SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

Definitie
- boala clonala caracterizata prin acumularea de limfocite mature B in maduva,
sange,
-ganglioni limfatici, splina ficat, si uneori si in alte organe.
Epidemiologie
- 30%din totalul leucemiilor
- 20-30/100 000/an
- varsta medie la dg=70 ani
- 90%peste 50 de ani
Raport barbati/femei=2/1
Etiopatogeneza
- factori genetici -incidenta familiala crescuta
-incidenta crescuta a - bolilor autoimune
 - cancerelor solide
-heterozigoti ai genei mutatiei ataxiei-teleangiectaziei (ATM) -
-incidenta crescuta a LLC
- factori infectiosi -Asia de SE, Japonia - HTLV - induce ATLL
Particularitarea limfocitului malign din LLC - exprima un marker membranar
specific limfocitului T-CD5

Tablou clinic
Debut
- Asimptomatic - Examen periodic
- Astenie, fatigabilitate
- Sindrom tumoral (sesizat de pacient) - adenopatii
- splenomegalie
- Infectii recurente
- Sindrom de insuficienta medulara

Examen obiectiv
Sindrom tumoral
- adenopati bilaterale, indolore, simetrice
- Splenomegalie
- Hepatomegalie
- Infiltratie limfocitara a -teg fetei
- tubului digestiv
- amigdalelor
Sindrom de insuficienta medulara:
- Sindrom anemic
- Sindrom infectios - sinuzita
- pneumopatii
- Sindrom hemoragipar: - cutanat
- mucos
Manifestari neurologice foarte rare
Leziuni osteolitice rare, osteoporoza frecventa
Sindrom de hipervascozitate

Examinari de laborator
Hemoleucograma
- Limfocitoza > 15 000, deseori > 100 000
- Anemia - prin insuficenta medulara
- AHAI- reticulocitoza
- hiperbilirubinemie indirecta
- test Coombs pozitiv
-eritroblastopenie
- hipersplenism
 - pierderi digestive
- Trombopenie prin - insuficienta medulara
- mecanism imun

Morfologia limfocitelor - limfocite adulte

- umbre Gumprecht
- variante - procent mic de celule cu alura plasmocitara
sau prolimfocite
Imunofenotiparea -
Confirmarea tipului de hemopatie limfoida
- linieB: CD19, CD20, CD23
- caracteristic LLC-CD5
- coexpresia CD19 - CD5 este caracteristica bolii
- expresie mai slaba a Ig de suprafata decat pe limfocitele B normale
Confirmarea monoclonalitatii
Ig de suprafata au un singur tup de lant usor: k sau
Medulograma - infiltrat limfocitar
BOM - tipul infiltratului limfocitar: - nodular
- interstitial
- difuz
- mixt
- eritroblastopenie pura
Biopsia ggl - nu e de rutina pentru diagnostic(limfomul limfocitic,pentru
imunohistochimie)
Examinari imunologice
-dozarea Ig: hipogamaglobulinemie
-testul Coombs
Anomalii citogenetice-cu valoare prognostica(FISH)
del 17p-, del 11q-progn nefavorabil
del 13q ca anomalie unica, prognostic favorabil

Modificari bioumorale (prognostic)

- LDH
- 2 microglobulina
-hiperuricemie (liza tumorala)
Examinari virusologice:markerii virali:Ag HBs, anti HCV
(in vederea tratamentului cu anticorpi monoclonali anti CD 20)
Ecografie cardiaca (fractia de ejectie,in vederea tratamentului cu antracicline)
Examinari radiologice :CT toraco-abdomino-pelvin
(facultativ, daca simptomatologia sugereaza adenopatii voluminoase, bulky)

Diagnostic
a) Pozitiv
- Limfocitoza periferica >15 000 sau >5000 dar monoclonale
 - Fenotip limfocitar: CD19+, CD20+, CD23+ (de linie B) si CD5+, CD10-,
CCND1-, expresie slaba a Ig de suprafata
-Monoclonalitate - un singur tip de lant usor al sIg
-imunofenotipare-din sangele periferic: markeri necesari:
- kappa/lambda
- CD19, CD20, CD5, CD23, CD10
-imunohistichimie: markeri necesari: CD3, CD5, CD10, CD20,CD23, CCND1
b) Dg diferential
- LNH leucemizate - morfologia limfocitelor
- imunofenotiparea
- Leucemia cu celule paroase - pancitopenia
- aspectul celulelor
- splenomegalia
- fibroza medulara
- Limfocitoza infectioasa- virala - CMV
- Mononucleoza infectioasa
- HAV
- varicela, rujeola
- Coxackie A, Echo
- toxoplasmoza
Dg #- limfocite policlonale .Imunofenotipare - predomina limfocitele T, cu aspect
normal
- limfocitoza medulara redusa sau absenta
- limfocitoza se reduce in timp
- Afectiuni endocrine: tireotoxicoza

Evolutie, prognostic
Modalitati evolutive particulare;
- Sindrom Richter - transformare in LNH cu grad inalt de mal (imunoblastic)
5-10% din cazuri
Rezistent la chimioterapie
Clinic-cresterea in volum a unei adenopatii, semne generale
- Malignitati secundare (cancere epiteliale)
- Mielom multiplu -f rar
Stadializare
Stadializarea Rai
Stadiul 0 (SV medie 12 ani)
- limfocitoza periferica >15 000
- limfocitoza medulara > 40%
Stadiul I (SV medie10 ani)
- stadiul 0+adenopatii palpabile
Stadiul II (SVmedie 8 ani)
- stadiul 0+hepato-si/sau splenomegalie, adenopatii
Stadiul III (SV medie-1,5 ani)
- stadiul 0+ anemie (Hb<10g/dl), adenopatii, hepato-splenomegalie
Stadiul IV (SV medie 1,5 ani)
Stadiul 0 + trombopenie (Tr<100 000), cu sau fara restul elementelor de mai sus
Stadializarea Binet
5 arii limfatice:
- ggl cervicali
- ggl inghinali
- ggl axilari
- splina
- ficatul
- Stadiul A
-limfocitoza+mai putin de 3 arii limfatice interesate
- Stadiul B
Limfocitoza+mai mult de 3 arii limfatice interesate
- Stadiul C
Limfocitoza + anemie sau trombopenie
Alti factori de prognostic:
- timp de dublare a limfocitelor < 6luni
- LDH
-2 microglobulina
- prezenta CD38
-absenta mutatiei genei reg variabile a lantului greu al imunoglobulinei(IGHV)
-Zap 70
- morfologia atipica(procent mai mare de prolimfocite)
-Anomalii citogenetice:deletia 17p-, del 11q-prognostic nefavorabil
- infiltrat medular limfoid difuz
Complicatii
- Infectii
- prima cauza a mortalitatii
- cauza: - neutropenia
- hipogamaglobulinemia
- deficit al imunitatii celulare
- tip: - bacteriene
- virale
- fungice
- hemoragii
- malignitatile secundare
- anemia hemolitica autoimuna
Tratament
Criteriile de incepere a tratamentului
- Prezenta semnelor generale (transpiratii nocturne, scadere in greutate>10%, febra)
- Anemie, trombocitopenie progresive
- Anemie sau trombopenie autoimuna refractara la corticoizi
- Mase ggl mari (>10 cm), sau hepato/splenomegalie importanta (>6 cm sub
rebord)
- Infectii frecvente, cu sau fara hipogamaglobulinemie
- timp de dublare al leucocitelor < 6luni
Mijloace terapeutice
 Chimioterapia
- Clorambucil (Leukeran)
- Ciclofosfamida (Endoxan)
- analogi de purine: Fludarabina
- 2-Clor-Deoxiadenozina
Corticoterapia (Prednison)
Polichimioterapia
- COP
- mCHOP
Radioterapia
Splenectomia
Leucafereza
Transplantul de celule stem - autolog
- alogenic
Imunoterapia (Ac monoclonali)
- antiCD20 - Mabthera (Rituximab)
- anti CD52 - Campath

Pacienti fara indicatii de incepere a tratamenului: urmarire (la 3-6 luni)

Pacientii cu indicatii de incepere a tratamentului, fara mutatia 17p- sau 11q-

<70 de ani sau mai in varsta, dar fara comorbiditati:

RFC (Rituximab, Fludarabina, Ciclofosfamida)
FR (Fludarabina, Ciclofosfamida)
PCR (Pentostatin, Ciclofosfamida, Rituximab)
BR (Bendamustin, Rituximab)
>70 de ani, sau mai tineri cu comorbiditati
Clorambucil+Rituximab
BR (Bendamustine, Rituximab)
Ciclofosfamida, Prednison, Rituximab
FC (Fludarabina,Rituximab)
Cladribina

Pacientii cu 17p

Alemtuzumab (Mab Campath)

RFC
FR (Fludarabine, Rituximab)
Pacienti tineri, fara comorbiditati-transplant de celule stem:autolog, alogenic)
Pacientii cu 11q-
<70 de ani sau mai in varsta fara comorbiditati
-BR(Bendamustine,Rituximab)
-RFC
 -PCR
>70 de ani sau mai tineri cu comorbiditati
-Clorambucil-Rituximab
BR
RFC(doze reduse)
Alemtuzumab

Tratmentul recaderilor sau a formelor refractare

- recadere dupa raspuns de lunga durata (RFC-3ani, Clorambucil 18-24 luni)
- tratamentul initial
- raspuns de scurta durata la tratamentul de prima linie

pacientii <70 de ani sau mai in varsta fara comorbiditati

- RFC
- PCR
- BR
- Fludarabina+Alemtuzumab
- CHOP
- HyperCVAD
- Ofatumomab
- Alemtuzumab

Pacientii >70 de ani, sau mai tineri cu comorbiditati

- RFC (doze reduse)

- PRC (doze reduse)
- BR
- Rituximab+doze mari de methylprednisolon
- Clorambucil+Rituximab
- Ofatumomab
- Alemtuzumab
Tratamentul complicatiilor
Anemia, trombocitopenia prin insuficienta medulara
- Transfuzii - de masa eritrocitara
- masa trombocitara
- Tratamentul infectiilor
- Antibiotice cu spectru larg
- Ig iv in doze mari
- Vaccinurile cu virusuri vii-contraindicate
- Vaccinarea antigripala-posibila dar cu beneficiu discutabil(dupa Rituximab
refacerea limfocitelor B se realizeaza in 9 luni, interval in care vaccinul este ineficient)
- Profilaxia infectiilor
- herpes virus (aciclovir)
- pneumocystis carinii(biseptol)
 - reactivarea CMV (in cazul tratamentului cu Mab Campath, Ganciclovir)

- Citopeniile imune
- Anemia, trombopenia autoimuna
- corticoiziciclofosfamida
- splenectomia
- Anti CD 20 (Rituximab)
- pentru trombopenia imuna:agonisti ai receptorilor pentru trombopoetina:
Eltrombopag, Romiplostin)
- Eritroblastopenia auto-imuna :corticoterapia Ciclosporina

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

Tipuri: - cu prolimfocite B - 80%

- cu prolimfocite T - 20%
Clinic: - adenopatii minime
- splenomegalie voluminoasa
-Leziuni cutanate in PLL-T
Laborator: - Leucocitoza >100 000
- prolimfocite > 50%
Proteine monoclonale in ser - 30%
Expresia Ig de suprafata mai intensa
Raspuns la tratament - nesatisfacator
SV medie: 3 ani

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE (HCL)

Epidemiologie
- 2% din totalul leucemiilor
- Varsta medie :50 de ani
- Incidenta mai mare la barbati
- Etiopatogeneza
- Celula paroasa apartine liniei limfoide B
- Celula paroasa elibereaza un inhibitor al hematopoezei normale
Tablou clinic
- Semne generale
- Splenomegalie
- Sindrom anemic
- Sindrom hemoragipar
-Sindrom infectios
Date de laborator
- Pancitopenie: - anemie
- leucopenie
- trombocitopenie
-Celule paroase - 20-100%
- celula mare
- prelungiri citoplasmatice
 - nucleu excentric
Citochimic-Fosfataza acide tartrat rezistenta
- Punctie medulara - alba
- BOM: - fibroza
- infiltrat cu celule mononucleare, inconjurati de un halou clar citoplasmatic
- Ex histologic al splinei
- infiltratia pulpei rosii cu celule paroase
- atrofia pulpei albe
- Biologie moleculara:mutatia BRAF(90-100% din cazuri, mai putin in varianta de
HCL, sau in limfomul splenic cu limfocite viloase)
Diagnostic
Pozitiv: - Splenomegalie
- Pancitopenie
- Prezenta celulelor paroase
- Fibroza medulara pe BOM
Diferential: - LLC
- LPL
- AA
- MMM
- SMD
Complicatii
- Infectii
- Leziuni osteolitice
- Hemoragii
- Vasculite
Tratament
- Splenectomia
- Alfa-interferon
- Deoxycoformicina (Pentostatin)
2-Clor-deoxiadenozina(Cladribine)
-raspuns de lunga durata dupa prima cura:90% dintre pacienti
-la resuta se poate relua tratamentul
Tratamentul complicatiilor
- Infectii - antibiotice
- Vasculite - corticoizi
- Osteolize - radioterapie