Alergijske Reakcije Na Hranu

Pregledi Reviews ALERGIJSKE REAKCIJE NA HRANU ALLERGIC REACTIONS TO FOOD MIRJANA TURKALJ, IVA MRKI]* Deskriptori: Alergija na hranu – imunologija, patofiologija, dijagnoza, lije~enje; Gastrointestinalni trakt – imunologija; Imunoglobulin E – imunologija; Imunolo{ka tolerancija Sa`etak. Alergija na hranu ~esta je bolest koja zahva}a 11–26 milijuna ljudi na podru~ju Europe. Incidencija je ve}a u djece (5–8%) nego u odraslih (1–3%). Mehanizam nastanka alergije na hranu danas jo{ nije poznat. Mnoga su otvorena pitanja, npr: »Za{to su neke osobe alergi~ne na hranu? Za{to se na neku hranu ~e{}e javlja alergija? Za{to se u neke djece razvije tolerancija?« Prepoznavanje alergije na hranu ~esto je temeljeno na simptomima i katkad mo`e biti te{ko. Navedeno proizlazi iz ~injenice da se alergija na hranu mo`e manifestirati {irokim spektrom simptoma koji mogu varirati, od kroni~nih gastrointestinalnih do te{kih, za `ivot opasnih, anafilakti~kih reakcija. U dijagnostici alergije na hranu od male su pomo}i in vitro testovi, osobito u alergijskim bolestima posredovanih ne-IgE-om. Trenuta~no ne postoji sigurna i u~inkovita terapija u lije~enju bolesnika s alergijom na hranu, a lije~enje se temelji na eliminacijskoj dijeti koja zna~ajno naru{ava kvalitetu `ivota navedenih bolesnika. Descriptors: Food hypersensitivity – immunology, physiopathology, diagnosis, therapy; Gastrointestinal tract – immunology; Immunoglobulin E – immunology; Immune tolerance Summary. Food allergy is common disease that affects 11–26 million people in Europe. The incidence is estimated to be greater in children (5–8%) than the in adults (1–3%). Currently, the mechanisms of food allergy are not well characterized. There are a lot of open questions, for example: »Why do some individuals develop allergy to food? Why is some food more allergenic than other? Why do some children become tolerant?« Recognition of food allergy is largely based on symptoms and in a number of cases its recognition can be difficult. The spectrum of food allergy consists of a variety of different clinical presentations, and can range from chronic gastrointestinal symptoms to severe, life threatening, and anaphylactic reactions. The diagnosis of food allergy is mostly limited by the lack of reliable in vitro tests, especially for non-IgE mediated diseases. Currently, there is no safe and efficient treatment for food allergy, and the treatment relies on avoidance diets, that significantly affect the quality of life of allergic patients. Lije~ Vjesn 2012;134:168–173 Alergija na hranu hipersenzitivna je imunolo{ka reakcija na komponente hrane, naj~e{}e na proteine. Osim alergijskih reakcija na hranu se mogu javiti i reakcije intolerancije koje nisu imunosno posredovane, a naj~e{}e se javljaju zbog enzimskog deficita, npr. intolerancija hrane bogate histaminom zbog deficita diaminooksidaze ili intolerancija laktoze zbog deficita laktaze. Iako kroz gastrointestinalnu barijeru mogu pro}i intaktni antigeni iz hrane, u zdravih osoba na njih se razvija tolerancija, tj. imunosna nereaktivnost.1,2 ^injenica da vi{e od 20% odraslih vjeruje da je alergi~no na neku hranu ili dodatak hrani (aditive, boje, konzervanse), unato~ stvarnoj prevalenciji alergije na hranu koja je manja od 3%,3,4 jedan je od glavnih razloga pisanja ovog ~lanka. Alergijske reakcije na dodatke hrani (aditive, boje, konzervanse) te na genetski modificiranu hranu tako|er su znatno rje|e nego {to se uobi~ajeno misli.5 Alergijske su reakcije na hranu, kao i ostale alergijske bolesti, zadnjih desetlje}a u porastu, osobito u razvijenim zemljama Zapada.6 U~estalost alergijskih reakcija na hranu povezuje se s na~inom prehrane, pripremom namirnica, kulturolo{kim i socijalnim ~imbenicima svojstvenim pojedinim zemljama i kulturama. Anafilakti~ke reakcije na hranu jedan su od va`nijih medicinskih problema jer su jedan od naj~e{}ih uzroka pojave sistemske anafilaksije opasne, za `ivot te jedan od naj~e{}ih razloga tra`enja hitne medicinske pomo}i.7 Zbog alergijskih reakcija na hranu u SAD-u 168 se godi{nje obavi oko 125 000 pregleda na odjelima hitne medicinske pomo}i, od toga 53 700 pregleda zbog anafilaksije na hranu.8 Djeca s atopijskim bolestima imaju ~e{}e alergiju na hranu. Oko 35% djece s atopijskim dermatitisom ima alergiju na hranu posredovanu IgE-om, a 6–8% djece s astmom ima piskutanje uzrokovano hranom (wheezing).9,10 Senzibilizacija na proteine jajeta ~imbenik je rizika od kasnijeg razvoja senzibilizacije na inhalacijske alergene.11 Prevalencija alergije na pojedine namirnice Alergijske reakcije na hranu ~e{}e su u dje~joj dobi, a u~estalost je to ve}a {to je dijete mla|e dobne skupine. U ve}ini zemalja Zapada naj~e{}e se javljaju na proteine kravljeg mlijeka, jaja, kikiriki, ora{ide, ribu, {koljke, bra{no i soju.5 U djece mla|e od 3 godine u~estalost je od 6 do 8%12 te se naj~e{}e javlja alergija na proteine kravljeg mlijeka. Ta alergija u ve}ine alergi~ne djece (oko 80%) nestaje do pete godine `ivota, za razliku od alergije na kikiriki na koji se u samo 20% djece tijekom odrastanja razvije tolerancija. * Dje~ja bolnica Srebrnjak, Zagreb (dr. sc. Mirjana Turkalj, dr. med.; Iva Mrki}, dr. med.) Adresa za dopisivanje: Dr. sc. M. Turkalj, Dje~ja bolnica Srebrnjak, Srebrnjak 100, 10 000 Zagreb, e-mail: turkaljºbolnica-srebrnjak.hr Primljeno 24. velja~e 2010., prihva}eno 30. studenoga 2011. Lije~ Vjesn 2012; godi{te 134 M. Turkalj, I. Mrki}. Alergijske reakcije na hranu Tablica 1. Prevalencija alergijskih reakcija na hranu u djece i odraslih te razvoj tolerancije Table 1. The prevalence of allergic reactions to food in children and adults and the development tolerance Djeca (mla|a od 6 godina) Children (under age 6) Odrasli Adults Razvoj tolerancije Tolerance development Mlijeko/Milk Jaja/Egg 2,5% 1,3% 0,3% 0,2% 80% 60–70% Kikiriki/Peanuts 0,8% 0,6% 20% Ora{idi/Nuts 0,2% 0,5% Ne/No Hrana Food Riba/Fish 0,1% 0,4% Ne/No [koljke/Shells 0,1% 2,0% Ne/No Ostalo/Other 6% 3,7% – Neke novije studije navode da se tolerancija na hranu razvija zna~ajno sporije te da je u dobi od 4 godine samo 19% djece »preraslo« alergiju na proteine kravljeg mlijeka, 11% na proteine jaja, a tek je u dobi od 16 godina oko 80% djece postalo tolerantno i na proteine kravljeg mlijeka i jaja.13,14 U djece se nakon alergije na proteine kravljeg mlijeka naj~e{}e susre}e alergija na jaja, kikiriki i bra{no, a u odraslih na kikiriki, lje{njak, ribu i {koljke. Prevalencija alergije na hranu u djece i odraslih te razvoj tolerancije prikazani su u tablici 1.15 Zapravo, kako je ranije navedeno, na~in prehrane i pripreme hrane u pojedinoj zemlji zna~ajno utje~e na u~estalost senzibilizacije na odre|enu hranu. Senzibilizacija na ri`u, soju, sezam, kikiriki itd. ~e{}a je u zemljama gdje se navedene namirnice konzumiraju u ve}im koli~inama.6,16 Patomehanizam alergijskih reakcija na hranu Alergijske reakcije na hranu javljaju se zbog poreme}enog imunosnog odgovora u sluznici probavnog trakta. Sluzni~na zapreka gastrointestinalnog trakta (GIT-a) povr{inom je velika te svakodnevno ~ini fizi~ko-kemijsku (epitelne stanice, sluz, enzimi, pH) i stani~nu barijeru (NK (natural-killer) stanice, polimorfonukleari, makrofagi, epitelne stanice, Toll-like receptori), koja sprje~ava ulazak patogena i intaktnih antigena te tako kontrolira imunosni odgovor na njih.17,18 Imunosni odgovor u sluznici probavnog trakta mo`e biti posredovan tzv. priro|enom imuno{}u koju ~ine NK-stanice, makrofagi, neutrofili, Toll-like receptori, epitelne stanice te ste~enom imuno{}u koju ~ine intraepitelni limfociti i limfociti u lamini propriji i njihovi citokini. Nezrelost sluzni~ne zapreke GIT-a (npr. suboptimalna enzimska aktivnost, nezrelost sekretornih IgA) vjerojatni je predisponiraju}i ~imbenik za pove}anu prevalenciju infekcija i alergijskih reakcija u prvim godinama `ivota. Danas je poznato da se oko 2% antigena iz hrane transportira u imunosni intaktnoj formi i kroz normalnu gastrointestinalnu barijeru. Na takve antigene u ve}ine se osoba razvija oralna tolerancija, za razvoj koje se danas vjeruje da klju~nu ulogu imaju tzv. stanice koje prezentiraju antigen (APC), posebne ili »specijalizirane« epitelne stanice crijeva, dendriti~ke stanice te regulacijski T-limfociti (Th3-pomo}ni~ki limfociti koji stvaraju ~imbenik rasta tumora beta, TGF-β (engl. transforming growth factor beta), Th1-regulacijski limfociti koji lu~e IL-10, CD4+CD25+ limfociti, CD8+ supresorski limfociti i γδ T-stanice).19–21 U alergi~nih osoba poreme}aj barijere (pove}ana propusnost nerazgra|enih, »imunosno« intaktnih formi antigena) te poreme}aj u razvoju oralne to- lerancije izravno su povezani s razvojem senzibilizacije na nutritivne alergene, porastom specifi~nih IgE-protutijela te razvojem simptoma alergije na hranu. Za razvoj tolerancije na nutritivne alergene va`ne su fizi~ka struktura antigena te doza i frekvencija izlo`enosti njima. Visoka doza alergena dovodi do tolerancije delecijom ili anergijom izvr{nih stanica, dok niska doza alergena dovodi do razvoja tolerancije aktivacijom regulacijskih T-limfocita, od kojih neki secerniraju supresorske citokine te tako pripoma`u razvoju oralne tolerancije. Poznato je tako|er da se alergijske reakcije na hranu javljaju u genetski predisponiranih osoba u kojih se nije razvila oralna tolerancija ili je ona naru{ena.22,23 U osoba u kojih je alergija na hranu posredovana IgE-protutijelima prevladavaju citokini karakteristi~ni za pomo}ni~ke Th2-limfocite (IL-4, IL-5, IL-13). Nakon vezanja antigena iz hrane na IgE-protutijela na mastocitima ili bazofilima senzibiliziranih osoba dolazi do njihove aktivacije, degranulacije, osloba|anja medijatora i citokina te pojave simptoma. Dakle, aktivacija mastocita i bazofila ~ini osnovu alergijskih reakcija na hranu posredovanih IgE-om. U nastanku tzv. alergijskih reakcija na hranu posredovanih ne-IgE-om ~ini se da klju~nu ulogu imaju eozinofili i druge upalne stanice, kao {to su Th2-limfociti i NK-stanice te poreme}aj u sintezi citokina (faktor nekroze tumora alfa, TNF-α).24 One se naj~e{}e manifestiraju kroni~nim ko`nim i gastrointestinalnim simptomima.25 Na razli~ite antigene hrane ovisno o stupnju probavljenosti, genetskim osobitostima doma}ina, popratnim interakcijama s npr. lijekovima i/ili infektivnim uzro~nicima itd. mogu se javiti razli~ite klini~ke slike alergije na hranu.26,27 Za{to se u nekih bolesnika razvije alergija na antigene hrane, a u drugih tolerancija? Za{to se alergija ~e{}e javlja na neke proteine hrane te navedenu hranu svrstavamo u tzv. alergogenu, kao npr. kikiriki? Za{to dolazi do porasta alergijskih bolesti pa tako i alergija na hranu? Nekoliko hipoteza poku{ava doku~iti odgovor na postavljena pitanja: a) higijenska hipoteza – smanjena ekspozicija bakterijskim antigenima (bolja higijena), kao i poreme}aj crijevne flore tijekom prvih godina `ivota favoriziraju predominaciju Th2-imunosnog odgovora i razvoj atopije; b) hipoteza poreme}enog unosa masti – smanjeni unos omega3-masnih kiselina, a pove}ani unos n-6-masnih kiselina pove}ava sintezu IgE aktiviranjem prostaglandina E2; c) antioksidativna hipoteza – zbog porasta prehrane prera|enom i konzerviranom hranom, a smanjenja prehrane svje`im namirnicama smanjeno unosimo antioksidanse (npr. vitamin C, β-karoten), {to favorizira razvoj alergijskih bolesti; d) hipoteza deficita vitamina D – za vitamin D je dokazan zna~ajan imunomodulacijski u~inak te stoga mo`e biti povezan s razvojem alergijskih bolesti; e) hipoteza dvojne ekspozicije alergenima – zbog na~ina `ivota i prehrane pove}ava se mogu}nost istodobne senzibilizacije istim antigenima preko ko`e i preko sluznice probavnog trakta; f) »emerging« hipoteza – poku{ava pojavu alergije na proteine hrane objasniti kontaminacijom stafilokoknim superantigenima koji polariziraju imunosni odgovor kao Th2-predominaciju, a smanjuju razvoj tolerancije (smanjenje TGF-β, Treg-limfocita).12, 16, 28 Klini~ka slika alergije na hranu Alergija na hranu mo`e se manifestirati na razli~itim organskim sustavima s razli~itim klini~kim slikama, kako je 169 M. Turkalj, I. Mrki}. Alergijske reakcije na hranu prikazano na tablici 2. Osnovne karakteristike razli~itih klini~kih manifestacija alergije na hranu na probavnom sustavu prikazane su u tablici 3, na ko`i u tablici 4. te di{nom sustavu u tablici 5.9–11 Na istim tablicama prikazana je i osnovna dijagnostika koja se preporu~uje kod sumnje na Tablica 2. Bolesti uzrokovane alergijom na hranu Table 2. Diseases caused by food allergies Alergija posredovana IgE-om / IgE mediated hypersensitivitiy Gastrointestinalna Oralni alergijski sindrom / Pollen-food allergy / Gastrointestinal syndrome Gastrointestinalna anafilaksija / GI anaphylaxis Ko`na / Skin Urtikarija / Urticaria Angioedem / Angioedema Morbiliformni osip i crvenilo / Morbilliform rash and redness Respiratorna Bronhospazam, piskanje / bronchospasm, wheezing / Respiratory Akutni rinokonjunktivitis / Acute rhinoconjuctivitis Generalizirana Anafilakti~ni {ok / Anaphylactic shock / Generalized Kombinirana: preosjetljivost posredovana IgE-om i ne-IgE-om / Combined: IgE+non-IgE mediated hypersensitivity Gastrointestinalna Alergijski eozinofilni ezofagitis i gastroenteritis / / Gastrointestinal Allergic eosinophilic esophagitis and gastroenteritis Ko`na / Skin Atopijski dermatitis / Atopic dermatitis Respiratorna / Respiratory Astma / Asthma Posredovane stanicama / Non IgE mediated hypersensitivity Gastrointestinalna Enterokolitis i proktokolitis uzrokovan proteinima / Gastrointestinal hrane / Food protein dependent enterocolitis and proctocolitis Sindrom enteropatije induciran proteinima hrane / Food protein induced enteropathy) Celijakija /Celiac disease Ko`na / Skin Kontaktni dermatitis / Contact dermatitis Dermatitis herpetiformis / Dermatitis herpetiformis Respiratorna Heinerov sindrom / Heiner’s syndrome / Respiratory Lije~ Vjesn 2012; godi{te 134 odre|enu bolest nastalu kao posljedica alergije na hranu. Od navedenih klini~kih manifestacija alergije na hranu na razli~itim organskim sustavima izdvojili bismo jednu od naj~e{}ih klini~kih manifestacija alergije na svje`e vo}e i povr}e, tzv. oralni alergijski sindrom. Oralni alergijski sindrom (engl. pollen-food allergy syndrome) uzrokovan je konzumiranjem svje`ih proteina vo}a i povr}a koji kri`no reagiraju s proteinima peluda, npr. bolesnici koji su alergi~ni na pelude trava mogu imati oralne simptome (peckanje u ustima, otok sluznice usta, ote`ano gutanje, crvenilo oko usnica) kad jedu svje`u raj~icu, osobe alergi~ne na pelude korova kad jedu lubenicu ili bananu, osobe alergi~ne na pelud breze kad jedu mrkvu, krumpir, celer, jabuke, lje{njak i kivi (tablica 3). Navedeno spada u reakcije posredovane IgE-om, kao i gastrointestinalna anafilaksija te anafilaksija inducirana hranom i naporom (engl. food-excercise induced anaphylaxis). Alergijski eozinofilni ezofagitis i alergijski eozinofilni gastroenteritis tako|er su bolesti posredovane IgE-protutijelima i stanicama, od kojih posebno va`nu ulogu imaju eozinofilni granulociti (tablica 2).25–27 Razli~ite studije potvrdile su povezanost astme s reakcijama preosjetljivosti na hranu, kao i povezanost drugih atopijskih bolesti, npr. alergijskog rinitisa i atopijskog dermatitisa s alergijom na hranu,5,7,9,15,29 dok se wheezing ili piskutavo disanje kao jedina manifestacija alergije na hranu javlja rijetko. Dijagnostika alergijskih reakcija na hranu Anamnesti~ki podaci ~esto su klju~ni za postavljanje sumnje na alergijsku reakciju povezanu s konzumiranjem odre|ene hrane. Oni su temelj za postavljanje indikacija za dodatnu dijagnosti~ku obradu, kao i za izbor dijagnosti~kih postupaka. Podaci o alergijskim reakcijama na hranu koje su se manifestirale reakcijama opasnim za `ivot (anafilakti~kim {okom), kao i podaci o simptomima koji se povezuju uz alergijske reakcije na hranu posredovane dominantnom aktivacijom stani~nog imunosnog odgovora moduliraju iz- Tablica 3. Alergija na hranu koja se manifestira na probavnom sustavu Table 3. Food allergy that is manifested in the gastrointestinal system Bolest / Disease Simptomi / Symptoms Dijagnostika / Workup Oralni alergijski sindrom / Pollen and food allergy syndrome Blagi svrbe`, peckanje jezika i/ili angioedem usnica, mekog nepca, ili `drijela, te{ko}e gutanja, rijetko sistemski simptomi / mild itching, tongue and/or lip tingling, soft palate and pharynqeal angioedema, swallowing difficulty, rarely generalized symptoms Nagla pojava mu~nine, boli u trbuhu, gr~eva, povra}anja, i/ili proljeva, ~esto uz simptome na drugim organskim sustavima (npr. respiratornom) / Sudden nausea, abdominal pain, cramps, vomiting and/or diarrhea, often with other systemic symptoms (e.g. respiratory) GER, povra}anje, mu~nina, disfagija, povremene boli u trbuhu, razdra`ljivost, smetnje sna, lo{ u~inak standardne antirefluksne terapije / GER, vomitting, nausea, dysphagia, occasional abdominal pain, irritability, sleeping difficulty, poor response to drug antireflux therapy) Ponavljane boli u trbuhu, iritabilnost, rana zasi}enost, povremeno povra}anje, gubitak te`ine / recurrent abdominal pain, irritability, early feeling of fullness, occasional vomiting, weight loss Anamneza, ko`ni ubodni test, oralni provokacijski test sa svje`om i kuhanom hranom / History, skin prick test, food challenge with raw and with cooked food Anamneza, ko`ni ubodni test, sIgE, oralni provokacijski test / History, skin prick test, sIgE, food challenge Gastrointestinalna anafilaksija / GI anaphylaxis Alergijski eozinofilni ezofagitis / Allergic eosinophilic esophagitis Alergijski eozinofilni gastroenteritis / Allergic eosinophilic gastroenteritis Proktokolitis uzrokovan proteinima hrane / Food protein induced proctocolitis Enterokolitis uzrokovan protenima hrane / Food protein induced enterocolitis Celijakija / Coeliac disease 170 Vidljiva ili okultna krv u stolici, gubitak te`ine, posebno u prvim mjesecima `ivota / hematochezia or occult blood in stool, weight loss, especially in first months of life Prolongirano povra}anje i proljev, (+/– krvav), nerijetko s dehidracijom, distenzija, gubitak te`ine, povra}anje se tipi~no javlja 1–3 h nakon hranjenja / prolonged vomitting and diarrhea (+/– blood), often with dehidration, abdominal distension, weight loss, vomitting 1–3 h after feeding Proljev ili steatoreja, distenzija te`ine li zaostatak u rastu, mu~nina, povra}anje, afte, opstipacija / diarrhea or steathorrhea, abdominal distension, flatulence, weight loss or failure to thrive, nausea, vomitting, aphtous stomatitis, constipation Anamneza, ko`ni ubodni test, endoskopija, biopsija, eliminacijska dijeta, anti-provokacijski test / History, skin prick test, endoscopy, biopsy, elimination diet, anti-provocation test Anamneza, ko`ni test, endoskopija, biopsija, eliminacijska dijeta, provokacijski test / History, skin prick test, endoscopy, biopsy, elimination diet, food challenge Ko`ni ubodni test, eliminacijska dijeta, endoskopija, biopsija, provokacijski test / Skin prick test, elimination diet, endoscopy, biopsy, food challenge Ko`ni ubodni test, eliminacijska dijeta, provokacijski test / Skin prick test, elimination diet, food challenge Endoskopija i biopsija, eliminacijska dijeta, provokacija / Endoscopy, biopsy, elimination diet, food challenge Lije~ Vjesn 2012; godi{te 134 M. Turkalj, I. Mrki}. Alergijske reakcije na hranu Tablica 4. Alergija na hranu koja se manifestira na ko`i Table 4. Food allergy that is manifested on the skin Bolest / Disease Simptomi / Symptoms Dijagnostika / Workup Akutna urtikarija i angioedem / Acute urticaria and angioedema Kroni~na urtikarija i angioedem / Chronic urticaria and angioedema Atopijski dermatitis / Atopic dermatitis Svrbe`, urtike i/ili otok / itching, hives, and/or edema Anamneza, ko`ni ubodni test ili sIgE, +/– provokacijski-test / History, skin prick test or sIgE, +/– provocation test Anamneza, ko`ni ubodni test, sIgE, eliminacijska dijeta, provokacijski test / History, skin prick test, sIgE, elimination diet, provocation test Anamneza, ko`ni ubodni test, sIgE, eliminacijska dijeta, provokacijski test / History, skin prick test, sIgE, elimination diet, provocation test Anamneza, patch-test / History, patch-test Kontaktni dermatitis / Contact dermatitis Dermatitis herpetiformis / Dermatitis herpetiformis Svrbe`, urtike, otok, du`e od 6 tjedana / itching, hives, edema, longer than 6 weeks Svrbe`, egzematozni osip, karakteristi~na distribucija / itching, eczema, characteristic distribution Jak svrbe`, egzematozni osip / strong itching, eczema Jaki svrbe`, papulovezikularni osip na ekstenzornim stranama i stra`njici / strong itching, papulovesicular rash on extensor surfaces and buttocks Biopsija ko`e (IgA-depoziti) IgA-antiglijadinska i antitransglutaminazna At, +/– endoskopija / Skin biopsy ( IgA deposite), IgA-anti-gliadin i antitransglutamin At, +/– endoscopy Tablica 5. Alergija na hranu koja se manifestira na di{nom sustavu Table 5. Food allergy that is manifested in the respiratory system Bolest / Disease Simptomi / Symptoms Dijagnoza / Workup Alergijski rinoSvrbe` vje|a, su`enje, crvenilo konjuktiva, konjunktivitis / Allergic nosna kongestija, rinoreja, kihanje / ocular rhinoconjunctivitis itching, tearing, conjuctival injection, nasal congestion, rhinorrhea, sneezing Astma / Asthma Ka{alj, dispneja, piskanje / cough, dyspnea, wheezing Heinerov sindrom / Heiner’s syndrome Rekurentna pneumonija, plu}ni infiltrati, hemosideroza, sideropeni~na anemija, zaostatak u rastu / recurrent pneumonia, lung infiltrates hemosiderosis, sideropenic anemia, failure to thrive bor dijagnosti~kih postupaka. Anamneza bi trebala biti usmjerena na identifikaciju »sumnjive« namirnice ili hrane, konzumirane koli~ine, vremenske pojave simptoma nakon konzumiranja hrane, dodatnih ~imbenika koji mogu utjecati na pojavu reakcija (napor, konzumiranje alkohola, uzimanje lijekova) itd. Nakon anamnesti~kih podataka slijedi pregled bolesnika zbog eventualnih manifestiranih simptoma alergije, kao i zbog pokazatelja stupnja uhranjenosti ili pothranjenosti, zaostatka u rastu, bljedila, suho}e ko`e, afta, piskutanja, distenzije trbuha itd. Dodatna dijagnosti~ka obrada uklju~uje ko`ne testove (prick ili ubodni test, prick-prick test, epikutani ili patch test), in vitro dijagnosti~ke testove (odre|ivanje specifi~nih IgE-protutijela, eozinofila u stolici ili u krvi, eozinofilnoga kationskog proteina, test osloba|anja histamina iz bazofila itd).15 U bolesnika sa sumnjom na alergiju na hranu posredovanu IgE-om preporu~uje se u~initi ko`ni prick test (SPT). Negativna prediktivna vrijednost SPT-a je oko 90%, dok je pozitivna prediktivna vrijednost SPT-a od 100% za kravlje mlijeko ≥8 mm, jaja ≥7 mm, kikiriki ≥8 mm, a za mla|u djecu za kravlje mlijeko ≥6 mm, jaja ≥5 mm, kikiriki ≥4 mm.5, 30 Specifi~nost i senzitivnost testa za mjerenje specifi~nih IgE-protutijela (sIgE) u serumu (ImunoCAP) tako|er je ovisna o dobi bolesnika te vrsti alergena, npr. pozitivna prediktivna vrijednost od 95% sIgE na jaja je ≥7,0 kU/L, a za djecu ≤2 godine ≥2,0 kU/L, na kravlje mlijeko ≥15,0 kU/ L, a za djecu ≤ 2 godine ≥5,0 kU/L.31 Nemjerljive vrijednosti sIgE-protutijela u serumu u 10–25% bolesnika ne isklju~uju alergiju na hranu. Zadnjih godina komercijalno je Anamneza, ko`ni ubodni test, eliminacijska dijeta, provokacijski test / History, skin prick test elimination diet, food challenge Anamneza, ko`ni ubodni test, eliminacijska dijeta, provokacijski test / History, skin prick test, elimination diet, food challenge Anamneza, broj eozinofila, precipitinska antitijela na KM (ako je uzrokovan KM), +/– plu}na biopsija, eliminacijska dijeta / History, eosinophil count, precipitin antibodies to cow milk (if caused by cow milk), +/– lung biopsy elimination diet dostupna metoda za mjerenje specifi~nih IgE-veznih epitopa na alergenu (engl. peptide microarray-based immunoassay). Podaci o vezanju s IgE na pojedine epitope alergena hrane te detekcija tzv. konformacijskih (labilnih) epitopa koji su karakteristi~ni za blage do umjerene reakcije, za razliku od linearnih epitopa koji su stabilni i povezani s jakim alergijskim reakcijama, pru`a vrijedne dodatne dijagnosti~ke podatke, kao i podatke o predikciji te`ine reakcije i izboru odgovaraju}e terapije.32 Eliminacijska dijeta u trajanju od 2 tjedna kod sumnje na reakcije posredovane IgE-protutijelima, te 4–8 tjedana kod sumnje na reakcije posredovane ne-IgE-om katkad se preporu~uje u dijagnosti~ke svrhe, kada se pra}enjem u~inka dijete procjenjuje potreba za dodatnom dijagnostikom, a ona uz vo|enje dnevnika prehrane i simptoma prethodi provokacijskom testiranju.33,34 U dijagnostici alergije na hranu posredovane ne-IgE-om zadnjih se godina sve vi{e rabi tzv. patch ili epikutani test (u djece sa simptomima atopijskog dermatitisa, eozinofilnog ezofagitisa, enterokoliti~nog sindroma induciranog proteinima hrane).35 Provokacijski test hranom mo`e biti otvoreni, jednostruko ili dvostruko slijepi test kontroliran placebom te se danas smatra zlatnim standardom u dijagnostici alergija na hranu.36 Ako je dvostruko slijepi test kontroliran placebom negativan, radi se otvoreni provokacijski test.8 Kriteriji za izvo|enje provokacijskih testova, kao i metodologija i procjena jasno su definirani.37 Danas se nerijetko, ~ak i rutinski, rabe drugi dijagnosti~ki testovi kao {to su npr. odre|ivanje specifi~nih IgG-protutijela ili supklasa IgG4-protutijela ~ija je u~inkovitost (specifi~nost i senzitivnost) vrlo niska, a va171 M. Turkalj, I. Mrki}. Alergijske reakcije na hranu rijabilnost rezultata visoka. Navedeni se testovi stoga ne preporu~uju u dijagnostici alergija na hranu, kao ni citotoksi~ni test, elektrodermalni testovi, biorezonantni test te drugi nestandardizirani testovi.34,38,39 Lije~enje alergijskih reakcija na hranu Kada je postavljena dijagnoza alergije na hranu, naju~inkovitija je terapija eliminacijska dijeta. Vrlo je va`no bolesnika i njegove bli`nje educirati o na~inu prehrane i izbjegavanja odre|enih namirnica, kao i o ranom prepoznavanju simptoma alergije te primjeni odgovaraju}ih lijekova, od kojih je najva`niji adrenalin preko autoinjektora.15,40 Eliminacijskom se dijetom kod bolesnika s reakcijama posredovanim ne-IgE-om manifestni u~inak glede prestanka simptoma posti`e tek za vi{e od 8 tjedana provo|enja dijete, a nakon vi{e od 12 tjedana normalizira se histolo{ki nalaz. Budu}i da na ve}inu alergena iz hrane posti`e tolerancija, preporu~uje se svake 1–2 godine provjeriti je li bolesnik postao tolerantan na odre|eni alergen.1,2,41 Bolesnicima s oralnim alergijskim sindromom i ko`nim manifestacijama preosjetljivosti poma`u antihistaminici, dok kortikosteroidi poma`u u lije~enju kroni~nih alergijskih reakcija na hranu posredovanih IgE-protutijelima (atopijski dermatitis, astma), kao i u lije~enju alergija na hranu koje nisu posredovane IgE-protutijelima (alergijski eozinofilni ezofagitis, alergijski eozinofilni gastroenteritis). U terapiji eozinofilnog ezofagitisa pokazala se u~inkovitom primjena inhalacijskog kortikosteroida koji bolesnik proguta.25,26 Novija su istra`ivanja pokazala u~inkovitost terapije humaniziranim anti-IgE-protutijelima u bolesnika alergi~nih na kikiriki, a posebno se ispituje njihova primjena u polisenzibiliziranih bolesnika. Standardna specifi~na imunoterapija nije indicirana u bolesnika s alergijom na hranu. Istra`uju se alternativne metode imunoterapije, kao npr. peptidna imunoterapija, imunoterapija imunostimulacijskim CpG-sekvencijama, sublingvalna imunoterapija itd. U~inkovitost terapije kromonima, leukotrijenskim antagonistima te anti-IL-5-protutijelima jo{ je dvojbena.42–47 Prevencija alergijskih reakcija na hranu Danas je op}eprihva}eno da isklju~iva prehrana na prsima dojen~adi do navr{enog {estog mjeseca `ivota djeluje preventivno na razvoj senzibilizacije na nutritivne alergene. Opre~na su mi{ljenja glede u~inkovitosti eliminacijske dijete tijekom trudno}e majke i prevencije razvoja senzibilizacije djeteta.48 Ameri~ka akademija za pedijatriju preporu~uje da se djeca s visokim rizikom od razvoja atopijskih bolesti samo doje do navr{enih {est mjeseci `ivota, a da im se potom postupno uvodi dohrana, da majke tijekom dojenja ne konzumiraju kikiriki, lje{njake i morske plodove te da se ta hrana djeci ne uvodi do tre}e godine `ivota.49 Europsko dru{tvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (EPSGHAN) tako|er preporu~uje samo dojenje do {estog mjeseca `ivota te navodi da nedostaju uvjerljivi znanstveni dokazi da kasnije uvo|enje potencijalno alergogene hrane djeci s atopijskom sklono{}u (npr. jaja, ribe) smanjuje njihov rizik od pojave alergijskih bolesti.50 Uloga probiotika, prehrana trudnica hranom bogatom omega3-masnim kiselinama, op}enito na~in prehrane (npr. mediteranska prehrana) te uvo|enje dohrane dojen~etu, odnosno malom djetetu u prevenciji razvoja senzibilizacije i pojave alergijskih bolesti dvojbeni su.51–53 172 Lije~ Vjesn 2012; godi{te 134 Zaklju~ak Prevalencija alergijskih reakcija na hranu zadnjih je godina u zna~ajnom porastu posebno u razvijenim zemljama Zapada. Reakcije na hranu mogu se manifestirati akutnim ili kroni~nim alergijskim simptomima, s predominacijom simptoma na pojedinom organskom sustavu, bla`om ili za `ivot opasnom klini~kom slikom. U dijagnostici je posebno va`na dobro uzeta anamneza, a zlatni je standard oralni provokacijski test. Lije~enje se jo{ prete`no svodi na eliminacijsku dijetu, odnosno izbjegavanje okida~a te odgovaraju}u simptomatsku terapiju alergijskih reakcija, {to u slu~aju pojave anafilaksije na prvome mjestu zna~i primjenu adrenalina. Nove spoznaje o patomehanizmima razvoja alergije na hranu, kao i spoznaje o razvoju tolerancije na proteine hrane, otvaraju nove preventivne i terapijske mogu}nosti. LITERATURA 1. Chehade M, Mayer L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities. J Allergy Clin Immunol 2005;115:3–12. 2. Burks AW, Laubach S, Jones SM. Oral tolerance, food allergy, and immunotherapy: Implications for future treatment. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344–50. 3. Ortolani C, Bruijnzeel-Koomen C, Bengtsson U i sur. Controversial aspects of adverse reactions to food. EAACI 1998. Allergy 1999;54: 27–45. 4. Ben-Shoshan M, Kagan RS, Alizadehfar R i sur. Is the prevalence of peanut allergy increasing? A 5-year follow-up study in children in Montreal. J Allergy Clin Immunol 2009;123:783–8. 5. Chapman JA, Bernstein IL, Lee RE i sur. Food allergy, a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:S1–68. 6. Cochrane S, Beyer K, Clausen M i sur. Factors influencing the incidence and prevalence of food allergy. Allergy 2009;64:1246–55. 7. Sampson HA. Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:540–7. 8. Decker WW, Campbel RL, Manivannan V i sur. The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from Rochester Epidemiology Project. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1162–5. 9. Burks AW, James JM, Hiegel A i sur. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1998;132:132–6. 10. Roberts G, Patel N, Levi-Schaffer F, Habibi P, Lack G. Food allergy as a risk factor for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study. J Allergy Clin Immunol 2003;112:168–74 11. Kulig M, Bergmann R, Niggemann B, Burow G, Wahn U. Prediction of sensitization to inhalant allergens in childhood: evaluating family history, atopic dermatitis and sensitization to food allergens. The MAS Study Group. Multicentre Allergy Study. Clin Exp Allergy 1998;28: 1397–403. 12. Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1331–6. 13. Savage JH, Matsui EC, Skripak JM, Wood RA. The natural history of egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1413–7. 14. Skripak JM, Matsui EC, Mudd K, Wood RA. The natural history of IgE-mediated cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1172–7. 15. Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:805–19. 16. Sicherer SH, Sampson HA. Peanut allergy: emerging concepts and approaches for an apparent epidemic. J Allergy Clin Immunol 2007;120: 491–503. 17. Garside P, Millington O, Smith KM. The anatomy of mucosal immune responses. Ann N Y Acad Sci 2004;1029:9–15. 18. Nagler-Anderson C. Man the barrier! Strategic defenses in the intestinal mucosa. Nat Rev Immunol 2001;1:59–67. 19. Groschwitz KR, Hogan SP. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 2009;124:3–20. 20. Coombes JL, Powrie F. Dendritic cells in intestinal immune regulation. Nat Rev Immunol 2008; 8:435–46. 21. Smith M, Tourigny MR, Noakes P, Thornton CA, Tulic MK, Prescott SL. Children with egg allergy have evidence of reduced neonatal CD4(+) CD25(+)CD127(lo/-) regulatory T cell function. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1460–6. 22. Shreffler WG, Wanich N, Moloney M, Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA. Association of allergen-specific regulatory T cells with the onset of clinical tolerance to milk protein. J Allergy Clin Immunol 2009;123: 43–52. 23. Campos Alberto EJ, Shimojo N, Suzuki Y i sur. IL-10 gene polymorphism, but not TGF-beta1 gene polymorphisms, is associated with food Lije~ Vjesn 2012; godi{te 134 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. M. Turkalj, I. Mrki}. Alergijske reakcije na hranu allergy in a Japanese population. Pediatr Allergy Immunol 2008;19: 716–21. Kronenberg M. Toward an understanding of NKT cell biology: progress and paradoxes. Annu Rev Immunol 2005;23: 877–900. Rothenberg ME. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID). J Allergy Clin Immunol 2004; 113:11–28. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH i sur. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007;133: 1342–63. Odze RD, Wershil BK, Leichtner AM, Antonioli DA. Allergic colitis in infants. J Pediatr 1995;126:163–70. Ganeshan K, Neilsen CV, Hadsaitong A i sur. Impairing oral tolerance promotes allergy and anaphylaxis: a new murine food allergy model; J Allergy Clin Immunol 2009; 123:231 James JM, Eigenmann PA, Eggleston PA, Sampson HA. Airway reactivity changes in asthmatic patients undergoing blinded food challenges. Am J Respir Crit Care Med Feb 1996;153:597–603. Hill DJ, Heine RG, Hosking CS. The diagnostic value of skin prick testing in children with food allergy. Pediatr Allergy Imunol 2004;15: 435–41. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891–6. Steeckelbroeck S, Ballmer-Weber BK, Vieth S. Potential, pitfalls, and prospects of food allergy diagnostics with recombinant allergens or synthetic sequential epitopes. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1323–30. Du Toit G, Santos A, Roberts G, Fox AT, Smith P, Lack G. The diagnosis of IgE-mediated food allergy in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2009;20:309–19. Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK i sur. Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI Task Force Report. Allergy 2008;63:793–6. Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, Staden U i sur. The atopy patch test in diagnostic workup of specific food-related symptoms in children. J Allergy Clin Immunol 2006;118:923–9. Brindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U i sur. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods – position paper from the European Academy of Allergy and Clinical immunology. Allergy 2004;59:690–7. Novak-Wegrzyn A, Assaas AH, Bahna SL, Bock SA, Sicherer SH, Teuber SS. Work group report: oral food challenge testing. J Allergy Clin Immunol 2009;123:365–83. Tomi~i} S, Norrman G, Fälth-Magnusson K, Jenmalm MG, Devenney I, Böttcher MF. High levels of IgG4 antibodies to foods during infancy are associated with tolerance to corresponding foods later in life. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20:35–41. 39. Aalberse RC, Stapel SO, Schurman J, Rispens T. Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy 2009; 39:469–77. 40. Lemon-Mule H, Sampson HA, Sicherer SH, Shreffler WG, Noone S, Nowak-Wegrzyn A. Immunologic changes in children with egg allergy ingesting extensively heated egg. J Allergy Clin Immunol 2008;122: 977–83. 41. Caminiti L, Passalacqua G, Barberi S i sur. A new protocol for specific oral tolerance induction in children with IgE-mediated cow’s milk allergy. Allergy Asthma Proc 2009; 30:443–8. 42. Skripak JM, Nash SD, Rowley H i sur. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1154–60. 43. Jones SM, Pons L, Roberts JL i sur. Clinical efficacy and immune regulation with peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:292–300. 44. Eigenmann PA, Beyer K, Wesley Burks A i sur. New visions for food allergy: an iPAC summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol 2008;19 Suppl 19:26–39. 45. Beyer K, Wahn U. Oral immunotherapy for food allergy in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:553–6. 46. Vickery BP, Burks AW. Immunotherapy in the treatment of food allergy: focus on oral tolerance. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9: 364–70. 47. Meglio P, Giampietro PG, Gianni S, Galli E. Oral desensitization in children with immunoglobulin E-mediated cow’s milk allergy – followup at 4 yr and 8 months. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:412–9. 48. Hourihane JO, Dean TP, Warner JO. Peanut allergy in relation to heredity, maternal diet, and other atopic diseases: results of a questionnaire survey, skin prick testing, and food challenges. Br Med J 1996; 313:518–21. 49. Thygarajan A, Burks WA. Ammerican Academy of Pediatrics recommendations on the effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease. Curr Opin Pediatr 2008;20:698–702. 50. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M, Goulet O i sur. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:99–110. 51. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:1869–71. 52. Dunstan JA, Prescott SL. Does fish oil supplementation in pregnancy reduce the risk of allergic disease in infants? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:215–21. 53. Grinshaw KE, Allen K, Edwards CA i sur. Infant feeding and allergy prevention: a review of current knowledge and recommendations. A EuroPrevall state of the art paper. Allergy 2009; 64:1407–16. ALERGIJSKE REAKCIJE NA CJEPIVA ALLERGIC REACTIONS TO VACCINES MIRJANA TURKALJ, DAMIR ERCEG* Deskriptori: Alergija – etiologija, dijagnoza, imunologija; Cjepiva – ne`eljeni u~inci, imunologija; Cijepljenje – ne`eljeni u~inci Sa`etak. Alergijske reakcije na cjepiva vrlo su rijetke. Svaku sumnju na nuspojavu cjepiva, uklju~uju}i i alergijsku reakciju, potrebno je prijaviti nadle`nomu regulatornom tijelu. Alergijske reakcije ~e{}e se javljaju na druge komponente cjepiva izuzev aktivne, kao {to su npr. `elatina, proteini jajeta, pile}i proteini, dekstran, timerosal, antibiotici i sl. Sve bolesnike sa sumnjom na alergiju na cjepiva potrebno je uputiti alergologu. Bolesnike sa sumnjom na alergijsku reakciju nakon cijepljenja potrebno je testirati te poku{ati identificirati uzro~ni alergen. Ko`no testiranje treba u~initi bolesnicima sa sumnjom na alergiju na cjepivo da bi se dokazale reakcije posredovane IgE-protutijelima te kako bi se poku{ao utvrditi uzro~ni alergen. Bolesnici koji imaju negativne ko`ne testove mogu se cijepiti, uz vrlo malen rizik od pojave anafilaksije. Bolesnike s * Dje~ja bolnica Srebrnjak, Zagreb (dr. sc. Mirjana Turkalj, dr. med.; mr. sc. Damir Erceg, dr. med.) Adresa za dopisivanje: Dr. sc. M. Turkalj, Dje~ja bolnica Srebrnjak, Srebrnjak 100, 10000 Zagreb, e-mail: turkaljºbolnica-srebrnjak.hr Primljeno 24. velja~e 2010., prihva}eno 30. listopada 2011. 173