Inflamacion aguda. Mediadores de origen celular.

FISIOPATOLOGIA Inflamación Aguda. Mediadores de origen celular (histamina-serotonina-metabolitos ácido araquidónico) INTEGRANTES: Bauer, Guillermo. Encina, Alfredo. Marín, Maryan Yanina. Meza Ostrowski, Nicolás. Pelinski, Jonathan. Prigioni, Facundo. Zapata, Daniel. FECHA: 31/08/2015 MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR AMINAS VASOACTIVAS: Histamina y Serotonina Son las dos principales aminas vasoactivas, se llaman así porque tienen acciones importantes sobre los vasos. Son almacenadas en vesículas en forma de moléculas preformadas. Son los primeros mediadores que se liberan durante la inflamación. HISTAMINAS Síntesis: la histamina se forma por descarboxilación del aminoácido histidina, mediante la acción de la enzima histidina descarboxilasa, que existe en todos los tejidos orgánicos. Las principales fuentes son los mastocitos que aparecen en condiciones normales en el tejido conjuntivo adyacente a los vasos sanguíneos. También se encuentra en los basófilos de la sangre y las plaquetas. Se encuentran en los gránulos de lo mastocitos y se liberan mediante desgranulación en respuesta a diversos estímulos como: Lesiones físicas, como traumatismo, frio o calor; Unión de anticuerpos (IgE) a los mastocitos, que es la base de las reacciones alérgicas; Fragmentos del completo llamados anafilotoxinas (C3a, C5a); Proteínas liberadoras de histaminas derivadas de los leucocitos; Neuropéptidos (por ejemplo Sustancia P); Citocinas (IL-1, IL-8) La histamina induce la dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Es el principal mediador de la fase transitoria inmediata del aumento de la permeabilidad vascular, que da lugar a hendiduras entre las células endoteliales de las vénulas, (produciendo la salida del líquido al intersticio; anormalmente permeable). Sus efectos vasoactivos vienen mediados principalmente por la unión a los receptores H1 en el endotelio microvascular. Se inactivan las histaminas por acción de la histaminasa. SEROTONINA Síntesis: se lleva a cabo en un proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la Triptófano-hidroxilasa, que cataliza la conversión del Triptófano en 5-hidroxitriptofano: y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el compuesto anterior en Serotonina. Es un mediador vasoactivo preformado cuyas acciones se parecen a la histamina. Está en las plaquetas y en algunas células neuroendocrinas, como la del aparato digestivo. La liberación de serotonina de las plaquetas se estimula cuando las plaquetas se agregan tras entrar en contacto con: -El colágeno; - La trombina; -La adenosina difosfato; -Los complejos antígeno-anticuerpo. Por tanto, la reacción de liberación de las plaquetas, que constituye un elemento clave de la coagulación, también aumenta la permeabilidad vascular y representa una de las múltiples vinculaciones entre la coagulación y la inflamación. METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO (AA): PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS Cuando se activan las células por diversos estímulos, como los productos microbianos y diversos mediadores de la inflamación, el ácido araquidónico de la membrana se convierte con rapidez por acción enzimática y da lugar a PROSTAGLANDINAS y LEUCOTRIENOS. Estos mediadores se comportan como señales intracelulares o extracelulares, que influyen sobre procesos biológicos, incluida la inflamación y hemostasia. El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos, que se obtiene de la dieta o de la conversión del ácido graso esencial ácido linoleico. No se encuentra en forma libre en la célula, sino que se suele esterificar con los fosfolípidos de la membrana. Los estímulos mecánicos, químicos y físicos u otros mediadores como por ejemplo C5a, liberan el ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana por la acción de la fosfolipasa A2. Las señales bioquímicas implicadas en la activación de esta enzima incluyen el aumento del calcio citoplasmático y la activación de distintas cinasas en respuesta a estímulos externos. Los mediadores derivados del AA, también llamados eicosanoides, se sintetizan por dos tipos de enzimas fundamentales: ciclooxigenasas (que generan las PROSTAGLANDINAS) y lipooxigenasas (que producen LEUCOTRIENOS y LIPOXINAS). Los eicosanoides se ligan a receptores acoplados a la proteína G en muchos tipos celulares y pueden mediar prácticamente todos los pasos de la inflamación. PROSTAGLANDINAS Se producen por los mastocitos, macrófagos, células endoteliales y muchos otros tipos celulares, y participan en las reacciones vasculares y sistémicas de la inflamación. Se producen por las acciones de dos ciclooxigenasas, la COX-1 que se expresa de forma constitutiva y la COX-2, inducible. Las prostaglandinas se dividen en series según sus características estructurales y se codifican con letras (PGD, PGE, PGF, PGG, PGH) y con un número en subíndice, que indica el número de dobles enlaces del compuesto. Las más importantes para la inflamación son: PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano), cada uno de los cuales se genera mediante la acción de una enzima especifica. Ejemplos: EICOSANOIDE LOCALIZACION ACCION TxA2 (tromboxano A2) Plaquetas (tromboxano sintetasa) -Agregante plaquetario. -Vasoconstrictor. PGI2 (prostaciclina) Endotelio vascular (prostaciclina sintetasa) -Vasodilatador. -Inhibidor agregación plaquetaria. -Aumento permeabilidad. -Aumento quimiotáctico de otros mediadores. PGD2 (prostaglandina) Mastocitos -Vasodilatador. -Aumento permeabilidad vénulas poscapilares (edema) PGE2 (prostaglandina) Mastocitos -Vasodilatador. -Aumento permeabilidad vénulas poscapilares. -Hiperalgésica (sensibilidad excesiva al dolor) LEUCOTRIENOS Se secretan principalmente en los leucocitos, son sustancias que atraen a los leucocitos y que, además ejercen efectos vasculares. Existen tres lipooxigenasas distintas, de las que en los neutrófilos predominan la 5-lipoxigenasa. Esta enzima convierte el ácido araquidónico en acido 5-hidroxieicosatetranioco, que es quimiotáctico para los neutrófilos y el precursor de los leucotrienos. LTB4 es un potente quimiotáctico y activador de los neutrófilos, que condiciona la agregación y adherencia de las células al endotelio venular y la liberación de enzimas lisosómicas. Los leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) provocan una intensa vasoconstricción, broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular. La fuga vascular, igual que sucede con la histamina, se limita a las vénulas; poseen una acción más potente que la histamina. LIPOXINAS Se generan a partir AA por la vía de las lipooxigenasas, pero, a diferencia de los leucotrienos y prostaglandinas, ellas son inhibidoras de la inflamación. Son especiales, porque se necesitan dos poblaciones celulares para la síntesis transcelular de estos mediadores. Los leucocitos, sobre todo los neutrófilos producen sustancias intermedias en la síntesis de lipoxinas, que se convierten a lipoxinas por las plaquetas que interaccionan con los leucocitos. Las principales acciones son inhibir el reclutamiento de los leucocitos y los componentes celulares de la inflamación. Inhiben la quimiotaxis de los neutrófilos y la adherencia al endotelio. Por lo tanto las lipoxinas desempeñan un papel en la resolución de la inflamación.