Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention

Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (2011) 40, 593—611 ÉTAT DES CONNAISSANCES Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne : physiopathologie, facteurs de risque, prévention et prise en charge Ovarian hyperstimulation syndrome: Pathophysiology, risk factors, prevention, diagnosis and treatment F. Lamazou a,∗,b,c, A. Legouez d, V. Letouzey e, M. Grynberg a,b,c, X. Deffieux a,b,c, C. Trichot a,b,c, H. Fernandez b,c,f, R. Frydman a,b,c a Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, AP—HP, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart, France b Université Paris-Sud, 92140 Clamart, France c Inserm, U782, 92140 Clamart, France d Département d’anesthésie-réanimation, hôpital Antoine-Béclère, AP—HP, 92141 Clamart, France e Service de gynécologie-obstétrique, CHU Carémeau, place du Pr-Debré, 30006 Nîmes, France f Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Kremlin-Bicêtre, AP—HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France Reçu le 21 février 2011 ; avis du comité de lecture 7 juin 2011 ; définitivement accepté le 14 juin 2011 Disponible sur Internet le 10 août 2011 MOTS CLÉS FIV ; SOHS ; Complications ; COH ; Stimulation ovarienne ; Cabergoline ; Human albumin ; Prévention ∗ Résumé L’hyperstimulation ovarienne (OHSS) est une complication directe de la fécondation in vitro avec une morbidité lourde et, dans quelques cas, même une mortalité. La physiologie reste mal définie mais semble s’orienter vers une activation en cascade de la coagulation par le biais du VEGF. Il existe des facteurs de risque propres aux patientes ou à la stimulation, mais cette complication peut survenir en l’absence des ces facteurs. On peut en décrire deux types : l’OHSS précoce liée au déclenchement de l’ovulation et la tardive liée à la grossesse. La prise en charge est mal définie et doit s’adapter à la sévérité de l’OHSS en prenant en charge les complications surajoutées. La complication majeure est thrombotique avec la particularité d’atteindre à la fois les territoires veineux et artériels, pouvant induire des complications graves comme des accidents vasculaires cérébraux ou des infarctus du myocarde. La prévention de ce risque thrombotique reste donc la prioirité de la prise en charge de l’OHSS. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Lamazou). 0368-2315/$ – see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2011.06.008 594 KEYWORDS IVF; OHSS; Complications; COH; Ovarian stimulation; Cabergoline; Human albumin; Prevention F. Lamazou et al. Summary The ovarian hyperstimulation syndrome is a major complication of ovulation induction for in vitro fertilization, with severe morbidity and possible mortality. Whereas its pathophysiology remains ill-established, the VEGF may play a key role as well as coagulation disturbances. Risk factors for severe OHSS may be related to patients characteristics or to the management of the ovarian stimulation. Two types of OHSS are usually distinguished: the early OHSS, immediately following the ovulation triggering and a later and more severe one, occurring in case of pregnancy. As no etiologic treatment is available, the therapeutic management of OHSS should focus on its related-complications. Thrombotic complications that can occur in venous or arterial vessels represent the major risk of OHSS, possibly conducting to myocardial infarction and cerebrovascular accidents. Once the OHSS is diagnosed, prevention of thrombotic accidents remains the major issue. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction L’incidence de l’hyperstimulation ovarienne est estimée selon les études entre 3 et 6 % avec une forme sévère dans 0,1 à 3 % des cas [1—3]. Chez les patientes ayant des facteurs de risque d’hyperstimulation, ce taux peut atteindre les 20 % [4]. Cette complication iatrogène de la procréation médicalement assistée (PMA) se rencontre principalement au cours des prises en charge en fécondation in vitro (FIV), surtout depuis la généralisation du co-traitement par analogues de la GnRH. Des syndromes d’hyperstimulation ovarienne (OHSS) ont déjà été rapportés au cours de grossesses spontanées sans anomalie associée [5,6], ou dans un contexte de môle hydatiforme [7—9], d’hypothyroïdie [10—16], de mutation du récepteur de la follicle stimulating hormone (FSH) [17,18] ou d’adénome hypophysaire [19—21]. Cette complication peut exposer la patiente à des complications sévères, en particulier thromboemboliques pouvant engager le pronostic vital, avec un taux de mortalité estimé entre un sur 45 000 et un sur 500 000 [1]. Dans le contexte d’augmentation constante de la pratique de la PMA, cette complication rare pourrait devenir fréquente. Cette revue de la litératture détaille l’état actuel des connaissances sur la physiopathologie, les facteurs de risque, la classification, la prévention et le traitement des OHSS. Physiopathologie L’hyperstimulation ovarienne associe un élargissement important des ovaires et un ou plusieurs épanchements des séreuses. Ce passage vers un troisième secteur s’associe donc à une hémoconcentration, une oligurie et des phénomènes thromboemboliques. Les hormones et molécules impliquées dans cette pathologie sont les suivants. L’estradiol Un taux d’estradiol élévé est considéré comme un facteur de risque important d’OHSS. Aussi, l’estradiol a été initialement considéré comme un acteur de l’OHSS voire son facteur déclenchant [22,23]. Mais, plusieurs publications ont montré qu’un estradiol élevé n’était pas une condition indispensable à la survenue d’un OHSS. Pellicer et al. [24] ont rapporté un OHSS après une FIV chez une patiente porteuse d’un déficit en activité 17, 20 desmolase, et qui par conséquent, ne pouvait avoir d’élévation du taux d’estradiol. Des OHSS ont été rapportés au cours de grossesses avec un taux d’estradiol normal, voire bas comme dans le cas des grossesses spontanées. Par ailleurs, un estradiol élevé isolé ne suffit pas pour déclencher un OHSS puisqu’il faut qu’il soit obligatoirement associé à un taux élevé d’human chorionic gonadotropin (hCG) [25]. De plus, l’estradiol n’a pas d’effet vasoactif direct [26]. Donc, un estradiol élevé ou une élévation rapide du taux d’estradiol sont des facteurs de risque d’OHSS mais non le facteur déclenchant [27]. La luteinizing hormone (LH) ou l’hCG L’hCG possèdant la même chaîne bêta que la LH, elle se fixe donc sur les mêmes récepteurs mais avec une affinité six à sept fois plus élevée et une demi-vie beaucoup plus longue [28]. Ces hormones et, en particulier, l’hCG sont donc considérées comme des facteurs déclenchants de l’OHSS, expliquant les OHSS sur môles hydatiformes [7—9]. Toutefois, comme l’ont rapporté Nastri et al. [27], l’hCG seule ne peut suffire à déclencher un OHSS. Dans l’étude de Michaelson-Cohen et al. [29] portant sur 27 grossesses ayant des taux d’hCG supérieurs à 150 000, aucune ne s’est accompagné d’un OHSS. De plus, l’hCG n’a pas de propopriétés vasoactives directes [30,31]. L’hCG et la LH auraient donc un rôle dans l’OHSS, mais ne peuvent être le seul facteur déclenchant de cette cascade d’évenements. Le vascular endothelial growth factor (VEGF) Le VEGF augmente la perméabilité vasculaire et favorise, dans le cadre de l’OHSS, une réduction du gradient osmotique à l’origine du passage extravasculaire [32]. Or ce phénomène d’accentuation de la perméabilité vasculaire est reconnu comme le mécanisme essentiel de l’OHSS. Chez l’homme, cinq isoformes du VEGF ont été identifiés. Le VEGF A, en particulier, est produit par l’ovaire [30]. Les deux récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2, sont présents au niveau des endothéliums mais aussi au niveau des follicules ovariens. Wang et al. [33] ont montré que la perméabilité vasculaire, le taux de VEGF et de ces récepteurs sont augmentés dès la phase de stimulation ovarienne par les gonadotrophines exogènes. Et, 48 heures après l’injection d’hCG, on observe un pic d’expression de VEGF et VEGFR [34], en Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne particulier, au niveau des vaisseaux ovariens. L’hCG exogène (injection déclenchante) ou endogène (grossesse) stimule la production de VEGF par les cellules de la granulosa lutéinisée. C’est sa durée de vie supraphysiologique par rapport à la LH qui en fait un acteur essentiel de cette cascade d’activation. Ce phénomène a été confirmé in vitro, et, ce pic d’expression du VEGF s’est accompagné d’une accentuation de la perméabilité vasculaire en rapport avec la diminution de l’expression de la claudine cinq par les cellules endothéliales [35]. Ces données font du VEGF le principal promoteur de l’augmentation de la perméabilité vasculaire dans le cadre de l’OHSS. Mais les mécanismes de régulation de l’expression restent à éclaircir : le VEGF, même s’il semble indispensable dans l’activation du processus ne peut être encore une fois le seul déclencheur de cette cascade d’évenements. Les interleukines Les interleukines IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 et IL-18 sont retrouvées dans le liquide folliculaire et dans le liquide d’ascite de l’OHSS. Ces molécules sont impliquées dans le processus inflammatoire au cours de la maturation folliculaire, de l’ovulation, de la lutéinisation et de l’implantation embryonnaire [28]. Or ces molécules, en particulier l’IL-6, sont observées à des taux élevés dans le cadre de l’OHSS et, joueraient un rôle dans la cascade des évenements nécessaires à l’apparition de l’OHSS, en particulier sur la néovascularisation ovarienne, l’inflammation et l’inhibition de la production d’albumine par le foie [36]. À l’inverse, IL10 augmentant après le début de l’OHSS aurait une action anti-inflammatoire et donc correctrice de l’OHSS [37]. Le système rénine-angiotensine Une corrélation directe entre l’activité rénine plasmatique et la sévérité de l’OHSS a été rapportée par Navot et al. [38]. Or, les ovaires ont la capacité de secréter la prorénine [39] et la rénine [40]. Les dosages d’angiotensine II sont également élevés dans l’ascite et le liquide folliculaire des patientes en OHSS [40]. Toutefois, ce mécanisme ne semble pas jouer un rôle promoteur sur l’OHSS mais ne serait que la conséquence de l’hypovolémie secondaire à la perméabilité vasculaire. Cette hypovolémie serait à l’origine de l’activation du système rénine angiotensine [41]. En conclusion, la physiopathologie de l’OHSS reste incertaine. Toutefois, il semble se dégager de la littérature que le VEGF et son récepteur VEGFR en seraient les principaux acteurs sans pour autant que son activation et sa régulation soient clairement établis. L’hCG semble jouer un rôle indispensable dans cette cascade d’évenements mais ne peut en être le seul initiateur. Les interleukines, en particulier IL6, devraient également avoir un rôle dans cette cascade. Il s’agirait donc d’un ensemble de médiateurs devant réunir plusieurs conditions pour initier l’OHSS, ce qui expliquerait que toutes les stimulations ovariennes, et que toutes les patientes enceintes ne fassent pas d’OHSS malgrè des taux élevés d’hCG. 595 Facteurs de risque Facteurs de risque identifiables avant la stimulation ovarienne Âge maternel Il a été montré sur plusieurs séries que les patientes faisant des OHSS étaient plus jeunes que celles n’en faisant pas [42—46], avec un âge moyen autour de 27 ans. Âge qui correspond d’ailleurs au meilleur taux de réponse à la stimulation et au meilleur taux de grossesse [47]. Indice de masse corporel (IMC) D’après l’unique étude sur ce sujet [43], le BMI ne semble pas être un facteur de risque [1]. Facteurs de risque thromboemboliques Dulitsky et al. [48] ont rapporté un taux significativement plus élevé de thrombophilies (antithrombine III abaissé, mutation du facteur V Leiden, déficit en proétine C et S, anticoagulant circulant ou anticorps anticardiolipines, résistance acquise à la protéine C) chez les patientes faisant un OHSS sévère. Les études plus récentes semblent contredire ce point : un antécedent de lupus érythémateux disséminé associé à un syndrome des antiphospholipides, ne semble pas favoriser la survenue d’un OHSS [49]. Le syndrome des anticorps antiphospolipides, retrouvé positif chez 24 % des patientes en FIV, ne semble pas favoriser la survenue de l’OHSS [50,51]. Les autres thrombophilies ne sont pas plus fréquentes chez les patientes ayant fait un OHSS [52], aussi leur recherche systématique n’est pas recommandée pour des raisons économiques. Elles doivent, toutefois, être considérées comme des facteurs aggravants de l’OHSS et non des facteurs de risque. Anti-Müllerian hormone (AMH) L’AMH est considérée comme un marqueur quantitatif de la réponse ovarienne à la stimulation [53—56]. La Marca et al. [57] ont rapporté un taux d’annulation pour risque d’OHSS plus élevé pour un niveau d’AMH supérieur à 7 ng/mL. Toutefois, ce taux laisse supposer un terrain plus spécifique : celui du syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) [58]. Chez les patientes n’ayant pas un PCOS associé, le seuil retrouvé est de 3,36 ng/mL avec une sensibilité de 90,5 % et une spécificité de 81,3 % pour l’apparition d’un OHSS [59]. Compte des follicules antraux (CFA) Il s’agit également d’un marqueur quantitatif de la réponse ovarienne à la stimulation ovarienne [60,61] corrélé à l’AMH [62]. Le seuil proposé pour prédire la survenue d’un OHSS est de 14 follicules avec une sensibilité de 82 % et une sensibilité de 89 % [63]. La récente méta-analyse de Broer et al. confirment ces chiffres et précisent que le CFA possède la même valeur prédictive que l’AMH pour prédire la survenue d’une OHSS [60]. Cause de l’infertilité Les patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques sont plus à risque d’OHSS, ces patientes ayant une AMH élevée (supérieure à 7 ng/mL) [58] et un CFA très supérieur à 14. Au cours des stimulations ovariennes de ces patientes, 596 le recrutement d’un très grand nombre de follicules induit des élevations rapides et importantes du taux d’estradiol, les exposant à un risque élevé d’OHSS (OR : 6,8, 95 % CI 4,9—9,6) [64]. En plus de l’élevation de l’estradiol, Kamat et al. [65] ont rapporté une accentuation de la production de l’ARNm du VEGF. La metformine pourrait diminuer ce risque (OR : 0,27, 95 % CI 0,16—0,47) [66,67]. Les patientes ayant un tableau incomplet de PCOS avec seulement une atteinte clinique, biologique ou échographique seraient également à risque d’OHSS. Ainsi, un aspect échographique de PCOS avec une disposition en couronne des follicules et une hypertrophie stromale sans autre signe associé [68,69], un rapport LH/FSH supérieur à deux isolé [70,71], ou une hyperandrogénie isolée [71,72] sont à considérer également comme des facteurs de risque d’OHSS. Terrain allergique Delvigne et al. [1] ont rapporté, comme facteur de risque, un terrain allergique d’après l’étude de Enskog et al. [73]. Toutefois, il s’agit de la seule étude sur ce facteur de risque, mais l’influence des processus inflammatoires et immunologiques au cours de l’OHSS rend ce facteur de risque possible. Il faudrait, toutefois, d’autres études sur ce sujet pour le confirmer. Le polymorphisme du récepteur à la FSH De nombreux polymorphismes ont été rapportés dans la littérature. Ces récepteurs situés sur les cellules de la granulosa auraient une influence sur la réponse à la stimulation ovarienne [74—76]. Daelemans et al. [77] rapportent que le polymorphisme S380 au niveau de l’exon 10 du récepteur, pourrait augmenter la survenue de l’OHSS, mais le polymorphisme N380 serait un facteur de risque d’OHSS sévère, sans pour autant en augmenter la fréquence [78]. Toutefois, le faible nombre d’études sur le sujet et le coût économique de ces analyses ne les rendent pas applicables en pratique courante. Hypothyroïdie associée Plusieurs OHSS ont été rapportés dans un contexte d’hypothyroïdie [10—16]. Les hypothèses pour expliquer ce phénomène seraient la présence de récepteurs nucléaires de la TSH au niveau de la cellule de la granulosa stimulés par de très fortes concentrations de TSH [79], l’autre hypothèse pourrait passer par des mécanismes auto-immuns. Facteurs de risque pendant la stimulation ovarienne Œstradiol élevé ou ascension rapide de l’œstradiolémie Plusieurs auteurs ont rapporté des taux élevés d’hyperstimulation modérée pour des taux supérieurs à 3500 pg/ml [80] et d’hyperstimulation sévère au-delà de 6000 pg/ml [80,81]. Delvigne et al [1] rapportent un likehood ratio (LR) de 6,37 pour un taux d’estradiol supérieur à 2642 pg/ml. Toutefois, d’authentiques OHSS ont été rapportés avec des taux d’estradiol bas [82—84]. Aussi, un taux d’estradiol élevé est associé à un augmentation du risque d’OHSS mais isolé il n’a qu’une modeste valeur prédictive, c’est pourquoi il doit être interprété en fonction de la patiente et de ses facteurs de risque. L’ascension F. Lamazou et al. brutale du taux d’estradiol au cours de la stimulation est considérée par différents auteurs comme un facteur de risque [73,85]. Nombre d’ovocytes ponctionnés Le nombre d’ovocytes et le taux d’estradiol ont été rapportés comme des facteurs prédicitfs d’OHSS précoces [44]. Mais, les taux d’OHSS en fonction du nombre d’ovocytes sont extrêmement variables dans la littérature du fait des différentes populations étudiées. Ainsi, pour un seuil à 30 ovocytes ponctionnés, les taux d’OHSS vont de 20 à 80 % [23,81]. En conclusion, de nombreux facteurs de risque d’hyperstimulation ovarienne ont été identifiés, sans pour autant parvenir à une réelle valeure prédictive de chacun pris indépendamment. Il faut donc considérer la patiente et la stimulation dans son ensemble afin de prévenir l’OHSS, sans oublier que 33 % des OHSS surviennent sans aucun facteur de risque [84,86]. Delvigne et al. recommandent, donc, que toute patiente soit considérée comme à risque d’OHSS. Prévention Le préalable indispensable à la prise en charge en stimulation multifolliculaire est donc l’identification des facteurs de risque afin de sélectionner les patientes à risque d’OHSS. Pour ces patientes à risque, différentes mesures préventives ont été proposées. Choix du protocole en fécondation in vitro stimulée Les antagonistes de la Gn-RH, du fait de leur action à la fois au niveau hypophysaire et ovarien, ont été proposés en prévention des OHSS [87]. Ils bloqueraient la FSH et la LH endogènes sans avoir l’effet « flare up » des agonistes de la GnRH. Ils seraient également mieux tolérés que les agonistes de la Gn-RH et auraient des taux de naissances vivantes similaires [88—91]. L’antagoniste étant introduit au cours de la stimulation quand les follicules atteignent une taille comprise entre 12 et 14 mm, la FSH endogène présente en début de stimulation permettrait de réduire les doses de FSH nécessaires. Deux méta-analyses ont confirmé que les protocoles antagonistes par rapport aux protocoles agonistes, seraient associés à une réduction de l’incidence des OHSS (risque relatif [RR] : 0,61 ; 95 % CI 0,42—0,89, p = 0,01) [90], et, des hospitalisations pour OHSS sévères (OR : 0,46 ; 95 % CI 0,26—0,82, p = 0,01) [92]. Il y aurait également moins de coasting et d’annulations (OR : 0,44 ; 95 % CI 0,21—0,93, p = 0,03) [90]. Le protocole antagoniste serait donc le protocole recommandé chez les patientes ayant des facteurs de risque d’hyperstimulation [93]. La maturation in vitro (MIV) Cette prise en charge, permettant de réaliser une ponction d’ovocytes sans ou avec très peu de gonadotrophines exogènes, permet théoriquement d’éliminer le risque d’OHSS. Elle a, pour l’instant, été principalement évaluée chez les Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne patientes PCOS avec taux de naissances vivantes de 22,5 % par transfert [94]. Les études, portant sur les patientes non PCOS, ont été faites dans le cadre de la préservation de la fertilité chez des patientes atteintes de cancer. Les résultats rapportent 7,9 ± 6,6 ovocytes [95]. Toutefois, la méta-analyse de Siristatidis et al. [96] ne recommandent pas cette prise en charge en première intention par rapport aux cycles stimulés du fait de l’absence d’étude randomisée. Doses de gonadotrophines Delvigne et al. [1] rapportent qu’il n’y pas de corrélation entre la dose d’hMG et l’incidence de l’OHSS, et que au contraire, les patientes faisant des OHSS recevaient moins d’hMG. Mais dans l’ensemble des études citées, la majorité des patientes avaient des facteurs de risque d’OHSS et avaient donc été prises en charge en conséquence avec des doses plus faibles [43,45,73,97,98], aussi ce point doit être nuancé, car bien entendu sur-stimuler une patiente l’expose à un risque d’OHSS. Toutefois, cela montre que ces patientes malgré des doses faibles font quand même des OHSS probablement dans le cadre d’une sensibilité accrue à la FSH. Aussi, les proctocoles recommandés sont du type step-up low dose [98—100], avec des doses d’hMG initiale réduites de moitié [101] chez les patientes ayant des facteurs de risque d’OHSS. Coasting Le coasting consiste à réduire les doses de gonadotrophines, voire à arrêter les injections de gonadotrophines exogènes en fin de stimulation chez les patientes à risque d’OHSS, en particulier, en cas d’estradiol élevé ou en ascension rapide. Cela permet de reporter le déclenchement tout en laissant le niveau d’estradiol baisser du fait de l’apoptose des petits follicules FSH dépendants et de l’absence de stimulation exogène des follicules matures. Le risque de cette stratégie est la baisse des taux d’ovocytes matures, de fertilisation, d’embryons de bonne qualité et de grossesse au-delà de 48 à 72 heures de coasting [1,102—104]. Ulug et al. [105] recommandent la congélation des embryons en cas de coasting prolongé plus de trois jours. Garcia-Velasco et al. [102] confirment que le point le plus fondamental du coasting est la durée de ceuli-ci et non la variation du taux d’estradiol. Les auteurs suggèrent même qu’il est possible d’aller à la ponction d’ovocytes même avec une chute d’estradiol supérieure à 50 % tant que l’on ne dépasse pas deux jours de coasting. Deux importantes méta-analyses [106,107] conclueront pourtant que cette stratégie isolée ne suffit pas à éliminer un OHSS mais il en réduirait la fréquence et la sévérité [1]. Annulation du cycle/congélation des ovocytes ou des embryons L’annulation du cycle sans déclenchement de l’ovulation est la seule méthode de prévention ayant prouvé son éfficacité [108,109], même si dans le cas des protocoles antagonistes un pic de LH peut survenir spontanément, il 597 n’est pas rapporté d’OHSS en l’absence de grossesse d’où l’importance des rapports protégés dans ces circonstances. L’inconvénient de cette prévention est l’acceptabilité par le couple, en particulier, en l’absence de prise en charge financière par des assurances, sans oublier l’impact psychologique. L’autre option, pour ne pas annuler le cycle, est de ne pas transférer les embryons et de faire une congélation soit d’ovocytes, soit d’embryons. Toutefois, cette attitude prévient l’OHSS tardif provoqué par la grossesse mais expose la patiente à l’OHSS précoce [25,87,110—113]. Wada et al. [114] rapportent, toutefois, des formes moins sévères d’OHSS précoces après non-transfert. La congélation des embryons a un risque d’échec car tous les embryons ne peuvent être congelés et les taux de grossesse par transfert d’embryons congelés sont plus faibles par rapport au transfert d’embryons frais [115]. Toutefois, Herrero et al. [116] rapportent des taux d’implantation de 32,1 % après vitrification par cette stratégie. En conclusion, l’annulation avec nouvelle stimulation ultérieure semble être la prise en charge la plus efficace en termes de prévention d’OHSS. Modalités du déclenchement Les modes de déclenchement actuellement proposés sont soit l’hCG, soit la LH recombinante, soit les agonistes de la GnRH par leur effet « flare up ». Comme nous l’avons vu, l’hCG possède un effet biologique beaucoup plus intense que la LH sur une durée de plus de six jours [117]. Gerris et al. [118] rapportent des taux d’estradiol et de progestérone beaucoup plus élevés après l’injection d’hCG par rapport à un agoniste de la GnRH. Les doses d’hCG évaluées dans la littérature vont de 2000 à 25 000 UI. Les taux de grossesses ne semblent pas varier pour des doses supérieures à 5000 UI [119,120]. Shapiro et al. [121] confirment que la survenue de l’OHSS est corrélée au taux plamsatique de gonadotrophines chorioniques le lendemain du déclenchement. La dose de 5000 UI serait donc la dose recommandée pour réduire le risque d’OHSS sans modifier le taux de grossesse [68,104,122]. Cette stratégie isolée ne semble, toutefois, pas suffisante pour éviter les OHSS [123,124] mais son association au coasting pemettrait de le réduire significativement [125]. Le déclenchement de l’ovulation, dès que les follicles atteignent les 12 mm chez les patientes à risque, a été proposé par El-Sheik et al. [126] avec des taux de grossesses de 40 %. Mais cette unique étude ne permet pas de conclure à son efficacité. Parmi les autres modes de déclenchement, l’utilisation de l’effet « flare up » des agonistes de la GnRH a été rapporté par de nombreux auteurs [127—130]. Cet effet « flare up » s’observe 34 heures après l’injection de l’agoniste et ne peut être appliqué qu’au cours de protocoles n’utilisant pas d’agonistes au cours de la stimulation folliculaire. Imoedemhe et al. [131] et Shalev et al. [132] rapportent des séries chez des patientes à très haut risque d’OHSS sévère. Le protocole associant antagoniste et agoniste de la GnRH pour induire le pic de LH pourrait être un protocole de choix pour les patientes à risque [133,134]. Mais, l’absence d’étude randomisée ne permet pas de conclure formellement. Deux méta-analyses ne recommandent pas ce mode de déclenchement en routine du fait d’une diminution significative des taux de 598 grossesses cliniques, mais serait à réserver uniquement aux patientes à risque d’OHSS [92,135]. Enfin, le troisième mode de déclenchement est l’utilisation de LH recombinante avec une dose comprise entre 5000 et 15 000 UI, mais une seule étude rapporte son efficacité dans la prévention de l’OHSS [136] et le coût de cette molécule reste, à ce jour, très élevé. Supplémentation de la phase lutéale L’élévation excessive des stéroïdes sexuels (estrogènes et progestérone) au cours de la phase lutéale dans le cadre d’un OHSS entraîne un rétrocontrôle négatif sur l’antéhypophyse se traduisant par une chute de la LH endogène [137,138]. Ce qui expliquerait la chute des taux d’implantation et l’augmentation des taux de fausses couches spontanées (FCS) [139]. Afin de contrer ces effets, différentes supplémentations de la phase lutéale ont été proposées : l’hCG n’est pas recommandée même si un bénéfice a été rapporté versus placebo, à cause de l’augmentation du risque d’OHSS lié à l’hCG [140,141]. La progestérone à l’inverse semble atténuer ce risque tout en augmentant les taux de grossesses [140—142]. Antidiabétiques oraux Chez les patientes ayant un PCOS, une large méta-analyse a confirmé un bénéfice de la metformine sur l’ovulation mais surtout sur l’incidence de l’OHSS (OR : 0,21 ; 95 % CI 0,11—041, p < 0,00001) [143]. Elle est donc recommandée chez les patientes à risque d’OHSS, en particulier les PCOS [66]. La ponction folliculaire d’un ovaire en cours de stimulation avant le déclenchement Le principe consiste à ponctionner un ovaire en cours de stimulation de façon à aspirer les cellules de la granulosa et d’induire une hémorragie intrafolliculaire, permettant de « désactiver » l’ovaire, tout en poursuivant la stimulation de l’ovaire controlatéral. Toutefois, cette méthode invasive ne suffit pas à prévenir le risque d’OHSS [144—146]. F. Lamazou et al. OHSS sévères restait, en revanche, identique dans les deux groupes OR : 0,50 (95 % CI 0,20—1,26). La cabergoline, débutée juste après la ponction d’ovocytes, permettrait donc de réduire l’incidence des OHSS légers et modérés, mais ne suffirait pas empêcher les OHSS sévères [135,148—152]. Perfusion d’albumine L’albumine permettrait de lier les agents vasoactifs responsables de l’OHSS [153], tout en maintenant une pression osmotique élevée de façon à maintenir le volume intravasculaire, évitant l’hémoconcentration et l’hypercoagulabilité [80,154]. Plusieurs études ont essayé d’évaluer l’effet de l’albumine sur l’OHSS, toutefois, la variabilité des doses utilisées de 10 à 125 mg en un à cinq injections de la ponction d’ovocytes à j5, ne permet pas de faire une méta-analyse [155—161]. Delvigne et al. [1] concluent que l’albumine ne semble pas avoir d’effet protecteur sur l’OHSS tardif et un effet très faible sur L’OHSS précoce. De plus, il ne faut pas négliger le risque de l’albumine avec comme pour tout produit dérivé humain, un risque de transmission virale associé aux effets indésirables comme nausées, vomissements, pics fébriles et allergies. Cette stratégie n’est donc pas recommandée dans la prevention des OHSS [162—164]. Perfusion d’hydroxyethyl starch (HAES) L’HAES est un substitut ayant les mêmes effets osmotiques que l’albumine mais sans les risques de transmission virale. À ce jour, trois études ont évalué l’effet de 500 à 1000 ml d’HAES [165—167]. Deux études versus placebo trouvent un effet modéré sur les OHSS légers et modérés mais aucun sur les OHSS sévères [165,166]. La troisième étude [167] associe albumine (50 ml) et HAES (500 ml) versus placebo. L’incidence de l’OHSS est, en effet, réduite dans le groupe traitement. Ces trois études sont donc concordantes sur l’effet de l’HAES, mais les études ne portent pour l’instant que sur de petites cohortes et une véritable étude randomisée multicentrique est indispensable pour conclure sur l’effet réel de l’HAES. Les inhibiteurs de l’aromatase Anti-inflammatoires non stéroïdiens L’effet antiestrogénique des inhibiteurs de l’aromatase pourrait réduire le risque d’OHSS. Mais, il existe très peu d’étude sur ce sujet et une étude comparant les inhibiteurs de l’aromatase à la progestérone conclue à une supériorité de la progestérone sur la prévention de l’OHSS et sur les taux de grossesses [147]. Une étude sur l’introduction de 100 mg d’aspirine par jour débuté en même temps que la stimulation ovarienne pourrait avoir un effet protecteur chez les femmes à haut risque d’OHSS [168]. Le Meloxican est un autre anti-inflammatoire qui semble prometteur chez l’animal [169], mais qui reste à évaluer chez l’homme. Agoniste de la dopamine Glucorticoïdes Les agonistes de la dopamine inhibent la phosphorylation des récepteurs VEGFR-2 [28]. Youssef et al. [148] dans une métaanalyse portant sur quatre études randomisées regroupant 570 femmes ont montré : une diminution significative de l’incidence des OHSS dans le groupe traité par cabergoline avec un OR : 0,41 (95 % CI 0,25—0,66). Mais l’incidence des Les glucorcorticoïdes ont effet inhibiteur sur l’expression du VEGF au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux. Une étude randomisée a comparé 100 mg d’hydrocortisone après la ponction d’ovocytes suivi de 10 mg deux fois par jour pendant trois jours, puis 10 mg/j pendant cinq jours versus aucun traitement. L’incidence de l’OHSS était Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne 599 Tableau 1 Classification des syndromes d’hyperstimulation ovarienne à partir de la classification de Humaidan et al. et du « Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine ». Ovarian hyperstimulation syndrome classification among Humaidan et al. and the ‘‘Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine’’. OHSS Forme légère Forme modérée Forme sévère Douleur abdominale Faible ou gêne Modérées Le plus souvent intenses Nausées vomissements ± ± ± Diarrhées ± ± ± Ascite sous tension Absence cliniquement Non Oui Oligoanurie Non Non Oui Dyspnée Non ± Oui Hyperleucocytose/mm3 Inférieure à 15 000 Entre 15 et 25 000 Supérieure à 25 000 Hématocrite < 45 % 45—55 % > 55 % Cytolyse hépatique Non ± Oui Hyponatrémie Non Non Oui Hyperkaliémie Non Non > 5 mmol/l Ascite à l’échographie Limitée au cul de sac de douglas Dépasse l’utérus Présente dans la loge de Morrisson Taille des ovaires 9—12 cm > 12 cm > 12 cm Épanchement pleural Non Non Oui identique dans les deux groupes, montrant l’inefficacité de ce traitement [170]. l’incidence des OHSS légers et ne préviennent pas les OHSS sévères et tardifs. Le drilling ovarien Diagnostic et classifications Plusieurs auteurs ont recommandé cette intervention chez les patientes ayant un PCOS avec ou sans antécedents d’OHSS [171—174]. Une étude prospective randomisée chez des patientes PCOS en échec de FIV ou avec des antécédents d’annulation pour OHSS a montré une diminution significative des OHSS dans le groupe drilling versus celles qui n’avaient pas été opérées [172]. Aussi, chez les patientes PCOS, un drilling ovarien préalable à la prise en charge en FIV ou après annulation pour risque d’OHSS pourrait être à considérer. Comme nous l’avons vu, la prévention passe par l’identification des facteurs de risque. En cas de PCOS, on peut se poser la question du drilling ovarien ou de la MIV, mais pour l’instant, ces deux stratégies sont surtout recommandées après un premier épisode d’OHSS. Pour les autres patientes à risque, le choix du protocole semble s’orienter vers un protocole antagoniste avec des doses faibles de gonadotrophines et un déclenchement à l’aide d’agoniste de la GnRH. Pendant la stimulation, si l’on observe une réponse excessive à risque d’OHSS, la meilleure prévention reste l’annulation du cycle même si elle peut être difficile à faire accepter aux couples. Dans le cadre d’un protocole agoniste, on peut essayer un coasting pendant 48 heures avec un déclenchement de l’ovulation qui ne doit pas dépasser la dose de 5000 UI, puis l’administration de cabergoline pendant 15 jours. Mais ces stratégies ne semblent réduire que On distingue deux formes d’OHSS [44,175—177] : • la forme précoce qui survient dans trois à sept jours suivant le déclenchement de l’ovulation provoquée par l’injection d’hCG. Sa persistance au-delà du septième jour suggère une forme sévère ; • la forme tardive qui survient une dizaine de jours après le transfert embryonnaire et qui est le plus souvent provoquée par la grossesse. Cette forme est considérée comme plus sévère du fait de son entretien par la grossesse et le risque augmente avec le nombre de sacs gestationnels [175,176]. On trouve, dans la littérature, des classifications des OHSS en fonction de la gravité [147,178—180]. Toutefois, ces grades sont difficiles à distinguer car il s’agit d’une pathologie évolutive. Ils sont résumés dans le Tableau 1. L’OHSS léger se présente sous la forme d’une tension, gêne ou douleur abdominale associée à des vomissements, diarrhées. L’échographie objective une augmentation du volume ovarien mais avec des ovaires dont le plus grand axe est inférieur à 12 cm. Il n’y a pas d’épanchement des séreuses à ce stade ou alors un épanchement limité au cul de sac de Douglas. Sur le plan biologique, les estrogènes urinaires sont supérieurs à 150 ␮g/24 h et le prégnandiol urinaire supérieur à 10 mg/24 h. L’hématocrite, à ce stade, est normale. 600 F. Lamazou et al. L’OHSS modéré se présente avec des douleurs abdominales, des vomissements et des diarrhées associés à une augmentation du périmètre abdominal. À l’échographie, le plus grand axe des ovaires dépasse les 12 cm et on observe des épanchements des séreuses. Sur la plan biologique, on observe une hémoconcentration avec une hématocrite entre 40 et 55 % avec une hyperleucocytose inférieure à 25 000 par millimètre cube. L’OHSS sévère, pouvant menacer le pronostic vital, présente en plus : • soit une ascite sous tension avec ou sans épanchement pleural ; • soit une complication thromboembolique ; • soit un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) ; • soit une insuffisance rénale avec une oligoanurie (inférieure à 600 ml/24 h) ; • sur le plan biologique : ◦ une hémoconcentration avec une hématocrite supérieure à 55 %, ◦ une hyperleucocytose supérieure à 25 000 par millimètre cube, ◦ une cytolyse hépatique, ◦ une hyponatrémie inférieure à 135 mmol/L, ◦ une hyperkaliémie ; • sur le plan échographique, les ovaires ont une taille supérieure à 12 cm de grand axe. Sur le plan clinique, quelle que soit la gravité de l’OHSS, des céphalées doivent impérativement faire réaliser une IRM cérébrale à la recherche d’un AVC. Et il convient de rechercher systématiquement des signes thromboses artérielles et/ou veineuses dans un contexte d’OHSS. Sur le plan biologique, une hématocrite supérieure à 55 % fait passer les patientes dans le groupe avec menace vitale [181,182]. Une hématocrite élevée doit être considérée comme un marqueur de gravité, car il existe une bonne corrélation avec le taux de substances vasoactives dépendant du volume plasmatique. La cytolyse hépatique est retrouvée chez 30 % des OHSS sévères [178]. Elle est, en général, isolée mais peut être parfois associée à une augmentation des gamma-glutamyltransferase ou des phosphatases alcalines [183]. Elle se corrige spontanément avec l’amélioration du tableau. La CRP pourrait être un marqueur de suivi de la pathologie et/ou un marqueur de gravité, mais la seule étude sur ce sujet ne concerne qu’une faible population et doit être encore évalué [184]. Complications Les complications rapportées dans le cadre d’un OHSS sont résumées dans le Tableau 2. Complications thromboemboliques Elles représentent la complication la plus redoutable des OHSS, car elle peut être responsable du décès de la patiente malgré un traitement approprié. L’incidence est difficile Tableau 2 Complications liées au syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Complications associated to ovarian hyperstimulation syndrome. Complications thromboemboliques Thromboses veineuses Veine fémorale Veine iliaque externe Veine cave Veine humérale Veine jugulaire Veine sous-clavières Veines cérébrales Thromboses artérielles Artères coronaires : infarctus du myocarde Artères cérébrales : accidents vasculaires cérébraux Artère centrale de la rétine Complications pulmonaires Pneumopathie lobaire Embolie pulmonaire Épanchement pleural Atélectasie Syndrome de détresse respiratoire aigu Complications ovariennes Rupture ovarienne Torsion d’annexe Compression des organes de voisinage Complication abdominale Syndrome du compartiment abdominal Complication rénale Insuffisance rénale aiguë Complication hémodynamique Dysfonction circulatoire Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne à évaluer car il s’agit dans la majorité des cas de case report [185—191]. Serour et al. [192] sur 3500 cycles de FIV rapportaient une incidence de 10 %. Elles ne concernent paradoxalement pas que les OHSS sévères mais également les OHSS légers et modérés [181] et peuvent survenir même après la guérison clinique de l’OHSS. Ces thromboses ont la particularité de toucher les membres inférieurs mais également les membres supérieurs et/ou le réseau cérébral ou coronaire [185—191]. L’autre particularité de ces thromboses est une atteinte à la fois veineuse mais également artérielle [193,194]. Chan et Dixon [195] rapportent un OHSS dans 95 % des cas de thrombose artérielle et 70 % des cas de thrombose veineuse après FIV. Dans 54 % des thromboses artérielles, des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés avec deux décès [196,197] et une récupération complète seulement dans 47 % des cas dans le cadre d’un OHSS [189]. Deux occlusions des artéres centrales de la rétine ont également été rapportées [198,199]. Chan et Dixon [195] rapportent également une incidence plus précoce des thromboses artérielles par rapport aux thromboses veineuses (10,5 versus 40 jours après le transfert d’embryons). La fréquence des embolies pulmonaires est estimée entre 12 et 30 % [179]. Le mécanisme de ces thromboses inhabituelles semble basé sur une hypercoagulabilité à laquelle s’associent le repos forcé lié aux douleurs, l’augmentation de la pression abdominale et la compression des vaisseaux rétropéritonéaux par les ovaires. Il y aurait une activation de la cascade de coagulation [200] avec une diminution de l’antithrombine III ou de la protéine S contemporaine de l’hyperestrogénie [48,201,202]. Le VEGF pourrait également interagir avec le phénomène thrombotique par l’activation plaquettaire [168] et l’augmentation du facteur Von Willebrand [104]. Au total, quel que soit son mécanisme, l’activation de la coagulation semble être la cause principale des accidents thromboemboliques. 601 d’explication claire au mécanisme. Les germes en causes sont le plus souvent Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae [181]. L’incidence est assez élevée, de 4 à 30 % ; elle est rattachée à une hypoventilation alvéolaire sur les atélectasies compliquant les épanchements pleuraux. Le SDRA reste une complication rare du OHSS. Les prostaglandines et les cytokines jouent sans doute un rôle dans sa physiopathologie. Associées à l’augmentation de la perméabilité vasculaire, elles vont contribuer à la destruction des vaisseaux et de l’endothélium alvéolaire. Plus de 90 % des patientes en OHSS sévère avec SDRA développent une fibrose pulmonaire ou présentent un arrêt circulatoire en l’absence de traitement du syndrome. Une récupération sans séquelle est envisageable chez 50 % des patientes bien traitées [181]. Dysfonction circulatoire Chez les patientes atteintes d’OHSS sévères, il est constaté une augmentation de l’hématocrite, une diminution de la pression artérielle moyenne, une augmentation du débit cardiaque et une diminution des résistances vasculaires périphériques. Ces modifications hémodynamiques s’accompagnent d’une augmentation des concentrations de rénine plasmatique, de norépinéphrine, d’ADH et du peptide atrial natriuretic (ANP), surtout en cas d’hémoconcentration. Ces éléments suggèrent qu’à l’augmentation de la perméabilité capillaire s’associe une vasodilatation artériolaire, qui expliquerait l’augmentation du débit cardiaque malgré la contraction du volume sanguin circulant. Une dysfonction circulatoire secondaire à l’augmentation majeure de la perméabilité capillaire avec constitution d’un troisième secteur et à la vasodilatation artériolaire peut survenir et entraîner un collapsus en l’absence de traitement. Complications ovariennes Les complications pulmonaires Les manifestations pulmonaires sont multiples au cours du OHSS sévère : pneumopathie lobaire, embolie pulmonaire, épanchement pleural, atélectasies, SDRA. Les difficultés respiratoires potentielles à type de dyspnée, sont à rattacher le plus souvent aux épanchements pleuraux qui peuvent créer des atélectasies en regard [180]. Les épanchements pleuraux surviennent avec une fréquence de 0,6 à 10 % dans la littérature [203] et sont souvent unilatéraux à droite, par transfert d’ascite via le canal thoracique ou les hiatus diaphragmatiques. Ils peuvent, cependant, être bilatéraux et très abondants. Une des explications retenue est un transfert massif des liquides péritonéaux dans la cavité pleurale par hyperpression intra-abdominale. Une autre hypothèse met en jeu les facteurs vasoactifs et principalement le VEGF, dont il existe de nombreux récepteurs sur les mésothélium pleuraux et péritonéaux [204]. Une diminution de la course diaphragmatique de part une ascite abondante, un syndrome du compartiment abdominal (SCA), une augmentation de la taille des ovaires, un iléus paralytique peuvent également être à l’origine de cette dyspnée. Les pneumopathies compliquant l’OHSS atteignent le plus souvent le lobe inférieur gauche sans qu’il n’y ait Les ovaires multikystiques peuvent augmenter de volume avec un diamètre supérieur à 12 cm entraînant des risques de complications à type de torsion (jusqu’à 16 % des OHSS), rupture, hémorragie ou compression [181]. Syndrome du compartiment abdominal L’ascite de grande abondance peut être la cause d’un véritable syndrome du compartiment abdominal (SCA) [205]. Ce SCA est un syndrome compliquant classiquement les traumatismes fermés de l’abdomen ou les chirurgies extensives de l’abdomen. Dans le SCA, on observe une diminution de la diurèse, une distension abdominale, des manifestations respiratoires et circulatoires. L’oligurie est précoce et est considérée comme un signe nécessaire au diagnostic. Elle est peu modifiée par les diurétiques, le remplissage vasculaire et survient dès que la pression intra-abdominale est supérieure à 10 mmHg. Sur le plan respiratoire, on note une tachypnée, une dyspnée importante et une diminution du volume courant, associée à une hypoxie et une hypercapnie. La radiographie thoracique objective une ascension des coupoles diaphragmatiques et une atélectasie des bases. Sur le plan circulatoire, le tableau clinique serait d’autant 602 plus grave qu’il existerait au départ une hypovolémie. La mesure de la pression intra-abdominale est remplacée en pratique clinique par la mesure de la pression intravésicale sur une sonde urinaire à demeure qui en est un excellent reflet et d’interprétation plus fiable. Tous ces signes cliniques peuvent être retrouvés dans l’OHSS du fait de l’ascite de grande abondance et des ovaires augmentés de volume. Le SCA serait responsable de complications menaçant le pronostic vital [206,207]. L’insuffisance rénale aiguë Elle peut être fonctionnelle avec une natriurie effondrée et une ascension rapide de l’urée, du fait de l’hémoconcentration et du troisième secteur. Mais elle peut être organique par un phénomène de compression [208] ou de nécrose tubulaire aiguë. F. Lamazou et al. Toutefois, Raziel et al. [219] recommandent de considérer ces grossesses comme des grossesses à risque. Traitement Il n’existe actuellement pas de recommandation pour la prise en charge des OHSS. Le traitement sera donc fonction de la sévérité de l’OHSS et de la survenue de complications. Le traitement est principalement symptomatique et préventif. Il n’y a pas lieu d’interrompre les traitements substitutifs de la phase lutéale car l’aspirine à faible dose et la progestérone pourraient avoir un effet protecteur sur l’OHSS [140,142,168]. Il ne faut pas négliger le fait qu’un OHSS peut s’aggraver rapidement, la surveillance faisant partie des éléments clés de la prise en charge. D’après les données de la littérature Impact sur le taux de grossesses Les observations rapportées dans la littérature divergent sur ce sujet. Gildey-Baird et al. [209] rapportaient une altération de la réceptivité endométriale en cas de taux d’estradiol très élevé par rapport au taux de progestérone. L’altération de la réceptivité endométriale peut également être liée aux taux anormaux de cytokines observés dans les OHSS [210,211]. En ce qui concerne le taux de grossesses, Meldrum [212] n’a pas rapporté de différence entre un groupe de FIV ayant un taux d’OHSS élevé et un groupe de don d’ovocyctes alors que Raziel et al. [213] rapportaient un meilleur taux de grossesse évolutive dans le groupe OHSS (30,6 versus 20 %). Le taux de fausses couches rapporté dans la littérature est très variable. Certains auteurs rapportent une augmentation du taux de fausses couches entre 26,6 et 35 % [214—216]. Mathur et al. [175,176,217] et Courbieres et al. [218], à l’inverse, rapportent des taux similaires dans les groupe OHSS et contrôle. En ce qui concerne le déroulement des grossesses après OHSS, Abramov et al. [216] rapportent un taux élevé de césariennes (24,1 % chez les singletons), de retard de croissance intra-utérin (34,5 % des singletons), de malformations (1,9 %) associés à des taux élevés d’hypertension artérielle (13,2 %), de diabète gestationnel (5,9 %). Toutefois, même s’il s’agit d’une cohorte de 163 OHSS, l’absence de groupe témoin ne permet pas de conclure sur un impact réellement péjoratif sur la grossesse. Courbieres et al. [218], dans une série récente, avec un groupe témoin retrouvent quand même plus d’hypertension artérielle gravidique et de menace d’accouchement prématuré dans le groupe OHSS avec respectivement 21,2 % versus 9,2 % et 36 % versus 10,7 %. Dans la quasi-totalité des études, les auteurs n’ont pas distingué les OHSS précoces des tardifs. Aussi, il n’est pas possible de conclure à un type plus péjoratif que l’autre, alors que l’OHSS étant provoqué par la grossesse, une réduction du taux de fausses couches spontanées pourrait être attendue. En conclusion, les données de la littérature ne permettent actuellement pas de conclure à un risque de fausse couche ou de complication obstétricale augmentés. Hyperstimulation ovarienne léger Le suivi en ambulatoire est le plus souvent possible du fait des douleurs limitées. Le traitement repose principalement sur des antalgiques per os et des bas de contention antithrombose. La surveillance sera bi-hebdomadaire avec mesure du poids, du périmètre abdominal et croissance du taux d’hCG. Hyperstimulation ovarienne modéré L’hospitalisation est, en général, recommandée au moins à la phase initiale, du fait du risque d’aggravation et de douleurs pelviennes plus intenses. Le repos au lit est non strict, associé à des bas de contention antithrombose et une anticoagulation à dose préventive forte comme des HBPM (enoxaparine 40 mg/j) pendant six semaines du fait du risque thrombotique. Il est, en général, recommandé une alimentation hyperprotéinée. La restriction hydrique doit être limitée même en cas d’ascite, à un litre par jour en hiver et deux litres par jour en été afin de ne pas aggraver l’hémoconcentration. Il faudra, en revanche, surveiller que le bilan entrées/sorties quotidien reste équilibré afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, voire organique. La surveillance clinique comporte la surveillance du poids, de la diurèse, du périmètre abdominal, de l’apparition d’une dyspnée, de signes évocateurs d’une thrombose artérielle ou veineuse, en particulier, des céphalées, des douleurs cervicales ou du membre supérieur. Sur le plan paraclinique, la surveillance biologique régulière, tous les trois jours environ, de l’hématocrite, du taux de plaquettes, des électrolytes, de la créatinine, ainsi qu’une échographie pelvienne, sera intensifiée en cas d’aggravation des paramètres. La prudence incite à l’hospitalisation initiale de ces patientes. Bien que les formes moyennes évoluent favorablement en deux à trois semaines, un passage rapide à la forme sévère est possible surtout en cas de grossesse. La poursuite de l’hospitalisation doit être envisagée devant l’apparition d’un ou de plusieurs des signes suivants évoquant une forme sévère : douleur abdominale sévère, signes péritonéaux, nausées résistantes au traitement, vomissements incompatibles avec une hydratation Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne normale, anurie ou oligurie sévère, ascite en tension, dyspnée ou tachypnée, hypotension et malaises, troubles hydroélectrolytiques, hémoconcentration dont témoigne un hématocrite supérieur à 45 % et perturbations du bilan hépatique. Hyperstimulation ovarienne sévère Dans les formes sévères, la première étape de la prise en charge réside dans l’évaluation hémodynamique et respiratoire de la patiente dont dépendent le pronostic vital et l’indication éventuelle d’une hospitalisation en unité de soins intensifs. La recherche de complications thromboemboliques doit être soigneuse car elles peuvent également engager le pronostic vital. Les formes sévères d’OHSS requièrent la mise en place d’abords veineux périphériques de bon calibre pour permettre le traitement de l’hypovolémie. L’accès veineux pourra se faire par un cathéter veineux central qui fournira de plus une mesure de la pression veineuse centrale afin de guider le remplissage vasculaire. Il en va de même pour la pose d’une sonde urinaire, afin de monitorer de façon rapprochée la diurèse et de mesurer la pression intravésicale à la recherche d’un SCA : son bénéfice doit être réévalué au quotidien par rapport au risque infectieux. Chez une patiente en ventilation spontanée, l’échographie cardiaque peut être proposée pour guider le remplissage vasculaire et pour surveiller le débit cardiaque. Outre son caractère non invasif, elle présente l’avantage d’être reproductible mais présente l’inconvénient d’être un monitorage discontinu et opérateur-dépendant. La surveillance clinique se base sur la mesure des constantes, du poids, du périmètre abdominal, de la diurèse, de la pression intravésicale. S’y associe la recherche de signes d’hypovolémie, de détresse respiratoire et de thrombose, y compris dans des localisations inhabituelles. La surveillance biologique doit être quotidienne avec NFS, plaquettes, ionogramme sanguin et urinaire, urée, créatinine sérique, transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines, bêta-hCG. La surveillance paraclinique consiste en la réalisation d’échographies abdominales pour mesurer la taille des ovaires et détecter la présence d’ascite ou de complications intra-abdominales (hémorragie, rupture de kyste, torsion d’annexes). Devant la survenue d’une dyspnée, il faut réaliser une radiographie du thorax (sous tablier plombé) et des gaz du sang artériels. Le dosage des d-dimères plasmatiques n’a pas sa place dans l’algorythme diagnostique de thrombose car les d-dimères sont augmentés dans tous les OHSS [181]. Une forte suspicion d’embolie pulmonaire pose l’indication d’un angioscanner spiralé ou d’une scintigraphie de ventilationperfusion (sous tablier plombé) [220]. Une échographie cardiaque éliminera un épanchement péricardique pouvant participer au tableau clinique. L’échographie, plus sensible que la radiographie thoracique [221], sera également employée dans le diagnostic des épanchements pleuraux. Traitements spécifiques Hémoconcentration Le but du traitement médical est de lutter contre l’hypovolémie relative en mobilisant le troisième secteur, en luttant contre l’hémoconcentration et en restaurant le 603 volume sanguin circulant et l’hémodynamique circulatoire. Cette hypovolémie va nécessiter un remplissage vasculaire, qui peut aggraver les épanchements des séreuses en raison de l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Les fonctions rénales et respiratoires doivent donc être soigneusement monitorées. Les apports per os doivent être limités au maintien du confort de la patiente. Le but du remplissage est de maintenir un état hémodynamique satisfaisant, une diurèse supérieure à 20 mL/h et d’éviter l’hémoconcentration. Le soluté de référence reste un cristalloïde (sérum physiologique avec ou sans glucose). Les solutés contenant du potassium doivent être proscrits, en raison du risque potentiel d’insuffisance rénale. L’albumine ne fait plus partie des solutés de remplissage recommandés par les sociétés savantes en raison de son origine humaine, de son coût et de l’absence de preuve de sa supériorité sur les colloïdes de synthèse [222]. Toutefois, les recommandations de la SFAR ne permettent pas de poser une contre-indication formelle à l’emploi de l’albumine : « En cas de sepsis grave, ou d’autres phénomènes pathologiques, associés à des troubles de la perméabilité capillaire, il n’y a pas d’indication à l’utilisation d’albumine, sauf en situation de déséquilibre persistant entre les pertes et la synthèse d’albumine, aboutissant à des concentrations plasmatiques inférieures aux valeurs seuil définies. L’albumine étant un dérivé d’origine humaine, le risque biologique ne peut pas être considéré comme étant égal à zero ». Son emploi doit donc être discuté au cas par cas, dans les OHSS menaçant le pronostic vital. L’effet d’une solution d’hydroxy-éthyl amidon (HEA) a été comparé à de l’albumine dans une petite série de patientes atteintes d’OHSS sévère, en termes d’efficacité sur la diurèse, sur la réduction du nombre de paracentèses et sur la diminution de la durée d’hospitalisation [223]. Les résultats apparaissent en faveur de l’HEA, mais des études randomisées de plus grande envergure seront nécessaires afin de confirmer ces résultats. Diurèse et insuffisance rénale Les diurétiques peuvent être employés devant la survenue d’une hyperkaliémie ou d’une dyspnée, mais ils peuvent majorer une hypovolémie, une hémoconcentration et aggraver une insuffisance rénale fonctionnelle. Ils doivent donc être employés très prudemment, de façon titrée, en monitorant l’hématocrite qui doit être inférieure à 38 %, la protidémie et la natriurèse. Épanchements des séreuses Les épanchements pleuraux ou abdominaux peuvent entraîner une dyspnée. L’évacuation de l’ascite par ponction abdominale suffit généralement à faire régresser l’épanchement pleural. Cependant, une ponction pleurale unique ou un drainage continu peut être nécessaire en cas d’épanchement bilatéral ou sévère [180]. L’aggravation de la dyspnée peut nécessiter une ventilation non invasive, voire en cas d’échec, une intubation orotrachéale et une ventilation mécanique. En cas de survenue d’un SDRA, les réglages des paramètres de ventilation mécanique et les traitements spécifiques seront débutés suivant les règles de bonnes pratiques [224,225], sans oublier la recherche de causes infectieuses. Le remplissage vasculaire de ces 604 patientes en SDRA et ayant un OHSS peut être problématique, le but étant de maintenir une pression de perfusion systémique et rénale suffisante [224]. Complications thrombotiques Le traitement par port de bas de contention est insuffisant pour prévenir le risque majeur d’accident thromboembolique et un traitement anticoagulant prophylactique de type héparine de bas poids moléculaire préventif fort (4000—4500 UI/j) doit leur être associé [181]. En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), les héparines calciques doivent leur être préférées. Pour les patientes obèses (IMC > 30) ou présentant des signes d’hémoconcentration sévère (hématocrite > 45 %), la dose d’héparine de bas poids moléculaire doit être majorée [180]. Chez les patientes ayant un facteur de risque de thrombose, tels que l’obésité, une maladie inflammatoire chronique, un antécédent personnel ou familial de thrombose, une thrombophilie connue ou en cas d’antécédent personnel d’OHSS, le traitement par anticoagulant doit être institué avant l’apparition des symptômes car la cascade de coagulation est activée dès le deuxième jour après l’administration de l’hCG. La durée de cette prophylaxie n’est pas clairement établie : certains auteurs recommandent de la maintenir pendant tout le premier trimestre de la grossesse, en raison de survenue de thromboses tardives. L’évolution naturelle du syndrome et la persistance de l’activation de la cascade de la coagulation pendant quatre à six semaines incitent à poursuivre ce traitement pendant au moins six semaines après le début des symptômes. Le traitement curatif de ces évènements thrombotiques n’est pas modifié par l’existence de l’OHSS. Une éventuelle grossesse prolonge la durée de cette anticoagulation jusqu’à trois mois du post-partum. Le caractère inhabituel de ces évènements thromboemboliques de par leur localisation ou leur caractère artériel justifie la poursuite de l’antiaggrégant plaquettaire classiquement débuté avec l’implantation des embryons, ou à défaut, la discussion de son institution, ainsi qu’une prise en charge multidisciplinaire. Ascite L’indication d’une ponction évacuatrice du liquide d’ascite est une question constamment soulevée dans la prise en charge des patientes présentant un OHSS. En effet, une ascite importante crée un inconfort certain pour la patiente qui va présenter une sensation de pesanteur, un ballonnement, des nausées et des vomissements. Une ponction évacuatrice unique va permettre de soulager ces symptômes. Les autres indications habituelles de drainage de l’ascite sont une détérioration respiratoire (74 %), une oligurie (11 %), une instabilité hémodynamique (2 %) ou une association de plusieurs facteurs (13 %) [181]. Ces indications s’expliquent par le fait que l’ascite de grande abondance peut être la cause d’un véritable SCA [207]. Le traitement habituel du SCA est chirurgical. Cependant, dans l’OHSS, la chirurgie n’a pas sa place du fait d’un risque hémorragique augmenté et de l’évolution naturelle de l’OHSS vers la guérison [206]. Son traitement repose donc sur le drainage de cette ascite associé à un maintien de la volémie [226]. Ce drainage va permettre de diminuer la F. Lamazou et al. pression intra-abdominale, d’améliorer la perfusion rénale, le retour veineux et le débit cardiaque. Ces améliorations pourraient s’expliquer également par la levée d’un certain degré de compression urétérale et par la suppression des médiateurs présents dans le liquide d’ascite et induisant l’OHSS [181]. Ce mécanisme du SCA évoqué dans la genèse des complications de l’OHSS peut être un argument en faveur de ponctions précoces et répétées du liquide d’ascite [207]. Cette ponction doit impérativement se faire sous contrôle échographique en raison de l’augmentation majeure de volume des deux ovaires. Dans la littérature, les ponctions se font par voie transabdominale ou transvaginale [227,228]. Cependant, le risque infectieux déjà majoré par l’OHSS fait préférer la voie transabdominale. La voie vaginale est une alternative éventuellement indiquée lorsque l’accès à la grande citerne est interdit du fait d’ovaires trop volumineux, d’un œdème sous-cutané ou d’une obésité importante [227]. Il n’est pas établi de façon claire quelle quantité d’ascite doit être ponctionnée ni à quelle fréquence. Deux attitudes s’opposent : la paracentèse systématique ou la ponction réservée à un échec du traitement médical. Chez 21 patientes ayant un OHSS sévère, la ponction d’ascite systématique a raccourci la durée d’hospitalisation de 11 à quatre jours [87,229]. De plus, les auteurs ont mis en évidence que les perturbations électrolytiques disparaissaient plus rapidement dans le groupe bénéficiant d’une paracentèse (un jour versus neuf). S’il existe de façon rétrospective une confirmation que cette ponction augmente la diurèse, améliore la fonction rénale et diminue l’hémoconcentration en 24 heures [230], il n’existe pas de corrélation entre le volume évacué et l’augmentation de la diurèse. L’inconvénient principal de ces ponctions itératives est la récurrence rapide de cet épanchement, associé à un phénomène d’auto-entretien par aggravation de la déplétion de protéines du compartiment intravasculaire [227] ainsi qu’un risque d’hypovolémie. Certains auteurs ont donc proposé des auto-réinjections de liquide d’ascite après ultrafiltration, afin de compenser la perte protéique [231]. Une solution alternative est d’effectuer la compensation par des colloïdes. L’albumine reprend alors peut-être une place dans cette prise en charge. Une autre alternative proposée par certains auteurs est la mise en place d’un cathéter « en queue de cochon » pour un drainage continu du liquide d’ascite [232]. Cependant, le risque infectieux apparaît suffisamment important pour ne pas recommander cette technique en première intention. En conséquence, c’est la surveillance clinique rapprochée de la tolérance respiratoire et hémodynamique, des épanchements, du périmètre abdominal, de la diurèse qui va permettre de poser l’indication de ponctions itératives de liquide d’ascite. Par analogie avec les recommandations de prise en charge du SCA [233], la mesure de la pression intravésicale pourrait être un paramètre supplémentaire pour poser l’indication de drainage lorsqu’elle est supérieure à 20 mmHg. Enfin, l’indication d’une ponction évacuatrice d’ascite peut reposer sur une hémoconcentration sévère par aggravation d’un troisième secteur. Traitements médicamenteux Quelques traitements médicamenteux tels que l’indométhacine, les anti-cox2 [169], la cabergoline Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (Dostinex® ) [234], les antihistaminiques et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont été administrés dans des études animales ou dans des études cliniques non randomisées ou rétrospectives. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’indication fiable de ces molécules dans la prise en charge thérapeutique de ce syndrome en l’absence d’essai randomisé. De plus, les IEC et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont contre-indiqués pendant la grossesse et chez les patientes en insuffisance rénale surtout si elle est fonctionnelle. La chirurgie La place de la chirurgie est très limitée dans ce syndrome. Seuls les rares cas de rupture de kyste de l’ovaire hémorragique ou de torsion de l’ovaire relèvent de la chirurgie. Il est nécessaire d’assurer une hémostase soigneuse de ces ovaires particulièrement fragiles et saignant au contact [227]. Évolution Dans la majorité des cas, le syndrome s’estompe avec le déclin du taux d’hCG plasmatiques et les patientes quittent, en général, l’hôpital vers le septième—huitième jour en l’absence de complications. Les OHSS sévères peuvent se prolonger jusqu’à deux à quatre semaines, principalement en cas de grossesse, surtout si elle est multiple. Conclusion Il existe des facteurs de risque d’OHSS qui correspondent à des patientes ayant de bonnes réserves ovariennes, voire excessives, comme dans le cadre des PCOS. Toutefois, l’OHSS survient dans 33 % des cas sans facteur de risque identifié. Il convient donc de monitorer avec prudence les stimulations ovariennes dans le cadre de la FIV avec des doses adaptées aux patientes et de ne pas oublier que la meilleure prévention reste l’annulation du cycle sans déclenchement. L’OHSS est une complication grave de la PMA pouvant engager le pronostic vital, aussi la prise en charge et la surveillance doivent être rigoureuses, adaptées à chaque stade de la maladie. La grande variabilité des OHSS rend la réalisation de recommandations pour la pratique clinique difficile et il convient donc d’adapter la prise en charge en fonction de chaque patiente. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002;8:559—77. [2] Vlahos NF, Gregoriou O. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. Ann N Y Acad Sci 2006;1092:247—64. [3] Mocanu E, Redmond ML, Hennelly B, Collins C, Harrison R. Odds of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) — time for reassessment. 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