Complications pulmonaires de la transfusion (TACO–TRALI)

formation information Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 SÉANCE ÉDUCATIONNELLE Complications pulmonaires de la transfusion (TACO–TRALI) Pulmonary complications of transfusion: TACO and TRALI, a review P. Renaudier a,*, D. Rebibo b, C. Waller c, S. Schlanger d, M.-P. Vo Mai e, N. Ounnoughene e, P. Breton f, S. Cheze g, A. Girard h, L. Hauser b, J.-F. Legras e, A. Saillol i, B. Willaert e, C. Caldani e a Unité d’hémovigilance, hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de Lyon, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France b EFS Siège, 20, avenue du Stade-de-France, 93218 La-Plaine-Saint-Denis cedex, France c EFS Alsace, 10, rue Spielman, BP 36, 67065 Strasbourg cedex, France d Drass Alsace, 14, rue du Maréchal-Juin, 67084 Strasbourg cedex, France e Afssaps, 143–147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis cedex, France f Drass Normandie, rue Malouet, BP 2, 76040 Rouen cedex, France g Service d’hématologie, CHU de Caen, avenue de la Côte-de-Nacre, 14033 Caen cedex, France h i EFS Normandie, 1, rue professeur Joseph-Rousselot, 14000 Caen, France CTSA site de Toulon, HIA Sainte-Anne, boulevard Sainte-Anne, BP 600, 83800 Toulon cedex, France Résumé Les œdèmes pulmonaires survenant pendant ou après une transfusion figurent parmi les accidents graves les plus fréquents, dans le système français d’hémovigilance. Ils comportent les œdèmes hémodynamiques (transfusion-associated circulatory overload [TACO]) et les œdèmes lésionnels (transfusion-related acute lung injury [TRALI]). Les TACO représentent actuellement une cause majeure de décès lors d’une transfusion en France. Les données d’hémovigilance sur le TRALI montrent qu’ils sont de plus en plus notifiés. Dans la série française, aucun TRALI n’est survenu après transfusion de plasma poolé SD. Un logigramme permettra de classer de manière plus reproductible les œdèmes pulmonaires dans la base e-fit. ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Pulmonary oedemas occurring during or after a blood transfusion appear as the most frequent serious immediate incidents in the French hemovigilance database. They include transfusion-associated circulatory overload (TACO) and transfusionrelated acute lung injury (TRALI). TACO are a major cause of transfusion-related death in France. TRALI are more and more recognized and notified. In no case, pooled fresh frozen plasma (100 donations) treated with solvent–detergent were involved in French TRALI cases. A logigrame will allow hemovigilance officers to better classify pulmonary oedemas in e-fit, the French hemovigilance database. ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots clés : TACO ; TRALI ; Œdème pulmonaire cardiogénique ; Œdème pulmonaire lésionnel ; Hémovigilance Keywords: TACO; TRALI; Pulmonary Oedema; Acute lung injury; Hemovigilance * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Renaudier). 1246-7820/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.tracli.2009.04.008 219 1. INTRODUCTION Les complications pulmonaires immédiates non infectieuses de la transfusion sont les œdèmes pulmonaires. La définition d’un œdème pulmonaire ne repose pas sur des signes cliniques ou biologiques, mais sur un mécanisme physiopathologique : l’accumulation extravasculaire de liquide en rapport avec une anomalie de son équilibre de filtration–réabsorption [1–3]. Les œdèmes pulmonaires sont classiquement divisés en œdèmes hydrostatiques ou cardiogéniques (i.e. l’œdème aigu du poumon [OAP]) et œdèmes lésionnels ou par trouble de perméabilité [4]. Là encore, ces définitions font référence à des mécanismes physiopathologiques. Le liquide extravasculaire est un transudat dans l’œdème cardiogénique et un exsudat dans l’œdème lésionnel [4]. Lorsqu’un œdème pulmonaire survient dans les six heures après une transfusion, l’imputabilité de la transfusion doit être discutée [5]. Si l’œdème pulmonaire est lié à la transfusion, il est appelé transfusion-associated circulatory overload (TACO) s’il s’agit d’un œdème hémodynamique et transfusion-related acute lung injury (TRALI) s’il s’agit d’un œdème lésionnel [4,6–8]. En clinique, la transposition de ces deux entités physiopathologiques pose le problème de leur diagnostic différentiel [4,5,7]. Elle pose aussi le problème de leur diagnostic positif. En hémovigilance, les conséquences de ces difficultés sont des erreurs de classement des effets indésirables, qui rendent difficiles la mise en place d’études cas–témoins ou d’études biologiques. Nous nous proposons dans ce travail de présenter une revue générale des TACO et TRALI et d’étudier les limites de la Conférence de consensus de Toronto sur le TRALI. 3. ŒDÈMES PULMONAIRES HÉMODYNAMIQUES 2. ŒDÈMES PULMONAIRES 3.1. Corrélations anatomocliniques La formation de l’œdème pulmonaire peut résulter de quatre types principaux de mécanismes :  l’élévation de la pression hydrostatique intravasculaire ;  l’élévation de la perméabilité capillaire ;  la diminution du drainage lymphatique ;  l’abaissement de la pression oncotique intravasculaire. Les deux derniers mécanismes entraı̂nent plus volontiers des épanchements pleuraux mais ils peuvent contribuer également à l’œdème pulmonaire [1]. La membrane alvéolocapillaire est constituée de l’endothélium, de l’espace interstitiel alvéolocapillaire et de l’épithélium alvéolaire (Fig. 1). Des échanges liquidiens existent physiologiquement entre secteur interstitiel et secteur capillaire, modélisés par l’équation de Starling : Ils résultent d’une augmentation de la pression capillaire pulmonaire (Fig. 2) [9,10]. Trois stades sont décrits [2]. Dans un premier stade, la compliance pulmonaire augmente ainsi que la résistance à l’écoulement de l’air dans les petites bronches. Le flux lymphatique augmente alors afin de maintenir un volume de liquide pulmonaire extravasculaire constant, probablement en raison de la tachypnée. Cliniquement, il s’agit d’une simple dyspnée d’effort avec manifestations radiologiques limitées à une augmentation de la trame vasculaire et une redistribution vasculaire vers les sommets. Dans un deuxième stade, la résorption lymphatique n’est plus suffisante et apparaı̂t un œdème interstitiel. Au plan histologique, on note une ouverture des jonctions intercellulaires des cellules endothéliales, autorisant le passage de macromolécules. Ce stade correspond à une dyspnée d’effort avec toux, à l’apparition d’une hypoxie à la gazométrie, de stries de Kerley B et réaction pleurale à la radiographie pulmonaire. Dans un troisième stade, apparaı̂t un œdème alvéolaire, accompagnant la disjonction entre les cellules de l’épithélium alvéolaire. Le liquide qui contient des macromolécules et des hématies diffuse alors dans les alvéoles. Cliniquement, il s’agit de l’œdème pulmonaire classique avec dyspnée permanente ou paroxystique et râles crépitants aux bases. Radiologiquement, Q ¼ KðPCP  P1Þ  ðP2 þ P3Þ: Avec Q K PCP P1 P2 P3 Flux liquidien intercapillaire et interstitium Coefficient de perméabilité de la barrière alvéolocapillaire Pression capillaire pulmonaire Pression du liquide interstitiel Pression de l’interstitium Pression oncotique plasmatique. En pratique, les œdèmes pulmonaires résultent d’une modification du premier terme de l’équation : augmentation Fig. 1. Membrane alvéolocapillaire. L’unité de base est l’acinus, groupement d’alvéoles drainés par une bronchiole terminale et entourés par un lacis de capillaires. La surface de l’alvéole est constituée des pneumocytes de type I. L’ultrastructure de la membrane alvéolocapillaire est constituée de deux pneumocyte de type I, cellule très fine versants : alvéolaire et capillaire. (0,3–0,5 mm) au travers de laquelle se font les échanges gazeux, régis par la loi de Fick ; pneumocyte de type II, qui sécrète le surfactant ; macrophage membrane basale alvéolaire (autre dénomination = cellule à poussière) ; alvéolaire ; membrane basale capillaire ; membrane basale de la jonction alvéolocapillaire, qui résulte de la fusion des deux membranes basales précédentes ; cellule endothéliale, avec les granulations de Weibel-Palade. du facteur K (œdème lésionnel) ou de la PCP (œdème hémodynamique). formation information P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 formation information 220 P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 Tableau 1 Critères de validité d’une radiographie pulmonaire (RP) de face. Symétrie Adulte : les extrémités inférieures des clavicules doivent être symétriques par rapport aux apophyses épineuses Nourrisson : les arcs antérieurs des cotes doivent être symétriques par rapport au rachis Fig. 2. Physiopathologie des deux types d’œdèmes pulmonaires. En inspiration Adulte : l’arc postérieur de K7 doit se projeter au niveau de la coupole diaphragmatique à droite Petit enfant : la coupole diaphragmatique doit se projeter à droite au niveau du septième arc postérieur en décubitus et du huitième sur les clichés debout D’après Capdeville R, Rémy J, Coussement A, Desmonts F. Le poumon pathologique : atlas de séméiologie radiographique. 1990 Arnette ed. on observe un œdème alvéolaire avec opacités périlobulaires non systématisées parfois confluentes en ailes de papillon. 3.2. Diagnostic positif Le début est souvent brutal ou rapidement progressif, précédé de grésillement laryngé et de toux irritative. Rapidement s’installe une polypnée qui contraint le malade à s’asseoir (orthopnée). Cette dyspnée est vite très intense et angoissante. Elle s’accompagne d’une toux quinteuse incessante, improductive au début puis ramenant en quelques minutes à quelques dizaines de minutes une expectoration mousseuse abondante ressemblant à du blanc d’œuf battu, parfois teintée de sang et réalisant alors la classique expectoration saumonée. À l’inspection, la polypnée est intense avec mise en jeu des muscles respiratoires accessoires (tirage sus-sternal), battement des ailes du nez. La cyanose est inconstante, il existe des sueurs abondantes. À l’examen, la pression artérielle n’est nettement élevée que lorsque l’œdème pulmonaire survient chez un patient préalablement hypertendu. L’auscultation cardiaque note classiquement un galop (S3 des anglo-saxons) ; en pratique elle est gênée par la dyspnée et les crépitants et ne permet le plus souvent que de préciser le caractère régulier ou irrégulier du cœur. L’auscultation pulmonaire retrouve des râles crépitants (uniquement inspiratoires) ou plus rarement souscrépitants (inspiratoires et expiratoires) réalisant l’impression de « marée montante ». L’examen clinique permet enfin de rechercher des signes de gravité : marbrures et lividités des membres orientant vers un bas débit, hypotension artérielle orientant vers un choc cardiogénique. La radiographie pulmonaire est souvent de qualité médiocre car elle est pratiquée au lit et chez un malade qui ne peut supporter l’inspiration bloquée (Tableau 1). Elle exclut avant tout les autres causes de détresse respiratoire (pneumothorax par exemple). Parfois, l’aspect d’œdème alvéolaire est net avec images floconneuses confluentes de distribution périhilaire. Souvent, il n’existe que des images d’œdème pulmonaire interstitiel, particulièrement en cas d’OAP d’apparition brutale. Les épanchements pleuraux de la grande cavité ou interlobaires sont souvent observables. On note un élargissement de la silhouette cardiaque. L’électrocardiogramme est assez systématique mais ne permet dans cette circonstance ni le diagnostic d’insuffisance ventriculaire gauche, ni d’œdème pulmonaire. Il permet éventuellement de rechercher une fibrillation auriculaire rapide (à ralentir) ou un infarctus myocardique à la phase aiguë. L’échodoppler est ici rarement d’une qualité optimale, compte tenu de la mauvaise tolérance du malade au décubitus dorsal ou latéral. C’est la raison pour laquelle cet examen est habituellement pratiqué au décours de l’épisode aigu lorsque la présentation clinique ne prête pas à discussion et au titre du diagnostic étiologique. Une indication à sa réalisation précoce est le diagnostic différentiel avec un œdème lésionnel. Le peptide cérébral natriurétique (brain natriuretic peptide [BNP]) est une neurohormone isolée initialement à partir du cerveau de porc. Chez l’homme, le BNP est produit par le myocarde en réponse et proportionnellement à sa dilatation et à sa pression intracavitaire [11]. Il s’agit d’un peptide de 32 acides aminés qui stimule la diurèse et la natriurèse. Il a une action vasodilatatrice et s’oppose à l’action du système rénine– angiotensine–aldostérone [12]. Le BNP est l’un des trois peptides natriurétiques, les deux autres étant les peptides natriurétiques type A (ANP) et C (CNP) [13]. Ils partagent 17 acides aminés. Les 32 acides aminés constituant le BNP proviennent d’un précurseur de 108 acides aminés : le pro-BNP (Fig. 3). L’extrémité N-terminale restante (76 acides aminés) est le NT-proBNP. Ces deux fragments de clivage présentent trois différences :  le BNP est biologiquement actif et non le NT-proBNP ;  le BNP est rapidement dégradé par des endopeptidases alors que le NT-proBNP est éliminé sans métabolisme par le rein ;  la demi-vie du BNP est de 22 minutes alors que celle du NTproBNP est de deux heures. Chez les patients présentant un épisode de dyspnée aiguë, l’élévation du BNP ou du NT-proBNP sérique est un argument en faveur d’un œdème hémodynamique [14–16]. 3.3. Diagnostic étiologique Les étiologies des insuffisances ventriculaires gauches sont regroupées dans le Tableau 2 [10]. Dans le logigramme en cours de finalisation, il s’agira des « pathologies associées » que 221 Tableau 2 Étiologie des insuffisances ventriculaires gauches. Fig. 3. Biochimie du peptide cérébral natriurétique (brain natriuretic peptide [BNP]). N : extrémité N-terminale ; C : extrémité C-terminale. la transfusion a pu faire décompenser. La phase initiale du traitement à mettre en œuvre en urgence figure dans le Tableau 3. 3.4. TACO Autant la littérature sur le TRALI est abondante [17], autant il est surprenant de constater combien le TACO a peu retenu l’attention (11 références dans PubMed avec TACO and transfusion – consultation le 2 mars 2009). Les deux ouvrages de référence en transfusion ne sont pas en reste : une demipage dans la deuxième édition du « Rossi » et 13 lignes dans la 12e édition du « Mollison », qui n’ont rien à envier aux 12 lignes dans la 12e édition du « Harrison » [2,18,19]. Il nous semble aussi intéressant de noter que trois revues générales cliniques sur les OAP ne mentionnent pas la transfusion dans la liste des étiologies [10,20,21]. Côté « transfuseurs », une revue générale sur le TACO ne mentionne pas les vasodilatateurs comme traitement mais préconise une saignée de 250 ml [22], proposition qui figure également dans le « Rossi » [18]. La saignée disparaı̂t cependant dans un éditorial de 2009 du même auteur [23]. Nous déconseillons pour notre part une telle pratique et préconisons l’utilisation des vasodilatateurs veineux (Tableau 3). La prévention conseillée du TACO est une vitesse de transfusion lente : 2–4 ml/kg par heure qui doit être réduite à 1 ml/kg par heure pour les patients à risque [12,22]. Cette pratique n’a en fait jamais été évaluée et nous semble être reproduite d’article en article depuis une publication de 1946 [24]. Il en est de même pour l’administration préventive de diurétiques pour laquelle nous n’avons retrouvé aucune référence. Deux raisons sont évoquées par Popovsky et al. pour expliquer ce manque d’intérêt : l’absence de perception du risque par les cliniciens et la notion qu’il s’agit toujours d’un phénomène sans grandes conséquences [22–25]. Nous pensons pour notre part que les notifications ne sont pas toujours faites au correspondant d’hémovigilance car le TACO n’implique pas la qualité du produit sanguin en tant que tel, mais un dysfonctionnement potentiel d’une pratique de soins. À ce titre, la notification des TACO est un élément qui entre dans le Surcharges mécaniques du ventricule gauche Surcharges de pression Rétrécissement aortique Hypertension artérielle systémique permanente Coarctation aortique Surcharges de volume Insuffisance mitrale chronique Insuffisance mitrale aiguë Désinsertion de prothèse valvulaire Rupture de cordages valvulaires Insuffisance aortique chronique Insuffisance aortique aiguë Endocardite bactérienne Traumatismes thoraciques Dissection aortique Communication interventriculaire Hyperdébit chronique Anémie (notamment hémolyses constitutionnelles) Hyperthyroı̈die Maladie de Paget Fistule artérioveineuse Avitaminose B1 Cardiopathies ischémiques Cardiomyopathies Dilatées Hypertrophiques Secondaires Surcharge Amylose Hémochromatose Toxiques Éthylisme Anthracyclines Carentielles (Vit B1) Myopathie (maladie de Steinert, de Duchenne. . .) Aux « collagénoses » Fibroélastoses et fibroses endomyocardiques Exemple : syndrome hyperéosinophilique Myocardites Infectieuses (très rares) Parasitaires (maladie de Chagas) cadre de la gestion des risques à l’hôpital. Il nous semble important de rappeler que l’hémovigilance inclut cette dimension, ce qui n’est pas le cas de la pharmacovigilance. Il existe en effet une obligation légale à notifier un TACO, mais Tableau 3 Conduite à tenir d’urgence devant un œdème aigu du poumon. Malade en position assise, jambes basses Surveillance TA et SpO2 Oxygène = 6 l/min (débit initial) Furosémide (Lasilix1) = 40 mg (2 ampoules) en intraveineuse directe Dérivé nitré par voie sublinguale Soit dinitrate d’isosorbide (Isocard1) : 1 pulvériation à répéter Soit trinitrine (Natispray1) à 0,30 mg/dose : 1 pulvérisation à répéter Les vasodilatateurs artériels type nifédipine (Adalate1) sont déconseillés en raison de leur effet hypotenseur. Les vasodilatateurs veineux (dérivés nitrés) réalisent l’équivalent d’une « saignée interne ». L’objectif de l’oxygénation est de maintenir une SpO2 > 92 % au moins. Au-delà de 6 l/min, il convient d’utiliser un masque à haute concentration. formation information P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 formation information 222 P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 Tableau 4 Données épidémiologiques sur les TACO. Type d’étude Nombre de centres Patients Taux d’incidence Remarques Période d’étude Référence Rétrospective Monocentrique (clinique Mayo) Hospitalisés 1/708 20 % des patients ont reçu 1 seul CGR 1985 [18] Rétrospective Multicentrique (5 centres du Massachussetts) PTH PTG 4/382 Les patients ont reçu 1 ou 2 CGR 1992–1993 [19] Prospective Multicentrique États-Unis PTH PTG 462/9327 Allo : 120/1499 TAP : 150/2837 No = 192/4991 1996–1997 [20] Rétrospective Multicentrique (4 centres États-Unis) USI 25/1351 Incidence = 1/356 unités transfusés Nombre médian d’unités (*) : TRALI = 6 [3–10] TACO = 6 [4–10] Te = 2 [2–4] 2003 [21] PTH : prothèse totale de hanche ; PTG : prothèse totale de genou ; USI : unité de soins intensifs ; Allo : allo-transfusion ; TAP : transfusion autologue programmée ; No : pas de transfusion ; (*) entre crochets : intervalle de confiance à 95 % de la médiane ; Te : témoins. pas un OAP en rapport avec des perfusions trop abondantes. On retrouve cette extension vers la gestion des risques pour la notification des incompatibilités ABO et les hémochromatoses, pour lesquelles la qualité intrinsèque du produit sanguin labile (PSL) n’intervient pas. Le taux d’incidence est diversement évalué selon les études (Tableau 4). Un point à noter nous semble être le faible nombre de produits sanguins transfusés ; le TACO n’est donc pas l’apanage de la transfusion massive. Dans les études comparatives, des patients non transfusés ont aussi présenté un OAP, en rapport avec les perfusions, mais à un taux toujours significativement inférieur [26–28]. Les données d’hémovigilance apportent cependant une dimension supplémentaire. En France, les surcharges volémiques sont la cause principale de décès en rapport avec la transfusion de 2000 à 2006 (rapport Afssaps 2007). Au Québec en 2006, la moitié des décès transfusionnels étaient liés à un TACO (rapport Comité d’hémovigilance du Québec 2007). Au Royaume-Uni, les TACO n’ont été déclarés qu’à partir de 2007, où trois cas graves ont été rapportés. Il s’agit donc bien d’un thème majeur en termes d’effets indésirables qui suscite depuis peu un intérêt propre au plan international. En 2009, le TACO est bien devenu une entité à part entière et ne doit plus être considéré comme un « non-TRALI ». 4. ŒDÈMES PULMONAIRES LÉSIONNELS Ils s’opposent en beaucoup de points aux œdèmes d’origine hémodynamique, en particulier leur début classiquement plus brutal et leur survenue dans un contexte d’affection sévère. En pratique, la distinction n’est pas toujours aussi évidente. 4.1. Corrélations anatomocliniques Ils résultent d’un trouble de perméabilité de la membrane alvéolocapillaire (Fig. 2) [29,30]. On distingue deux phases : exsudative et fibroproliférative. La phase exsudative est caractérisée par un infiltrat alvéolaire diffus par les neutrophiles avec accumulation d’un exsudat riche en protéines [31]. Il s’agit donc d’un phénomène inflammatoire1 qui implique trois systèmes : la membrane alvéolocapillaire, les neutrophiles et les cytokines de l’inflammation. La lésion initiale porte sur les cellules bronchiques et les cellules de l’épithélium alvéolaire, en particulier des pneumocytes de type I. Ces lésions mettent à nu la membrane basale alvéolaire qui réagit par formation d’une membrane hyaline riche en protéines. L’ensemble conduit à une altération du système de drainage du liquide alvéolaire, de la production de surfactant par les pneumocytes de type II et de la barrière épithéliale qui devient permissive au passage de germes de l’alvéole dans le capillaire [32]. L’interaction neutrophile–endothélium se déroule en quatre étapes consécutives (Fig. 4) [33] :  le contact réversible entre molécules membranaires des deux types cellulaires, qui conduit au roulement des leucocytes sur l’endothélium et à l’induction de signaux au niveau de la cellule endothéliale. Cette étape implique l’interaction entre sélectines et oligosaccharides ;  la libération de médiateurs chimiotactiques par la cellule endothéliale et translocation sur la membrane endothéliale de la sélectine P contenue dans les corps de Weibel-Palade ;  l’adhérence irréversible entre polynucléaires et endothélium, par modification conformationnelle et augmentation d’affinité des intégrines leucocytaires (CD11/CD18, CD29/49d) qui se lient aux molécules de la superfamille des immunoglobulines sur l’endothélium ;  la migration transendothéliale des polynucléaires (diapédèse). Le rôle majeur des neutrophiles est étayé par des arguments histologiques [34,35] et aussi par la plupart des modèles animaux d’œdèmes pulmonaires lésionnels [36,37]. Cependant, des œdèmes pulmonaires lésionnels ont été décrits chez des patients au cours d’une neutropénie profonde [38]. Par ailleurs, 1 Inflammation : « terme général désignant des réactions caractérisées par l’accumulation extravasculaire de protéines plasmatiques et de leucocytes sanguins, à la suite d’une agression physique, infectieuse ou d’une réponse immunitaire locale » [32]. 223 formation information P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 Fig. 4. Étapes de l’activation des polynucléaires neutrophiles : interactions séquentielles endothélium–polynucléaires (d’après [32]). certains modèles animaux sont indépendants des neutrophiles [29]. Le TNF-a est au centre du réseau de cytokines proinflammatoires et anti-inflammatoires, avec l’Il-1 [39] dont la synthèse par les macrophages alvéolaires est induite par le TNF-a. La phase fibroproliférative fait suite chez certains patients, durant laquelle l’inflammation chronique, la fibrose et les phénomènes de néovascularisation interviennent [40]. 4.2. Types cellulaires impliqués La physiopathologie des œdèmes pulmonaires lésionnels fait intervenir principalement deux types cellulaires : polynucléaires neutrophiles (PN) et cellules endothéliales. Les PN sont des cellules du sang de 10 à 12 mm de diamètre, à noyau polylobé, dont le cytoplasme comporte de nombreuses granulations azurophiles apparaissant brunes ou beiges après coloration au May-Grünwald-Giemsa. Ils prennent naissance dans la moelle à partir de la cellule souche hématopoı̈étique et le stade de PN mature est atteint après quatre à cinq mitoses. Ils séjournent alors dans la moelle, constituant un compartiment de réserve intramédullaire rapidement mobilisable lors d’une infection, ou immédiatement après une injection de G-CSF (Neurogen1, Granocyte1, Neulasta1) [41]. Leur passage dans le sang est bref puisque la demi-vie des PN ayant quitté la moelle est de l’ordre de quatre à dix heures. Dans les capillaires et surtout dans les veinules postcapillaires, les PN sont refoulés à la périphérie de la lumière vasculaire par les globules rouges. Cette répartition, associée au ralentissement circulatoire qui survient dans les veinules postcapillaires, fait que les forces qui propulsent les PN deviennent plus faibles que celles qui les rattachent aux cellules endothéliales. Les conditions sont donc favorables au phénomène du roulement réversible décrit précédemment, dans lequel interviennent des liaisons moléculaires faibles et instables entre PN et cellules endothéliales. Très peu de PN migrent dans le compartiment tissulaire à l’état physiologique. Le compartiment sanguin périphérique et le compartiment marginal ne représentent à l’état physiologique qu’une très faible proportion des PN de l’organisme (quelques pourcent) comparés aux réserves médullaires qui représentent plus de 95 % de ces cellules (Fig. 5). Ainsi, en cas de besoin (stress, infection), seuls deux compartiments peuvent être mobilisés : le compartiment marginal et le compartiment de Fig. 5. Compartiments des polynucléaires neutrophiles. formation information 224 P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 Tableau 5 Contenu des granulations azurophiles et spécifiques des neutrophiles humains [32]. Granulations azurophiles Granulations spécifiques Myéloperoxydase Phosphatase acide b-glucosaminidases Élastase Histonase Lysozyme 50 -nucléotidase a-mannosidase Arylsulfatase Protéines cationiques BPI(*) Défensines a-fucosidase Neuraminidase Estérase Cathepsines B, D, G Glycosaminoglycanes Chondroı̈tine sulfate Héparine sulfate (*) Histaminase Collagénase Protéine de liaison de la vitamine B12 Récepteur de la laminine Récepteur du C3b Récepteur des peptides formylés Cytochrome b 558 Lactoferrine Flavoprotéines Lysozyme BPI : bacterial permeability increasing protein. réserve médullaire [41]. Certaines des molécules membranaires du PN possèdent un polymorphisme au sein de l’espèce humaine et ont de ce fait une activité antigénique. Il s’agit de glycoprotéines dont la nomenclature est celle de l’International Society for Blood Transfusion (ISBT). En pathologie, ces systèmes antigéniques sont impliqués dans les neutropénies autoimmunes, les exceptionnelles neutropénies allo-immunes, et les TRALI [42–45]. La fonction physiologique du PN est la bactéricidie qui est une lyse intracellulaire des bactéries. Elle est le fait des enzymes contenues dans les granulations azurophiles des PN (Tableau 5). Le relargage extracellulaire de ces enzymes peut léser les cellules présentes au voisinage du PN, phénomène important dans la physiopathologie des œdèmes pulmonaires lésionnels. Les cellules endothéliales sont des cellules allongées, (10 à 50 mm, épaisseur 3 à 4 mm), nuclées, formant une surface de plus de 6500 m2 [46]. Leur taux de renouvellement est très faible. Les cellules endothéliales ont une durée de vie de plusieurs mois à plusieurs années, sauf dans les réactions inflammatoires (cas des œdèmes pulmonaires lésionnels), la cicatrisation des plaies et les tumeurs, où elles se multiplient rapidement. Elles contiennent dans leur cytoplasme les corps de Weibel-Palade où se trouvent le facteur Willebrand et la sélectine P (CD62). Elles sont hétérogènes au sein de l’arbre vasculaire par leur morphologie, les médiateurs et récepteurs. Les plus abondantes sont celles des capillaires (8 mm de diamètre). Les cellules endothéliales sont associées entre elles par des jonctions cellulaires impliquant quatre familles de protéines : les occludines (jonctions serrées), les cadhérines (a et b cadhérines, plakoglobine, vinculine, a-actine, moésine. . .), les connexines et la desmoplakine. La paroi capillaire est continue dans le système nerveux central, le muscle, ainsi que dans les tissus lymphoı̈des où les veinules postcapillaires ont un endothélium épais. L’endothélium est fenêtré dans les glandes endocrines, le tractus intestinal et les plexus choroı̈des ; il possède des pores dans les glomérules rénaux et de larges orifices dans les sinus du foie, de la pulpe rouge de la rate et de la moelle osseuse. Les fonctions des cellules endothéliales sont multiples :  elles réalisent une barrière non thrombogène entre les plaquettes sanguines et le collagène de type III du sousendothélium ;  elles contrôlent l’état de contraction/relaxation des fibres musculaires lisses par la production de vasodilatateurs (PGI2, ATP, monoxyde d’azote [NO]) et de vasoconstricteurs (angiotensine II, endothélines ET1-2-3) ;  elles métabolisent ou inactivent un ensemble de médiateurs vasoactifs (kallidine, bradykinine, angiotensine I et II. . .) ;  elles produisent un ensemble de médiateurs solubles et de molécules membranaires qui contrôlent les fonctions de territoires vasculaires particuliers. 4.3. Diagnostic positif La première description remonte à 1967 et repose sur l’observation de 12 patients ayant présenté une détresse respiratoire aiguë, une cyanose, une diminution de la compliance pulmonaire et des infiltrats diffus à la radiographie pulmonaire, réfractaires à l’oxygénothérapie [47]. Initialement dénommé adult respiratory distress syndrome, cette entité est devenue l’acute respiratory distress syndrome (ARDS) puisqu’elle peut survenir aussi chez l’enfant [29,48]. En 1988, a été publiée une première définition consensuelle [49], suivie en 1994 par la Fig. 6. Aspects radiologiques d’un œdème pulmonaire lésionnel (documents aimablement communiqués par le Pr Yves Berthezene, service de radiologie, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon). définition de l’American-European Consensus Conference Committee (AECC) [50]. Celle-ci comporte quatre éléments :  la détresse respiratoire aiguë dans un délai de sept jours après l’événement déclenchant ;  l’hypoxémie ;  les infiltrats bilatéraux sur la radiographie pulmonaire (Fig. 6) ;  la pression capillaire bloquée inférieure ou égale à 18 mm Hg ou pas de signes d’hypertension atriale gauche. Ce dernier critère impose donc l’exclusion d’un œdème hémodynamique dans la définition d’un œdème lésionnel (Tableau 6). Les limites de cette définition ont été longuement discutées [29,30,51]. Par exemple les seuils du rapport de la PaO2/FiO2 ne tiennent pas compte du fait qu’un malade ait ou non une pression positive de fin d’expiration [30]. L’interprétation des radiographies pulmonaires, qui n’est que moyennement reproductible entre les cliniciens, est un autre problème [52,53]. Malgré tout, les avantages de cette définition l’emportent largement et elle continue de rester la référence depuis 1994, en particulier pour les essais thérapeutiques. Pour la gestion des patients au quotidien, et plus encore pour les systèmes de gestion des risques ou l’hémovigilance, elle peut être adaptée dans une certaine mesure (voir le paragraphe TRALI). 4.4. Diagnostic différentiel Parce que la définition des œdèmes pulmonaires repose sur la physiopathologie et non sur des critères biologiques ou radiographiques pathognomoniques, le diagnostic différentiel comporte plus ou moins toutes les situations responsables d’une hypoxémie. Néanmoins, celle qui pose le plus de problèmes pratiques est l’OAP. Même la méthode de référence, la mesure de la pression capillaire bloquée, comporte ses limites. En particulier, la précision de sa mesure dépend beaucoup de la rigueur d’application du mode opératoire [54,55]. Par ailleurs, même en cas de pressions basses, un œdème par transudat (type OAP) peut survenir lorsque la pression oncotique est abaissée [56,57]. Parmi les autres pneumopathies interstitielles, celles qui posent un problème de diagnostic différentiel sont celles qui évoluent sur un mode aigu : pneumopathies d’hypersensibilité, pneumopathie aiguë à éosinophiles, bronchiolite oblitérante [30]. D’autres situations sont encore plus difficiles à appréhender : maladie veino-occlusive du foie après greffe de cellules souches hématopoı̈étiques, lymphangite carcinomateurse pulmonaire. 4.5. Épidémiologie L’épidémiologie des œdèmes lésionnels a fait l’objet d’une revue générale en 2007 dont s’inspire cette section [58]. Les auteurs notent que la reproductibilité assez faible du diagnostic d’acute lung injury (ALI)/SDRA et l’hétérogénéité des niveaux de soins retentissent probablement beaucoup sur la précision des résultats. Ce point est étayé par une étude mettant en évidence la mauvaise cotation du diagnostic d’ALI sur les résumés de séjours hospitaliers [59]. Tableau 6 Critères de diagnostic d’un œdème pulmonaire lésionnel selon l’AECC [50]. Survenue aiguë (< 7 jours) Infiltrats pulmonaires à la RP de face Diffus Ou sous forme d’opacités multiples (« patchy ») Accompagnés ou non de réation pleurale Hypoxémie sévère Si PaO2/FiO2  300 = « ALI » Si PaO2/FiO2  200 = « ARDS » Absence d’augmentation des pressions dans l’oreillette gauche Soit PCP < 18 mm Hg si Swan-Ganz Soit toute autre preuve, notamment échographique ALI : acute lung injury ; ARDS : acute respiratory distress syndrome ; PCB : pression capillaire bloquée. Tableau 7 Étiologie des œdèmes pulmonaires lésionnels [7,29,30]. Lésion pulmonaire directe Lésion indirecte Pneumopathie Inhalation de liquide gastrique Noyade Embolie graisseuse Embolie de liquide amniotique Contusion pulmonaire Hémorragie intra-alvéolaire Inhalation de toxique Transplantation pulmonaire unilatérale Sepsis sévère Transfusion Choc Surdosage en salicylés Toxicomanie intraveineuse Pancréatite aiguë Polytraumatisme Circulation extracorporelle Les données d’épidémiologie descriptive reposent sur trois études en population. La méthodologie d’une quatrième étude européenne n’était pas adaptée pour calculer correctement un taux d’incidence [60]. Une étude monocentrique berlinoise, qui porte sur un faible effectif, ne sera pas discutée [61]. Les trois études sont comparables pour l’âge moyen (60,6 ans, 59,8 ans et 62 ans) et le taux de mortalité (38,5 %, 41,4 % et 32 %). Les taux d’incidence sont en revanche très variables (78,9 cas pour 100 000 personnes-années aux États-Unis, 17,9 en Scandinavie et 34 en Australie) [62–64]. Trois pour cent des ALI étaient en rapport avec la transfusion dans l’étude américaine [61]. L’une des explications développées dans l’éditorial accompagnant l’étude américaine est que l’ALI est majoritairement la conséquence des traitements d’affections graves, comme les sepsis sévères [65]. Le taux d’incidence de l’ALI est donc proportionnel au nombre de lits de réanimation, qui est hétérogène entre les pays [66]. L’analyse des données d’épidémiologie analytique est encore plus délicate. Ces données servent de base au diagnostic étiologique (Tableau 7). Parmi les nombreuses causes, trois ressortent nettement des études de cohorte ou des essais thérapeutiques : les pneumopathies, suivies par les sepsis graves, puis les polytraumatismes [58]. La situation est parfois moins univoque, notamment dans les cas les plus graves. Par exemple, un polytraumatisé peut avoir une contusion pulmonaire directe, des transfusions multiples et un sepsis sévère. Dans une optique clinique, l’objectif est de déterminer quelles situations nécessitent un traitement spécifique. Dans formation information 225 P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 formation information 226 P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 une optique d’hémovigilance, l’objectif est centré sur le rôle de la transfusion. Le logigramme de l’Afssaps intégrera cette notion et modulera l’imputabilité en fonction des facteurs associés. Le but est double : parvenir à des données épidémiologiques reproductibles, sélectionner les cas de TRALI « purs » = imputabilités 3 et 4, sur lesquels porteront les études épidémiologiques et biologiques à venir. Il nous semble essentiel de bien différencier ces deux objectifs, souvent – mais pas toujours – convergents. 4.6. TRALI 4.6.1. Définition La première description du TRALI apparaı̂t rétrospectivement être celle de Barnard en 1951, alors que le concept d’ALI n’était pas encore établi [67]. D’autres publications rapportent ensuite des manifestations pulmonaires sous des dénominations variées : infiltrats pulmonaires associés à la transfusion de leukoagglutinines [68], hypersensibilité pulmonaire induite par la transfusion d’agglutinines non-HLA [69], œdème pulmonaire transfusionnel sans surcharge circulatoire [70], infiltrats pulmonaires avec anti-HLA spécifiques [71], œdème pulmonaire non-cardiogénique fulminant au cours d’une chirurgie cardiaque [72]. C’est Popovsky et al. qui individualisent le TRALI en 1983 [73]. Ce même auteur publie en 1985 une série de 36 cas observés de 1982 à 1984 à la clinique Mayo, 31 après chirurgie et cinq survenus dans un contexte médical [74]. Les critères d’inclusion des cas représentent la première définition du TRALI : association d’une détresse respiratoire, d’une hypoxémie et d’une hypotension, sans surcharge circulatoire. Cette association était observée une à six heures après transfusion. Soixante-douze pour cent des patients ont dû être intubés. Le tableau s’est amendé dans les 96 heures. La première description en France figure dans la thèse de médecine de Di Mercurio en 1979 [17,75]. Tableau 8 Définition du TRALI selon la Conférence de consensus de Toronto [7]. TRALI ALI Début rapide Hypoxémie En dehors des travaux de recherche PaO2/FiO2  300 Ou SpO2 < 90 % an air ambiant Ou toute autre évidence clinique d’hypoxémie En recherche clinique PaO2/FiO2  300 Ou SpO2 < 90 % en air ambiant Infiltrats bilatéraux sur la RP de face Pas de signes évidents d’OAP Pas d’ALI avant la transfusion Pendant ou dans les 6 heures après une transfusion Pas de relation temporelle avec un autre facteur de risque d’ALI TRALI possible ALI Pas d’ALI avant la transfusion Pendant ou dans les 6 heures après une transfusion Relation temporelle claire avec un autre facteur de risque d’ALI Tableau 9 Définition du TRALI selon le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) du National Institute of Health (NIH) (États-Unis) [6]. TRALI sans facteur(s) de risque d’ARDS chez un patient sans ALI avant la transfusion, si : Survenue d’un ALI, et Début des signes dans les 6 heures après la fin de la transfusion d’un ou plusieurs produits sanguins labiles, et Pas d’autres facteurs d’ARDS chez le receveur TRALI avec facteur(s) de risque d’ARDS chez un patient sans ALI avant la transfusion, si : Survenue d’un ALI, et Début des signes dans les 6 heures après la fin de la transfusion d’un ou plusieurs produits sanguins labiles, et Le receveur a d’autres facteurs de risque d’ARDS ; l’ALI est en rapport à la transfusion (TRALI) et/ou avec les facteurs de risque Depuis la Conférence de consensus de Toronto en 2004, la définition du TRALI est clinique et ne fait pas référence à un mécanisme physiopathologique, notamment immunologique (Tableau 8) [6,7]. Elle complète celle du NHLBI, basée sur la définition AECC de l’ALI (Tableau 9) [6]. Deux autres définitions du TRALI mais aussi du TACO ont été proposées par l’ISBT (Tableau 10) et par l’European Hemovigilance Network (Tableau 11). En France, le diagnostic de TRALI n’apparaı̂t explicitement dans la FEIR que le 1er septembre 2001. Dans la première étude rétrospective réalisée en 2004 portant sur la période 1994–2003, les critères d’inclusion ont donc été pour la période 1994–2001 la présence dans le commentaire libre de l’une des expressions suivantes : TRALI, anticorps antigranulocytes, anticorps anti-HLA, œdème pulmonaire non cardiogénique, poumons blancs bilatéraux (http://www.afssaps.fr, [76]). La définition retenue par l’Afssaps depuis 2006 est celle de la Conférence de consensus de Toronto [7]. La définition de Toronto marque donc une étape dans la connaissance du TRALI. 4.6.2. Physiopathologie L’interprétation initiale de Popovsky et Moore est dénommée one-hit hypothesis [74]. Elle stipule que des anticorps antigranuleux présents dans le plasma du donneur, souvent des femmes multipares, activent les PN du receveur dans les capillaires pulmonaires et provoquent l’œdème lésionnel. Les arguments sont les suivants :  dans le premier cas rapporté, il s’agissait d’une expérimentation et le receveur était un sujet non malade [67] ; l’injection d’anticorps antigranuleux correspondant à l’antigène porté par le receveur a provoqué une séquestration pulmonaire des PN [77] ;  dans un modèle ex-vivo de poumon de lapin, les anticorps antigranuleux induisent un ALI en présence de complément [78] ;  chez une patiente ayant eu une transplantation pulmonaire, la transfusion de deux CGR dont un contenait un anti-HLA-B44 a provoqué un TRALI unilatéral sur le poumon transplanté, porteur de l’antigène HLA-B44 [79]. Initialement, cette hypothèse a été vérifiée pour les antigranuleux et les anti-HLA classe I [80,81]. Les anti-HLA Tableau 10 Définition des TRALI–TACO selon la Société internationale de transfusion sanguine (ISBT). TRALI Chez un patient ne présentant pas d’ALI avant la transfusion TRALI si : Début aigu Hypoxémie PAO2 / FiO2 < 300 mmHg Ou SpO2 < 90 % en air ambiant Ou autre évidence clinique Infiltrats bilatéraux à la RP de face Pas d’évidence d’hyperpression des cavités gauches (i.e. OAP) Pas de relation temporelle avec d’autres facteurs de risque d’ALI Au cours ou dans les 6 heures après une transfusion Facteurs de risque d’ALI Agression pulmonaire droite Inhalation Pneumopathie Inhalation de toxiques Contusion pulmonaire Noyade Agression pulmonaire indirecte Sepsis sévère Choc Polytraumatisme Brûlure Pancréatite aiguë Circulation extracorporelle Toxicomanie Si association temporelle entre facteur de risque et alI et si transfusion < 6 heures : « TRALI possible » TACO 4 critères parmi les 5 ci-dessous ( BNP, non listé) Détresse respiratoire aiguë Tachycardie Augmentation de la pression artérielle Œdème ou augmentation de l’œdème sur RP de face Balance entrées–sorties positives Dans les 6 heures suivant la transfusion Dyspnée associée à la transfusion Détresse respiratoire dans les 24 heures suivant la transfusion Pas de critères de TRALI, TACO ou réaction allergique Pas d’explication par la pathologie sous-jacente du patient classe II sont aussi considérés comme générateurs de TRALI depuis la publication de Kopko [82]. Les antigènes classe II ne sont pas exprimés à la surface des PN au repos [83]. Mais ils le sont sur les monocytes et leur fixation induit la synthèse de TNF-a, Il-1b et facteur tissulaire dans un délai de quatre heures [83]. Ces cytokines possèdent la propriété d’activer les PN. La responsabilité des anti-HLA classe II a été prouvée par au moins une autre équipe [84]. Cependant, Silliman ne retrouvait ni antigranuleux, ni antiHLA classe I ou II dans 75 % des 81 TRALI d’une enquête cas– témoin [84]. De plus, dans trois études, utilisant la méthode des enquêtes ascendantes, le donneur impliqué dans un TRALI n’avait pas provoqué de TRALI chez d’autres receveurs exprimant pourtant l’antigène correspondant : anti-HNA-3a [85], anti-HNA-2b [86] et anti-HLA classe II polyspécifiques [87]. Une revue générale parue ultérieurement a par ailleurs noté, sur des données compilée, que les allo-anticorps 227 Tableau 11 Définition des TRALI–TACO selon le réseau européen d’hémovigilance (EHN). TRALI Détresse respiratoire aiguë Et infiltrats bilatéraux à la RP Et pendant ou dans les 6 heures après la transfusion Et pas de TACO Sous-types (non nécessaires au diagnostic) Immunologique Anticorps anti-HLA ou HNA chez le donneur Et : Soit antigène correspondant chez le receveur Soit cross-match positif Non immunologique Si pas d’anticorps détectables chez le receveur TACO Détresse respiratoire, tachycardie, augmentation de la pression artérielle, image typique d’OAP à la RP de face, balance entrées–sorties positive et/ou insuffisance cardiaque Pendant ou dans les 12 heures après la transfusion Pas de nombre de critères imposé Dyspnée associée à la transfusion Détresse respiratoire associée dans le temps à la transfusion Pas de diagnostic de TRALI, TACO ou dyspnée d’origine allergique précédemment mentionnés manquaient dans un cinquième des TRALI [88]. Enfin, un TRALI a été décrit avec une transfusion autologue programmée [89]. Ces constatations ont conduit Silliman à proposer un modèle à deux étapes dénommé two-hits hypothesis (Fig. 7) [90,91]. La première étape est liée à la pathologie du patient (sepsis, chirurgie. . .) qui crée une réaction inflammatoire systémique. Celle-ci induit le roulement sur les cellules endothéliales des PN qui sont séquestrés dans le poumon. La seconde étape est la transfusion d’un produit sanguin labile contenant des anticorps anti-HNA ou HLA, qui activent les PN. Ultérieurement, cinq mécanismes activateurs des PN autres que les auto-anticorps ont été ajoutés :  parallèlement aux TRALI immunologiques, des TRALI non immunologiques sont liés à la capacité des lipides qui s’accumulent dans les produits sanguins labiles cellulaires à induire l’activation des PN [92–94]. Cette capacité est le fait de lipides neutres et de lysophosphatidylcholines, que l’on retrouve dans le plasma des CGR [95] et des concentrés plaquettaires [96] ;  lors d’une hypoxie pulmonaire, les érythrocytes relargent des radicaux libres oxygénés (reactive oxygen species [ROS]) qui induisent une réaction inflammatoire et provoquent le recrutement des PN [97,98]. Ce relargage de radicaux libres oxygénés est encore plus net lorsqu’il s’agit de CGR, dont les globules rouges ont une diminution de leur capacité antioxydante. Ce mécanisme est important car il montre que le PSL peut aussi intervenir dans la première étape d’induction d’un TRALI ;  des TRALI ont été décrits chez des patients neutropéniques [80]. Deux mécanismes sont proposés : la présence de vascular endothelial growth factor (VEGF) ou d’anti-HLA classe II, qui provoquent une augmentation de la perméabilité de la cellule endothéliale [80] ; formation information P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 P. Renaudier et al./Transfusion Clinique et Biologique 16 (2009) 218–232 formation information 228 Fig. 7. Physiopathologie du TRALI (redessiné et complété d’après 79).  le ligand soluble du CD40 (sCD40L) est un médiateur pro-inflammatoire libéré par les plaquettes et que l’on retrouve dans les PSL. Sa cible est le CD40, présent sur les PN. L’interaction sCD40L–CD40 est capable d’activer les PN ;  le TRALI inversé doit surtout être évoqué en France après transfusion de granulocytes en raison de la déleucocytation des PSL [98,99]. 4.6.3. Épidémiologie Les données d’épidémiologie descriptive du TRALI rapportent des taux d’incidence très hétérogènes. On peut distinguer les études ponctuelles, menées pendant un temps court et sur une population restreinte, et les études d’hémovigilance. Les premières donnent toujours un taux d’incidence plus élevé que les secondes. Par exemple, dans une étude de Silliman, il est de 1/1120 [85]. On a donc pu penser que le taux de TRALI pourrait être plus élevé en Amérique-du-Nord. Mais les conditions de détection des cas dans ces études ad hoc sont très différentes de celles d’un système d’hémovigilance et il n’en est peut-être rien. Les données françaises illustrent par ailleurs l’instabilité des taux d’incidence dans le temps : le taux de TRALI pour tous les PSL est 1/255 000 de 1994 à 2006 [100] mais 1/66 000 pour 2007 (rapport hémovigilance Afssaps 2007). Cette instabilité traduit avant tout le fait que le nombre de cas rapportés dépend du degré de connaissance des cliniciens. L’augmentation apparente du taux d’incidence reflète donc avant tout l’efficacité des actions de communication du réseau français d’hémovigilance. Actuellement, il n’est donc pas possible d’établir avec précision l’épidémiologie descriptive du TRALI. Les deux obstacles sont :  la définition de la Conférence de Toronto n’est pas systématiquement appliquée [99] ;  il existe une sous-déclaration [101]. Les données d’épidémiologie analytique sont en revanche plus riches, notamment en France. Dans la période 2003 à 2006, les taux par types de produit sont : 1/20 040 CPA, 1/ 80 110 plasma frais congelé (PFC) (dont 0 pour le plasma viroatténué [PVA]), 1/128 550 MCP, 1/156 110 CGR. Ces taux sont bien sûr à comparer entre les différents types de produits et n’ont pas valeur d’estimation en raison de la sous-déclaration. Les taux calculés pour la période 2005–2006 illustrent cette remarque car ils sont différents, mais restent dans le même rapport [17]. Le point important est qu’aucun TRALI n’a été observé avec les PVA, ce qui confirme les données biologiques attestant que l’on ne retrouve pas d’anticorps impliqués dans les TRALI après poolage du plasma [102,103]. Les receveurs ont un profil particulier, avec des pathologies lourdes : près de la moitié ont une hémopathie maligne et un tiers une intervention chirurgicale hémorragique. Trois patients avaient une drépanocytose, pathologie rare en France ; ce dernier point a déjà été souligné et pose un problème de diagnostic différentiel avec les syndromes thoraciques aigus [104,105]. En termes d’épidémiologie, les points d’amélioration sont doubles : informer les cliniciens, parvenir à une définition reproductible des cas. Si la définition de Toronto a marqué un progrès, elle ne permet pas d’atteindre ce dernier objectif comme le montrent :  une étude de reproductibilité conduite par l’Afssaps (données non publiées) ;  une étude américaine qui établit que la définition de Toronto n’est pas systématiquement appliquée [99]. En effet, les investigateurs continuent de considérer la preuve immunologique comme un critère de diagnostic. Afin de prendre ce dernier point en compte, le logigramme attribuera une imputabilité 4 en cas de preuve immunologique et 3 sinon. Ces deux imputabilités étant toujours regroupées lors des analyses, cela ne changera pas la définition de Toronto. 229 la rencontre d’un produit à risque et d’un receveur à risque (Fig. 8). Les actions de prévention peuvent donc aussi être dirigées vers le receveur, en reconnaissant plus rapidement les signes de TRALI. 5. CONCLUSION Fig. 8. Schéma possible pour le développement d’un TRALI. 4.6.4. Diagnostic différentiel Il se pose avant tout avec le TACO et a fait l’objet d’une revue générale où les sensibilités et spécificités des différents examens sont discutés [106]. Parmi ceux-ci, on retiendra l’échographie cardiaque précoce, et également la valeur du BNP [106,107] et surtout du NT-proBNP [108] dans ce contexte. 4.6.5. Traitement Le traitement d’un TRALI est celui d’un ALI, qui suscite luimême de nombreux travaux. On trouvera une discussion dans [30]. 4.6.6. Prévention Les règles françaises figurent dans le document de l’Afssaps et ont fait l’objet d’un forum international [109]. On notera que l’utilisation au Royaume-Uni de plasma issu de donneurs masculins a fait diminuer l’incidence du TRALI [110]. Une politique d’exclusion des femmes multipares du don pour PFC est aussi appliquée aux Pays-Bas (http://www.tripnet.nl). Il nous semble important d’attirer l’attention sur le nombre croissant de facteurs biologiques présents dans les PSL et susceptibles de participer à l’instauration d’un TRALI. Il est clair que l’attention reste principalement portée vers l’hypothèse immunologique [99] pour son aspect historique, parce qu’elle représente près de la moitié des cas français de 1994 à 2006 [17], mais aussi parce qu’elle a été très médiatisée par un éditorial brillant de Popovsky et Davenport stigmatisant les « femmes fatales » [111]. Mais ignorer les autres facteurs reviendrait à se priver d’une réflexion qui pourrait être fructueuse sur les modes de préparation des PSL. Enfin, l’un des apports importants des données d’hémovigilance française est d’être compatible avec un modèle à deux étapes. Les facteurs liés au PSL sont clairement importants, mais le fait que les TRALI surviennent chez des patients à risque l’est également. Les données françaises laissent penser que le TRALI résulte de TACO et TRALI sont actuellement des effets indésirables transfusionnels beaucoup plus fréquents que les erreurs ABO ou les contaminations virales. L’apport des résultats du réseau français d’hémovigilance est le suivant : (i) les TACO représentent l’une des premières causes de mortalité transfusionnelle ; (ii) les receveurs ont généralement une pathologie lourde ; (iii) dans un tiers des cas de TRALI, on ne retrouve pas d’origine immunologique ; (iv) l’échelle de gravité des TRALI va de l’hypoxémie sans conséquence au décès ; (v) aucun TRALI n’a été observé avec du plasma viro-atténué par solvent–détergent. Actuellement, les travaux du groupe TRALI–TACO de l’Afssaps prolongent ces résultats et se centrent sur la question de la classification épidémiologique des complications pulmonaires de la transfusion et sur leurs niveaux d’imputabilité. Un logigramme et une grille de critères pour l’hémovigilance sont en cours de finalisation. La déclaration des TRALI–TACO par le réseau d’hémovigilance reste particulièrement importante et gagnera à s’intégrer aux systèmes de gestion des risques hospitaliers pour les TACO. La prise en compte des données actuelles sur les complications pulmonaires de la transfusion peut aussi permettre aux correspondants d’hémovigilance de faire évoluer les formations dispensées aux acteurs de la transfusion, afin de plus les sensibiliser à ce risque. Remerciements Aux professeurs Paul-Michel Mertes (Nancy), Jean-Yves Muller (Nantes) et Yves Ozier (Paris-Cochin) pour la stimulation intellectuelle qu’ils impriment au réseau français d’hémovigilance et pour le plaisir du travail en commun. RÉFÉRENCES [1] [2] [3] [4] [5] [6] Cordier JF, Brune J. Pneumologie clinique. 1re ed. Paris: Medsi/ McGraw-Hill; 1989. p. 257–64. Ingram RH, Braunwald E. In: Wilson JD, Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Martin JB, Fauci AS, Root RK, editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 12th edn, New York, NY: Mc GrawHill; 1991. p. 223. Grooper MA, Wienner-Kronish JP. Hashimoto S: acute cardiogenic pulmonary oedema. Clin Chest Med 1994;15:501–15. Gajic O, Grooper MA, Hubmayr RD. 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