Artículos de Investigación

Rev Med Chile 2016; 144: 162-168

1
Departamento de Medicina. Eritema nodoso: Causas más
Escuela de Medicina de la
Facultad de Medicina de la prevalentes en pacientes que
Pontificia Universidad Católica
de Chile. se hospitalizan para estudio, y
Departamento de Dermatología.
recomendaciones para el diagnóstico
2

Escuela de Medicina, Facultad

de Medicina de la Pontificia
Universidad Católica de Chile.
3
Departamento de Anatomía PABLO VARAS1, ANDREA ANTÚNEZ-LAYa, JOSÉ MIGUEL BERNUCCI1,
Patológica. Escuela de Medicina LAURA COSSIO2, SERGIO GONZÁLEZ3, GONZALO EYMIN1
de la Facultad de Medicina de la
Pontificia Universidad Católica
de Chile.
a
Interna de Medicina. Escuela de
Medicina, Facultad
Erythema nodosum. Analysis of 91
de Medicina de la Pontificia
Universidad Católica de Chile.
hospitalized patients
Recibido el 4 de mayo de 2015,
Background: Erythema Nodosum (EN) is an acute nodular erythematous
aceptado el 11 de noviembre cutaneous eruption. It is presumed to be a hypersensitivity reaction and it may
de 2015. be idiopathic, or occur in association with diverse diseases and medications. Aim:
To identify the main etiologies of EN among patients admitted to a medicine
Correspondencia a: service of a clinical hospital. Material and Methods: Analysis of medical records
Dr. Gonzalo Eymin Lago of patients discharged with the diagnosis of EN during a ten years period. Pa-
Hospital Clínico Red de Salud
tients were considered to have secondary EN when an underlying condition was
UC-Christus
Marcoleta 367, 5º piso, Santiago,
found, and to have idiopathic EN when no such condition was found. Results:
Chile. One hundred twenty nine patients were identified, but 91, aged 38 ± 14 years
Teléfono: +562 23543152 (86% females) had available clinical information. The etiology was idiopathic in
32% and secondary in 68% of patients. The leading etiologies were post-Strep-
tococcal in 32%, followed by sarcoidosis in 11%, primary tuberculosis in 7%,
Mycoplasma infection in 3%, Bartonella infection in 3%, Behçet’s syndrome in
2%, inflammatory bowel disease in 2%, drugs in 1% and other etiologies in 8%.
Secondary cases of EN had higher levels of C Reactive Protein and leucocytes than
idiopathic cases. Conclusions: The distribution of causes in our study population
were similar to those reported in the literature (With smaller proportion of idio-
pathic), as was the man/woman (1/6) ratio, and the preponderance of cases in
winter and spring. Infectious diseases were the leading causes of EN in this group
of patients, and a reasonable initial approach in the hospital should include a
diligent medical history and physical examination, complete blood count, ESR,
titles ASO, PPD tuberculin skin test, chest X-ray or CT scan and, where deemed
appropriate, specific autoimmune and infectious serology.
(Rev Med Chile 2016; 144: 162-168)
Key words: Erythema nodosum; Inflammatory bowel diseases; Sarcoidosis;
Streptococcal Infections; Tuberculosis.

E
l eritema nodoso (EN) es el tipo de pani- violácea, luego amarillo-verdosa) sin dejar cicatriz,
culitis más frecuente. Se presenta como desapareciendo en un período de 2 a 8 semanas.
nódulos eritematosos violáceos de 1 a 5 Las lesiones también pueden aparecer en muslos,
cm, profundos, dolorosos, preferentemente en la tronco y extremidades superiores, pero su ausencia
cara anterior de las piernas, que evolucionan con en piernas es poco habitual (Figura 1). Además
apariencia de equimosis (coloración inicialmente de dolor local es frecuente la asociación de fiebre,

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Eritema nodoso en pacientes que se hospitalizan - P. Varas et al

compromiso del estado general y poliartralgias. casos de origen idiopático4,8,9. Adicionalmente, la

El principal diagnóstico diferencial lo constituye mayoría de los estudios muestran que la etiología
el eritema indurado de Bazin, que suele compro- varía dependiendo de la época en que se llevan
meter la parte posterior de las piernas y tiende a a cabo, de la epidemiología, y de la carga de en-
ulcerarse más. Otros diagnósticos diferenciales fermedad en las distintas áreas geográficas estu-
son la tromboflebitis superficial, las celulitis y las diadas, no existiendo a la fecha guías de práctica
vascultis cutáneas. En el EN suele haber elevación clínica que orienten en el estudio etiológico. Por
de la velocidad de eritrosedimentación en hasta lo anterior, nos parece muy importante conocer
80% de los casos. En la histopatología se observa la distribución de causas encontradas en nuestro
una paniculitis septal, sin compromiso del centro medio en pacientes con EN, de modo de generar
del lobulillo, con un infiltrado de predominio lin- recomendaciones para hacer un estudio costo
focítico, con algunas células gigantes, eosinófilos efectivo basado en la mejor evidencia disponible.
e histiocitos, además de neutrófilos en las formas
precoces. No hay vasculitis asociada, pero sí puede
haber cambios inflamatorios inespecíficos en vasos Materiales y Métodos
pequeños1-3. Su incidencia varía entre 1 y 5 por
100.000 habitantes y la distribución por género Estudio retrospectivo de pacientes mayores
es predominante en mujeres, con una relación de 15 años con diagnóstico de eritema nodoso
mujeres es a hombres de 3 a 6 es a 1, según las atendidos entre los años 2002 y 2012 en el Servi-
distintas series4-6. Afecta principalmente al grupo cio de Medicina Interna del Hospital Clínico de
etario entre los 10 y 50 años, con un pico entre la Pontificia Universidad Católica de Chile. Los
los 20 y 40 años, sin embargo puede presentarse a pacientes se obtuvieron a partir de los registros
cualquier edad1,2,7. La patogenia exacta es incierta, de alta hospitalaria de nuestra institución y regis-
si bien se sabe que existiría a nivel hipodérmico tro de biopsias del Departamento de Anatomía
una reacción de hipersensibilidad retardada (tipo Patológica del Hospital Clínico. Se contó con
IV) secundaria a antígenos de diferente origen, aprobación del comité de ética institucional y se
se han descrito además depósito de complejos autorizó la dispensa de consentimiento informa-
inmunes y anticuerpos en ciertas etiologías. Sin do, dada la naturaleza observacional del estudio y
embargo, a la fecha no se tiene claro el rol de cada a que los identificadores fueron destruidos una vez
uno de estos mecanismos en el desarrollo y recu- extraídos los datos (Se solicitó consentimiento a
rrencia del EN. La identificación del agente causal paciente fotografiado). Se revisaron fichas clínicas,
en EN puede resultar particularmente difícil, sistemas de exámenes de sangre y de radiología
encontrándose asociación con cuadros de origen (en papel o electrónica). Se obtuvieron datos
infeccioso, inflamatorio, autoinmune, asociada al demográficos, características clínicas, exámenes
uso de fármacos (principalmente anticonceptivos, de laboratorio, imágenes, resultados de biopsias
amoxicilina y sulfonamidas), terapias hormonales (si disponible) y el tratamiento inicial indicado.
y el embarazo. A pesar de esto, muchas veces no El diagnostico de EN se estableció por criterios
se logra establecer la causa y no son pocos los clínicos, o por estudio histológico compatible
cuando estuvo disponible. Las etiologías se defi-
nieron según los siguientes criterios:
Post estreptocócica (PS): Cuadro clínico de
faringoamigdalitis o infección de partes blandas
dentro de las 6 semanas previas al cuadro de EN
más títulos de anti estreptolisina O (ASO) elevado;
adicionalmente se definió como cuadro probable
al cuadro clínico descrito con ASO (-) en contexto
de uso previo de antibióticos, o bien, a títulos de
ASO elevados sin clínica de infección estreptocó-
cica reportada10.
Tuberculosis (TBC): A la presencia de prueba
Figura 1. Eritema nodoso. de tuberculina (PPD) > 10 mm o presencia de ba-

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ciloscopia o cultivo de Koch o determinación por como debidamente se señala. Se realizó un análisis
técnica de biología molecular positiva. Se deter- de variables continuas con test no paramétrico
minó TBC activa o TBC latente según evidencias ante la duda de distribución normal de nuestra
de infección clínicamente activa. población utilizando el método de Mann Whitney,
Otras infecciones: Fueron definidas según la a fin de observar diferencias entre casos idiopáticos
presencia de marcadores serológicos o cultivo de y secundarios de EN en relación a parámetros
microorganismo, entre ellas búsqueda de Myco- inflamatorios. En este caso un valor p < 0,05 se
plasma pneumoniae, Bartonella henselae, virus de consideró estadísticamente significativo.
Ebstein Barr, citomegalovirus, virus de inmuno-
deficiencia humana, virus hepatitis B y C.
Sarcoidosis: Se definió según la presencia de Resultados
cuadro clínico-radiológico con biopsia de tejido
compatible. Se encontraron 129 pacientes con diagnósti-
Enfermedad de Behçet: Cuadro clínico según co inicial de EN, excluyéndose 34 casos por no
los criterios diagnósticos del International Study encontrarse registros clínicos o por no tener el
Group for Behçet Disease11. estudio mínimo previamente descrito, y 4 pa-
Enfermedad inflamatoria intestinal: Cuadro cientes por diagnóstico definitivo distinto a EN
clínico endoscópico compatible y biopsia con- según biopsia cutánea, resultando la cohorte final
firmatoria. en 91 pacientes. De estos, 84,6% eran mujeres
Otras enfermedades autoinmunes: según cri- (relación mujer:hombre = 6:1), con una media
terios clínicos y serológicos. de edad 38 ± 14 años (rango 16-76 años). El 67%
Drogas: Inicio dentro de 3 meses previo al de los pacientes se presentó con fiebre (> 38 °C),
cuadro de EN. Entre ellas: antibióticos (énfasis en 74% con artralgias y 21% con tos. A 50 pacientes
penicilinas y sulfas), antinflamatorios no esteroi- se les practicó biopsia cutánea según criterio del
dales, anticonceptivos orales, terapia de reemplazo tratante. El compromiso cutáneo fue el motivo
hormonal, paracetamol, inhibidores de bomba de de consulta inicial en 82% de los casos, siendo en
protones, entre otros. todos ellos lesiones bilaterales en extremidades
Como causa idiopática se definió todos inferiores (sólo 4 casos presentaron además com-
aquellos casos con estudio etiológico negativo, promiso de extremidades superiores). En cuanto
considerando como estudio mínimo: historia y a la etiología, 68,1% de los casos se consideró
examen físico en búsqueda de causas conocidas de secundario y 31,9% idiopático. El 48,35% de los
EN, fármacos, estudio de TBC, ASO e imagen de casos se consideró asociado a infección: 31,9%
tórax (radiografía o tomografía computarizada). post estreptocócico, 6,6% tuberculosis (4 pacientes
Se obtuvo el estudio de laboratorio incluyendo TBC latente, 2 TBC activa ganglionar) y 18,7% a
hemograma, velocidad de eritrosedimentación enfermedades autoinmunes (11% sarcoidosis).
(VHS), proteína C reactiva (PCR), serologías Sólo 1 caso se estimó que fue secundario a drogas
autoinmunes y virales nivel de ASO y PPD, es- (Tabla 1). Dentro del grupo post estreptocócico
tudio de imágenes como radiografía de tórax y (29 casos) se identificaron 8 casos (28%) como
tomografía computarizada de estar disponibles. cuadro probable (3 con ASO elevado sin clínica
Adicionalmente se registró el tratamiento utilizado y 5 con cuadro clínico con ASO negativo y uso
en el cuadro agudo. de antibióticos previos), y los otros 21 (72%)
Este estudio contó con la aprobación del como definitivo. No se encontraron en nuestra
Comité de Ética del Centro de Investigaciones serie casos de infección por virus de hepatitis B,
Médicas de la Facultad de Medicina de nuestra C ni VIH, linfoma de Hodgkin, histoplasmosis,
Universidad. coccidiodomicosis, blastomicosis ni yersiniosis.
De los 27 casos con ASO (+), destacan dos
Análisis estadístico casos de sarcoidosis confirmada y un caso de in-
Las variables categóricas se expresaron en fección por Mycoplasma pneumoniae.
porcentajes y variables continuas a través de me- Las características de la población estudiada,
dias y desviación estándar (DE), en los casos de n su distribución etiológica (secundario vs idiopá-
pequeño se expresó la mediana en vez de la media tico) y estacionalidad de aparición se detallan en

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la Tabla 1 y Figura 2 respectivamente. Dentro del tratados con antibióticos, incluyendo inicio de
análisis de causa se establecieron diferencias en los tratamiento anti-TBC o quimioprofilaxis en los 6
valores de parámetros inflamatorios (leucocitosis, casos correspondientes. En 7 pacientes de causa
VHS y PCR) (Tabla 2), destacando que los casos idiopática se dio tratamiento antibiótico empírico.
secundarios tuvieron valores de VHS y leucoci- El manejo farmacológico consistió principalmente
tosis significativamente más altos que los casos en analgesia con antiinflamatorios no esteroidales
idiopáticos (p < 0,05). (56,9%), paracetamol (39,5%), yoduro de pota-
El estudio de laboratorio para etiologías infec- sio (11,6%), opiáceos (4,3%), corticoides orales
ciosas y autoinmunes se detalla en las Tablas 3A y (33,7%), colchicina (4,3%). Un paciente recibió
3B, respectivamente. pentoxifilina y otro azatriopina.
Con respecto al tratamiento, los casos de causa En nuestros registros no fue posible establecer
secundaria recibieron tratamiento según la etio- con certeza el porcentaje de recurrencia de EN ni
logía identificada, los de origen infeccioso fueron el tiempo de resolución del cuadro.

Tabla 1. Características demográficas y causas de EN separados entre causas idiopáticas y secundarias

Etiologías EN n % Edad Rango etario Sexo (M/F) Biopsia (n)

Idiopático 29 31,87 41,34 (17-76) (3/26) 18
Secundario 62 68,13 37,32 (16-72) (11/51) 32
1. Infeccioso 44 48,35 37,9 (16-72) (8/36) 27
PS 29 31,86 35,2 (16-60) (5/24) 18
TBC 6 6,6 52,67 (34-72) (1/5) 5
Mycoplasma 3 3,3 27,33 (18-33) (1/2) 2
Bartonella 3 3,3 40 (28-50) (0/3) 1
Otros* 3 3,3 424 (39-49) (1/2) 1
2. Autoinmune 17 18,7 35,82 (22-61) (3/14) 5
Sarcoidosis 10 11,0 36,2 (26-51) (3/7) 4
EII** 2 2,2 28,5 (22-35) (0/2) 0
Enfermedad de Behçet 2 2,2 29 (24-34) (0/2) 0
Otros*** 3 3,3 44 (28-61) (0/3) 1
3. Drogas 1 1,1 37 (0/1) 0
Total 91 38 ± 14 (16-76) (1:6) (50)
*Otros infecciosos: uretritis por Streptococcus grupo B (SGB), espondilodiscitis sin agente identificado y Salmonellosis. **En-
fermedad Inflamatoria Intestinal. ***Otros Autoinmune: Enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reumatoídea juvenil,
sobreposición hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria.

Figura 2. Estacionalidad.

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Tabla 2. Parámetros inflamatorios según causas de EN

Etiologías EN Leucocitos (media ± DE) VHS (media ± DE) PCR (media ± DE)
Idiopático 8.017 ± 2.217 (n:24)* 40,65 ± 28,13 (n:23)* 8,5 ± 5,78 (n:16)
Secundario 9.842 ± 3.537 (n:55)* 59,14 ± 34,11 (n:57)* 9,26 ± 6,98 (n:45)
1. Infeccioso 9.842 ± 3.822 (n:38) 65,98 ± 35,69 (n:41) 8,75 ± 7,5 (n:32)
PS 10.052 ± 3.315 62,5 ± 30,6 9,04 ± 5,28
TBC 9.975 ± 8.135 62,8 ± 32,9 9,17 ± 13,12
Mycoplasma** 8.100 83 7,7
Bartonella** 10.200 76 4,3
Otros NA NA  NA 
2. Autoinmune 9.806 ± 2.993 (n:16) 39,46 ± 21,62 (n:15) 10,13 ± 7,27 (n:12)
Sarcoidosis 10.400 ± 2872 42,3 ± 19,3 10,59 ± 5,64
EII*** 12,800 44 18,8
Behçet*** 13.300 30 3,75
Otros NA NA  NA 
3. Drogas 10.400 74 15
Total 9.287 ± 3.289 53,83 ± 33,41 9,06 ± 6,65
*p < 0,05. **: Se muestra la mediana dado n pequeño. ***Se muestra la media, n = 2 no permite cálculo de mediana ni
análisis de DE. NA: no aplica por múltiples patologías.

Figura 3. Parámetros inflamatorios. Diferencias entre etiologías idiopática y secundaria de EN. Se expresan medias y error
estándar de la media. *p < 0,05.

Discusión contradas, existe una menor proporción de causas

idiopáticas a las reportadas en otros trabajos, sin
Las características demográficas de nuestra embargo es posible que este dato tenga el sesgo de
cohorte son similares a las reportadas en la ma- que sólo se incluyeron pacientes hospitalizados, en
yoría de los estudios, con media de edad de 38 los que el estudio etiológico probablemente fue
años y un rango amplio (16 a 75 años), siendo más exhaustivo que en pacientes que se estudian
preferentemente una patología de predominio y manejan de manera ambulatoria. En relación
en mujeres (relación 6:1) y de mayor ocurrencia al resto de causas, nuestra serie presenta de igual
en invierno y primavera, tal cual se reporta en manera una alta proporción de causas infecciosas,
múltiples estudios. Dentro de las etiologías en- con los cuadros post estreptocócicos como los

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Tabla 3A. Estudio etiológico infeccioso Tabla 3B. Estudio etiológico autoinmune

Estudio Solicitado Positivo Estudio Solicitado Positivo

(n pacientes)
Anticuerpos antinucleares 60 10
ASO 59 27
Niveles de C3 40 25
VIH 31 0
Niveles de C4 40 5
EBV 12 0 Factor reumatoideo 31 1
CMV 12 0 Anti DNA 30 1
VHC 21 0 Perfil ENA 21 0
VHB 21 0 ANCA 35 0
Mycoplasma 10 3 Niveles de C3 y C4 son niveles elevados y en múltiples con-
diciones. ANA: 3 idiopáticos, 2 TBC, 2 Sarcoidosis, 2 PS y 1
Bartonella 11 3
EMTC. FR: 1 Idiopático titulo 1:8. Anti DNA: 1 EMTC.

más frecuentes, seguidos de TBC y una no menor siendo las más frecuentes en nuestra población,
proporción de cuadros secundarios a Mycoplasma por lo que recomendamos que el estudio inicial
o Bartonella, agentes previamente descritos pero incluya, un hemograma, VHS, títulos ASO, PPD,
de muy baja frecuencia. En nuestra serie los 2 radiografía de tórax, y de estimarse pertinente
casos potencialmente estreptocócicos (un caso serologías para Mycoplasma pneumoniae, Barto-
de uretritis por Streptococcus grupo B (SGB) y un nella henselae, etc. Dado que las enfermedades del
caso de espondilodiscitis sin agente identificado) sistema inmune aparecen segundas en frecuencia,
no fueron considerados dentro de los post estrep- nos parece razonable solicitar serología autoin-
tocócicos clásicos, ya que estos hacen referencia mune en los casos en que la clínica lo sugiera y
principalmente a los cuadros secundarios a farin- no haya sospecha de causa infecciosa. El estudio
goamigdalitis purulenta por Streptococcus Beta histológico sigue siendo necesario sólo en casos
hemolítico grupo A o a infección de partes blandas de presentación clínica atípica.
seguidas de positivización del ASO (ASO se eleva Las limitaciones de nuestro estudio son el ca-
en grupo A y algunos C y G) y no a infecciones rácter retrospectivo que pudo haber incidido en
mediadas por Streptococcus grupo B12. pérdida de información relevante como datos de
En el grupo de causas autoinmunes, la sar- recaída, uso de drogas (lo cual hubiese disminuido
coidosis, al igual que en otros reportes, ocupa un el porcentaje de casos idiopáticos) y duración de la
lugar preponderante, seguida por la enfermedad enfermedad, y que las conclusiones obtenidas sólo
de Behçet y cuadros de enfermedad inflamatoria pueden extrapolarse al ambiente hospitalario. Por
intestinal, destacando en nuestros registro la apari- otro lado, no todos los casos de EN se diagnosti-
ción de un cuadro de enfermedad mixta del tejido caron con biopsia (Lo cual podría haber llevado a
conectivo, otro de artritis reumatoídea juvenil y imprecisiones diagnósticas). Sin embargo, todos
un caso de síndrome de sobreposición hepatitis nuestros pacientes fueron evaluados por derma-
autoinmune y cirrosis biliar primaria, asociaciones tólogos con vasta experiencia clínica, y siendo la
descritas en la literatura13-15. placa eritematosa dolorosa tan característica, es
Respecto al laboratorio es interesante destacar poco probable el error diagnóstico en ausencia de
que los parámetros inflamatorios, como leucoci- diagnóstico cutáneo alternativo.
tosis y VHS, están significativamente más elevados
en los casos secundarios que en los idiopáticos, sin
encontrar diferencias significativas de éstos entre Conclusión
las distintas causas secundarias. No se detectaron
diferencias significativas en los niveles de PCR. El eritema nodoso es un cuadro frecuente que
Considerando los resultados obtenidos en el plantea un amplio diagnóstico diferencial para el
presente estudio, las causas infecciosas siguen internista. Las diferencias en cuanto a la etiología

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del EN con otras series reportadas se dan funda- 5. Mert A, Kumbasar H, Ozaras R, Erten S, Tasli L, et al.
mentalmente porque nuestra cohorte se generó Erythema nodosum: an evaluation of 100 cases. Clin
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frecuentes de eritema nodoso, como son el uso 6. Cribier B, Caille A, Heid E, Grosshans E. Erythema
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se dieron en nuestra serie. En nuestro escenario Int J Dermatol 1998; 37: 667-72.
hospitalario, aproximadamente un tercio de los 7. Kakourou T, Drosatou P, Psychou F, Aroni K, Nicolai-
casos fueron idiopáticos, y los casos secundarios dou P. Erythema Nodosum in children: a prospective
se asociaron en su mayoría a cuadros infecciosos, study. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 17-21.
siendo la sarcoidosis el cuadro no infeccioso más 8. Schwartz RA, Nervi SJ. Erythema Nodosum: A Sign of
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Una aproximación inicial razonable en pacientes relapses in a retrospective cohort study. Eur J Dermatol
hospitalizados por EN sería realizar una historia 2010; 20: 773-7.
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