Genetica del carcinoma anaplastico della tiroide

L’Endocrinologo (2022) 23:208–211 https://doi.org/10.1007/s40619-022-01048-x GENETICA IN ENDOCRINOLOGIA Genetica del carcinoma anaplastico della tiroide Teresa Ramone1 · Chiara Mulè1 · Cristina Romei1 · Raffaele Ciampi1 · Eleonora Molinaro1 · Rossella Elisei1 Accettato: 14 dicembre 2021 / Pubblicato online: 30 marzo 2022 © The Author(s) 2022, corrected publication 2022 Introduzione La trasformazione tumorale che porta alla nascita del carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è stata attribuita a un processo di dedifferenziazione multistep di una lesione preesistente di carcinoma differenziato (DTC) [1]. Questa ipotesi è supportata dall’evidenza che le mutazioni di BRAF, NRAS e HRAS [2] (che si verificano rispettivamente in circa il 60, 8,5 e 3,5% dei DTC) possono essere trovate con una frequenza maggiore nei casi di ATC che contengono aree di differenziazione rispetto a quelli che ne sono privi [3–6]. In particolare, in questi casi le mutazioni di BRAF sono state riscontrate sia nelle aree differenziate che in quelle di ATC [4], indicando che le mutazioni BRAF hanno un ruolo rilevante nella trasformazione da DTC ad ATC. Il processo di dedifferenziazione è probabilmente causato dal progressivo accumulo di mutazioni somatiche nei geni che conferiscono un alto grado di malignità ed in particolare di TP53 e di geni che codificano per proteine coinvolte nella via fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) (Fig. 1) [7, 8]. A differenza dei carcinomi differenziati, che sono caratterizzati da mutazioni somatiche che raramente si trovano associate ad altre mutazioni [2], l’ATC è contraddistinto dalla presenza di due o più mutazioni. I geni maggiormente coinvolti nella patogenesi dell’ATC sono illustrati in Figura 2. TERT Il gene più frequentemente alterato nell’ATC è TERT, che codifica per la componente della trascrittasi inversa del complesso della telomerasi ed è altamente espresso nella maggior parte delle cellule tumorali umane [9]. Studi di Next Proposto da E. Molinaro.  C. Romei [email protected] 1 Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa, Pisa, Italia Generation Sequencing hanno mostrato che mutazioni del promotore di TERT sono presenti in circa il 72% dei casi di ATC [10] e che queste mutazioni sono spesso associate ad altre alterazioni genetiche. TP53 Oltre alle mutazioni TERT, che non sono specifiche dell’ATC ma che sono presenti anche in diversi tipi di tumore umano avanzato, le mutazioni TP53 hanno un ruolo significativo nella tumorigenesi dell’ATC. Mutazioni di TP53 sono presenti in circa il 58% dei casi [10–12] e possono essere associate alle mutazioni di BRAF [10]. È interessante osservare che in quei casi in cui aree di differenziazione si associano ad aree di ATC, le mutazioni di TP53 sono limitate alle aree indifferenziate del tumore [13–15] suggerendo che l’inattivazione di TP53 ha probabilmente un ruolo diretto nell’innescare la dedifferenziazione tumorale delle cellule tiroidee normali ad ATC e che, pertanto, possono esistere anche ATC che originano come tali fin dall’inizio se la mutazione driver è rappresentata da p53. Altre mutazioni Anche le mutazioni di EIF1AX, un gene che codifica per il fattore 1A coinvolto nell’inizio della traduzione, sono presenti nell’ATC spesso associate a mutazioni di RAS, suggerendo che queste alterazioni potrebbero essere coinvolte nella progressione da DTC, in particolare da carcinoma follicolare (FTC) ad ATC. Altri geni sono stati trovati alterati nell’ATC, tra questi IDH1 (11% dei casi) [16, 17] e ALK (5,55%) [18]. Tuttavia, il loro ruolo nella tumorigenesi dell’ATC non è ancora del tutto chiaro. Meccanismi driver alternativi alle mutazioni puntiformi, sono sicuramente i riarrangiamenti cromosomici. Nell’ATC risultano essere eventi piuttosto rari: nel 5% dei casi sono state ritrovate le fusions RET/PTC1 e nel 10% dei casi RET/PTC3 [19]. L’Endocrinologo (2022) 23:208–211 209 Fig. 1 La progressione multi-step dell’ATC: nell’istogramma sono riportati i geni più frequentemente mutati nei 3 diversi istotipi di tumore tiroideo. In rosso vengono riportate le prevalenze delle mutazioni nel carcinoma papillare della tiroide (PTC), in verde nel carcinoma papil- lare poco differenziato (PDTC) e in viola nell’ATC. Il grafico mostra come alcune mutazioni sono esclusivamente a carico dell’ATC e altre molto più frequenti nel PTC [30] Instabilità genomica e ruolo dei miRNA trascrizionale; la regolazione alterata dei miRNA ha un ruolo cruciale nello sviluppo del cancro. Alterazioni nell’espressione dei miRNA si osservano anche in ATC [5, 23]. In particolare, miR-146, miR-221, miR-222 e il cluster miR-17-92 sono upregolati nell’ATC [24, 25] e altri, come miR-200, miR-30, let-7d e let-7 g, sono sottoregolati [26, 27]. L’alterata regolazione dell’espressione di alcuni miRNA è stata correlata con le mutazioni di geni coinvolti nello sviluppo di ATC. Ad esempio, è stato dimostrato che le mutazioni di TP53 potrebbero modificare l’attivazione del miR-200 [28]. Poiché questo specifico miRNA ha un ruolo importante nel controllo della transizione epiteliomesenchimale (EMT), si potrebbe ipotizzare che la presenza di una mutazione TP53 regoli l’EMT e l’invasione del Le alterazioni descritte fino ad ora coinvolgono poche basi del codice genetico; tuttavia, nel cancro sono stati descritti fenomeni di perdita e/o guadagno di interi cromosomi o parte di essi, in particolare perdita di intere regioni contenenti oncosoppressori e al guadagno di regioni contenenti oncogeni (copy number variation, CNV). Le CNV ritrovate nell’ATC coinvolgono diversi geni (Tab. 1) implicati, ad esempio, nel ciclo cellulare (CDKN2A/B) e fattori di crescita come l’EGFR e VEGFR1/2 [19–22]. Un ruolo importante nella carcinogenesi è stato dimostrato anche dai microRNA (miRNA). I miRNA sono RNA non codificanti che regolano l’espressione genica post- 210 L’Endocrinologo (2022) 23:208–211 ATC mutati per BRAF V600E possono oggi essere sottoposti con discreto successo a terapia combinata con dabrafenib e trametinib [29]. Funding Note Open access funding provided by Università di Pisa within the CRUI-CARE Agreement. Dichiarazioni etiche Conflitto di interesse Gli autori Teresa Ramone, Chiara Mulè, Cristina Romei, Raffaele Ciampi, Eleonora Molinaro e Rossella Elisei dichiarano di non avere conflitti di interesse. Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana. Fig. 2 Prevalenza delle diverse mutazioni ritrovate nell’ATC secondo i dati del Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC) Studi sugli animali Gli autori di questo studio non hanno eseguito studi sugli animali. Tabella 1 Geni e/o regione cromosomiche amplificate o delete (CNV) nell’ATC Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4. 0/. Gene o regione cromosomica CNV (Gain o Loss) % prevalenza casi Referenza EGFR gain 46% [19] PDGFRα gain 24% [19] PDGFRβ gain 38% [19] VEGFR1 gain 45% [19] VEGFR2 gain 17% [19] KIT gain 22% [19] PIK3Cα gain 38% [19] [19] PIK3Cβ gain 38% PDK1 gain 20% 19q12 (POP4, PLEKHF1,C19orf12, CCNE1, URI1) gain 30% [21] 19q13 (ALKBH6,CLIP3,THAP8) gain 20% [21] 8p loss 60% [21] 8q gain 60% [21] CDKN2A loss 29% [20] CDKN2B loss 29% [20] PD-L1 + PD-L2 + JAK2 gain 2,6% [20] KIT+PDGFRA+KDR gain 3,5% [20] tumore, controllando l’espressione di miR-200 [28]. Prospettive cliniche Queste alterazioni molecolari rappresentano potenziali bersagli per nuove terapie che potrebbero essere clinicamente rilevanti in futuro. A tal proposito, è utile ricordare che Bibliografia 1. Wreesmann VB, Ghossein RA, Patel SG et al (2002) Genomewide appraisal of thyroid cancer progression. Am J Pathol 161:1549–1556 2. Agrawal N, Akbani R, Aksoy BA et al (2014) Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 159:676–690 3. Namba H, Nakashima M, Hayashi T et al (2003) Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers. J Clin Endocrinol Metab 88:4393–4397 4. Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M et al (2003) BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 88:5399–5404 5. 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