Different Presentations of the IL-12Rβ1 Defect Four Cases

doi: 10.5578/aai.10904 Asthma Allergy Immunol 2015;13:134-137 ARAŞTIRMA RESEARCH ARTICLE Farklı prezentasyonları olan IL-12R IL-12Rβ1 1 defektli dört olgu Different presentations of the IL-12Rβ1 defect four cases Mehmet Yaşar ÖZKARS1, Özlem KESKİN1, Ercan KÜÇÜKOSMANOĞLU1, Ayşe METİN2, Onur BALCI3 1 Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı, Gaziantep, Türkiye Division of Pediatric Immunology and Allergy, Faculty of Medicine, Gaziantep University, Gaziantep, Turkey 2 Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk İmmünoloji ve Allerji Kliniği, Ankara, Türkiye Clinic of Pediatric Immunology and Allergy, Diskapi Yildirim Beyazit Training and Research Hospital, Ankara, Turkey 3 Gaziantep Çocuk Hastalıkları Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Gaziantep, Türkiye Clinic of Children Health and Diseases, Gaziantep Children Diseases Hospital, Gaziantep, Turkey ÖZ ABSTRACT Nadir görülen bir sendrom olan mikobakteriyel hastalıklara mendeliyen duyarlılık zayıf virülan mikobakterilere ve nontüberküloz çevresel mikobakterilere yatkınlıkla kendini gösterir. Ayrıca bu sendromda nontifoid salmonellalar ile ciddi infeksiyonlar görülür. Bu hastaların en sık kliniğe başvuru şikayetleri yaygın lenfadenopatilerdir. Mikobakteri ve salmonella etkenlerine karşı doğuştan gelen bağışıklık eksikliği olan dört olgumuzun ortak özellikleri lenfadenopatilerinin oluşudur. İki olgumuz 4 aylık ve ikiz kardeşti. Her ikisi de yaygın lenfadenopati ve inatçı oral moniliazis yakınması ile kliniğimize başvurdu. On yaşında erkek olan üçüncü olgumuz salmonella infeksiyonu, yaygın lenfadenopati ve kanlı ishal şikayeti ile kliniğimize başvurdu. On bir yaşında erkek olan dördüncü olgumuz ise salmonella infeksiyonu, inatçı oral moniliazis ve lenfadenite bağlı apendektomi öyküsü ile kliniğimize başvurdu. Kronik lenfadenopatisi olan hastaların ayırıcı tanısında interlökin (IL)-12Rβ1 defekti akılda tutulmalıdır. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease is a rare syndrome that predisposes to poor virulent mycobacteria and environmental nontuberculous mycobacteria. Also, severe infection with salmonella nontifoid are seen in this syndrome. The most common complaints of these patients are widespread lymphadenopathy. Our four cases are common features of lymphadenopathy. Four month old cases are twin brothers. Both were admitted with generalized lymphadenopathy and persistent symptoms of oral moniliazis. Ten years old man who is the third case of salmonella infection, was admitted with complaints of bloody diarrhea and generalized lymphadenopathy. Our fourth eleven years old male patient with salmonella infection, was admitted with persistent oral moniliazis and lymphadenitis due to a history of appendectomy. IL-12Rβ1 defect should be kept in mind in the differential diagnosis of patients with chronic lymphadenopathy. (Asthma Allergy Immunol 2015;13:134-137) (Asthma Allergy Immunol 2015;13:134-137) Anahtar kelimeler: IL-12Rβ1 eksikliği, lenfadenit, salmonella, moniliazis Key words: IL-12Rβ1 deficiency, lenfadenitis, salmonellosis, moniliasis Geliş Tarihi: 10/12/2015 • Kabul Ediliş Tarihi: 07/01/2016 Received: 10/12/2015 • Accepted: 07/01/2016 134 Yazışma Adresi/Address for Correspondence Dr. Mehmet Yaşar ÖZKARS Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı, Gaziantep, Türkiye e-posta: [email protected] Özkars MY, Keskin Ö, Küçükosmanoğlu E, Metin A, Balcı O GİRİŞ Mikobakteriyel hastalıklara mendeliyen duyarlılık (MHMD) nadir görülen bir sendromdur. Bu sendrom zayıf virülan mikobakterilere ve nontüberküloz çevresel mikobakterilere yatkınlıkla kendini gösterir[1,2]. Ayrıca bu sendromda nontifoid salmonellalar ile ciddi infeksiyonlar görülür[1]. Hastalar yaygın lenfadenopati şikayetiyle kliniklere başvurabilirler. İnterlokin (IL)-12 aktive olmuş antijen sunan hücreler tarafından üretilir. Üretilen IL-12 TH1 cevabın gelişmesini destekler ve aynı zamanda T hücreleri ve Natural Killer hücrelerden interferon gama (IFN-γ) üretiminin güçlü bir destekleyicisidir. IL-12 mikobakteriler ve salmonellalar gibi intraselüler bakterilere karşı oluşan immünitede çok önemlidir. Bu nedenle insanların mikobakterilere karşı olan bağışıklığında IL-12/IFN-γ aksı anahtar role sahiptir[1]. Hastalığın tanısı; periferik kan lenfosit yüzeyinde fitohemaglutinin (PHA) ile in vitro stimülasyon sonrası akım sitometri ile IL-12Rβ1 ekspresyonunun %1’in altında oluşu ile konulabilir[3] (Şekil 1). Ancak yine de mutasyon sekans analizlerinin yapılması hem kesin tanı hem de aileye genetik danışmanlık verilmesi açısından önemlidir. Tedavide antimikrobiyal tedaviye ek olarak IFN-γ haftada 3 kez 50 μg/m2 dozda subkütan uygulanmalıdır[2]. Biz bu olgu raporumuzda farklı klinik prezentasyonlarla gelen ve ikisi ikiz olan (in vitro fertilizasyon ve farklı yumurta ikizi) hastalarda IL-12Rβ1 eksikliğini tartışmak istedik. OLGU 1-2 (İkiz Olgu) Dört aylık erkek çocuklar; her iki çocukta üçüncü aylarında yapılan bacille calmette guerin (BCG) aşısı sonrası sol koltuk altlarında ve çene altında akıntılı lenfadenopati şikayetiyle kliniğimize getirildi. Öykülerinde her iki kardeşinde ağız içlerinde tedaviye dirençli mantar infeksiyonlarının olduğu, anne ile babalarının hala-dayı çocukları oldukları ve soy geçmişlerinde genetik bir hastalık veya tüberküloz öyküsü olmadığı öğrenildi. Fizik muayenelerinde ağırlık ve boyları 25-50 persentil arasında, ağızlarında mantar infeksiyonu, sol aksiller lenf nodunda (1.5-2 cm) ve çene altı lenf nodunda (2-2.5 cm) büyümelerinin ve dinlemekle solunum seslerinde kaba krepitan rallerinin olduğu bulundu. Birinci olgunun; laboratuvar incelenmelerinde, Hb 12 g/dL, trombosit 350.000/mm3, total lenfosit sayısı 2700/mm3, total nötrofil sayısı 2200/mm3, IgA 79 mg/dL, IgM 121 mg/dL, IgG 1630 mg/dL, IgE1050IU/mL, ikinci olgunun laboratuvar incelenmelerinde ise, Hb 11.6 g/dL, trombosit 290.000/ mm3, total lenfosit sayısı 2700/mm3, total nötrofil sayısı 2200/mm3, IgA 57 mg/dL, IgM 89 mg/dL, IgG 1580 mg/ dL, IgE557IU/mL bulundu. Her iki olgunun radyolojik incelemelerinde toraks ve abdomen bilgisayarlı tomografilerinde (BT) ve batın ultrasonografisinde (USG) yaygın konglomere lenfadenopatiler mevcuttu. Aksiller lenf nodu biyopsi histolojisinde histiyositten zengin aktif kronik inflamasyon ve fibrozis vardı. Erlich Ziehl Nielsen (EZN) boyası ile aside rezistan bakteri negatif, Mycobacterium tuberculosis polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve kültür negatif ve salmonella negatifti. Periferik kan lenfosit alt grupları normal sınırlarda ve fagosit fonksiyonları normaldi. Hastalarımız 6 aylık olduklarında yapılan akım sitometri ile IL-12Rβ1 ekspresyonunun %1’in altında olmasıyla IL-12Rβ1 eksikliği tanısı kondu. Tedavi olarak streptomisin, etambutol, rifampisin, izoniasid, trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) ve IFN-γ başlandı. Bir yılın sonunda antitüberküloz tedavileri kesilen hastalarımıza TMP-SMZ ve IFN-γ tedavisi devam ediliyor. Olgularımız üç yaşında ve şikayetleri bulunmuyor. OLGU 3 On yaşında erkek çocuk; kanlı ishal, halsizlik, kilo kaybı ve karın ağrısı şikayetiyle kliniğimize getirildi. Öyküsünde 4 yaşında boyunda oluşan lenfadenopati nedeniyle yapılan kemik iliği aspirasyonu ve lenf nodu biyopsisinin normal olduğu ve hastanın şikayetlerinin tedavisiz düzelmiş olduğu öğrenildi. İki defa salmonella infeksiyonu olduğu ve tedaviyle düzeldiği bilgisi alındı. Şekil 1. Sırasıyla sağlıklı, taşıyıcı ve hasta bireyde IL-12Rβ1 ekspresyonunun flow sitometrik görüntüsü. Asthma Allergy Immunol 2015;13:134-137 135 Farklı prezentasyonları olan IL-12Rβ1 defektli dört olgu Different presentations of the IL-12Rβ1 defect four cases Ayrıca anne ile babanın üçüncü derece akraba olduğu ve soy geçmişinde genetik bir hastalık veya tüberküloz öyküsünün olmadığı öğrenildi. Fizik muayenesinde ağırlık ve boyunun 3 persentilin altında olması, boynunda lenfadenopatileri, kaşektik görünümü ve derialtı yağ dokusunda azalma olması dışında patolojik bulgu tespit edilemedi. Laboratuvar incelenmelerinde, Hb 11.6 g/dL, trombosit 290.000/mm3, total lenfosit sayısı 2700/mm3, total nötrofil sayısı 2200/mm3, IgA 279 mg/dL, IgM 251 mg/dL, IgG 4420 mg/dL, IgE 977 IU/mL bulundu. Hastamızın radyolojik incelemelerinde abdomen BT ve USG’de multipl konglemere lenfadenopatiler vardı. Servikal bölgeden yapılan lenf nodu biyopsisi sonucu nonnekrotizan granülomatöz inflamasyon olarak raporlandı. Gastrointestinal tüberküloz tanısıyla tedavi başlanan hastamızın karın ağrıları 15 gün içinde azaldı. Ancak halsizliğinin ve kilo kaybının devam etmesi nedeniyle yapılan kolon biyopsisinde Mycobacterium avium intracellulare görüldü. Periferik kan lenfosit alt grupları normal sınırlarda ve fagosit fonksiyonları normaldi. Yapılan akım sitometri ile IL-12Rβ1 ekspresyonunun %1’in altında olması ile IL-12Rβ1 eksikliği tanısı kondu. Tedavi olarak pirazinamid, etambutol, rifampisin, izoniasid, TMP-SMZ ve IFN-γ başlandı. Olgumuz 11 yaşında immünyetmezlik ve protein enerji malnütrisyonu tanılarıyla kaybedildi. OLGU 4 On bir yaşında erkek çocuk; akut apandisit tablosuyla kliniğimize başvurdu ve apendektomi yapıldı. Öyküsünde 2 aylıkken yapılan BCG aşısı sonrası sol aksiller bölgede oluşan apse tedavisiz düzelmişti. Beş yaşından beri ağzında tedaviyle düzelmeyen mantar infeksiyonu tarif eden hastamızın anneyle babasının hala-dayı çocukları olduğu ve soy geçmişinde genetik bir hastalık veya tüberküloz öyküsü olmadığı öğrenildi. Fizik muayenesinde ağırlık ve boyunun 25 persentilde olması ve oral moniliazis dışında patolojik bulgu tespit edilemedi. Laboratuvar incelenmelerinde, Hb 11.7 g/dL, trombosit 440.000/mm3, total lenfosit sayısı 3300/mm3, total nötrofil sayısı 5200/ mm3, IgA 240 mg/dL, IgM 174 mg/dL, IgG 1340 mg/dL, IgE 354 IU/mL olarak bulundu. Salmonella O antijeni 1/400 oranında pozitifti. Hastamızın radyolojik incelemelerinde abdomen BT ve USG’de multipl konglemere lenfadenopatiler vardı. Apendektomi patoloji raporunda apandiks ve lenf nodunda EZN boyası ile basiller görüldü ve granülomatöz apandisit tanısı konuldu. Periferik kan lenfosit alt grupları normal sınırlarda ve fagosit fonksiyonları normaldi. Yapılan akım sitometri ile IL-12Rβ1 ekspresyonunun %1’in altında olması ile IL-12Rß1 eksikliği tanısı kondu. Tedavi olarak seftriakson, pirazinamid, etambutol, rifampisin, izoniasid, TMP-SMZ, flukonazol 136 ve IFN-γ başlandı. İki aylık tedavi sonrasında hastamızın oral moniliazisi düzeldi. Ancak tedavinin altıncı ayında hastamız tedavilerini bir ay süre ile bıraktı ve kontrole gelmedi. Bunu takiben çene altında boyuna kadar uzanan apse oluşumuyla başvuran hastamızın apsesi drene edilerek alınan materyalde ARB pozitif olarak geldi. Yeniden tedaviye başlanan hastamızın apsesi iz bırakarak iyileşti. Olgumuz 13 yaşında ve şikayeti bulunmuyor. TARTIŞMA Hastalarımızın kliniğe başvuru semptomları farklı olmakla birlikte hepsinin ortak özellikleri tüberküloz lenfadenitti. MHMD hastaları genellikle BCG infeksiyonu ile kliniklere başvurmaktadır[4]. Aytekin ve arkadaşlarının 7 aylık hastasına yaygın lenfadenopatiler nedeniyle önce akım sitometri sonrada mutasyon sekans analizi yapılmış. Erken tanı alan hastaları sadece antitüberküloz tedaviyle rahatlamış[1]. Bir ve ikinci olgumuzda klinik seyir daha iyi iken özellikle üç numaralı olgumuzda hastalık çok ağır seyirli olmuştur. Dört numaralı olgumuz ise tedaviye ara verince klinik bulgular kötüleşmiştir. MHMD hastalarında erken tanı ve düzenli tedavi ile klinik seyir genellikle iyidir[5]. Daha önce literatürde bildirilmiş ikiz bir olgu olmamakla birlikte, eşinde hastalık bulunmamakta olduğundan, bir ve ikinci olgumuz bildirilmiş ilk ikiz olgulardır[6]. Bu olgu sunumunun en ilginç yanı literatürde apandisit kliniğiyle gelen ilk olgunun bizim dört numaralı olgumuz oluşudur. Beklenebileceği şekilde üç olgumuzda inatçı mantar infeksiyonu vardı. Yayınlanmış olgular incelendiğinde MHMD hastalarında mantar infeksiyonuna yatkınlık oldukça sık görülen bir şikayet olarak görülmektedir[7-9]. İlginç bir şekilde üç olgumuzda IgE yüksekliği varken bir olgumuzda IgE normaldi. Yine yayınlanmış olgularda IgE yüksekliği pek sık görülmemekte idi[10]. Dikkat çekici bir şekilde iki olgumuzda salmonella infeksiyonu mevcutken erken tanı alan ikizlerimizde salmonella infeksiyonu bulunmuyordu. Bu durum erken tanı ve erken tedavinin önemine vurgu yapmaktadır. Çünkü literatürdeki olgular incelendiğinde samonella infeksiyonu ile başvuran olgu sayısı oldukça fazladır[10-16]. Ayrıca olgularımızın tanısını koymakta kullandığımız akım sitometri yönteminin hızlı bir tarama yöntemi olması nedeniyle erken tanı açısından son derece önemli olduğuna dikkat çekmek isteriz. Wang ve arkadaşlarının üç hastasının tanıları sırasıyla 6, 9 ay ve 35 yaşlarında konulabilmiştir. Hastalarında aside rezistan bakteri varlığı nedeni ile akım sitometri ve sonrasında mutasyon sekans analizi yapılarak tanı konulmuştur. Altı aylıkken tanı konan hastalarının klinik seyri oldukça iyi iken 35 yaşındaki hastanın tanısının geç konmasına bağlı olarak dizinde skar bırakarak tedavi edilebilen ağır infeksiyonu oluşmuş[17]. Tedavide antitüberküloz ajanlar Asthma Allergy Immunol 2015;13:134-137 Özkars MY, Keskin Ö, Küçükosmanoğlu E, Metin A, Balcı O ve IFN-γ kullanılmış. Bizim olgularımızda benzer bir şekilde gecikmiş tanı yaşı klinik gidişatı bozmuştu. Bustamante ve arkadaşlarının dört hastasının tanıları sırası ile 17, 24, 29 ve 34 yaşlarında konulabilmiş. Hastaların tanıları akım sitometri ve mutasyon sekans analizi ile konulmuş. BCG aşısı olan olgularında klinik seyir daha ağır seyirli olmakla birlikte, geç tanı almalarına rağmen tüm olgular yalnızca antitüberküloz ajanlarla tedavi edilebilmiş[18]. Galal ve arkadaşlarının atipik veya rekürren tüberküloz infeksiyonu olan immünyetmezlik ön tanılı 9 hastayı inceledikleri çalışmada sadece bir hastanın plazma IFN-γ seviyesi yüksek bulunmuş ve söz konusu bu hastanın mutasyon sekans analizinde MHMD ile uyumlu gen defekti bulunmuş. Ancak gecikmiş bir şekilde 16 yaşında tanı konulan hasta tanı aşamasında kaybedilmiş[19]. Tsumura ve arkadaşları iki hastalarında lenfadenopati nedeniyle akım sitometri ve daha sonra mutasyon sekans analizi yapmışlar. Tanı konulduğunda 5 aylık olan hastalarının klinik seyri daha iyi iken 6 yaşında tanı alan diğer hastalarının klinik seyri daha ağır olmuş. Her iki hastada sadece antitüberküloz ile tedavi edilmişler[20]. Biz bu olgu raporunda, farklı klinik semptomlarla gelen kronik lenfadenoptili hastalarda IL-12Rβ1 eksikliği olabileceğine dikkat çekmek istedik. Ayrıca tanının gecikmesi hastalık seyri üzerinde olumsuz etki yapmaktadır. Hastalığın başlaması ile tanı arasındaki süre ne kadar uzarsa hastalık o kadar kötü seyirli olmaktadır. Tedavi rejimine uyulmaması ise dört numaralı hastamızda olduğu gibi hızla infeksiyon yayılımına yol açabilmektedir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. Aytekin C, Dogu F, Tuygun N, Tanir G, Guloglu D, BoissonDupuis S, et al. Bacille Calmette-Guérin lymphadenitis and recurrent oral candidiasis in anInfant with a new mutation Leading to interleukin-12 receptor ß-1 deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2011;21:401-4. Alangari AA, Al-Zamil F, Al-Mazrou A, Al-Muhsen S, BoissonDupuis S, Awadallah S, et al. Treatment of disseminated mycobacterial infection with high-dose IFN-γ in a patient with IL-12Rβ1 deficiency. Hindawi Publishing Corporation Clin Dev Immunol 2011;2011:691956. Cagman ST, Ayvaz DC, Tezcan I, Sanal O. Akım Sitometri ile IL12Rß1 Ekspresyon analizinin IL12Rß1 eksikliğinin tanısındaki rolü. Turk j Immunol 2013;1:1-4. Yıldıran A, Ak E, Akyol Ş, Sancak R, Picard C, Doğu F ve ark. Yaygın BCG enfeksiyonu olan IL12R ß1 defekti olgusu. Deneysel ve Klinik Tıp Dergisi 2010;27:85-7. Al-Muhsen A, Casanova JL. The genetic heterogeneitiy of mendelian susceptibility to mycobacterial diseases. J Allergy Clin İmmunol 2008;122:1043-51. Asthma Allergy Immunol 2015;13:134-137 6. Zghal HE, Barbouche MR, Chemli J, Bejaoui M, Harbi A, Snoussi N, et al. Clinical and genetic heterogeneity of inherited autosomal recessive susceptibility to disseminated mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin infection. J Infect Dis 2002;185:1468-75. 7. Jirapongsananuruk O, Luangwedchakarn V, Niemela JE, Pacharn P, Visitsunthorn N, Thepthai C, et al. Cryptococcal osteomyelitis in a child with a novel compound mutation of the IL12Rß1 gene. Asian Pac J Allergy Immunol 2012;30:79-82. 8. Vinh DC, Schwartz B, Hsu AP, Miranda DJ, Valdez PA, Fink D, et al. Interleukin-12 receptor b1 deficiency predisposing to disseminated coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2011;52:99-102. 9. Ehlayel M, Beaucoudrey L, Fike F, Nahas SA, Feinberg J, Casanova JL, et al. Simultaneous presentation of 2 rare hereditary immunodeficiencies: IL-12 receptor beta1 deficiency and ataxia-telangiectasia. J Allergy Clin Immunol 2008;1217-9. 10. Vasconcelos D, Grumach AS, Yamaguti A, Andrade ME, Fieschi C, de Beaucoudrey L, et al. Paracoccidioides brasiliensis disseminated disease in a patient with inherited deficiency in the beta1 subunit of the interleukin (IL)-12/IL-23 receptor. Clin Infect Dis 2005;41:31-7. 11. de Beaucoudrey L, Samarina A, Bustamante J, Cobat A, Dupuis SB, et al. Revisitinghuman IL12Rß1 deficiency: a survey of 141 patients from 30 countries. Medicine(Baltimore) 2010;89:381-402. 12. van de Vosse E, Ottenhoff TH, de Paus RA, Verhard EM, de Boer T, van Dissel JT, et al. Mycobacterium bovis BCG-itis and cervical lymphadenitis due to Salmonella enteritidis in a patient with complete interleukin-12/-23 receptor beta1 deficiency. Infection 2010;38:128-30. 13. Ozen M, Ceyhan M, Sanal O, Bayraktar M, Mesci L. Recurrent Salmonella bacteremia in interleukin-12 receptor β1 deficiency. J Trop Pediatr 2006;52:96-8. 14. Tanir G, Dogu F, Tuygun N, İkinciogulları A, Aytekin C, Aydemir C, et al. Complete deficiency of the IL-12 receptor β1 chain: three unrelated Turkish children with unusual clinical features. Eur J Pediatr 2006; 165:415-7. 15. Caragol I, Raspall M, Fieschi C, Feinberg J, Larrosa MN, Hernandez M, et al. Clinical tuberculosis in 2 of 3 siblings with interleukin-12 receptor β1 deficiency. Clin Infect Dis 2003;37:302-6. 16. Haham OS, Melamed R, Lifshitz M, Porat N, Fieschi C, Casanova JL, et al. Interleukin-12 receptor β1 deficiency presenting as recurrent Salmonella infection. Clin Infect Dis 2003;37:137-40. 17. Wang LH, Yen CL, Chang TC, Liu CC, Shieh CC. Impact of molecular diagnosis on treating Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases. J Microbiol Immunol Infect 2012;45:411-7. 18. Bustamante J, Picard C, Fieschi C, Filipe-Santos O, Feinberg J, Perronne C, et al. A novel X-linked recessive form of Mendelian susceptibility to mycobaterial disease. J Med Genet 2007;44:e65. 19. Galal N, Boutros J, Marsafy A, Kong XF, Feinberg J, Casanova JL, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease in egyptian children. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012;4:e2012033. 20. Tsumura M, Okada S, Sakai H, Yasunaga S, Ohtsubo M, Murata T, et al. Dominant-negative STAT1 SH2 domain mutations in unrelated patients with Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Hum Mutat 2012;33:1377-87. 137