Rev Chil Infect 2005; 22 (1): 38-46

EXPERIENCIA CLNICA

Encefalitis herptica. Serie clnica de 15 casos confirmados por reaccin de polimerasa en cadena
ALBERTO FICA C., CARLOS PREZ C., PAULA REYES O.*, SANDRA GALLARDO P.*, XIMENA CALVO P*. y ANA M. SALINAS S.

Herpetic encephalitis. Case series of 15 patients confirmed by polymerase chain reaction

Encephalitis by herpes simplex virus (HSV) is an sporadic and the most important cause of encephalitis in the western world. The aim of this study was to describe the main clinical features and response to therapy in a representative serie of cases. Fifteen cases confirmed by polymerase chain reaction were identified in two universitary hospitals in Santiago. Average age was 41 years (range 578) being 80% over 30 years old. Most cases presented with fever and sensorial involvement (80%) or headache (67%) and only a minority with seizures or focal signs (15%). Extracerebral herpetic lesions were present in two patients (13%). Average length of symptoms was 3. 8 days and most cases were associated to type 1 HSV (86.7%). Changes were detected in 91.7% of those evaluated with electroencephalogram, in 81.8% of those evaluated with nuclear magnetic resonance and in only 13.3% of those evaluated with a cerebral CT-scan. All patients were treated with acyclovir and casefatality ratio was 13.3%, although one death in a patient with AIDS and CNS lymphoma could not be related to HSV. Six patients (40%) showed neurological deficit at discharge. Death or neurological deficit at discharge was associated with a delay > 3 days before acyclovir therapy. (p = 0.01, twotailed Fisher test) Key words: Herpetic encephalitis, polymerase chain reaction, Central nervous system infection. Palabras clave: Encefalitis herptica, reaccin de polimerasa en cadena, infeccin del sistema nervioso central. Introduccin La encefalitis herptica es una enfermedad grave asociada al virus herpes simplex 1 2 (VHS 1 o VHS 2). Aparece en forma endmica, sin estacionalidad y en pacientes inmunocompetentes. Puede manifestarse como un cuadro clsico de encefalitis infecciosa con fiebre, cefalea y alteracin en el nivel de conciencia. Debido al compromiso del lbulo temporal, las manifestaciones clnicas pueden incluir tambin alucinaciones, afasia y cambios de personalidad. La mayor parte de los casos en adultos se presenta en personas sobre 35 aos de edad y su letalidad es > 70% sin tratamiento. Las secuelas en los pacientes tratados son significativas1. El diagnstico de la encefalitis herptica ha cambiado en los ltimos aos gracias al advenimiento de la RPC en LCR para VHS, una estrategia rpida y de alta sensibilidad y especificidad, que en nuestro medio ha permitido reemplazar los diagnsticos presuntivos por TAC o electroencefalograma (EEG) o los bajos rendimientos del aislamiento viral en el LCR.

Hospital Clnico Universidad de Chile. Santiago, Chile: Seccin Infectologa, (AFC). Estudiantes de Medicina (PRO, SGP, XCP). Programa de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina Hospital Clnico. Pontificia Universidad Catlica de Chile (CPC). Laboratorio Clnico (AMSS). Recibido: 3 agosto 2004 Aceptado: 29 octubre 2004

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El tratamiento de esta condicin tambin ha experimentado importantes modificaciones en las dos ltimas dcadas gracias a la incorporacin de aciclovir, el que ha permitido mejorar significativamente el pronstico de esta enfermedad2 . A pesar de que existen publicaciones y trabajos de investigacin presentados en diferentes congresos en nuestro medio3-7, una revisin clnica de esta patologa se hace necesaria debido al reducido tamao de cada una de las series clnicas publicadas hasta ahora en Chile (uno a 5 casos por reporte), a la antigedad de estas publicaciones (slo una en los ltimos 10 aos) y a los cambios en las prcticas diagnsticas y teraputicas evidenciadas en las ltimas dcadas. El uso de aciclovir se hizo extensivo slo en los aos 90 despus de aparecida la mayor parte de las publicaciones sobre el tema en Chile. Por ejemplo, slo 2 de 5 pacientes comunicados por Wu et al, entre 1980 y 1984 fueron tratados con medicamentos antivirales6. En contraste, todos los casos reportados por Schultz et al fueron tratados con aciclovir a comienzos de los 905. La siguiente recopilacin tiene como objetivos describir las principales manifestaciones clnicas de esta enfermedad en una serie mayor de pacientes, evaluar la respuesta teraputica a aciclovir, sistematizar la evolucin clnica de estos cuadros, medir la concordancia entre la informacin obtenida por diferentes estrategias de apoyo diagnstico y finalmente, comparar nuestros resultados con aquellos reportados en la literatura. Pacientes y mtodos Para ampliar el nmero de pacientes se incluy la experiencia clnica de dos hospitales universitarios. Para optimizar el anlisis de los resultados y evitar sesgos de inclusin, slo se incluyeron pacientes con un diagnstico confirmado por RPC para VHS 1 o VHS 2 en el LCR, ya que esta estrategia representa el mtodo de eleccin actual. No se incluyeron casos confirmados por aislamiento viral, sntesis de anticuerpos especficos en el LCR o biopsia cerebral, estas tcnicas no se aplican o no se aplicaron rutinariamente en Chile para este propsito y adems, ningn caso fue confirmado de esta manera al hacer una bsqueda por diagnstico de egreso en uno de los hospitales. En el Hospital Clnico de la Universidad de Chile (HCUCH) se utiliz una pesquisa mediante diagnstico de egreso en una ventana amplia de tiempo (13 aos) con bsqueda de resultados de laboratorio y su correspondiente confirmacin

por el Laboratorio de Virologa de la Facultad de Medicina de la misma Universidad, o por otros centros (BIOS-Chile). Los diagnsticos de egreso incluyeron los cdigos 0543 (encefalitis herptica) desde el ao 1991 hasta el 2001 y luego el cdigo B00.4 (encefalitis, meningoencefalitis herptica) hasta abril del 2004, segn la Clasificacin Estadstica Internacional de Enfermedades y Problemas relacionados con la Salud. (CIE 10, dcima revisin. OPS Publicacin cientfica no 554, vol 3 1995). En el Hospital Clnico de la Pontificia Universidad Catlica (HCPUC) se efectu una bsqueda de todas las RPC positivas para VHS 1 o VHS 2 en LCR efectuadas por el Laboratorio de Microbiologa y que contaran con informacin clnica disponible. La RPC se efectu en ambos centros con protocolos diferentes. En el Laboratorio de Virologa perteneciente a la Universidad de Chile se utilizaron dos metodologas durante el perodo, inicialmente la tcnica descrita por Schlesinger et al8 y luego una RPC multiplex para herpesvirus descrita por Casas et al9. La deteccin de ADN de herpesvirus para las muestras estudiadas en la Pontificia Universidad Catlica se realiz para todos los casos, exceptuando uno, mediante un mtodo comercial (Herplex, PharmaGen) tipo ELISA con hibridacin con sondas para la identificacin del producto y la diferenciacin entre VHS 1 y VHS 2. En la muestra restante se desarroll con RPC en tiempo real en un equipo Light-Cycler (Roche) de acuerdo a las recomendaciones del fabricante. Los casos reclutados fueron analizados mediante una ficha estructurada que registr los datos demogrficos, manifestaciones clnicas, resultados de diagnstico de apoyo incluyendo caractersticas del estudio del LCR, inicio del tratamiento y respuesta clnica. Las comparaciones estadsticas fueron efectuadas mediante la prueba de Fisher bilateral. Resultados Identificacin de casos. Un total de 15 casos en 15 pacientes fue identificado en ambos hospitales universitarios. Cuatro en el HCUCH y 11 en el HCPUC. Otros 3 casos adicionales en el HCPUC no pudieron ser analizados porque las fichas estaban extraviadas. De la misma manera, un caso evaluado en el HCUCH no pudo ser incluido, a pesar de estar confirmado por RPC, debido a que no se encontr ningn documento oficial que lo ratificara y no pudo ser rastreado en ningn laboratorio.

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Distribucin estacional, anual y etaria de los casos. La mayor incidencia de casos fue observada en el mes de mayo con 5 eventos (un tercio del total). El resto de los casos se distribuy en forma uniforme durante el resto del ao. El primer caso se identific durante el ao 1998, luego la cifra se increment a 4 casos por ao desde 1999 hasta el 2001. La cifra se redujo el ao 2002 a 2 eventos sin identificar nuevos casos el ao 2003. El 80% de los pacientes afectados tena 30 o ms aos (Tabla 1). Manifestaciones clnicas al ingreso y alteraciones en el LCR. Las principales manifestaciones clnicas correspondieron a fiebre, cefalea y compromiso de conciencia y, con menor frecuencia, focalizacin o convulsiones. (Tabla 1) Otros sntomas infrecuentes incluyeron vmitos, afasia, alucinaciones, dolor abdominal o mutis-

mo. Dos pacientes presentaron otra localizacin de la infeccin herptica (13,4%), un caso con estomatitis y otro con vulvovaginitis. La duracin de los sntomas antes del ingreso fue 3,8 das promedio y en ningn caso superior a 10 das. Slo un bajo nmero de pacientes fue evaluado mediante la escala Glasgow, lo que impidi evaluar este parmetro. La VHS present una elevacin moderada y estaba en rangos normales en un tercio de los pacientes. Las alteraciones pesquisadas en el LCR correspondieron a pleocitosis (valor promedio 804/mm3) de predominio mononuclear, euglucorraquia y discreto aumento de las protenas (valor promedio 118,1 mg/dL). Con la excepcin de un paciente con linfoma del SNC que present hipoglucorraquia extrema (2 mg/dL), todos los otros casos presentaron una cifra 40 mg/dL. Tres pacientes no presentaron pleocitosis (20%), y el rango de

Tabla 1. Distribucin de diferentes parmetros clnicos y de laboratorio en 15 pacientes con encefalitis herptica

Parmetro Datos demogrficos Distribucin por sexo (M/F) Edad (aos) Edad 30 aos Comorbilidad Manifestaciones clnicas Fiebre Cefalea Compromiso de conciencia Focalizacin Convulsiones Herpes labial o genital Duracin sntomas (das) Laboratorio VHS > 20 mm/h VHS mm/h Valores en LCR Glucosa mg/dL Protena mg/dL Presencia de eritrocitos Recuento de eritrocitos/mm3 Presencia de pleocitosis Recuento de leucocitos /mm3 % mononucleares Tipificacin viral VHS-1 / VHS-2

Frecuencia o valor promedio 10/5 41 12 9 12 10 12 2 3 2 3,8 10 40,8 60,4 118,1 274,7 804,6 96,9 13 / 2

Rango o porcentaje 66% / 34% 5 78 80 60* 80 66,6 80 13,3 15 13,3 1 10 66,6 8 140 2 104 25 480 60 0 2.690 80 2 8.640 80 100 86,7 / 13,3

*: Sndrome depresivo (n = 2), obesidad, jaqueca clsica, hipotiroidismo, cirrosis heptica (Child A) de causa no precisada, infeccin VIH con linfoma del SNC, diabetes mellitus tipo 2 y retardo mental por hipoxia neonatal (n = 1 cada uno).

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clulas mononucleares fue de 80 a 100%. El 60% de los pacientes present eritrocitos en el LCR. La mayor parte de los aislados virales correspondi a VHS-1. (Tabla 1) Slo 2 casos estuvieron asociados a VHS-2 lo que no permiti hacer comparaciones sobre el cuadro clnico. Estudio neurodiagnstico. Doce pacientes tuvieron un estudio de EEG, 11 de ellos con un resultado alterado (91,7%). (Tabla 2) La alteracin ms frecuente correspondi a actividad epileptiforme focal (45,5%), secundada por focalizacin temporal lenta (36,4%), PLEDS (periodic lateralizing epileptiform discharges) en 3 casos (27,3%) y lentitud en el ritmo de base en 2 casos (18,2%) (fenmenos no excluyentes) Exceptuando un caso, todos los pacientes con alteraciones en el EEG tuvieron manifestaciones temporales (63,6%) o frontales aisladas (27,3%) o frontotemporales (9,1%). De los 11 pacientes estudiados con RM, 9 presentaron alteraciones. (81,8%). Todos ellos mostraron compromiso frontal y/o temporal (datos no mostrados). Todos los pacientes fueron estudiados con TAC cerebral y slo 2 de ellos tuvieron alteraciones al examen. (13,3%) (Tabla 2) La TAC se efectu antes de completar una semana de evolucin en

73% de los pacientes. En los 2 pacientes en los que el estudio estuvo alterado, este examen se efectu a las 24 horas de evolucin y a los 10 das, respectivamente. Los estudios tomogrficos no fueron repetidos. El 90% de los estudios de RM fue realizado en la primera semana de evolucin de los sntomas. Tratamiento y evolucin. Todos los pacientes en la serie fueron tratados con aciclovir endovenoso. La latencia para su inicio fue de 4,5 das promedio desde el inicio de los sntomas (rango 1 a 10 das) y 0,93 das desde el ingreso (rango 0 a 5 das). El 60% inici el tratamiento el mismo da de ingreso y 86,7% en las primeras 72 horas. Las dosis fueron apropiadas en todos ellos (datos no mostrados) al igual que la duracin del tratamiento (promedio 14,1 das) (Tabla 2). Dos pacientes fallecieron en la serie aunque la muerte en uno de ellos, afectado por SIDA y linfoma tipo Burkitt del SNC, no pudo ser atribuida directamente a la infeccin herptica. Se comprob por citometra de flujo en una muestra de LCR el compromiso linfomatoso del SNC; la carga viral de VIH era de 300.000 copias/mL y el recuento CD4 de 300/mm3. Este paciente recibi dos das de tratamiento con aciclovir antes de

Tabla 2. Resultados del estudio neurodiagnstico, tratamiento y evolucin en 15 casos de encefalitis herptica Parmetro Estudio neurodiagnstico EEG alterado n/total % Actividad epileptiforme focal Focalizacin lenta temporal PLEDS* Lentitud difusa del ritmo de base Con alteraciones temporales** Con alteraciones frontales** TAC alterada n/total, % RNM alterada n/total,% Tratamiento Tratamiento con aciclovir n,% Latencia desde inicio cuadro Latencia desde ingreso Duracin tratamiento Evolucin Duracin hospitalizacin Fallecidos n,% Con secuelas al alta n,% Sin alteraciones n,% Frecuencia o valor promedio 11/12 5/11 4/11 3/11 2/11 7/11 4/11 2/15 9/11 15 4,5 das 0,93 das 14,1 das 21,4 das 2 6 7 Rango o porcentaje 91,7% 45,5% 36,4% 27,3% 18,2% 63,6% 36,4% 13,3% 81,8% 100% 1 a 10 das 0 a 5 das 2 a 21 das*** 5-64 das**** 13,3% 40% 46,7%

*: Periodic lateralizing epileptiform discharges; **: Un paciente con lesiones frontotemporales; ***: La duracin del tratamiento fue de 2 das en uno de los pacientes que falleci; **** Excluye un paciente trasladado a las 48 horas a otro centro para continuar tratamiento.

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Encefalitis herptica - A. Fica C. et al Tabla 3. Secuelas o muerte al egreso segn duracin de la enfermedad antes del inicio del tratamiento en 14 pacientes* Condicin al egreso Muerte o secuela Sin alteraciones neurolgica 0 7 7 5 2 7

Das de enfermedad hasta inicio tratamiento 3 >3 Total

Total 5 9 14

p = 0,01 por prueba bilateral de Fisher; * excluye un caso del cual no se tiene antecedentes sobre duracin de los sntomas antes del ingreso.

fallecer. El otro paciente falleci por un coma atribuible a su encefalitis. La letalidad en esta serie alcanz a 13,3%. De los restantes pacientes, 6 (40%) egresaron con alguna secuela que inclua disfasia, afasia o anomia, paresia facial o hemiparesia, alteraciones de memoria, epilepsia focal, depresin o dificultades en la capacidad de abstraccin. Slo 7 pacientes fueron dados de alta sin alteraciones evidentes (46,7%) (Tabla 2). Una mayor latencia hasta el inicio del tratamiento con aciclovir (> 3 das), estuvo asociada significativamente a una evolucin adversa con fallecimiento o alteraciones neurolgicas al alta (p = 0,01 prueba bilateral de Fisher) (Tabla 3). Las alteraciones neurolgicas al alta no pudieron ser clasificadas debido al diseo retrospectivo del trabajo y a la variedad de descripciones clnicas no sistematizadas sobre este compromiso. No se observ una asociacin entre la edad del paciente y la presencia de compromiso de conciencia al ingreso. Excluyendo un paciente que fue trasladado a otro centro a los 4 das de tratamiento, el promedio de hospitalizacin fue de 21,4 das (rango 5 a 64 das, DS 16,7). Los extremos corresponden a los dos pacientes que fallecieron en la serie. Discusin De acuerdo a nuestro conocimiento, esta serie representa la publicacin con el mayor nmero de casos reportados de encefalitis herptica en nuestro pas y la nica serie en pacientes adultos4-7. La bsqueda combinada en dos hospitales universitarios permiti identificar 15 casos para una enfermedad de presentacin espordica. La probabilidad de haber incluido errneamente un caso es muy baja por la alta especificidad del examen utilizado como criterio de inclusin10. Distribucin anual, estacional y etaria. La incidencia anual de encefalitis no es homognea y

nuestros resultados, con una variacin anual de casos, son concordantes con esta descripcin. La incidencia de encefalitis herptica en una poblacin vara significativamente y puede llegar a duplicarse en diferentes dcadas11. El predominio otoal de casos observado en nuestra serie tambin ha sido reportado. La encefalitis herptica es una infeccin que afecta predominantemente a adultos mayores de 30 aos tal como fue observado en esta serie, aunque un tercio de los casos se presenta antes de esa edad2. Ambos hospitales tienen un bajo nmero de camas peditricas y eso explica el fuerte predominio de casos adultos en nuestra serie. Presentacin clnica y alteraciones del LCR. Las manifestaciones clnicas de la encefalitis herptica son inespecficas, aunque en ocasiones los pacientes presentan una constelacin de signos fronto-temporales como afasia, cambios de personalidad y convulsiones focales que sugieren el diagnstico. La presencia de compromiso de conciencia, fiebre, cefalea, cambios de personalidad, convulsiones, vmitos, hemiparesia o prdida de memoria ocurren con la misma frecuencia que las observadas en otras causas de encefalitis12. Aunque en nuestra serie la presencia de manifestaciones herpticas cutneas o mucosas fue infrecuente, hasta un tercio de los pacientes puede presentarse con este fenmeno. Los resultados de este estudio confirman la presentacin habitual de este cuadro, su rpida progresin expresada en la corta duracin de los sntomas antes del ingreso y la pleocitosis de predominio mononuclear con euglucorraquia y discreto aumento de las protenas en el LCR. Aunque 60% de nuestros pacientes presentaron eritrocitos en el LCR, la deteccin de ellos no ha constituido un elemento diferencial en grandes series de pacientes12. De la misma manera, la pleocitosis no constituye un hallazgo especfico siendo encontrada en otras causas de encefalitis.

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Aunque inespecfico, cifras superiores a 50 clulas/mm3 estn significativamente asociadas a una encefalitis herptica12. Diagnstico diferencial. Aunque no evaluado en nuestro trabajo, el diagnstico diferencial de la encefalitis herptica es amplio y merece una discusin especial. La primera distincin es separar un cuadro de encefalopata de uno de encefalitis. A favor de este ltimo, se asocian fiebre, cefalea, signos neurolgicos focales, convulsiones generalizadas o focales, leucocitosis, pleocitosis, enlentecimiento difuso o alteraciones focales en el EEG y anormalidades focales en la RM13. Las infecciones sistmicas o encefalopatas metablicas asociadas a cuadros febriles secundarios constituyen un escenario comn donde debe ser diferenciados ambos tipos de patologas. La segunda tarea es diferenciar una encefalitis por VHS de otras causas infecciosas o postinfecciosas tales como las asociadas al virus varicela-zoster, citomegalovirus, virus de EpsteinBarr, encefalitis por adenovirus, influenza A, parotiditis, rabia, arbovirus o enterovirus. Las encefalomielitis postinfecciosas se presentan habitualmente hasta cuatro semanas despus de una inmunizacin o infeccin natural por sarampin, rubola o varicela o influenza. Una serie de elementos clnicos, epidemiolgicos y de laboratorio permiten este diagnstico diferencial. El lector interesado puede consultar revisiones sobre el tema13. Baste por ahora sealar que en nuestro pas, las principales causas corresponden a VHS y enterovirus. Estudio con EEG, TAC y RM. Las alteraciones localizadas pesquisadas mediante diferentes procedimientos de apoyo, son observadas con una frecuencia significativamente superior en pacientes con encefalitis herptica en comparacin a otras causas y, en un contexto clnico apropiado, apoyan el diagnstico. Esto es particularmente til en la distincin entre encefalitis y encefalopata13. Sin embargo, su sensibilidad y especificidad no son ptimas. Considerando estudios con un estndar de oro apropiado y grandes series de pacientes, la EEG aparece ms sensible que la TAC cerebral para estos propsitos. Por ejemplo, en una serie de 113 pacientes con diagnstico confirmado por biopsia cerebral, 81% present un EEG alterado de tipo focal versus 59% de pacientes con alteraciones en la TAC12. Sin embargo, otras patologas tales como abscesos, encefalitis por virus de Epstein-Barr, tumores o tuberculosis o infecciones por Cryptococcus neoformans o Toxoplasma gondii, tam-

bin presentan cambios EEG o en la TAC cerebral con una frecuencia elevada (59 y 22%, respectivamente) lo que restringe la especificidad de estos dos exmenes12. Las alteraciones sugerentes en un EEG corresponden a lentitud del ritmo en la zona temporal, actividad epileptiforme en la misma zona y la aparicin de PLEDS, esta ltima considerada de alta especificidad13,14. En nuestra serie, la alteracin ms frecuente correspondi a la actividad epileptiforme temporal, presente en casi la mitad de los casos en los cuales se hizo un EEG. La RM tiene un valor indiscutido en el estudio de pacientes con manifestaciones neurolgicas centrales y es actualmente considerado el mtodo por imgenes de eleccin ante casos sospechosos de encefalitis13. Sin embargo, su capacidad para reconocer cuadros especficos de encefalitis herptica es imperfecta, debido a la todava insuficiente descripcin de sus alteraciones, a la aplicacin de ella en diferentes momentos evolutivos de la enfermedad y las diferentes metodologas de esta tcnica que han ido variando en los ltimos aos, por ejemplo con la incorporacin de estudios FLAIR, de difusin o de espectrometra15. Estas limitaciones han impedido conocer con exactitud su sensibilidad y especificidad. En una pequea serie de casos confirmados por RPC, la RM cerebral mostr alteraciones focales en el lbulo temporal en aproximadamente 80% de los pacientes; sin embargo, lesiones similares fueron observadas en 12,5% de pacientes con una prueba de RPC negativa asociadas a abscesos bacterianos, encefalomielitis aguda diseminada, encefalitis del tronco cerebral o encefalitis por anticuerpos monoclonales16. De esta manera, la RM ofrecera una sensibilidad superior a la TAC, similar o inferior al EEG pero con una especificidad superior a cualquiera de ellas dos. Por esta razn, la RM ha desplazado al EEG y a la TAC como el procedimiento de eleccin para el estudio neurodiagnstico ante la sospecha de encefalitis herptica. Durante los primeros das de evolucin, el EEG y la RM ofrecen la mejor sensibilidad diagnstica. En nuestro estudio se observ, al igual que lo reportado en la literatura, una mejor sensibilidad para EEG (91,7%), superior a la obtenida por RM (81,8%). La RM permite detectar anormalidades que reflejan una encefalitis necrosante que afecta principalmente las superficies orbitales del lbulo frontal y la porcin infero-medial del lbulo temporal incluyendo el sistema lmbico. Las lesiones son habitualmente hipointensas en la seal T1 e hiperintensas en T216. Los hallazgos sugerentes en la TAC cerebral

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corresponden a edema localizado, lesiones hipodensas, efecto de masa, hemorragia y/o refuerzo con medio de contraste con un patrn anatmico similar a la RM. Estos cambios son menos frecuentes en la primera semana de evolucin11,12,16. Aunque la cifra de sensibilidad para la TAC en nuestra serie fue notoriamente inferior a lo habitualmente descrito (13% versus ~50-66%), esta diferencia es probablemente explicada por la precocidad del examen. En nuestra serie, la TAC fue realizada durante los primeros 7 das de evolucin en la mayor parte de los casos (73%). Sin embargo, la RM permiti una mejor utilidad diagnstica para la misma ventana de tiempo, aunque fue aplicada en una mayor proporcin antes de la primera semana (90%). Actualmente se recomienda el uso de la TAC cerebral como un procedimiento alternativo cuando no hay disponibilidad de RM13. Se desconoce el valor de TAC sucesivas en este contexto; sin embargo, el advenimiento de la RM y el estudio del LCR con RPC hacen poco probables mayores estudios sobre este tpico. Diagnstico microbiolgico. El diagnstico de certeza de la encefalitis herptica se puede establecer mediante inmunofluorescencia, microscopia electrnica, cultivo viral de una biopsia cerebral de tejido temporal o mediante la demostracin de sntesis intratecal de anticuerpos anti virus herpes simplex3,6. Sin embargo, estas estrategias son laboriosas o invasoras y han sido reemplazada por la deteccin del virus tipo 1 2 mediante RPC en una muestra de LCR. Al igual que en nuestra serie, la mayor parte de los casos en adultos estn asociados al tipo 1. El estudio de VHS por RPC se introdujo progresivamente desde el ao 19905,17,18. Este examen se efecta en laboratorios especializados y la muestra puede conservarse varios das refrigerada a 4 C. El volumen de la muestra requerido es mnimo (1 L) y estrictamente slo se requieren 100 L (0,1 L). La positividad de este examen se extiende hasta los 25 das desde el inicio de la encefalitis y hasta los 7 das desde el inicio de un tratamiento con aciclovir. Esta estrategia es de alto rendimiento con una sensibilidad de 96-98% y una especificidad de 94-99%, superior a los magros resultados asociados al cultivo viral ( 30% sensibilidad)10. Tratamiento y evolucin A pesar de los avances en eficacia obtenidos con aciclovir, el tratamiento de la encefalitis

herptica se caracteriza por una letalidad significativa que bordea el 20%, por el desarrollo de secuelas graves en aproximadamente 50% de los sobrevivientes y finalmente, por el riesgo de recada. La cifra de letalidad y de secuelas al momento de egreso fue similar en nuestra serie a lo reportado en la literatura2. El tratamiento de referencia de la encefalitis por VHS es aciclovir luego de que un estudio randomizado publicado en 1986 demostrara la superioridad de este compuesto sobre vidarabina, el antiviral de referencia hasta entonces. La letalidad en el grupo tratado con aciclovir fue de 19% los 6 meses versus 54% con vidarabina2. El pronstico de esta infeccin depende de la precocidad del tratamiento (casi 0% de letalidad si se inicia en los primeros 4 das), de la edad del paciente (empeora en pacientes mayores de 30 aos y se concentra especialmente en los mayores de 60 aos) y de la severidad inicial del cuadro (con puntaje Glasgow 6 la letalidad a los 6 meses alcanza a 25% en contraste al 0% cuando el puntaje es superior a 10)2,19. En algunas series retrospectivas, el diagnstico es sospechado al ingreso en una minora de pacientes (38%) siendo la causa ms frecuente de diagnstico errneo, la postergacin de una puncin lumbar por la asuncin de una encefalopata txicometablica atribuida a una infeccin sistmica19. La baja sospecha diagnstica explica el retraso del tratamiento (en algunas series hasta 18 das), un factor determinante para el pronstico de esta enfermedad. En nuestra serie observamos que el inicio del tratamiento en un plazo superior a los 3 das desde el inicio de los sntomas estuvo significativamente asociado a la muerte del paciente o a la presencia de alteraciones neurolgicas al momento del egreso. La causa de muerte en uno de los dos pacientes fallecidos por encefalitis, afectado por SIDA con alta carga viral y un linfoma tipo Burkitt del seno cavernoso, no pudo ser atribuida directamente a la infeccin herptica. Slo 2% de los pacientes con infeccin por VIH y sntomas neurolgicos tienen una infeccin herptica del SNC. Tal como fue observado en nuestros resultados, la encefalitis herptica no es una enfermedad asociada a inmunodepresin. Sin embargo, en pacientes con infeccin por VIH y muy bajo recuento de linfocitos CD4, la infeccin es subaguda, con una baja tasa de respuesta y alto riesgo de recada20. De acuerdo a las recomendaciones actuales, la dosis de teraputicas de aciclovir deben ser: 10 mg/kg/dosis cada 8 horas (30 mg/kg/da) aplicadas por va endovenosa, durante 14 a 21 das14.

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Ello porque se ha observado un riesgo de recurrencia cuando el tratamiento no alcanza a los 14 das o cuando la dosis total acumulada es baja (< 300 mg/kg)21. La mayor parte de las recadas son observadas en las dos semanas siguientes al trmino del tratamiento, se presentan con un cuadro clnico similar y en general tienen una RPC negativa para VHS21. La administracin endovenosa de este compuesto asegura concentraciones plasmticas post infusin de 20 mg/ml, superior a la concentracin inhibitoria en cultivos celulares para VHS 1 y 2. ( 0,9 mg/ml y 2,2 mg/ml, respectivamente). La concentracin en el LCR es aproximadamente la mitad de la concentracin observada en el plasma. La baja biodisponibilidad de aciclovir oral impide recomendar esta formulacin para esta enfermedad; la concentracin mxima obtenida por va oral con altas dosis de aciclovir alcanza 1,6 mg/ml en el plasma y cifras inferiores en el LCR22. Hasta la fecha no se han publicado ensayos clnicos desarrollados con valaciclovir, un frmaco de uso oral, con mayor biodisponibilidad que aciclovir. El pronstico y las secuelas neurolgicas asociadas a esta enfermedad despus del egreso hospitalario no son favorables. En un estudio de seguimiento, McGrath y cols observaron una mortalidad post egreso concentrada en los primeros dos aos post alta y que casi igualaba la mortalidad observada en el hospital19. Slo aproximadamente 48% logr una recuperacin adecuada para continuar en forma autnoma con las actividades de la vida diaria y lograr una reinsercin laboral o rendimiento escolar similar al desarrollado antes de la encefalitis. Otro 21% termin con una discapacidad moderada, con posibilidades de una vida autnoma pero con dificultades para encontrar trabajo o con grandes limitaciones escolares19. Los pacientes sobrevivientes pueden presentar como secuelas convulsiones, problemas de memoria u orientacin, hemianopsia, afasia, cambios de personalidad mayores o depresin. En grados extremos, un estado vegetativo persistente. Aunque el diseo de nuestro trabajo impide conocer la evolucin de las secuelas que estaban presentes al egreso, la cifra observada es concordante con otras publicaciones2. Nuestra serie clnica presenta varias limitaciones o sesgos. Entre ellos la baja representacin de la poblacin infantil, las limitaciones para conocer la evolucin post egreso, la frecuencia de recadas o las secuelas a largo plazo. Tampoco permite estudiar la especificidad de las alteraciones en el EEG, TAC o RM cerebral. No obstante,

permite dar cuenta del enfoque y manejo actual de esta enfermedad en nuestro pas, de la importancia de la sospecha precoz y de los resultados obtenidos con el tratamiento. Resumen
La encefalitis herptica es la causa ms frecuente de encefalitis espordica en el mundo occidental. Para conocer las principales caractersticas clnicas de esta enfermedad en nuestro medio, se efectu un anlisis de casos confirmados por reaccin de polimerasa en cadena en dos hospitales universitarios de Santiago. Un total de 15 casos pudo ser identificado con un promedio de edad de 41 aos (578 aos) y 80% 30 aos, el primero de ellos el ao 1998. La mayor parte se present con fiebre y compromiso de conciencia (80% cada uno) o cefalea (67%). Las convulsiones y la focalizacin fueron infrecuentes ( 15%) y slo 2 casos (13%) tuvieron adems una manifestacin herptica extracerebral. La duracin promedio de los sntomas fue de 3,8 das. La mayor parte estuvo asociada al serotipo 1 (86,7%). El 91,7% de los casos evaluados present alteraciones electroencefalogrficas, 81,8% alteraciones en la resonancia magntica y slo 13,3% en la tomografa axial computarizada. La totalidad de los pacientes fue tratada con aciclovir y la letalidad fue de 13,3%, aunque el deceso en un paciente con SIDA y linfoma del SNC no pudo ser atribuido a la infeccin herptica. Seis pacientes (40%) presentaban secuelas neurolgicas al momento del egreso. La muerte o alteraciones neurolgicas al alta estuvieron asociadas significativamente a un inicio del tratamiento > 3 das desde el inicio de los sntomas. (p = 0,01 prueba bilateral de Fisher). Agradecimientos. Los autores desean agradecer los valiosos aportes de Mario Daz S, Neurlogo del Hospital Clnico de la Universidad de Chile y a Mnica Pea C, Tecnlogo Mdico del Programa de Virologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.

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