Cancro Do Pâncreas

REFLEXÕES CANCRO DO PÂNCREAS PANCREATIC CANCER HELDER MANSINHO Director do Serviço de Hemato-Oncologia do Hospital Garcia de Orta O adenocarcinoma do pâncreas constitui a 7.ª causa de morte por cancro no Mundo. Na Europa em 2020 o número de novos casos estimado e publicado pelo Globocan foi de 140.116 com 132.134 mortos.1 A incidência e mortalidade é discrepante entre ao vários continentes e países, provavelmente consequente a factores genéticos e hábitos diversos entre os diferentes povos, assim como a capacidade diagnóstica de cada país.1,2 Nos dados publicados pelo Globocan para 2020, em Portugal, foram estimados 1792 novos casos, e esperadas 1770 mortes, reflectem a incidência e mortalidade das mais baixas da Europa, contabilizando apenas mais casos que a Albânia e com mortalidade estimada apenas superior à Albânia e a Islândia. O País com maior incidência e mortalidade da Europa é a Hungria.1 A gravidade do problema é tanto maior e na proporcionalidade direta da mortalidade cujo rácio é de 98% da incidência. Na Europa a sobrevivência mediana ao ano é de 10 a 23% e aos 5 anos de 3%.3 Acresce que com o envelhecimento da população a mortalidade por cancro do pâncreas irá aumentar, nos USA, contabiliza-se na incidência e mortalidade um acréscimo anual de 1% e 0,3% respectivamente. Projecta-se que o cancro do pâncreas possa representar já a 2.ª causa de morte por cancro nos USA em 2020.4 Os factores de risco mais importantes conhecidos são a obesidade e o sedentarismo, tabaco, diabetes, consume de álcool e outros factores não modificáveis como, a idade, a pancreatite crónica e factores genéticos e familiares, salientando destas as mutações BRCA 1 e 2 que são actualmente um alvo terapêutico.5-15 A grande maioria de tumores pancreáticos são classificados como adenocarcinomas ductais e representam as neoplasias do pâncreas exócrino, alguns com origem em lesões quísticas como os IPMN (intraductal papillary mucinous neoplasms) e a minoria serão os tumores neuroendócrinos.16 Entre as várias lesões percursoras dos adenocarcinomas as lesões neoplásicas intraepiteliais, PanIN (pancreatic intraepitelial neoplasia), são lesões microscópicas que surgem nos ductos pancreáticos com menos de 5 mm e que evoluem de PanIN 1 a 3. Enquanto que PanIN 1 representa a diferenciação mucinosa das células ductais com atipia mínima, PanIN 3 corresponde ao carcinoma “in situ”, esta transformação é consequência de um processo de atipia progressiva a que corresponde a uma acumulação de alterações genéticas em determinados genes (KRAS, CDKN2,TP53 e SMAD4) e tem uma evolução temporal que pode ir aos 11,7 anos.17,18 O único tratamento potencialmente curativo é a cirurgia R0, no entanto ao diagnóstico 30% dos tumores são localmente avançados e considerados irressecáveis e 50% dos doentes apresentam doença metastizada desde o diagnóstico.16 https://doi.org/11.34635/rpc.814 Revista Portuguesa de Cirurgia (2121) (49):113-117 113 mas melhor controlo local da doença. O ensaio de fase II SCALOP e o estudo rectrospectivo AGEOFRENCH vão no mesmo sentido.27-29 Metade dos doentes diagnosticados apresentam desde o inicio metastização à distância, e o objectivo do tratamento, uma vez que a cura não é possível, será o aumento da sobrevivência e o controlo de sintomas. Os cuidados paliativos deverão ser envolvidos precocemente no plano terapêutico que será norteado pelo ECOG do doente, comorbilidades, perfil nutricional, carga tumoral, sintomas e preferências do doente. Em 1997 ficou demonstrado no ensaio concretizado por Burris que o tratamento com Gemcitabina era superior ao fluorouracilo no controlo de sintomas, sobrevivência e qualidade de vida.30 O regime FOLFIRINOX foi comparado com a Gemcitabina no estudo ACCORD com beneficio e aumento da sobrevivência mediana dos doentes de 6,8 para 11,1 meses, nos doentes com bom estado geral.31 Em 2013 foi publicado o estudo de fase III, MPACT que comparou o NABpaclitaxel associado à gemcitabina em comparação com a gemcitabina em monoterapia e que demonstrou também ganhos de sobrevivência com medianas de 8,5 meses e 6,7 meses respectivamente.32 Apenas existe evidência comparativa entre os dois regimes com a análise de dados rectrospectivos, e estudos de metanálise, que mostram dados consistentes com os resultados dos ensaios de fase III, sem diferenças significativas entre si na sobrevivência global e sobrevivência livres de progressão, mas com toxicidades e tolerâncias diferentes entre os dos dois regimes. A escolha do folfirinox recae usualmente nos doentes mais jovens, com melhor estado geral – ECOG 0/1 – e com menos comorbilidades.33,34,35 Dentro das alterações mutacionais encontradas no cancro do pâncreas as mutações germinais do BRCA1 e 2 representam um factor de risco, e actualmente um alvo terapêutico. A sua prevalência varia entre os 4 e 7% nas diferentes populações e conferem a estes tumores uma maior sensibilidade Só 20% dos tumores têm a possibilidade de uma abordagem cirúrgica. A estratégia terapêutica destes doentes deverá obrigatoriamente ser discutida em sede de grupo multidisciplinar. Nos doentes ressecáveis, a validade da terapêutica adjuvante têm vindo a ser sucessivamente afirmada com os ensaios do European Study Group for Pancreatic Cancer ESPAC-1, que comparou inicialmente a administração de fluorouracil e acido folinico versus ausência de tratamento após a cirurgia com ganhos de sobrevivência global19.O ESPAC-3 conformou o beneficio da gemcitabina versus a terapêutica “standart” com fluorouracilo e acido folinico. O ESPAC-4 publicado em 2017 afirmou como melhor terapêutica adjuvante com ganhos de sobrevivência a associação de gemcitabina e Capecitabina nos doentes com ressecção R0.20,21 Em 2018 foi publicado o ensaio PRODIGE-24 que comparou em adjuvante FOLFIRINOX modificado (fluorouracil, acido folínico, oxalplatina e Irinotecano) versus gemcitabina com beneficio da sobrevivência livre de progressão e na sobrevivência global com HR de 0,58 e 0,64 respectivamente nos doentes com bom estado geral.22 A utilização da quimioterapia associada ou não à radioterapia nos tumores “border line”ressecáveis e nos tumores ressecáveis são uma estratégia em investigação e com evidência em crescendo, são disso exemplo estudos rectrospectivos23 e o ensaio de fase III PREOPANC.24assim como a evidência dos estudos prospectivos como o ESPAC-525 e SWOG 1505.26 Os tumores localmente avançados com invasão dos grandes vasos justa pancreáticos não está optimizada, e aplicam-se os esquemas utilizados em doença metastática que são FOLFIRINOX e Gemcitabina associada ao Nabpaclitaxel. O papel da radioterapia em associação à quimioterapia neste grupo de doentes não está estabelecida e é controversa. O estudo de fase III LAPO7 que avaliou a associação de radioterapia com capecitabina versus Gem ou Gem e erlotinib após 4 meses de indução com gemcitabina ou gemcitabina e erlotinib não mostrou ganhos de sobrevivência, Helder Mansinho 114 aos platíneos e aos inibidores da PARP (Poly adenosine diphosphate ribose polymerase).36,37 Na sequência deste conhecimento, foi realizado o ensaio POLO, estudo de fase III que randomizou 154 doentes com cancro do pâncreas metastizado e com mutações germinais BRCA1 e 2, para receberam, após pelo menos 16 semanas de quimioterapia à base de platina sem progressão da doença OLAPARIB ou placebo. O objectivo principal foi conseguido com aumento significativo da sobrevivência livre de progressão com 7,4 vs 3,8 meses no braço controlo HR-0,53. O ganho em sobrevivência não foi atingido –dados ainda imaturos – no entanto verificaram-se respostas em 23% dos doentes. duas delas completas e prolongadas mais de 24,9 meses.38 Esta estratégia representa a primeira opção como terapêutica individualizada e de precisão. Perfilam-se outras opções no caso de se verificar Instabilidade de microssatélites e a presença de genes de fusão NTRK.39,43 As linhas de investigação mais promissoras exploram os dados descobertos no estudo das multi-omicas como alvos terapêuticos, assim como o potencial da imunoterapia, o potencial dos exosomas na terapêutica e diagnóstico precoce, assim como as biopsias liquidas.44,48 O cancro do pâncreas representa actualmente um problema importante no universo da oncologia, não só porque a sua incidência e – ao contrário dos restantes tumores – a sua mortalidade estão a aumentar. Dentro das opções terapêuticas disponíveis os resultados são modestos e o prognóstico permanece pobre. A investigação e novos caminhos terapêuticos são uma necessidade urgente, e, da mesma maneira como se verificou noutros tipos de tumores mais prevalentes, mas com taxas de mortalidade inferiores, o aumento das verbas para a investigação levaram a resultados positivos com impacto na sobrevivência dos doentes, o que constitui nesta patologia uma necessidade premente. BIBLIOGRAFIA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 International Agency for Research on Cancer WHO. Pancreas. Source: Globocan 2020. https://gcoiarcfr/today/data/factsheets/ cancers/13-Pancreas-fact-sheetpdf 2020. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013;49(6):1374-403. Carrato A, Falcone A, Ducreux M, et al. A Systematic Review of the Burden of Pancreatic Cancer in Europe: Real-World Impact on Survival, Quality of Life and Costs. J Gastrointest Cancer 2015;46(3):201-11. American Cancer Society. 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