Neurotoxikológia X.

Mérgező anyagok támadáspontjai az

idegrendszerben
 Az idegrendszer speciális érzékenysége
• > 350 ismert idegrendszert károsító anyag
• összes veszélyes vegyi anyag kb. 1/3-a neurotoxikus
• neurotoxin: természetes vagy mesterséges anyagok, amelyek az
idegrendszert szerkezetileg vagy működésében károsítják
• idegrendszer különösen összetett, bonyolult struktúra
• hosszú fejlődés, egymásra épülő lépésekkel
(migráció, differenciáció, szinapszisképződés…)
• neuronok posztmitotikus sejtek, korlátozott regeneráció
• neuronok élénk anyagcsere, nagy oxigén- és glükózigény, néha
nagy térbeli kiterjedés (motoneuron axon, Purkinje-sejt dendritfa)
→ nagyon érzékenyek a hipoxiára, hipoglikémiára
• sérülés messzemenő funkcionális következmények (érzékelés,
mozgás, viselkedés, kogníció, sokféle tünet)
Közvetlen károsító hatások
•ƒidegsejt /membrán
•ƒaxonális transzport (pl. kolchicin)
•ƒszinaptikus transzmisszió
•ƒmielinhüvely

Közvetett károsító hatások

•ƒ oxigénhiány
•ƒƒenergiahiány
•ƒƒion-háztartási zavar

© 2001 Terese Winslow

 Vér-agy gát
• központi idegrendszer védelme xenobiotikumokkal szemben,
agyi intersticiális folyadék állandó összetételének fenntartása
• magzatkorban még éretlen, patkány E11-E17 alakul ki,
emberben újszülött kor
• kölcsönhatások endotélium – asztrocita - neuron között
= neurovaszkuláris egységek, Ca2+-függő szignalizáció

Abbott 2013 (J Inherit Metab Dis 36:437–449) Abbott et al 2006 (Nat Rev Neurosci 7:41–53)
 Vér-agy gát
• kismolekulájú, lipidoldékony anyagokat átengedi
• fehérjék, nehézfémek, vízoldékony vegyi anyagok csak
szabályozott módon juthatnak be
• orvostudományi probléma: gyógyszer bejuttatása agyba

Abbott et al 2006 (Nat Rev Neurosci 7:41–53)

• bizonyos állapotokban átjárhatóbbá válik a vér-agy gát:
hipoxia, dehidráció, gyulladás, magas vérnyomás, epilepszia
• tumorok érhálózata átjárhatóbb
• vér-agy gát károsítás: Al, szabadgyökök, Glu, Pb (elsősorban
endotélium-károsítás), bakteriális fertőzések (LPS), encephalitis,
meningitis, HIV
• neurondegenerációs betegségek : Alzheimer-kór, Parkinson-kór,
sclerosis multiplex → vér-agy gát szerepel a betegség kialakulásában

Zlokovic 2008. Neuron 57. 178-201.

 Mérgező anyagok célpontjai
Perifériás idegrendszer (érző és mozgató idegek)
• idegsejtek (neuropátia)
ált. érző idegsejteket érinti, érzészavar, vezetési sebesség változatlan
pl. metil-Hg
• axonok (axonopátia)
tünetek először hosszú érző axonokon, disztálisan
axon „kémiai átmetszése” → disztális rész degenerálódik
regeneráció lassú (axonnövekedés 0,5-3 mm/nap)
maradványtünetek: ataxia, merevség, hiperreflexia
pl. arzén, ólom, szerves Hg-vegy., akrilamid, oldószerek
• mielinhüvely (Schwann-sejtek) (demielinizáció)
gyógyulás maradék Schwann-sejtek osztódásától, aktivációjától függ
regenerálódott mielinhüvely
ált. rövidebb internódiumok,
hosszabb nodusok, vékonyabb mielin
→ lassabb vezetés
pl. diftéria toxin
Sebastian Poliak & Elior Peles 2003
• channelopátia (ingerületvezetés) Nature Reviews Neuroscience 4, 968-980
Neuromuszkuláris szinapszis
Preszinapszist befolyásoló szerek
• Botulinum toxin, tetanusz toxin – ACh felszabadulás gátlása →
bénulás/görcsök
Acetilkolin-észteráz (ACE) gátlók (vegetatív idegrendszer is)
• Alkaloidák (physostigmin, neostigmin) - reverzíbilis
• Rovarirtószerek (szerves foszfátészterek, karbamátok)
• Harci gázok (Sarin, Tabun) – szinte irreverzíbilis
nAChR-on ható szerek (KIR/vegetatív idegrendszer is)
• Kompetitív antagonisták: α-bungarotoxin (kígyóméreg), α-konotoxin
(kúpcsiga), kurare, koniin (bürök alkaloidja), neonikotinoid rovarirtók,
nereistoxin (tengeri gyűrűsféreg)
→ izombénulást okoznak
• Kompetitív agonista:
nikotin, anatoxin-a (kékmoszat toxin)
- depolarizációt okoz,
először izgat, majd bénít
→ izomfibrilláció, majd bénulás
Gyires, Fürst (szerk) 2011: Farmakológia
Vegetatív idegrendszer
• paraszimpatikus (craniosacralis) rsz
• szimpatikus (thoracolumbalis) rsz
→ legtöbb szerven antagonista hatás

Cannon and Rosenblueth: Physiology of the Autonomic Nervous System, 1937.

Vegetatív idegrendszer
• preganglionáris neuronok mindkét rsz-ben kolinergek
• ganglionokban nAChR
• posztggl neuronok: szimpatikus: noradrenerg (α, β receptorok)
paraszimpatikus: kolinerg (mAChR)

Fürst Zsuzsanna (szerk) 2005: Farmakológia

Ganglionbénítók
• nAChR antagonisták (KIR+ideg-izom szinapszis hatás is lehet)
ált. inkább szimpatikus jellegű vegetatív tünetek (enyhe tachycardia,
csökkent gasztrointesztinális motilitás, mirigyszekréció)
vérnyomáscsökkenés (vénák tónusa ↓)
• nikotin (depolarizáció - először izgató, majd bénító hatás)
szíven diastolés megállás (vagus), majd tachycardia,
vérnyomás ↓, majd ↑, mirigyszekréciók ↓, majd ↑
KIR+ideg-izom szinapszis hatás is

Nicotiana tabacum
ACh és nikotin szerkezete
Paraszimpatikus izgatók (paraszimpatomimetikum)
• pupillaszűkület, bradycardia, hörgőösszehúzó hatás, mirigyszekréció,
gyomor-bél motilitás ↑
• direkt módon: mAChR-agonisták
muszkarin (susulyka), pilokarpin (Pilocarpus, D-Am cserje)
arekolin (bételdió, India, nikotinos hatás is)
• indirekt módon: ACE-gátlók (nikotinos hatás is: izomfibrilláció, majd
gyengeség, nyugtalanság, tremor, pszichés zavar, hallucináció)
→ reverzibilis (ACh-hoz hasonló kötődés, lassabb hidrolízis)
→ irreverzibilis (enzim foszforilálás általi inaktiváció)
Acetilkolin-észteráz-gátlók (ACE-gátlók)
→ reverzibilis
-physostigmin/eserin (Physostigma venenosa, Ny-afrikai bab) –
gyógyszerként is használják: glaucoma, Alzheimer,
atropinmérgezés
-neostigmin – szintetikus, myasthenia gravis, kurare-hatás reverzió
-karbamát típusú rovarirtószerek (tartósabb hatás, mint alkaloidok)
→ irreverzibilis: alkilfoszfátok (enzim foszforilálás általi inaktiváció),
lipofil anyagok
ellenszerek: atropin többszöri adása, oximok (enzim regenerálás)
-rovarirtószerek (pl. malation, paration)
-harci gázok (Sarin, Tabun, Soman, VX) – Németországban
fejlesztették ki II. vh, de csak iraki háborúban, terrorakciókban
használták (Tokió 1995.)

Sarin
Paraszimpatikus gátlószerek (paraszimpatolitikum)
= mAChR antagonisták
• atropin (Solanaceae alkaloid)
relatív szimpatikus túlsúlyt okoz
simaizomtónus, szekréció ↓, pupillatágulat, hányás
KIR: nyugtalanság, motoros izgalom, hallucinációk, görcsrohamok
gyógyszerként: szemészet, asztma, gyomorfekély
• szkopolamin (Solanaceae alkaloid, főleg maszlag, beléndek, mandragóra)
megszünteti a motoros izgalmat, extrapyramidális rsz gátlása
bódító, hallucinációk (boszorkánykenőcs)

Mandragora autumnalis
Szimpatikus izgatók (szimpatomimetikum)
• ephedrin (Ephedra sinica/equisetina)
α, β receptor-agonista, gyengén MAO-gátló
vérnyomásemelő, hörgőtágító (régen allergia, asztma gyógyszer),
pupillatágító
• amphetamin (szintetikus származék)- NorAdr felszabadulás ↑
vérnyomás, szívfrekvencia, légzés ↑
szerotonin felszabadítás - KIR izgató, pszichostimuláns, éberség,
hangulatjavítás (II. vh katonák)
dopamint is szabadít fel – függőség

Ephedra equisetina
Szimpatikus gátlószerek (szimpatolitikum)
• ergot alkaloidok - Claviceps purpurea (anyarozs)
lizergsav származékai, α receptor-antagonisták (parciális agonisták?),
5-HT hatás
simaizomösszehúzó, érszűkítő → vérnyomást ↑, pedig szimpatikus gátló
krónikus mérgezéskor végtagokban trombózis, üszkösödés
gyógyszer: szülészet, migrénellenes (artériapulzálást ↓)
KIR hatás: szerotonin-felszabadulás csökkentése, hallucinogén
• szelektív α-, ill. β-receptorantagonisták
szintetikus vegyületek, gyógyszerek

Ergometrin
 Központi idegrendszer

Demielinizáció
• trietil-ón: oligodendroglia szelektív károsítása
(mitokondriális enzimgátlás)
• 1950-es évek Franciao. tömeges mérgezés szennyezett gyógyszertől
(Stalinon)
Encephalopathia
• fejfájás, szédülés, hányinger, figyelem, rövidtávú memória zavara
• krónikus hatás: kognitív, pszichomotoros funkciók romlása (dementia,
pszichózis)
• pl. domoinsav, Al, Cd, Pb, alkohol, szerves oldószerek
 Központi idegrendszer
Mozgászavarok
• kisagyi eredetű ataxia (Li, Hg)
• Parkinson-kórra emlékeztető, extrapiramidális tünetek
pl. Mn – globus pallidus, striatum károsítása
pl. MPTP – MAO-gátló, dopaminerg neuronok gátlása
Érzékelési zavarok
• szaglás elvesztése pl. szerves oldószerek (ált. reverzíbilis)
• ízérzési zavar- fémmérgezések „fémes íz”
• halláskárosodás pl. aminoglikozid antibiotikumok (Streptomycin) –
szőrsejtek †
• látás - maró anyagok: szaruhártya, kötőhártya károsítása
- látóideg sorvadása pl. metanolmérgezés
(néhány ml teljes vakságot okozhat, 50-100 ml halálos)
metanol → formaldehid → hangyasav
 Célpontok sejtszinten
Általános sejtmérgek
• citoplazma enzimei pl. fémek (prosztetikus csoportokból
nehézfémek kiszoríthatják a Fe, Zn, Se, Mn… ionokat)
• mitokondrium légzési lánc gátlás pl. HCN, H2S, azidok
• membrán – zsíroldékony mérgek beoldódása, fumonisin
- lipid-peroxidáció (szabadgyök-képződés) pl. CCl4, paraquat
• sejtmag – karcinogén anyagok, kolchicin

Idegsejtre specifikusabb célpontok

• Axonális transzport - kolchicin
• Mielinhüvely
• Feszültségfüggő ioncsatornák → channelopathia
Na+-csat: akonitin, DDT, piretroidok, saxitoxin, TTX, helyi
érzéstelenítők
• Szinaptikus transzmisszió
transzmitter felszabadulása - botulotoxin
transzmitter lebomlása – ACE-gátlók, MAO-gátlók
receptor agonisták/antagonisták
 Ajánlott irodalom

• Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004 vol.75 suppl. 3.

• Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna (szerk) 2011: A farmakológia alapjai
• Tompa Anna (szerk) 2005: Kémiai biztonság és toxikológia
• Abbott et al 2006 : Astrocyte–endothelial interactions at the blood–
brain barrier (Nat Rev Neurosci 7:41–53)
• Abbott 2013: Blood–brain barrier structure and function and the
challenges for CNS drug delivery (J Inherit Metab Dis 36:437–449)