PENTAHETARENES WITH TWO HETEROATOMS

IN POSITIONS 1, 2
1. General
2. Syntheses
2.1. Isoxazoles and pyrazoles
2.2. Isothiazoles

3. Functionalisation
3.1. Functionalisation by electrophilic substitution at C-4
a) Nitration
b) Sulfonation
c) Halogenation

3.2. Functionalisation via metallation

3.3. Skeleton rearrangements

Modifications (improvements, additions, corrections, up to dates etc.) are subjected to no notice.

Mircea Darabantu MASTER D-1
HETARENE PENTAATOMICE CU
DOI HETEROATOMI IN POZITIILE 1,2
1. Generalitati:
a) reprezentanti tipici: 1,2 - azolii
4 3 4 3 4 3

5 N2 5 N2 5 N2
1
S N O
1 H 1

1,2-tiazOL 1,2-diazOL 1,2-oxazOL

izotiazol pirazol izoxazol

b) caracterul aromatic: caracter aromatic in general mai scazut decat analogii 1,3 - azoli: S >
NH > O.
_ 4 3
_
N N 5 1 2N N-2: aza-atom "piridinic" cu bazicitate si
X X X nucleofilicitate diminuate fata de analogul
+ + N-3 din 1,3-azoli datorita vecinatatii
_ dezactivante (efect - IX) a heteroatomului X
(O > S > N)
N _
N N
X X X
+ +
c) caracterul acido – bazic: bazicitate sensibil mai scazuta decat analogii 1,3-azoli

Echilibrul Marimea de NH S O
definitie

+ NH pKb →
+H+ + 11.5 14.5 17.0
N NH NH
X -H+ X pKa ← 2.5 - 0.5 - 3.0
X X
+

-H+ _ pKa → 14.2 - -

_
N N N N pKb ← - 0.2 - -
N +H+ N N_ N
H
+ NH
N NH NH 7.0 11.5 13.2
+H+ + pKb →
7.0 2.5 0.8
-H+ X pKa ←
X X X
+
_ N N
N N _ 14.4 - -
-H+ pKa →
- 0.4 - -
N +H+ N N_ N pKb ←
H
Mircea Darabantu MASTER D-0

4 3 - 0.107 + 0.025 7.31 7.61 105.8 134.6

2 1H - NMR 13C - NMR
5 N + 0.051 N - 0.269 7.61 N 134.6 N
N1 N + 0.300 N N
H H H H
δ − values (ppm) δ − values (ppm)
pyrazole π − charges
as neutral form

4 3 6.05 7.35
2 1H - NMR
5
_N N
7.35
_N N
1

δ − values (ppm)
pyrazole
as anionic form

4 3 6.87 8.57
2 1H - NMR +
+
5 NH 8.57 NH
N1 N
H H
δ − values (ppm)
pyrazolium
cation

4 3 - 0.097 + 0.075 6.28 8.14

2 1H - NMR
5 N + 0.101 N - 0.279 8.39 N
O1 O + 0.200 O
δ − values (ppm)
izoxazole π − charges
as neutral form

4 3 7.26 9.18
2 1H - NMR
+ +
5 HH 9.01 NH
O1 O

izoxazolium δ − values (ppm)

cation

4 3 - 0.095 + 0.047 7.26 8.54 123.4 157.0

2 1H - NMR 13C - NMR
5 N + 0.052 N - 0.283 8.72 N 147.8 N
S1 S + 0.280 S S
δ − values (ppm) δ − values (ppm)
izothiazole π − charges
as neutral form

4 3 7.90 9.10
2 1H - NMR +
+
5 NH 9.60 NH
S1 S
δ − values (ppm)
izothiazolium
cation
Mircea Darabantu MASTER D-2
Nota 1: influenta α - vecinatatii heteroatomilor se face resimtita mai mult asupra valorilor pKa ale
speciilor protonate (1,3 - azolii protonati sunt specii mai slab acide decat 1,2 - azolii protonati)

Consecinta 1: functionalizarea prin SE la –CH= heterociclic se realizeaza in conditii mai putin dure

Nota 2: influenta α - vecinatatii atomilor de azot este nesemnificativa asupra valorilor pKa ale
speciilor neutre (pirazol vs. imidazol).

Nota 3: in ambele cazuri se manifesta direct efectul –I al heteroatomului X asupra azotului piridinc
(paralelism accentuat intre intensitatea efectului –I si valorile pKb ale speciilor neutre)

c) tautomeria pirazolilor:
-fenomen dinamic rapid (tautomerie prototropica) in scala de timp spectrala
- consecinta: echivalenta pozitiilor C-3 si C-5 in cazul derivatilor mono-, di- sau tri- C-
substituiti
3 3

5 N baza tare 5 N H acid slab

N1 2 N1 2
H baza tare
acid slab

tautomer 1H tautomer 2H

R2 R3 R2 R3
4 5
4 3
1
R1 5
N2 R1 3
NH
N1 N
H 2

2. Sinteze:
2.1. Izoxazoli si pirazoli:
a) deconectare hidrolitica: (1-5)-(2-3)
R3 R3
R2 R3 R2 R3
R2 R2
4 3 N O
N NH2
R1 N2 R1 XH
5
X O O HX
1 OH HX R1 R1
X = O, hidroxilamina
1,3-dicetona X = NH, NR hidrazina
(optional) substituita

1 2
-aspect particular: r e g i o s e l e c t i v i t a t e a ciclizarii daca R ≠ R ≠ R3 si X ≠ NH

R3 R3 R2
R2 R3 R3
R2 R2 4 5
O -2H2O 4 3 O -2H2O
NH2 XH R1 X1
R1 N2 3
5 N
X O H2N
O HX R1 2
R1 1
Mircea Darabantu MASTER D-3
- se formeaza cu larga majoritate regioizomerul provenit din atacul nucleofil al aminei
asupra carbonilului cel mai electrofil
σm = + 0.73
O2N O2N

5-(4-Methoxyphenyl)-3- NO2
-(3-nitrophenyl)-izoxazole
4 3
O -H2O N 5
NH2 CH3O N2
OH O
O HO O 1

C6H4-OCH 3-p
CH3O CH3O
σp+ = - 0.78 4 3

m-O2N-C6H4 5
N2
O
1
Cl σp = + 0.24 3-(4-Chlorophenyl)-4-methyl-
-5-phenylizoxazole
Cl

H3C Ph
H3C 4 3
H3C 4 3
O -2H2O 5
NH2 5 p-Cl-C 6H4 N2
N2 O
O HO O 1
1

O OEt COOEt
! 4 3
4 3
5
O -2H2O N2
N1 5
NH2 EtOOC N2
Ph N1
O HN
5-Cyclopropyl- Ph
Ph -3-ethoxycarbonyl-
-1-phenylpyrazole

Rolul tautomeriei substratului:

A=B A=B A=B

CH3

O
efect α
X NH2 O H
O O O
H H
O O O
89.2% ca enol
D D D
A=B: electronoatragatori
D: electronodonori
Mircea Darabantu MASTER D-3a

Procese model de cicloaditie [4 + 2] 1,3 - dipolara

1. Aditia anionului alil la etena
#
_

_
4eπ 2eπ
_ ST
_
+ Stare de Tranzitie

Dipol Dipolarofil

Diagrama energetica a ocuparii orbitalilor din partenerii de reactie:

Dipol
E (β < 0 !) _ Dipola rofil

+ 0.577
- 0.577

π − OMA* LUMO: - 1.414β

+ 0.577 + 0.707 - 0.707
LUMO: - 1.000β

+ 0.707 ΔE min. = -1.000β

ΔE max. = -2.414β
π − OMN HOMO: 0.000β
- 0.707

+ 0.707 + 0.707

HOMO: + 1.000β
+ 0.577
+ 0.577
π − OML NHOMO: + 1.414β
+ 0.577

ΔE min. (LUMO - HOMO) orbitali s t e r e o d i r e c t o r i: - 1.000 β

LUMO
DIPOLAROFIL
ACCEP TOR

HOMO
DIPOL
DONOR
Mircea Darabantu MASTER D-3b

2. Aditia anionului alil la acetilena #

_

_
4eπ 2eπ
ST _
_
_
+ Stare de Tranzitie
anion ciclopentadienil
Dipol Dipolarofil

OMF implicati LUMO HOMO

Anion alil - 1.414β 0.000β ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β

Acetilena - 1.300 β + 1.500β

3. Aditia anionului azaalil la acetilena

#
N _
_
4eπ 2eπ N N
ST _
N N _ + Stare de Tranzitie
_
anion pirolat
Dipol Dipolarofil

OMF implicati LUMO HOMO

Anion azaalil - 1.117β 0.000β ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β

Acetilena - 1.300 β + 1.500β
S
T Acceptor + 0.707
E
LUMO dipolarofil: acetilena
R - 0.707
E
O
D ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β
I - 0.707
R
E 0.000 N HOMO dipol: anionul azaalil
C
T + 0.707
O Donor
R
I

Limitele teoriei: in pofida faptului ca diferentele de energie minime calculate (LUMO – HOMO)
sunt aceleasi in ambele cazuri, numai aditia anionilor azaalil (substituiti) se cunoaste la
acetilena
Mircea Darabantu MASTER D-4
-b) izoxazoli; deconectarea ca proces retro Diels - Alder: (1-5)-(3-4)
R3 R2(1) R3 R3
R2(1)
4 3 C C C+
R1(2) N2 C N+ N
5
O _
1 _
R1(2) O O
Dipola rofil Dipol nitriloxid

Exemplul 1:
CH3
H3C
4 3
Δ EX CLUS I V
+ CH3O N 2 5-Methoxy-3-methylizoxazole
N 5 O
-
CH3O O 1

CH3O CH3
CH3O H3C 4 3
LIPSA
5 N2
N
+ O
1
-
O
E (β < 0 !)
+ -
CH3O Dipolarofil CH3 N O Dipol

LUMO ELUMO = - 1.361β

LUMO ELUMO = - 0.245β

ΔE = - 1.418β ΔE = - 2.764β
HOMO EHOMO = + 1.173β

orbitali st e r e o d i r e c t o r i

HOMO EHOMO = + 1.403β

min. ΔE [ E LUMO - E HOMO adica - 1.361β − (+1.403β) si - 0.245β − (+ 1.173β)] = −1.418β

H CH3
HOMO Dipolarofil LUMO Dipol
DONOR ACCEP TOR
CH3O N
+ 0.631 O
+ 0.772
H3C ST
+ 0.483 starea de tranzitie CH3
+
CH3O N + 0.238
- CH3O N
O O
Mircea Darabantu MASTER D-5
Nota 1: tipul reactiei → cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2]

Nota 2: tipul interactiei → donor (HOMO Dipolarofil) – acceptor (LUMO Dipol) intre orbitalii
stereodirectori care asigura cu cea mai mare probabilitate starea de tranzitie ST.

Nota 3: celalalt regioizomer, in acest caz, este total absent datorita diferentei energetice
discrepante intre cele doua interactii perturbationale (HOMO – LUMO) posibile (-1.418β vs. -
2.764β); el corespunde celeilalte perechi de orbitali (LUMO Dipolarofil – HOMO Dipol).

Exemplul 2:
- dipolarofilul ca alchena functionalizata
R3
R2(1) R3 R2(1) R3
R2(1)
C 4 3 - LGH 4 3
N+ 5 5
R1(2) R1(2) N2 R1(2) N2
LG O O
_ LG
Dipola rofil O 1 1
2-izoxazolina LG: MeO, Me2N, NO 2
Dipol

CH3 CH3 CH3

4 4
C 3 3
Δ - MeOH 5
H3CO CH3O
5
N2 N 2 majoritar
N+ O
O
_ 1 1
O 3-Methyl-5-methoxy-2-izoxazoline

HOMO Dipolarofil LUMO Dipol

DONOR ACCEP TOR

EHOMO (+ 0.809 β) ELUMO (- 0.245 β) Δ E(LUMO - HOMO) = - 1.054 β orbitalii stereodirectori

ELUMO (- 1.068 β) EHOMO (+ 1.403 β) ΔE(LUMO - HOMO) = - 2.471β
H CH3
+ 0.709
+ 0.772
H3C CH3O N
+ 0.574
O
+ ST
CH3O N + 0.238 starea de tranzitie CH3
-
O
CH3O N
O

- generarea in situ a nitriloxizilor (R = aril, alchil)

-2H (ox.)
R-CH=O R-CH=N-OH R-C N +-O- oxidanti: Cl2/NaOH
Pb(OAc)2
NBS
_ -
H R Cl
-H2O _ H+ -
R CH N O H R C N O N O
Cl Cl
Cl O H
Mircea Darabantu MASTER D-6
c) pirazoli; retrosinteza: deconectarea ca reactie retro Diels - Alder: (1 - 5) - (3 - 4)

- sinteza: cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2] intre alchine (functionalizate) si diazo componente

alifatice (diazometan, ester diazoacetic, etc); acestea din urma se prepara, uzual, in situ

R3 R2(1) R3 R3
R2(1)
_ _
4 3 C CH CH
R1(2) N2 C N+ N
5
N1
H R1(2) N +N
Dipola rofil Dipol diazo componente alifatice

Exemplul 1:
- sinteza pirazolului ca atare:
+ 0.707 + 0.672
_
CH2
+
N+ N N
N N
H
N - 0.707 - 0.483
LUMO - acceptor HOMO - donor

Orbitali stereodirectori (β) EHOMO ELUMO

Acetilena + 1.500 - 1.300 ΔE = -1.836β

Diazometan + 0.536 - 0.924

Exemplul 2:
- regioselectivitate practic totala la prepararea 4-cianopirazolului

N
+ 0.575 + 0.672
C NC CN
_
CH2 + NC N
N N
N
N+ N N H
- 0.378
H - 0.483
urme
N LUMO - acceptor HOMO - donor

Orbitali stereodirectori (β) EHOMO ELUMO

Nitrilul acidului propiolic + 1.132 - 0.920 ΔE = -1.456β

Diazometan + 0.536 - 0.924
Mircea Darabantu MASTER D-6a

IMPORTANTA CICLOADITIILOR 1,3 - DIPOLARE [4 + 2] IN SINTEZA

1,2 – AZOLILOR INALT FUNCTIONALIZATI

Br
4 3
2
N
H 1
N2
5
HO O
1
rac - 3-Bromo-5-(2- tert-butylamino-1-hydroxyethane-1-yl)-izoxazole

®
Smith Kline Beecham Pharmaceuticals
Preparat utilizat la tratarea astmului bronsic

Problema: introducerea atomului de brom la C-3 nu este posibila pe heterociclul preformat; el

trebuie sa se gaseasca pe un precursor convenabil.

Br
Br Br Br O Br
K2CO3 +
Br2
N [4 + 2] Δ N+ N
-HBr N _ _ -HBr
O O O O O
total
H regioselectiva regioizomer unic
generata in situ

Br H2N
Br Br
Br Br deschidere total
NaBH4 + NaH regioselectiva
N N N prin control steric
O O O - H2, -NaBr O O al t-Bu
HO
-
H:

Br
N
H N
HO O
Mircea Darabantu MASTER D-7

2.2. Izotiazoli:
a) ciclizarea redox a β - iminotioamidelor:
Grupare +E
α
H3C OEt H3C NH2 H3C β NH H - NH3
exces NH3 tionare oxidare blanda
O O HN O NH S
H
Cl NH2

H3C NH H3C NH 4
oxidare -HCl Me NH Me 3 NH2
5
N S blanda N S
N S N S
H Cl H + - 2 1
Cl 5-Amino-3-methyl
izothiazole

Nota: tiolamina ca H2N-SH este prea instabila → legatura N - S Nu este p r e f o r m a t a

b) ciclizarea redox a acizilor β - imino - S - sulfonici:

O R R R - H+
R -
+
H β H O
- α N
O O NH3 +
N S
- 2+ - HO OH
S S O R S R S S
R - R
O SO3H
+ SO3H
2 Na
acid S-sulfonic
SO3H - + H
+
(tiosulfatul alchenei)

Nota: R (identici sau diferiti, alchil, aril)

3. Functionalizarea:
- delimitarea si discriminarea centrelor reactive din 1,2-azoli:

N N
X X
1 1
orientarea data de
orientarea data de 3 E+ ( pozitie "orto" ) _ catre heteroatom
catre N-piridinic + 4
_
N + N i) in C - SE
X 2 X
1 1 ii) in metalare

+
5 _ δ 5 2
( pozitie "para" ) E
+ + N R-Li H N +
H
X X −
1 δ
Mircea Darabantu MASTER D-8
Nota 1: la functionalizarea prin SE la –CH= se manifesta – E (N - piridinic) dominant fata de + EX
(ca S > NH > O) → orientare la C - 4 (“Meta Directing Group stronger than the Ortho Directing
Group”)

Nota 2: la functionalizarea via metalare se manifesta – IX → orientare la C - 5

Nota 3: atacul electrofil la N - piridinic se manifesta mai ales prin protonare ca o consecinta
a diminuarii nucleofilicitatii acestui centru prin α - vecinatatea efectului –IX (ca O > S > NH)

3.1. Functionalizarea prin SE la C-4:

a) Sulfonarea si nitrarea: -
HO3S O3S
+
NH NH
SO3 / H2SO4 100oC + + 160oC
N NH N
N N N N N
H H H H H
pKa = + 2.5 pKa = + 6.9

-
HO3S O3S
+
NH NH
SO3 / H2SO4 150oC + + 250oC
N NH N
S S S S S
pKa = - 0.5 pKa = + 2.5

O2N O2N
HNO3 / H2SO4 100oC la f i e r b e r e a N
N N amestecului n i t r a n t
N N N
H H H

Nota: se mentin conditiile dure, similare 1,3-azolilor

b) Halogenarea:
- numai bromurarea prezinta interes preparativ (vezi interschimbul halogen – metal)
+ −
δ δ
Br Br -
H Br Br
Br
-HBr X = O; Br2 (l)
N N N X = NH; Br 2 / AcONa
X X X
+
- facilitarea substitutiei de catre un presubstituent activant:
+ −
δ δ
Br Br -
H Br Br
Br
i) -HBr
+
H2N N H2N N H2N N
S S ii) HO - S
Mircea Darabantu MASTER D-9
3.2. Functionalizarea prin metalare:
a) are loc la C - 5 si este valabila numai pentru pirazoli N - substituiti si izotiazoli deoarece…
O
OEt
EtO
O
O
n-BuLi (-78 oC) - EtOLi
N Li N N
S S S
EtO
5-Ethoxyoxalylizothiazole
O
i) n-BuLi (-78 oC)
N H3C N
N ii) + MeI, - LiI N
Ph Ph

b) …in cazul particular al izoxazolilor, litioderivatul se descompune, de exemplu:

Ph Ph Ph Ph Ph Ph

n-BuLi (-78 oC)

N Li N +
O O
OLi CN
instabil

c) carbanioni stabilizati de catre heteroatomi apartinand pentaheterociclului 1,2 - azolic:

- numai izoxazolii (NU si pirazolii sau izotiazolii) stabilizeaza carbanionii rezultati prin
deprotonarea unei grupe metil de la C - 5 (γ - stabilizare)
CH3 CH3 CH3

n-BuLi (-78 oC) PhCH2Br

H3C N Li H2C N N
O O -LiBr O
Ph

analogie cu deprotonarea
compusilor crotonici
CH3
α
β O
H2C N Li γ OLi
O Li

- crearea indirecta de carbanioni la C - 4 prin interschimb halogen (polarizabil) – metal

ANHIDRU O C O
OH
CH3 Br CH3 Li CH3 O CH3
4 3
+
Br2 n-BuLi (-78 oC) H 5
H3C N H3C N H3C N H3C N2
O O - n-BuBr O O
1
4-Carboxy-3,5-dimethyl
izoxazole
Mircea Darabantu MASTER D-10

- unii pirazoli N - metilati pot stabiliza carbanioni prin deprotonarea selectiva a acestei
grupe (α - stabilizare) in prezenta altora:

α-pozitie fata de
carbonil mascat
CH3 CH3 Me
+ MeI
H3C N H3C N Me N
N N -LiI N
γ-pozitie fata de Li
carbonil mascat CH3 n-BuLi (-78 oC) Et

4. Reactii de rearanjare de schelet:

- Nu au valoare preparativa
- sunt reactii electrociclice permise fotochimic
- sunt cunsocute doua mecanisme principale prin care unii 1,2-azoli se transforma in 1,3-azoli:
a) izoxazoli → oxazoli (via 2H - azirine):

* 1 1
2 3 N H H
hν N N
N N
O O 1 O * 3 2 3 2
1H - azirina aziridina
2H - azirina

b) izotiazoli → tiazoli (mecanism Walk):

Ph Ph Ph
Ph
hν
N N S S N
S N
S