MOZGATÓ NEURON

BETEGSÉGEK

Dr. Pfund Zoltán

PTE Neurológiai Klinika
2016
 Mozgató Neuron Betegségek
• Motor neuron (motoneuron) betegség (MND): Progresszív
neurodegeneratív betegség mely súlyos fogyatékossághoz, majd
halálhoz vezet
• Elsőként Jean-Martin Charcot, francia neurológus írta le 1869-ben
• Neurológiai kórképek csoportja mely szelektíven érinti a mozgató
neuronokat
• Motor neuronok az akaratlagos izomaktivitás működéséért
felelősek: beszéd, nyelés, járás, kezek és karok mozgása, légvétel,
a test általános mozgásai

MND: Motor Neuron Disorder

 Altípusok
Klinikai altípusok:
1. Amyotrophias lateral sclerosis (ALS): felső és alsó
motoneuron érintettség mely a bulbáris izmokat, a felső és
alsó végtagok valamint a törzs izmait érintik
2. Progresszív bulbáris bénulás (PBP): bulbáris gyengeség
3. Primér laterál sclerosis (PLS): felső motoneuron érintettség
(UMN)
4. Progresszív izomatrophia (PMA): alsó motoneuron tünetek
(LMN)
PBP: Progressive Bulbar Palsy UMN: Upper Motor Neuron
PMA: Progressive Muscle Atrophy LMN: Lower Motor Neuron
 Érintett struktúrák
Corticospinális Corticobulbáris
motoneuronok motoneuronok
Elülső szarv Bulbáris motoneuron
motoneuron sejtek
sejtek

A corticospinális pályák több corticalis területről származnak (Br. 1,2,3,4,6),

áthaladnak az agytörzsön, elkülönülnek keresztezett és nem keresztezett pályákra
melyek az alpha mozgató neuronokkal és az interneuronokkal alkotnak synapsisokat
a gerincvelő elülső szarvaiban. A corticobulbáris pályák szintén nagyobb corticalis
területről erednek, mely magában foglalja a limbicus rendszerrel való kapcsolatot is.
 MND tünetek
• Felső motoneuron
gyengeség, spasticitás, ügyetlen kéz, kóros reflexek,
fokozott mélyreflexek, pseudobulbáris tünetek, megtartott
reflexek az atrophiás alsó végtagon
• Alsó motoneuron
atrophiával társult gyengeség, fasciculatio, görcsök,
hyporeflexia
• Egyéb tünetek
dementia
atípusos és ritka: sensoros érintettség, sphyncter
diszfunkció, extraocularis motilitás zavar
 Incidencia és prognózis
MND éves incidenciája 1.5-2/100000, prevalenciája 4-8/100000,
férfi:nő = 1.5:1, életkor a tünetek kezdetekor 40-70 év
1. ALS: MND 65-70%-a, UMN + LMN + bulbáris tünetek, átlagos
túlélés bulbáris esetekben 2-2.5 év, egyéb esetekben a betegek
90%-a 5 éven belül meghal a tünetek jelentkezése után
2. PBP: MND 15-20%-a, bulbáris tünetek + később a cervicális
izmok gyengesége, átlagos túlélés 2 év
3. PLS: MND 5%-a, UMN tünetek + később bulbáris és LMN
tünetek, húgyhólyag funkciózavar, átlagos túlélés 20 év
4. PMA: MND 10%-a, LMN tünetek + később UMN tünetek, átlagos
túlélés 5 év
 Amyotrophias Lateral Sclerosis
(Lou Gehrig’s disease)

Lou Gehrig 1903-1941

„The iron horse”
 Prof. Stephen William Hawking
• 1942-ben Oxfordban született (GB)

• Híres fizikus

• Betegsége 19 éves korában

kezdődött

• Családi érintettség nem ismert,

genetikai háttér valószínű

• Több mint 50 éves túlélés

 ALS etimológia

Amyotrophia görög eredetű szó: A jelentése "nem", myo az

„izom" szóra vonatkozik, trophia jelentése „tápláltság";
amyotrophia arra utal, hogy az „izom rosszul táplált",
atrophias
Lateral az érintett motoros sejtek és pályák gerincvelőn belüli
elhelyezkedésére utal
Degeneratio az érintett régió sérüléséhez, hegesedéséhez
vezet ("sclerosis")
 Típusos ALS tünetek
1. Aszimmetrikus végtag érintettség, distalis>proximalis
2. Izomatrophia és paresis
3. Fasciculatiók, görcsök
4. „Drop head”, fej előre hajlik, nehéz megtartani
5. Spasticitás, élénk mélyreflexek, Babinski jel
6. Bulbáris tünetek (dysarthria, dysphagia, nyelv atrophia
fasciculatióval, nyálcsorgás)
7. Hypoventillatio
 ALS altípusok
Tünetek megjelenésének mintázata
1. Brachialis-manualis típus
2. Cruralis amyotrophia
3. Mellkasi, hasi, hátsó nyaki érintettség
4. Korai diaphragmaticus gyengeség
5. Proximalis végtag amyotrophia
6. Hemiplegias forma (Mills variáns)
7. Paraspasticus és parapareticus variáns
8. Szimmetrikus bibrachiális sorvadás + Babinski jel
9. Pseudopolyneuritis variáns (alsó végtagi érintettség)
10. ALS – frontotemporális dementia (FTD)
11. ALS – parkinsonismus – dementia komplex
 Atrophia

Nyelv és kéz atrophia

 Etiológia
ALS lehet genetikai hátterű, sporadikus, de környezeti faktorok
is szerepet játszhatnak a megjelenésében
• Genetika:
Az esetek 5-10%-a familiáris AD, AR, X-hez kötött AD öröklődéssel,
juvenilis és főként felnőttkori kezdettel; génmutációk: SOD1, ALSIN, SETX,
spatacsin, FUS-TLS, VAPB, angiogenin, TDP-43, FIG-4, ubiquitin 2,
OPTN, dynactin, CHMP2B, C9ORF72, PGN, TAU
• Környezeti faktorok:
Western Pacific ALS-parkinsonismus-dementia komplex, az incidencia
50-150x magasabb a Csendes óceán nyugati részén
• Sporadikus:
Leggyakoribb, túlzott fizikai aktivitás? toxinok?
 Western Pacific ALS
Örökzöld cikász pálmafa

A cikász fa magvainak a beporzásában egy speciális rovarfajta vesz részt,

mely megköti a nitrogént a cikász fa gyökerében élő cyanobacteriumokkal
együttesen. Kékes-zöld algák jönnek létre, melyek neurotoxint
termelnek. A feltételezések szerint, a denevérek megeszik a magvakat, az
emberek pedig a denevéreket!
 Stefano Borgonovo
AC Milan
1990-ben BEK döntőt
nyert

Olasz élvonalbeli labdarúgók

között 5-6x gyakoribb az ALS
mint az olasz populációban!
Füvön található kemikáliák?
Alumínium tartalmú dezodorok és
izzadásgátló készítmények
 Pathophysiológia
Az ALS oka ismeretlen, számos molekuláris mechanizmusnak lehet

szerepe

• Még a szöveti károsodás előtt, a motoros neuronok sejtjeiben

protein tartalmú zárványok jelennek meg a sejttestekben és az
axonokban a protein lebomlás defektusa miatt. Ezek a zárványok
gyakran tartalmaznak ubiquitint és egy ALS-hez társuló proteint:
SOD1, TDP-43, FUS.

• Pathológiás RNS metabolizmus az RNS-t szabályozó gének

érintettségének következtében (TDP-43, FUS, ANG, SETX).
 Pathophysiológia
• Oxidatív stressz magas szöveti szabadgyök károsodással
• Gyulladásos folyamatok: microglialis sejtek és az astrocyták korai
aktivációja, átfogó gyulladásos T-sejt válasz; virális fertőzések és
paraneoplasticus gyulladásos kórképek szelektíven károsítják a
mozgató neuronokat (poliovírus, HIV, West Nile vírus, anti-Hu antitest)
• Homocystein indukált motoros neuron degeneráció
• Glutamat excitotoxicitás indukált motoros neuron halál
• Excesszív mennyiségű szelén indukált apoptoticus degeneráció
• Mitochondriális diszfunkció károsodott intracelluláris energia
metabolizmussal
 ALS pathológia
Érintett struktúrák károsodása
Motoros cortex atrophia a ventrális spinális ideggyökök atrophiájával és
elszürkülésével, gliosis a gerincvelő oldalsó szarvában, markáns
izomatrophia, felső és alsó motoros neuron veszteség mely magában
foglalja a gerincvelő elülső szarvát és az agytörzsi motoros magokat (V, VII,
IX, X, XII), nagy piramis sejtek vesztesége a motoros cortexben és a nagy
myelinizált corticospinalis pályákban, a nem homogén degeneráció eltérő
stádiumokra utal, lipofuscin akkumuláció, Nissl-féle szemcsék vesztesége
Sejtszintü károsodás
A degenerált motoneuronok cytoplasmájában abnormális ubiquitin fehérjék
akkumulációja látható, ezek ubiquitin-immunreaktív zárványokat formálnak.
A zárványok TAR DNA kötő fehérjét (TDP-43) tartalmaznak sporadikus ALS-
ben és ALS-FTD-ben. Familiáris ALS: hexanucleotid intron expanzió a 9-es
kromoszómán, C9ORF72 génben GGGGCC hexanucleotid ismétlődés
 Vizsgálatok
1. Anamnézis, fizikális vizsgálat
2. Electrophysiológia (EMG, ENG, TMS/MEP)
1) zajló denervatio fibrillációval, 2) fasciculatio, 3) chr. reinnervatio,

4) motoros axonveszteség, ép sensoros rostok, 5) megnyúlt centrális

vezetési idő, a keresztezetlen gyorsan vezető rostok jobban érintettek
mint a keresztezett lassan vezető rostok
Izomkárosodás > idegkárosodás + aszimmetrikus !
3. MRI vizsgálatok
4. Liquor vizsgálat, vér és vizelet tesztek, genetikai tesztek
5. Izom és idegbiopsia
6. Egyéb vizsgálatok malignitás irányában (lymphoma, vese cc,
kissejtes tüdő cc)
 EMG/ENG/TMS vizsgálatok
Chronicus reinnervatio (EMG)

Fib
Motoros idegek
Fa amplitúdó redukciója
 Axonveszteség (ENG)

TMS/MEP: corticospinalis
Fasciculatio és fibrillatio (EMG) pyramis pályák károsodása
 Aszimmetrikus motoros kórképek
Aszimmetrikus monomeliás paresis izomatrophiával sensoros
és autonom tünetek nélkül, fasciculatio megjelenhet
Az alábbi kórképek elkülönítése szükséges:
1. Motor neuron betegségek (ALS, PMA)
2. Motoros chronicus gyulladásos demyelinisatios
polyneuropathia (MCIDP) Kezelhető !
3. Multifocalis motoros neuropathia (MMN) Kezelhető !
4. Spinalis izomatrophia (SMA) v. monomeliás amyotrophia
(MMA) (Hirayama, O’Sullivan-Mcleod szindróma)
5. Herediter motoros neuropathia (HMN)
Koponya MRI vizsgálatok ALS esetén

Magas T2 jelintenzitás capsula Károsodott piramispályák (DTI)

interna hátsó részében (FLAIR),
PD-weighted szekvencia a
legérzékenyebb
Biopsia, MRI

Csoportos izomatrophia:
Izombiopsia
Comb MRI vizsgálat
Axonveszteség:
Idegbiopsia
 Laborvizsgálatok
• ALS diagnózis felállításában nincs speciális szerológiai teszt; a vizelet,
szérum és liquor vizsgálatok egyéb betegségek kizárásához szükségesek
• Javasolt tesztek az első vizsgálat során:
– Vérkép, vérsüllyedés
– Calcium, phosphat, magnézium, chlorid)
– VDRL teszt syphylis, HIV, angiotenzin konverting enzim
– Immunglobulinok, immunfixáció, fehérje elfo
– Anti-GM1 antitest, glikozilált hemoglobin (HbA1c)
– Pajzsmirigy funkció: TSH és parathormon (ha emelkedett a calcium)
– Anti-neuronális antitestek (paraneoplasticus szindróma és encephalitis)
– B12 vitamin szint, CK (magas lehet, max. 4x magasabb a normális értéknél)
– Ritkán: VLCFA, acetylcholin receptor (AChR) elleni antitestek, feszültség-függő
calcium csatornák (VGCH) elleni antitestek, genetikai tesztek Kennedy
betegség irányában, leukocyta hexosaminidaz A teszt (Tay-Sachs betegség,
liquor vizsgálatok fertőző betegségek és infiltratív kórképek (bazális meningitis,
lymphoma) és protein szint irányában (CIDP)
ALS diagnózisa a klinikai vizsgálatok alapján

4 vizsgált régió: bulbaris, cervicalis, thoracalis, lumbosacralis

1. Definitív (UMN/LMN 3 régióban)

2. Valószínű (UMN/LMN 2 régióban)

3. Lehetséges (UMN/LMN 1 régióban, UMN 2 régióban, LMN

rostrális az UMN-hez képest 2 régióban)

4. Gyanítható (csak LMN tünetek)

5. Laborokkal támogatott valószínű (EMG+, MRI-, Labor-)

6. Familiáris (érintett családtag)

 ALS prognózisát befolyásoló tényezők
Jobb prognózis
Fiatalabb életkor (< 50 év), spinális kezdet, primer lateral sclerosis, kar
érintettsége, lassú rosszabbodás, motoros válaszok amplitúdója normális
(ENG), normális 3 Hz-es dekrementum (RNS), enyhe tünetek a diagnózis
felállításakor, hosszú időtartam a kezdet és a diagnózis között, jól táplált
beteg és izomzat, psychésen stabil beteg, normális serum chlorid, enyhe vagy
hiányzó fasciculatio, több szakterület gondoskodik a betegről

Rosszabb prognózis

Idősebb beteg, bulbaris kezdet, korai dyspnoe, néhány familiáris forma,

progresszív izomatrophia, gyors hanyattlás, alacsony motoros amplitúdó ép
sensoros válasszal, pathológiás dekrementum (RNS), súlyos tünettan a
diagnózis felállításakor, rövid időtartam a kezdet és a diagnózis között, rossz
tápláltsági állapot, labilis psyche, alacsony serum chlorid, kiterjedt fasciculatio
 Differenciáldiagnosztika
Bulbáris gyengeség: Myasthenia gravis
Oculopharyngealis izomdystrophia
Agytörzsi tumor, infarctus, demyelinisatio
Alsó agyidegek tumoros infiltrációja
Felső motor neuron: Sclerosis multiplex
Adrenoleukodystrophia
HTLV1 myelopathia
Herediter spasticus paraparesis
Alsó motor neuron: Motoros CIDP
Multifocal motor neuropathia (MMN)
Spinalis izomatrophia (Hirayama)
Herediter motoros neuropathia (HMN)
Polymyositis, zárványtestes myositis
Polyradiculitis
Paraneoplasia (tüdő, vese, lymphoma)
 Differenciáldiagnosztika
ENG/RNS vizsgálatok
A B

C A. MMN
B. MCIDP
C. Myasthenia gravis
 Management
• Diagnózis kommunikációja megfelelő szenzitivitással
• Követési vizsgálatok ha szükségesek
• Farmakoterápia: riluzole (NMDA receptor antagonista, gátolja a
glutamat felszabadulást), Q10 koenzim?, D3 vitamin?, B12 vitamin?,
baclofen spasticitásra, SSRI dysthymia esetén, alprazolam
szorongásra, profilaktikus LMWH (embolizatio, thrombosis)
• Fizioterápia
• Respiratórikus management (dyspnoe, ventilláció támogatása
BiPAP készülékkel)
• Bulbaris gyengeség management : anticholinerg medikáció
sialorrhoea esetén (atropine, amitriptyline); hordozható nyálszívó;
magas kalória tartalmú italok, vitaminok és ásványi anyagok; PEG
 Van fény az alagút végén?
• Tyrosine kinase: közömbösíti a toxicus sejt szignálokat
• Pyrimidine-2,4,6-triones: neuroprotekció, SOD-1 függő protein
aggregatio gátlása
• Vas kelátok: neurodegeneráció megelőzése
• D3 vitamin: elősegíti a VGEF, IGF-1 és axonalis
regeneratiot, növeli a calcium kötő fehérjét a
motor neuron sejtekben
• B12 vitamin: megmenti a motor neuron
sejtvonalat a homocystein-mediált sejthaláltól
• Koenzim Q10: hatásos antioxidáns
• Neuroprotekció gén terápiával:
viralis vektor szükséges + növekedési faktorok
• Őssejt terápia
Gyógyszerek és vizsgálatok ALS esetén

108 gyógyszert vizsgáltak 2015-ben,

Több mint 50 randomizált kontrollált vizsgálat

Nincs optimizmusra okot adó adat!

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!