Granulomatose hépatique

La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 Mise au point Granulomatose hépatique Hepatic granulomas G. Geri , P. Cacoub ∗ Service de médecine interne II, université Pierre-et-Marie-Curie-Paris 6, CNRS, UMR 7087, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris cedex 13, France i n f o a r t i c l e Historique de l’article : Disponible sur Internet le 15 septembre 2010 Mots clés : Hépatite granulomateuse Granulome Tuberculose: Cirrhose biliaire primitive Sarcoïdose Hépatites virales Pathologie iatrogène r é s u m é Les granulomatoses hépatiques, définies par une lésion anatomopathologique, peuvent être liées à un groupe hétérogène de pathologies hépatiques et extra-hépatiques. Il existe cinq causes principales de granulomatose hépatique : la cirrhose biliaire primitive, la tuberculose, la sarcoïdose, les hépatites virales B et C et certains médicaments. Lorsque ces causes ont été éliminées, et en dehors de toute maladie granulomateuse sous-jacente connue, une démarche diagnostique systématique permet d’envisager d’autres hypothèses plus rares. Devant une hépatite granulomateuse dont le bilan étiologique est négatif, il convient de rester prudent avant de poser le diagnostic d’hépatite granulomateuse idiopathique – qui reste un diagnostic d’élimination – compte tenu de formes parfois trompeuses de lymphome hépatique. Une surveillance simple pour les formes idiopathiques semble être l’attitude la plus raisonnable. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. a b s t r a c t Keywords: Liver granulomatosis Granulomas Tuberculosis Primary biliary cirrhosis Sarcoidosis Viral hepatitis Drug induced hepatitis Liver granulomas are histopathologically defined and associated with various liver and non-livers disorders. There are five main causes of liver granulomatosis: primary biliary cirrhosis, tuberculosis, sarcoidosis, B and C viral hepatitis, and drug related. In the other cases, not associated with an underlying systemic granulomatous disease, a systematic diagnostic approach should be used to identify less common etiologies. After a careful diagnostic work-up, a long-term follow-up of patients with undetermined liver granulomatosis is mandatory as it may be a presenting feature of liver lymphoma. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. 1. Introduction La définition du granulome est anatomopathologique et correspond à un amas de macrophages modifiés (cellules épithélioïdes), apportés sur le site inflammatoire lors de la phase initiale vasculoexsudative et qui peuvent fusionner pour former des cellules géantes, entouré de cellules inflammatoires, essentiellement des lymphocytes T et des fibroblastes. Les cellules géantes sont des cellules multinuclées de grande taille aux noyaux allongés, clairs, comportant une chromatine fine et un petit nucléole. Leur enroulement autour de l’agent causal confère au granulome sa forme caractéristique en « bulbe d’oignon ». Le granulome traduit habituellement une réaction inflammatoire chronique en réponse à la persistance d’un agent exogène (agent infectieux, corps étran- ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Cacoub). ger ou agent minéral). Dans ces cas, le granulome représente un exemple de réaction d’hypersensibilité retardée à certaines stimulations antigéniques. Toutefois, dans certains cas comme dans la sarcoïdose ou les lymphomes, l’agent antigénique n’est pas connu, posant un véritable problème diagnostique lorsque la maladie de fond n’est pas connue. L’interféron gamma et l’interleukine 2 sont les deux cytokines majeures qui interviennent dans la formation du granulome [1,2]. La fréquence des granulomes dans les séries anatomopathologiques de biopsies hépatiques est d’environ 4 % [3–5], et peut atteindre 15 % dans des séries plus anciennes [6,7]. On distingue plusieurs types de granulomes [8] : • les microgranulomes et lipogranulomes, à la limite du physiologique et qui ne doivent pas conduire à une enquête étiologique ; • les granulomes avec anneau de fibrine (fibrin-ring granulomas) centrés sur une vacuole lipidique ; 0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2010.06.017 G. Geri, P. Cacoub / La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 • les granulomes épithélioïdes (avec ou sans nécrose) qui ont été initialement associés à des étiologies particulières : la fièvre Q, la tuberculose et la sarcoïdose. Toutefois, la spécificité de ces aspects est très faible. Dans une série récente répertoriant 471 biopsies hépatiques, 21 cas (4,5 %) d’hépatites granulomateuses étaient notés [9]. Le diagnostic étiologique des hépatites granulomateuses est souvent difficile car les causes en sont nombreuses et variées : infectieuses, médicamenteuses, néoplasiques, inflammatoires. L’absence de diagnostic était constatée dans 11 à 36 % des cas dans des séries anciennes [4,5]. Cette fréquence a nettement diminué depuis les années 1980 avec la description de la cirrhose biliaire primitive (CBP) et le clonage du virus de l’hépatite C, devenues des causes majeures d’hépatite granulomateuse. Les problèmes diagnostiques d’une hépatite granulomateuse peuvent se poser schématiquement dans deux situations : • le granulome hépatique est trouvé dans le cadre d’une maladie granulomateuse extra-hépatique connue et dans ce cas la démarche visera surtout à éliminer un processus surajouté, notamment infectieux ; • le granulome hépatique est découvert au cours de l’exploration d’anomalies hépatiques « isolées » ; la démarche diagnostique aura alors pour objectif principal de porter le diagnostic de la maladie causale sous-jacente. Sachant le grand nombre des causes possibles, une démarche raisonnée est indispensable (Fig. 1), basée sur les données épidémiologiques, l’aspect et la topographie des granulomes, la présence éventuelle d’autres lésions associées sur la biopsie hépatique, et la recherche de manifestations extra-hépatiques, l’ensemble permettant de guider au mieux les explorations complémentaires et d’augmenter leur rentabilité. 2. Les principales causes de granulomatose hépatique 2.1. Cirrhose biliaire primitive La CBP est la cause la plus fréquente d’hépatite granulomateuse dans les séries récentes des pays occidentaux [3,4,9]. En effet, sa description précise et son diagnostic immunologique aisé datent du début des années 1980. Le diagnostic est porté le plus souvent chez une femme d’âge moyen, présentant une cholestase biologique (élévation des phosphatases alcalines et des ␥-glutamyl-tranférases [␥GT]). Le bilan immunologique met en évidence la présence d’anticorps antinucléaires et surtout d’anticorps anti-mitochondrie spécifiques de type M2 [10]. La mise en évidence d’anticorps anti-glycoprotéine 210 (gp 210) ou plus récemment anti-Sp140 [11] est très spécifique du diagnostic [13–15] et constitue un argument fort en faveur du diagnostic en l’absence des anticorps anti-mitochondries. Ces anticorps constituent également un outil pronostique [12], prédictif de la survenue d’une insuffisance hépatique. La présence concomitante d’anticorps IgM anti-prothrombine est associée à un pronostic plus sévère. La biopsie hépatique n’est plus indispensable au diagnostic, mais peut informer sur le pronostic (quantification de la fibrose hépatique, cirrhose). Le diagnostic d’un syndrome de chevauchement avec une hépatite auto-immune impose sa réalisation. L’élastométrie permet un diagnostic fiable de cirrhose et une évaluation correcte du degré de fibrose dans 95 et 80 % des cas, respectivement [11]. L’atteinte anatomopathologique se caractérise par une cholangite destructrice liée à une atteinte spécifique des canalicules biliaires interlobulaires responsable d’une hépatite périportale conduisant à la cirrhose [16]. Poupon et al. [17] ont étudié la corrélation entre les 561 paramètres clinicobiologiques et l’examen anatomopathologique de 103 patients suivis pour une CBP : la présence d’une asthénie et d’un prurit était corrélée à la sévérité des lésions des canalicules biliaires, et associée au taux d’IgM sériques. Le taux des ␥GT était lié à l’appauvrissement des voies biliaires intra-hépatiques. L’hypergammaglobulinémie était corrélée au degré de sévérité de l’hépatite et de la nécrose hépatocytaire, ainsi qu’à l’importance de la fibrose. La prévalence des granulomes hépatiques dans la CBP varie de 30 à 50 % [3–5]. Il s’agit le plus souvent de granulomes de localisation péri-portale, associés aux lésions biliaires caractéristiques. Dans la série de Drebber et al. [16], une cholangite granulomateuse était constatée dans 51 % des cas de CBP, et dans 40 % des cas de syndrome de chevauchement (CBP et hépatite auto-immune). La cholangite granulomateuse était associée à un infiltrat lymphocytaire intra-épithélial dans 25 % des cas et à une cholangite granulocytaire dans les autres cas. Il s’agissait de petits granulomes lobulaires bien formés et composés d’histiocytes dans la majorité des cas, constatés dans 23 % des cas de CBP contre 5 % des cas de syndromes de chevauchement. Les granulomes sont plus souvent constatés aux stades initiaux de la maladie [18] et semblent être associés à un pronostic plus favorable [19]. Dans une étude randomisée en double insu étudiant l’intérêt de l’acide ursodésoxycholique [20], la prévalence des lésions granulomateuses était de 30 % ; l’acide ursodésoxycholique permettait de faire régresser le nombre de granulomes épithélioïdes portaux ou lobulaires. 2.2. Sarcoïdose Les perturbations du bilan hépatique sont fréquentes chez les patients suivis pour une sarcoïdose, de 35 à 50 % selon les séries [21,22]. L’atteinte hépatique était isolée, sans manifestation médiastino-pulmonaire dans 13 % des 180 cas de la série de Kennedy et al. [22]. L’atteinte hépatique la plus fréquente est l’infiltration granulomateuse [22]. Les granulomes sont en nombre et taille variables, le plus souvent présents dans les régions portale et péri-portale [23]. Leur fréquence est extrêmement variable, de 24 à 78 % selon d’anciennes séries [24,25]. Leur localisation portale préférentielle rend les manifestations rétentionnelles rares. Des cas isolés de cholestase ictérique sont rapportés [26]. Dans la série biopsique de Devaney et al. [23] les granulomes hépatiques non nécrotiques étaient présents dans tous les cas, associés à des cellules géantes (72 %). L’infiltration granulomateuse était notée dans tous les compartiments hépatiques, mais préférentiellement dans les zones portales et péri-portales. Une composante fibreuse était constatée dans certains granulomes, en quantité variable. L’infiltration granulomateuse peut être associée dans la sarcoïdose à tous les autres types de lésions hépatiques, notamment des lésions cholestatiques (58 %) ou des canalicules biliaires (38 %). La présence des granulomes était localement associée à l’appauvrissement en canalicules biliaires, suggérant un rôle de l’inflammation granulomateuse dans la destruction biliaire. D’autres lésions étaient associées : nécrose hépatocytaire (41 %), anomalies vasculaires à type de dilatations sinusoïdales (20 %), fibrose hépatique (21 %), et cirrhose (6 %). Six pour cent des biopsies ne présentaient comme lésion spécifique que des granulomes. L’hypertension portale est rare dans la sarcoïdose ; sa prévalence est estimée à 3 % des sarcoïdoses avec atteinte hépatique [23]. Celleci peut avoir plusieurs mécanismes étiopathogéniques. Valla et al. [27] en ont rapporté 47 cas : 12 cas d’hypertension portale étaient la conséquence d’une cirrhose et 35 cas liés à un bloc pré-sinusoïdal par des granulomes sarcoïdosiques. Le traitement des localisations hépatiques des sarcoïdoses ne diffère pas du traitement classique des sarcoïdoses multiviscérales. La corticothérapie en première ligne permet le plus souvent une disparition des lésions spécifiques [22]. Cependant, 40 % des patients de la série de Kennedy et al. ont 562 G. Geri, P. Cacoub / La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 Fig. 1. Démarche diagnostique devant une hépatite granulomateuse. évolué vers la cirrhose, malgré le traitement. L’association d’une sarcoïdose avec une CBP est rare [28]. 2.3. Causes infectieuses 2.3.1. Tuberculose La possibilité d’une tuberculeuse doit rester à l’esprit du clinicien. L’incidence annuelle de la tuberculose en 2005 en France était de 8,9 cas pour 100 000 habitants mais avec de grandes disparités : 4,8 pour les patients de nationalité française contre 69,8 pour les patients de nationalité étrangère [29]. Par comparaison, l’incidence aux Philippines était de 292 cas pour 100 000 habitants par an [30]. La tuberculose hépatobiliaire isolée reste une entité rare. Chong et al. [31] ont rapporté 14 cas de tuberculose hépatobiliaire parmi 1888 cas de tuberculoses, sur une période de dix ans. Parmi ces 14 cas, cinq tuberculoses étaient purement hépatobiliaires (trois tuberculoses hépatiques isolées et deux tuberculoses biliaires isolées) et neuf associées à d’autres atteintes d’organes. La présentation n’était pas différente de la présentation classique notamment par une altération de l’état général fébrile avec ictère dans 40 % des cas. Le diagnostic anatomopathologique est aisé quand le granulome est typique, composé de cellules géantes épithélioïdes avec nécrose caséeuse. Cependant, la nécrose caséeuse n’est présente que dans un tiers des cas. L’infiltration granulomateuse peut être associée à une stéatose hépatique, une inflammation non spécifique, une fibrose ou des anomalies de la microcirculation hépatique comme la dilatation sinusoïdale. Dans la série autopsique d’Amarapurkar et Agrawal [32], parmi 150 patients atteints de tuberculose (pulmonaire ou extra-pulmonaire), les granulomes étaient constatés dans 63 cas (42 %), dont 51 (81 %) étaient constatés chez des sujets présentant des tuberculoses extra-pulmonaires. Les granulomes étaient décrits comme typiques dans 83 % des cas. Les lésions granulomateuses étaient associées à une présence plus fréquente des lésions inflammatoires et stéatosiques ; il n’y avait pas de différence significative concernant la fibrose. Les éléments aidant au diagnostic sur la biopsie hépatique sont l’examen mycobactériologique standard (examen direct après coloration de Ziehl-Nielsen, culture sur milieu de Löwenstein) et surtout la PCR Mycobacterium tuberculosis. La PCR est un outil diagnostique performant, avec une sensibilité de 86 %, une spécificité de 100 %, une valeur prédictive positive de 100 % et une valeur prédictive négative de 90 % [33]. Alcantara-Payawal et al. [34] ont étudié spécifiquement l’intérêt de la PCR M. tuberculosis dans le diagnostic étiologique des granulomatoses hépatiques : le diagnostic a été établi par les méthodes conventionnelles (imagerie, cultures mycobactériologiques) dans 12 % des cas alors que la PCR permettait un diagnostic chez 88 % des patients. Dans le sous-groupe de patients présentant une tuberculose hépatique prouvée, la PCR était positive G. Geri, P. Cacoub / La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 dans tous les cas ; elle était également positive dans 44 % des cas de tuberculose hépatique probable. Le Quantiféron® a une sensibilité et une spécificité évaluées respectivement à 80 et 90 % pour le diagnostic de tuberculose latente [35]. Son utilisation n’a pas été étudiée dans les tuberculoses hépatiques ou comme outil diagnostique des granulomatoses hépatiques. Une granulomatose hépatique peut donc révéler une tuberculose hépatique, même lorsque les granulomes ne sont pas histologiquement typiques. Cependant, il conviendra de rechercher systématiquement d’autres localisations de tuberculose par un scanner thoraco-abdominopelvien, afin de ne pas méconnaître une tuberculose disséminée. Le Quantiféron® semble être un outil intéressant dans cette démarche diagnostique. 2.3.2. Hépatites virales C et B Au cours de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC), des lésions granulomateuses hépatiques sont décrites dans 1 à 10 % des biopsies hépatiques [36–38]. Leur description ne date que du début des années 1990, date de découverte du virus. Dans la série d’Ozaras et al. [36], 75 % des biopsies présentaient une localisation portale des granulomes, le plus souvent unique et persistant après traitement antiviral par interféron alpha (malgré une bonne réponse clinico-virologique). Dans un cas, le nombre de granulomes avait augmenté sous traitement par interféron. Les lésions granulomateuses hépatiques sont constatées plus rarement au cours de l’infection par le virus de l’hépatite B (2 %) [37,39]. La répartition des granulomes est aléatoire, sans systématisation. Dans la série de Tahan et al. [39], cinq biopsies hépatiques retrouvaient une localisation portale et les cinq autres une localisation lobulaire. La présence de granulome n’était pas prédictive de la réponse à l’interféron car toutes les biopsies réalisées après traitement (quatre cas) montraient encore des granulomes. Le cas particulier des sarcoïdoses apparaissant pendant une séquence thérapeutique par interféron alpha pour une hépatite virale peut poser des problèmes diagnostiques difficiles, notamment lorsqu’il n’y a pas de granulome extra-hépatique [40]. Une série récente rapporte 50 cas de sarcoïdoses survenant chez des patients traités par interféron alpha pour une hépatite C. Chez 42 de ces patients (84 %), la sarcoïdose est apparue pendant le traitement antiviral, le plus souvent (66 %) au cours des six premiers mois du traitement. La prévalence des sarcoïdoses survenant au cours de l’hépatite C a été estimée à un à deux cas pour 1000 contre 0,01 à 0,4 cas pour 1000 pour les formes spontanées, avec plus d’atteintes cutanées (56 contre 22 %) et moins d’atteintes médiastino-pulmonaires (76 contre 90 %). L’évolution est habituellement favorable après arrêt de l’interféron alpha, parfois avec l’aide d’une corticothérapie générale. 563 lomes. L’utilisation de la PCR B. henselae semble intéressante dans cette indication, mais non évaluée en routine. 2.3.3.2. Parasitoses. Les schistosomiases représentent les infections parasitaires les plus fréquemment responsables de granulomatose hépatique [44,45]. La lésion caractéristique à la biopsie hépatique est le bilharziome, granulome centré par un œuf embolisé dans une veinule ou un sinusoïde. Le granulome peut comporter une partie nécrotique ; l’infiltrat cellulaire comporte des histiocytes et des éosinophiles. La confluence des granulomes peut entraîner une hypertension portale par bloc intra-hépatique. La recherche de la phase d’invasion sous la forme d’une réaction cutanée érythémateuse prurigineuse sur les parties du corps immergées dans l’eau douce, parfois passée inaperçue, doit être recherchée. Les signes digestifs et généraux sont plus tardifs. Une hyperéosinophilie associée à un séjour en zone d’endémie doit faire évoquer le diagnostic et rechercher les œufs de bilharzie dans les selles ou les urines. La sérologie permet une confirmation diagnostique. L’échographie hépatique est un examen complémentaire désormais indispensable, tant sur le plan diagnostique objectivant des modifications du parenchyme hépatique et de l’arbre portal, que pronostique pour l’évolution vers la cirrhose. 2.3.3.3. Brucellose. Anthropozoonose liée à Brucella melitensis, la contamination est directe par voie cutanéomuqueuse (professions exposées : éleveurs, fermiers, vétérinaires) ou indirecte par contamination de lait cru ou de fromages artisanaux. La primo-invasion est caractérisée par une fièvre prolongée avec adénopathies multiples et hépato-splénomégalie. La survenue de localisations secondaires, notamment hépatiques, caractérise la phase secondaire. Le diagnostic est établi par les hémocultures lors de la primo-invasion et par la culture des prélèvements d’organes atteints. Le séro-diagnostic de Wright et la PCR sont également des aides au diagnostic. L’atteinte hépatique de la brucellose est constamment granulomateuse, mais peut avoir deux types de présentation clinicobiologique : granulomatose hépatique généralement asymptomatique [46], ou granulomatose nécrosante pseudo-tumorale, communément appelée brucellome, se présentant comme un abcès hépatique fébrile d’évolution favorable sous antibiothérapie adaptée [47]. Les granulomes sont le plus souvent épithélioïdes, nécrotiques et sans cellules géantes [48]. 2.3.3. Autres infections Le contexte clinique et l’origine géographique et ethnique du patient sont des éléments indispensables au raisonnement devant une granulomatose hépatique dont le diagnostic n’est pas établi. 2.3.3.4. Infections digestives. Lors des infections digestives invasives, notamment salmonelloses [49] et yersinioses [50], certains auteurs ont rapporté des cas de granulomes hépatiques sur les biopsies réalisées pour des anomalies du bilan hépatique. Le contexte permet généralement le diagnostic devant une diarrhée glairosanglante avec fièvre et altération de l’état général. Cependant, le diagnostic différentiel avec une entérocolopathie inflammatoire est parfois impossible initialement, d’autant que les entéropathies inflammatoires chroniques sont également pourvoyeuses de granulomes hépatiques [51]. 2.3.3.1. Maladie des griffes du chat. L’atteinte hépatique granulomateuse de la maladie des griffes du chat (Bartonella henselae) est rare, représentant moins de 1 % des cas rapportés par Inglis et Tonge [41]. Cette localisation nécessite un épisode bactériémique, et survient quel que soit le statut immunitaire du patient [42]. Une notion de morsure de chat compliquée d’inflammation locale et l’existence d’une adénopathie dans le territoire de drainage sont des éléments très évocateurs du diagnostic. Cependant, des cas de granulomatose hépatique liée à B. henselae sans autre signe évocateur ont été rapportés [43]. Dans la série de Marsilia et al. [43] les granulomes étaient nécrosants, le plus souvent fibrosants, parfois hyalinisants. Des anomalies de la microcirculation (dilatations sinusoïdales, péliose) étaient constatées à proximité des granu- 2.3.3.5. Fièvre Q. La fièvre Q est une zoonose ubiquitaire causée par une bactérie intracellulaire appelée Coxiella burnetii. Le Q de fièvre Q signifie query pour question, soulignant les doutes des descripteurs initiaux de la maladie quant à son origine [52]. La transmission est liée à l’inhalation d’aérosols contaminés par Coxiella burnetii et concerne essentiellement les professionnels en contact avec le bétail. Après une période d’incubation de trois semaines environ, la forme aiguë, symptomatique dans 40 % des cas, se manifeste par un syndrome grippal éventuellement associé à une pneumopathie [53]. Des perturbations asymptomatiques du bilan hépatique sont fréquentes lors de cette phase, mais une véritable dysfonction hépatique peut se voir [54]. L’hépatite granulomateuse s’observe dans la forme chronique de la maladie. Cependant, elle reste rare : 564 G. Geri, P. Cacoub / La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 dans la série de Raoult et al. [53], parmi 313 patients avec fièvre Q chronique, huit (2,6 %) présentaient une hépatite chronique, dont cinq avec une biopsie hépatique montrant des granulomes dans deux cas. Le diagnostic repose sur la sérologie et la PCR (sang et prélèvement biopsique). La PCR a une spécificité de 100 % mais est surtout intéressante dans la forme aiguë, sa sensibilité n’étant que de 5 % lorsque la sérologie est positive [55]. Le traitement de la forme chronique repose sur l’association de la doxycycline et de l’hydroxychloroquine [56,57] pour une durée de 18 mois à trois ans. miques. Dans la maladie de Horton, les lésions granulomateuses sont fréquentes et peuvent être circonscrites par un anneau de fibrine [74]. Des granulomes sont également constatés au cours de la maladie de Wegener [75] et de la maladie de Churg et Strauss [76]. Cette constatation anatomopathologique ne modifie pas l’attitude thérapeutique. Il n’y a pas de cas rapportés de vascularite systémique diagnostiquée devant une granulomatose hépatique isolée. De rares cas d’hépatites granulomateuses ont été décrits au cours du lupus systémique [77]. 2.4. Médicaments La prévalence des hépatites granulomateuses médicamenteuses est de l’ordre de 10 % [4,5,58]. La fonction de détoxification du foie en fait un organe privilégié comme cible des réactions médicamenteuses d’hypersensibilité [59]. Les granulomes sont le plus souvent diffus, non nécrotiques, localisés à proximité des canalicules biliaires ou dans le parenchyme hépatique [60]. Ils ne sont pas centrés sur les canalicules biliaires ou associés à une cholangite comme dans la CBP. Ils peuvent être associés à d’autres types histologiques de toxicité hépatique : cytolyse, cholestase ou stéatose. La liste des médicaments pouvant provoquer une hépatite granulomateuse est longue (in Kleiner DE pour des données récentes et complètes [8]). Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont : l’allopurinol [61–63], la carbamazépine [64], la phénylbutazone [65] et l’amoxicilline-acide clavulanique [66]. L’interféron alpha utilisé dans le traitement des hépatites virales B et C est un médicament également reconnu comme causal. Dans un contexte d’infection par le VHB ou le VHC, le diagnostic étiologique d’une granulomatose hépatique n’est pas aisé : infection par le VHC/VHB, sarcoïdose induite, toxicité médicamenteuse propre. La BCG-thérapie utilisée en instillations pour le traitement des néoplasies vésicales peut aussi induire des granulomatoses hépatiques et extra hépatiques [67,68]. 2.5. Les causes plus rares de granulomatose hépatique 2.5.1. Les granulomatoses systémiques Le foie est une localisation fréquente au cours des granulomatoses systémiques. Winkelstein et al. [69] ont rapporté 368 patients suivis pour une granulomatose systémique chronique dont 27 % présentaient des granulomes hépatiques. Les granulomes hépatiques étaient plus fréquents dans la forme autosomique récessive que dans la forme récessive liée à l’X. Les déficits immuns communs variables sont également pourvoyeurs de granulomes hépatiques. La présence d’une localisation hépatique dans les granulomatoses chroniques est un facteur prédictif de mortalité lié à la survenue d’une hypertension portale [70]. Cette hypertension portale sans cirrhose est multifactorielle : présence d’hyperplasie nodulaire régénérative (en association aux granulomes dans 4,6 % d’une série de 194 biopsies d’hépatites granulomateuses [70]), survenue répétée d’abcès hépatiques chez ces patients immunodéprimés, granulomes eux-mêmes réalisant un bloc pré-sinusoïdal. Dans une série de 26 patients [71], trois biopsies hépatiques sur dix montraient des granulomes. Ceux-ci avaient la même morphologie que les granulomes sarcoïdosiques. Leur présence était associée à un pronostic défavorable [72,73]. La constatation de granulomes hépatiques sans cause évidente chez un patient présentant des épisodes infectieux à répétition, surtout s’ils sont associés à une hypogammaglobulinémie, doit faire évoquer ces diagnostics, la biopsie hépatique pouvant être un outil diagnostique rentable. 2.5.2. Les vascularites et connectivites L’atteinte granulomateuse hépatique est fréquente et le plus souvent asymptomatique au cours des vascularites systé- 2.5.3. Les maladies digestives Considérées comme une cause classique de granulomes hépatiques, les maladies inflammatoires chroniques du tube digestif (MICI) apparaissent dans la réalité comme une cause exceptionnelle de granulome. Wewer et al. [78] rapportent une série de 521 patients suivis pour une MICI, dont 396 rectocolites hémorragiques et 125 maladies de Crohn : respectivement 10 et 20 % des patients présentaient des anomalies significatives du bilan hépatique. La biopsie hépatique faite dans huit cas (cinq cas de rectocolite et trois cas de maladie de Crohn) ne retrouvait un granulome que chez un patient suivi depuis dix ans pour une maladie de Crohn symptomatique. Inversement, la prévalence des MICI découvertes après la mise en évidence d’une granulomatose hépatique est rapportée dans 0 à 1,8 % des cas [4,5]. Il ne semble donc pas logique de proposer un dépistage systématique endoscopique des MICI devant une granulomatose hépatique isolée, sans symptomatologie digestive associée. La maladie cœliaque est une cause rare de granulomatose hépatique. Parmi 132 patients suivis pour une maladie cœliaque, 62 (47 %) présentaient un bilan hépatique anormal [79]. Une granulomatose hépatique était notée sur 4 % des 25 biopsies hépatiques, associée à un infiltrat mononucléé des canalicules biliaires (20 %), une atteinte du parenchyme hépatique (38 %), une stéatose (28 %) et une destruction des canalicules biliaires (36 %). La maladie de Whipple peut, sans aucun autre signe associé, se révéler par une granulomatose hépatique. Plusieurs cas ont été rapportés [80,81], avec des granulomes épithélioïdes non nécrotiques, pouvant contenir des fragments bacillaires visibles en microscopie électronique [82]. Le diagnostic est accessible par les PCR sur la salive et les selles : la positivité des deux examens bénéficie d’une valeur prédictive positive de 95 % et la négativité d’une valeur prédictive négative de 98 % [83]. Cependant, la sensibilité de cette stratégie pour les formes localisées (comme les atteintes hépatiques granulomateuses isolées) n’est que de 54 % [83]. Une coloration par le PAS doit également être réalisée sur le fragment hépatique. 2.5.4. Les lymphomes Une granulomatose hépatique peut révéler un lymphome [84], localisé au foie ou diffus. La présentation peut être banale, faisant suspecter une granulomatose hépatique idiopathique, notamment lorsqu’il n’existe aucun syndrome tumoral (adénopathies périphériques, splénomégalie) ou anomalie de l’hémogramme. Aderka et al. [85] ont rapporté trois cas de lymphomes (deux maladies de Hodgkin et un lymphome non hodgkinien) se présentant comme une fièvre au long cours avec granulomatose hépatique et aucun point d’appel clinique ou biologique. Ces trois patients ont reçu une corticothérapie systémique ayant fait régresser complètement les symptômes qui sont réapparus trois mois plus tard avec des signes hématologiques francs permettant le diagnostic d’hémopathie lymphoïde. Ces observations permettent d’attirer l’attention sur la possibilité d’une pathologie lymphomateuse révélée uniquement par une granulomatose hépatique « isolée », et sur la nécessité de ne pas considérer d’emblée les granulomatoses hépatiques sans étiologie évidente comme idiopathique (notamment en G. Geri, P. Cacoub / La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 évitant un traitement par corticoïdes non concluant, voire dangereux). 2.5.5. Le cas des greffés hépatiques Dans la série de Ferrel et al. [86] reprenant 563 patients greffés hépatiques, 42 biopsies (7,5 %) présentaient des granulomes. Il existait dans 32 cas des granulomes épithélioïdes ; 20 biopsies présentaient plusieurs types de granulomes. Les granulomes étaient principalement parenchymateux et le plus souvent associés à une nécrose hépatocytaire. Dans sept cas, les granulomes étaient la seule lésion anatomopathologique constatée. Les étiologies retrouvées étaient le rejet aigu cellulaire de greffe, une rechute de CBP et une hépatite virale (rechute VHC ou VHB, hépatite à CMV). 2.5.6. L’hépatite granulomateuse d’étiologie indéterminée Au terme d’un bilan exhaustif, la fréquence des hépatites granulomateuses d’étiologie indéterminée varie de 10 à 36 % [3–5]. Dans des séries plus anciennes, cette fréquence pouvait atteindre 50 % [87], mais il s’agissait de patients vus entre 1976 et 1985 pour lesquels le diagnostic d’infection par le VHC, voire de CBP, ne pouvait être fait. Dans la série de Gaya et al. [4], parmi les 63 biopsies hépatiques présentant des granulomes, sept seulement (11,1 %) restaient d’étiologie indéterminée. Leur pronostic était bon, aucun patient ne développant d’altération ou de défaillance hépatique après un suivi de dix ans. Dans plusieurs observations de granulomatose hépatique idiopathique, une corticothérapie systémique a permis une disparition complète des lésions, avec un pronostic excellent [88,89]. Certains auteurs ont rapporté des cas de corticorésistance nécessitant l’emploi d’immunosuppresseurs comme le cyclophosphamide [90]. L’introduction d’un traitement antituberculeux d’épreuve peut également être une stratégie valable dans ce type de situation. Une étude de pratiques réalisée en France [91] avait montré l’utilisation d’un traitement antituberculeux d’épreuve dans 50 % des cas d’hépatite granulomateuse idiopathique. Une corticothérapie systémique était utilisée dans 19 % des cas, à une dose de 0,4 à 1 mg/kg par jour. Cette stratégie n’a pas été validée par des études prospectives mais il semble intéressant de proposer un traitement antituberculeux d’épreuve en présence d’arguments indirects pour une tuberculose comme l’origine ethnique, les conditions sociales et la présence de signes généraux. 3. Conclusion Les granulomatoses hépatiques sont de cause très diverse. Leur prise en charge doit répondre à une première ligne d’investigations permettant d’éliminer les causes les plus fréquentes avant d’envisager les causes plus rares par des explorations ciblées. Les granulomatoses hépatiques restant d’étiologie indéterminée représentent encore 10 à 30 % de l’ensemble des granulomatoses. Leur pronostic semble favorable, mais elles nécessitent une surveillance régulière afin de ne pas méconnaître une pathologie sous-jacente méconnue initialement. Conflit d’intérêt Les auteurs n’ont pas de conflit d’intérêt avec ce travail. Références [1] Kunkel SL, Lukacs NW, Strieter RM, Chensue SW. Th1 and Th2 responses regulate experimental lung granuloma development. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996;13:120–8. [2] Ewida AS, Raphael SA, Abbasi JA, Geslani GP, Bagasra O. Evaluation of Th-1 and Th-2 immune responses in the skin lesions of patients with Blau syndrome. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2002;10:171–7. 565 [3] Drebber U, Kasper HU, Ratering J, Wedemeyer I, Schirmacher P, Dienes HP, et al. Hepatic granulomas: histological and molecular pathological approach to differential diagnosis–a study of 442 cases. Liver Int 2008;28: 828–34. [4] Gaya DR, Thorburn D, Oien KA, Morris AJ, Stanley AJ. Hepatic granulomas: a 10 year single centre experience. J Clin Pathol 2003;56:850–3. [5] McCluggage WG, Sloan JM. Hepatic granulomas in Northern Ireland: a thirteen year review. Histopathology 1994;25:219–28. [6] Guckian JC, Perry JE. Granulomatous hepatitis. An analysis of 63 cases and review of the literature. Ann Intern Med 1966;65:1081–100. [7] Mir-Madjlessi SH, Farmer RG, Hawk WA. Granulomatous hepatitis. A review of 50 cases. Am J Gastroenterol 1973;60:122–34. [8] Kleiner DE. Granulomas in the liver. Semin Diagn Pathol 2006;23:161–9. [9] Martin-Blondel G, Camara B, Selves J, Robic MA, Thebault S, Bonnet D, et al. Étiologies et évolution des hépatites granulomateuses : étude rétrospective de 21 cas consécutifs. Rev Med Interne 2010;31:97–106. [10] Agmon-Levin N, Shapira Y, Selmi C, Barzilai O, Ram M, Szyper-Kravitz M, et al. A comprehensive evaluation of serum autoantibodies in primary biliary cirrhosis. J Autoimmun 2010;34:55–8. [11] Granito A, Yang WH, Muratori L, Lim MJ, Nakajima A, Ferri S, et al. PML nuclear body component Sp140 is a novel autoantigen in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2010;105:125–31. [12] Itoh S, Ichida T, Yoshida T, Hayakawa A, Uchida M, Tashiro-Itoh T, et al. Autoantibodies against a 210 kDa glycoprotein of the nuclear pore complex as a prognostic marker in patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 1998;13:257–65. [13] Worman HJ, Courvalin JC. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev 2003;2:211–7. [14] Nakamura M, Shimizu-Yoshida Y, Takii Y, Komori A, Yokoyama T, Ueki T, et al. Antibody titer to gp210-C terminal peptide as a clinical parameter for monitoring primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2005;42:386–92. [15] Nakamura M, Kondo H, Mori T, Komori A, Matsuyama M, Ito M, et al. Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2007;45:118–27. [16] Drebber U, Mueller JJ, Klein E, Kasper HU, Schulze F, Schardt K, et al. Liver biopsy in primary biliary cirrhosis: clinicopathological data and stage. Pathol Int 2009;59:546–54. [17] Poupon R, Chazouilleres O, Balkau B, Poupon RE. Clinical and biochemical expression of the histopathological lesions of primary biliary cirrhosis. UDCAPBC Group. J Hepatol 1999;30:408–12. [18] Portmann B, Popper H, Neuberger J, Williams R. Sequential and diagnostic features in primary biliary cirrhosis based on serial histologic study in 209 patients. Gastroenterology 1985;88:1777–90. [19] Lee RG, Epstein O, Jauregui H, Sherlock S, Scheuer PJ. Granulomas in primary biliary cirrhosis: a prognostic feature. Gastroenterology 1981;81:983–6. [20] Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopathological study of primary biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression. Hepatology 1999;29:1007–12. [21] Ebert EC, Kierson M, Hagspiel KD. Gastrointestinal and hepatic manifestations of sarcoidosis. Am J Gastroenterol 2008;103:3184–92, quiz 93. [22] Kennedy PT, Zakaria N, Modawi SB, Papadopoulou AM, Murray-Lyon I, du Bois RM, et al. Natural history of hepatic sarcoidosis and its response to treatment. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:721–6. [23] Devaney K, Goodman ZD, Epstein MS, Zimmerman HJ, Ishak KG. Hepatic sarcoidosis. Clinicopathologic features in 100 patients. Am J Surg Pathol 1993;17:1272–80. [24] Lehmuskallio E, Hannuksela M, Halme H. The liver in sarcoidosis. Acta Med Scand 1977;202:289–93. [25] Hercules HD, Bethlem NM. Value of liver biopsy in sarcoidosis. Arch Pathol Lab Med 1984;108:831–4. [26] Albu E, Saraiya RJ, Carvajal SJ, Sehonanda A, Balar N, Gerst PH. Sarcoidosis presenting as obstructive jaundice. Am Surg 1995;61:516–7. [27] Valla D, Pessegueiro-Miranda H, Degott C, Lebrec D, Rueff B, Benhamou JP. Hepatic sarcoidosis with portal hypertension. A report of seven cases with a review of the literature. Q J Med 1987;63:531–44. [28] Kishor S, Turner ML, Borg BB, Kleiner DE, Cowen EW. Cutaneous sarcoidosis and primary biliary cirrhosis: a chance association or related diseases? J Am Acad Dermatol 2008;58:326–35. [29] Antoine D, Che D. Les cas de tuberculose déclarés en France en 2005. Bulletin épidémiologique hebdomadaire 2007:85–9. [30] Lim EJ, Johnson PD, Crowley P, Gow PJ. Granulomatous hepatitis: tuberculosis or not? Med J Aust 2008;188:166–7. [31] Chong VH. Hepatobiliary tuberculosis: a review of presentations and outcomes. South Med J 2008;101:356–61. [32] Amarapurkar A, Agrawal V. Liver involvement in tuberculosis–an autopsy study. Trop Gastroenterol 2006;27:69–74. [33] Wiener RS, Della-Latta P, Schluger NW. Effect of nucleic acid amplification for Mycobacterium tuberculosis on clinical decision making in suspected extrapulmonary tuberculosis. Chest 2005;128:102–7. [34] Alcantara-Payawal DE, Matsumura M, Shiratori Y, Okudaira T, Gonzalez R, Lopez RA, et al. Direct detection of Mycobacterium tuberculosis using polymerase chain reaction assay among patients with hepatic granuloma. J Hepatol 1997;27:620–7. [35] Chang KC, Leung CC. Systematic review of interferon-gamma release assays in tuberculosis: focus on likelihood ratios. Thorax 2010;65:271–6. 566 G. Geri, P. Cacoub / La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 [36] Ozaras R, Tahan V, Mert A, Uraz S, Kanat M, Tabak F, et al. The prevalence of hepatic granulomas in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2004;38:449–52. [37] Goldin RD, Levine TS, Foster GR, Thomas HC. Granulomas and hepatitis C. Histopathology 1996;28:265–7. [38] Harada K, Minato H, Hiramatsu K, Nakanuma Y. Epithelioid cell granulomas in chronic hepatitis C: immunohistochemical character and histological marker of favourable response to interferon-alpha therapy. Histopathology 1998;33:216–21. [39] Tahan V, Ozaras R, Lacevic N, Ozden E, Yemisen M, Ozdogan O, et al. Prevalence of hepatic granulomas in chronic hepatitis B. Dig Dis Sci 2004;49: 1575–7. [40] Propst A, Propst T, Dietze O, Kathrein H, Judmeier G, Vogel W. Development of granulomatous hepatitis during treatment with interferon-alpha 2b. Dig Dis Sci 1995;40:2117–8. [41] Inglis JA, Tonge JI. A disease with visceral granulomatous lesions of unknown aetiology. Med J Aust 1950;1:433–6. [42] Liston TE, Koehler JE. Granulomatous hepatitis and necrotizing splenitis due to Bartonella henselae in a patient with cancer: case report and review of hepatosplenic manifestations of bartonella infection. Clin Infect Dis 1996;22: 951–7. [43] Marsilia GM, La Mura A, Galdiero R, Galdiero E, Aloj G, Ragozzino A. Isolated hepatic involvement of cat scratch disease in immunocompetent adults: enhanced magnetic resonance imaging, pathological findings, and molecular analysis–two cases. Int J Surg Pathol 2006;14:349–54. [44] McKerrow JH, Sun E. Hepatic schistosomiasis. Prog Liver Dis 1994;12:121–35. [45] Wynn TA, Thompson RW, Cheever AW, Mentink-Kane MM. Immunopathogenesis of schistosomiasis. Immunol Rev 2004;201:156–67. [46] Cervantes F, Bruguera M, Carbonell J, Force L, Webb S. Liver disease in brucellosis. A clinical and pathological study of 40 cases. Postgrad Med J 1982;58:346–50. [47] Halimi C, Bringard N, Boyer N, Vilgrain V, Panis Y, Degott C, et al. Brucellomes hépatiques : à propos de 2 cas et revue de la littérature. Gastroenterol Clin Biol 1999;23:513–7. [48] Bruguera M, Cervantes F. Hepatic granulomas in brucellosis. Ann Intern Med 1980;92:571–2. [49] Mert A, Tabak F, Ozaras R, Ozturk R, Aki H, Aktuglu Y. Typhoid fever as a rare cause of hepatic, splenic, and bone marrow granulomas. Intern Med 2004;43:436–9. [50] Saebo A, Lassen J. Acute and chronic pancreatic disease associated with Yersinia enterocolitica infection: a Norwegian 10-year follow-up study of 458 hospitalized patients. J Intern Med 1992;231:537–41. [51] Eade MN, Cooke WT, Williams JA. Liver disease in Crohn’s disease. A study of 100 consecutive patients. Scand J Gastroenterol 1971;6:199–204. [52] Raoult D. Q fever: still a mysterious disease. QJM 2002;95:491–2. [53] Raoult D, Tissot-Dupont H, Foucault C, Gouvernet J, Fournier PE, Bernit E, et al. Q fever 1985–1998. Clinical and epidemiologic features of 1383 infections. Medicine (Baltimore) 2000;79:109–23. [54] Choi HC, Lee SH, Kim J, Kim SH, Hwang JH, Kim JW, et al. A case of acute q fever with severe acute cholestatic hepatitis. Gut Liver 2009;3:141–4. [55] Fournier PE, Raoult D. Comparison of PCR and serology assays for early diagnosis of acute Q fever. J Clin Microbiol 2003;41:5094–8. [56] Raoult D. Treatment of Q fever. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1733–6. [57] Raoult D, Houpikian P, Tissot Dupont H, Riss JM, Arditi-Djiane J, Brouqui P. Treatment of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing doxycycline and ofloxacin or hydroxychloroquine. Arch Intern Med 1999;159:167–73. [58] Anderson CS, Nicholls J, Rowland R, LaBrooy JT. Hepatic granulomas: a 15-year experience in the Royal Adelaide Hospital. Med J Aust 1988;148:71–4. [59] Vital Durand D, Durieu I, Rousset H. Réactions granulomateuses toxiques et médicamenteuses. Rev Med Interne 2008;29:33–8. [60] Ramachandran R, Kakar S. Histological patterns in drug-induced liver disease. J Clin Pathol 2009;62:481–92. [61] Chawla SK, Patel HD, Parrino GR, Soterakis J, Lopresti PA, D’Angelo WA. Allopurinol hepatotoxicity. Case report and literature review. Arthritis Rheum 1977;20:1546–9. [62] Medline A, Cohen LB, Tobe BA, Sellers EM. Liver granulomas and allopurinol. Br Med J 1978;1:1320–1. [63] Vanderstigel M, Zafrani ES, Lejonc JL, Schaeffer A, Portos JL. Allopurinol hypersensitivity syndrome as a cause of hepatic fibrin-ring granulomas. Gastroenterology 1986;90:188–90. [64] Levy M, Goodman MW, Van Dyne BJ, Sumner HW. Granulomatous hepatitis secondary to carbamazepine. Ann Intern Med 1981;95:64–5. [65] Ishak KG, Kirchner JP, Dhar JK. Granulomas and cholestatic–hepatocellular injury associated with phenylbutazone. Report of two cases. Am J Dig Dis 1977;22:611–7. [66] Silvain C, Fort E, Levillain P, Labat-Labourdette J, Beauchant M. Granulomatous hepatitis due to combination of amoxicillin and clavulanic acid. Dig Dis Sci 1992;37:150–2. [67] Hunt JS, Silverstein MJ, Sparks FC, Haskell CM, Pilch YH, Morton DL. Granulomatous hepatitis: a complication of B.C.G. immunotherapy. Lancet 1973;2:820–1. [68] Leebeek FW, Ouwendijk RJ, Kolk AH, Dees A, Meek JC, Nienhuis JE, et al. Granulomatous hepatitis caused by Bacillus Calmette-Guerin (BCG) infection after BCG bladder instillation. Gut 1996;38:616–8. [69] Winkelstein JA, Marino MC, Johnston Jr RB, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79:155–69. [70] Feld JJ, Hussain N, Wright EC, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Ahlawat S, et al. Hepatic involvement and portal hypertension predict mortality in chronic granulomatous disease. Gastroenterology 2008;134:1917–26. [71] Bjoro K, Haaland T, Skaug K, Froland SS. The spectrum of hepatobiliary disease in primary hypogammaglobulinaemia. J Intern Med 1999;245:517–24. [72] Friedman R, Ackerman M, Mallory G, Weng TR, Fireman P. Hypogammaglobulinemia with sarcoidlike granulomas. Am J Dis Child 1983;137:774–6. [73] Morimoto Y, Routes JM. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2005;5:370–5. [74] de Bayser L, Roblot P, Ramassamy A, Silvain C, Levillain P, Becq-Giraudon B. Hepatic fibrin-ring granulomas in giant cell arteritis. Gastroenterology 1993;105:272–3. [75] Boissy C, Bernard E, Chazal M, Fuzibet JG, Michiels JF, Saint-Paul MC. Granulomatose de Wegener découverte sur une atteinte hépato-splénique. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:633–5. [76] Tieulie N, Gelsi E, Saint-Paul MC, Fillippi J, Ortholan C, Roth S, et al. Hépatite cholestatique : une présentation inhabituelle du syndrome de Churg et Strauss. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:1093–5. [77] Feurle GE, Broker HJ, Tschahargane C. Granulomatous hepatitis in systemic lupus erythematosus. Report of a case. Endoscopy 1982;14:153–4. [78] Wewer V, Gluud C, Schlichting P, Burcharth F, Binder V. Prevalence of hepatobiliary dysfunction in a regional group of patients with chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1991;26:97–102. [79] Jacobsen MB, Fausa O, Elgjo K, Schrumpf E. Hepatic lesions in adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1990;25:656–62. [80] Brisseau JM, Rodat O, Buzelin F, Le Bodic L, Lucas J, Harousseau JL, et al. Hepatic granulomatous localizations in Whipple’s disease. A propos of 2 cases. Arch Anat Cytol Pathol 1984;32:361–4. [81] Saint-Marc Girardin MF, Zafrani ES, Chaumette MT, Delchier JC, Metreau JM, Dhumeaux D. Hepatic granulomas in Whipple’s disease. Gastroenterology 1984;86:753–6. [82] Cho C, Linscheer WG, Hirschkorn MA, Ashutosh K. Sarcoidlike granulomas as an early manifestation of Whipple’s disease. Gastroenterology 1984;87:941–7. [83] Fenollar F, Laouira S, Lepidi H, Rolain JM, Raoult D. Value of Tropheryma whipplei quantitative polymerase chain reaction assay for the diagnosis of Whipple disease: usefulness of saliva and stool specimens for first-line screening. Clin Infect Dis 2008;47:659–67. [84] Kanbay M, Altundag K, Gur G, Boyacioglu S. Non-Hodgkin’s lymphoma presenting with granulomatous hepatitis and hemophagocytosis. Leuk Lymphoma 2006;47:767–9. [85] Aderka D, Kraus M, Avidor I, Sidi Y, Weinberger A, Pinkhas J. Hodgkin’s and nonHodgkin’s lymphomas masquerading as “idiopathic” liver granulomas. Am J Gastroenterol 1984;79:642–4. [86] Ferrell LD, Lee R, Brixko C, Bass NM, Lake JR, Roberts JP, et al. Hepatic granulomas following liver transplantation. Clinicopathologic features in 42 patients. Transplantation 1995;60:926–33. [87] Sartin JS, Walker RC. Granulomatous hepatitis: a retrospective review of 88 cases at the Mayo Clinic. Mayo Clin Proc 1991;66:914–8. [88] Holla RG, Bagga A. Idiopathic granulomatous hepatitis. Indian Pediatr 2004;41:610–3. [89] Penchas S, Ligumski M, Eliakim M. Idiopathic granulomatous hepatitis with a prolonged course: effect of corticosteroid therapy. Digestion 1978;17:46–55. [90] Longstreth GF, Bender RA. Cyclophosphamide therapy of idiopathic hepatic granulomatosis. Dig Dis Sci 1989;34:1615–6. [91] Agard C, Pottier P, Hamidou M, Papo T, Genereau T, de Faucal P, et al. Traitement d’épreuve d’une hépatite granulomateuse symptomatique de cause indéterminée : enquête de pratique au sein de la Société nationale française de médecine interne. Rev Med Interne 2006;27:276–84.