73.

SINDROAME MIELODISPLAZICE

Sindroamele mielordisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulelor stem

hematopoietice, survenind predominant la persoanele vârstnice, caracterizate prin
hematopoieză ineficace, determinând citopenii variabile în sângele periferic, care
contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipercelară. Se însoțesc cu
un risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea unei "proliferări" și a
unei "morți" celulare anormale caracterizează SMD ca una dintre bolile
hematologice cel mai dificil de tratat.

Epidemiologie
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice, cu o mediană de
vârstă între 60 și 75 de ani, doar 8-10% din adulții cu SMD având vârste sub 50
ani. Apariția lor la copii nu este excepțională. O bună parte din cazurile la copii
sunt familiale, majoritatea asociind o monosomie 7. Creșterea incidenței SMD în
raport cu vârsta este, probabil, datorată alterărilor ADN acumulate în timp,
depleției naturale a celulelor stem și/sau expunerii cumulate a măduvei
hematopoietice la factorii toxici de mediu. În ultimii 20 ani, s-a înregistrat o
creștere a incidenței bolii. Ea este evaluată la 3-15 cazuri/100.000 persoane/an, la
persoanele între 50-70 ani, și de 15-50 cazuri noi/100.000 persoane/an, la
persoanele de peste 70 ani.

Etiopatogenie
În marea majoritate a cazurilor, etiologia bolii rămâne necunoscută (SMD «de
novo»), dar, în aproximativ 15-20% din cazuri, boala apare ca urmare a expunerii
la unele toxice medicamentoase sau industriale sau survine în contextul unor
anomalii constituționale la copii (SMD «secundare»).
● Tratamentul antineoplazic. Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută
mieloblastică care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt
precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicați agenții alkilanți.
● Agenții chimici din mediu sau profesionali. Expunerea la benzen și derivați,
insecticide, pesticide.
● Bolile constituționale la copil. Anemia Fanconi, sindromul Down, sindromul
Schwachman-Diamond, neurofibromatoză. Se asociază frecvent monosomia 7.
Mielodisplazia, în esența sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a
unei celulei stem mieloide normale. Trecerea de la celula stem mieloidă normală
la cea displazică are loc în urma unor evenimente transformatoare succesive, care
conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Proliferarea este
monoclonală. Procesul de transformare este reglat de mutații genice. Rezultatul
final al transformării este o hematopoieză clonală, dar ineficientă prin existența
unei apoptoze crescute.Alterarea funcției celulare este un alt element definitoriu al
mielodisplaziei.Studiile de citogenetică au evidențiat anomalii cromozomiale
structurale și numerice, al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.
Diagnostic
Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice poate fi deosebit de dificil, având în
vedere heterogenitatea acestora. Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o
examinare amănunțită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei și, eventual,
a biopsiei osoase. Diagnosticul se stabilește pe o combinație de trăsături
displazice, și nu doar pe una, solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere,
impunând infirmarea unei carențe de vitamina B12 sau folați, expunerea la metale
grele, tratamentul citostatic în antecedentele recente, procesul inflamator în
evoluție, inclusiv infecția HIV sau o hepatopatie cronică.

Clinic
● Boala nu prezintă simptome sau semne clinice specifice, ele datorându-se, în
special, citopeniilor.
● În momentul diagnosticului, aproximativ jumătate din pacienți sunt
asimptomatici. Atenția asupra dignosticului este atrasă de hemograma realizată de
rutină sau pentru o altă suferință sau de manifestări de tip general, ca inapetența și
scăderea în greutate.
● Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri și
severități variabile. Aceste citopenii pot deveni simptomatice.
– sindrom anemic progresiv, cu astenie, fatigabilitate, dispnee de efort cu instalare
insidioasă, ce poate duce la confuzia cu o afecțiune pulmonară sau cardiacă, în
special la vârstnici.
– sindrom infecțios (30%) manifestat prin infecții recurente, cu diferite localizări.
Infecțiile survin în contextul neutropeniei și afectării funcției neutrofilelor.
– sindrom hemoragipar (datorita trombopeniei) cu purpură peteșială și echimotică,
sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore. În rare cazuri,
hemoragiile pot fi severe - gastrointestinale, urinare, retiniene și chiar în SNC.
● Splenomegalia este găsită în 10-20% din cazuri, mai frecventă fiind în cazurile
de leucemie mielomonocitară cronică. Splenomegalia este, în general, de gradul I.
Hepatomegalia este prezentă la 5-25% din pacienți, iar adenopatiile doar la 5-15%
din cazuri.

Explorări paraclinice
CATEGORIA
DE TESTE TESTUL SPECIFIC
• Hemograma completă• Formula leucocitară•
Numaratoarea de reticulocite• Fxamenul frotiului de sânge
Hematologie periferic
• Folatii serici / folatul eritrocitar• Cobalamina• Fierul
seric./ feritina/ capacitatea totală de legare a fierului•
Lactat dehidrogenaza• Bilirubina• Haptoglobina
• Testul Coombs direct• Proteina C-reactiva• Alanin
transaminaza / Aspartat transaminaza / Fosfataza alcalina•
Acidul uric• Ureea / Creatinina• Proteinemia /
Electrofireza proteinelor serice• β2-microglobulina• Teste
Biochimie fuctie tiroidiana• FJectroforcza hemoglobinei
Pentru diagnosticul SMD și definirea subtipului, este foarte important să se determine
procentajul de blaști din sângele periferic și măduva osoasă.
Acesta reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce privește supraviețuirea și
riscul de evoluție spre o leucemie acută. Astfel, prognosticul poate fi stratificat pe trei
nivele, în funcție de acest procentaj: sub 5%, între 5 și 20% și între 20 și 30%.Din punct
de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaști.
– Tipul I sunt celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu
cromatina foarte laxă, cu unul, mai frecvent doi-trei nucleoli, și o citoplasmă ușor
basofilă, fară zona Golgi. Granulațiile, ca și coipii Auer, sunt întotdeauna absente.
– Tipul II - blaștii au câteva granulații azurofile prezente și un raport nucleo-
citoplasmatic mai mic.
– Tipul III de blaști au peste 20 de granulații azurofile.

Rolul biopsiei osoase este important în evaluarea:

● celularitatea medulară - mai bine apreciată prin examenul histologic decât prin cel
citologic;
● modificarea arhitectonicii medulare - localizare anormală a precursorilor imaturi sau
ALIP (abnormal localization of immature precursors). Deși ALIP nu este
patognomonică, poate fi utilă pentru diagnostic;
● diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente
printre cele post-terapeutice), la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei poate pune
probleme în recunoașterea semnelor de dismielopoieză.
● formele cu fibroză medulară reticulinică importantă (fibroza poate determina puncții
medulare albe). Prezența fibrozei este considerată ca un factor de prognostic negativ.

Tratament

În ciuda progreselor realizate, tratamentul pacienților cu SMD rămâne o adevărată

provocare din mai multe puncte de vedere:
1. pacienții cu SMD tind să aibă vârste mai înaintate, asociind adesea
comorbidități care alterează și status-ul general și toleranța la tratament, ceea ce
influențează decizia terapeutică
2. patologia este heterogenă, astfel că unele terapii optime pentru un subtip de
SMD sunt mai puțin eficace pentru alt subtip
3. absența unui proces fiziopatologic bine definit în cazul unor subtipuri de SMD
face dificilă crearea de terapii țintite
4. nu este nici o terapie de susținere standard, unanim acceptată

Obiectivele bine definite ale terapiei în SMD includ:

● amânarea momentului transformării în leucemie acută
● rată sporită a răspunsurilor (clar definite)
● ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional
● scăderea incidenței complicațiilor infecțioase
● ameliorarea calității vieții.