coala Postliceal Sanitar ..............................

Specializarea Asisteni de Farmacie

PROIECT DE ABVOLVIRE
Denumire proiect

ndrumtor,
Asist. Pr. farmacie
Candidat,

2014
ARGUMENT

CUPRINS
ARGUMENT.................................................................................................................................2
1. ANTIHISTAMINICE................................................................................................................3
1.1.

CARACTERISTICI GENERALE...............................................................................................3

1.2. RELAII STRUCTURA CHIMIC - ACTIVITATE.........................................................................3

1.3.FARMACOCINETIC................................................................................................................4
1.4. EFECTE FARMACOLOGICE......................................................................................................5
1.5. EFECTE ADVERSE..................................................................................................................6
1.6. INTOXICAIA ACUT CU ANTIHISTAMINICE AH1..................................................................8
1.7. INDICAII TERAPEUTICE........................................................................................................9
1.8.CONDUCEREA TRATAMENTULUI CU AH1.............................................................................11
1.9.CLASIFICARE AH1................................................................................................................12
1. 10. MEDICAMENTE CU ACTIUNE PE SISTEMUL HISTAMINETGICE...........................................23
1.10.1. Histamina(ca mediator chimic).................................................................................23
1.10.2. Antagonisti ai histamine..............................................................................................5
1.10.3. Inhibitori ai eliberarii histamine..................................................................................6
1.10.4. Inhibitori ai degranularii mastocitare.........................................................................6
2. ANTIHISTAMINICE H2........................................................................................................14
2.1.GENERALITTI.....................................................................................................................14
2.2.CLASIFICAREA AH2.............................................................................................................14
2.3. FARMACOCINETICA...........................................................................................................15
2.4.

EFECTE FARMACOLOGICE................................................................................................15

2.5. SUPRADOZAREA SI INTOXICAIA ACUTA...........................................................................18

2.6. PRINCIPALELE MEDICAMENTE AH2....................................................................................21
CONCLUZII................................................................................................................................22
BIBLIOGRAFIE...........................................................................................................................5

1.ANTIHISTAMINICE H1

1.1.

Caracteristici

generale

Antihistaminicele H1 (AH1) au fost primele antihistaminice introduse n terapie

(antihistaminice clasice). Specificitatea blocrii receptorilor Hj este suficient de mare,
comparativ cu receptorii H2si H3. In schimb blocheaz efectele altor mediatori chimici pe
receptorii lor specifici (colinergici, adrenergici, triptaminergici).
Considerate ca grup, AH1 au proprieti farmacodinamice si utilizri terapeutice comparabile,
desi exist diferente clare ale potentelor relative ale reprezentanilor lor, precum si diferente
legate de latenta si durata de aciune. Principala distinctie ntre diversele AHl ia n considerare
efectele pe sistemul nervos central. Se disting astfel AH1 cu efecte sedaive (generaia veche) si
AHl lipsite practic de efecte pe s.n.c. (generaia nou, antihistaminice "de zi").

1.2. Relaii structura chimic - activitate

Conin un rest de etilamin, prezent si n molecula histaminei, dar si a altor mediatori chimici
si antagonisti ai acestora. Se disting 6 grupe mari de AHl:

alchilamine;

piperazine;

etanolamine;

piperidine;

fenotiazine

etilendiamine;

1.3.Farmacocinetic

Ci de administrare:
-

se prefer administrarea intern;

la nevoie pot fi injectate i.m., sau i.v.;

mai rar, se aplic pe:

tegumente;

mucoase:
-

nazal (azelastin, doxilamin, levocabastin);

ocular (antazolin, levocabastin);

aplicarea local pe tegumente si ocular se evit datorit riscului de iritare si de

hipersensibilizare.

Absorbia pe cale digestiv este bun. Distributia se face astfel:

AH1 din generatiaffveche" se distribuie larg n organism (si n s.n.c.). AHi din noua generaie nu
penetreaz prin bariera hemato-encefal ic, ceea ce explic lipsa efectelor sedative.
Metabolizare:
Cele mai multe AH1 se metabolizeaz n ficat; n insuficienta hepatic sever se metabolizeaz
mai lent. Unii metaboliti sunt activi (ai terfenadinei, loratadinei, astemizolului). Unele AH1 sunt
inductoare enzimatice; administrarea de durat le poate diminua efectul (tolerant). Inhibitorii
enzimatici (eritromicina, ketoconazol) potenteaz efectele AH1.
Parametri farmacocinetici:
Efectul apare dup aproximativ 30 minute si este maxim dup 1-2 ore. Clorfenamina are aciune
rapid, astemizolul mai lent. Durata efectului este de: 4-8 ore pentru clorfenamin,
mepiramn, tripelenamin; aproximativ 12 ore: prometazin, oxatomid, clorfenoxamin,
clemastin; 12-14 ore: loratadin, cetirizin, terfenadin; peste 24 de ore la astemizol.

1.4. Efecte farmacologice

Blocheaz efectele contractile ale histaminei pe musculatura neted din bronsii, intestin si
uter. Inhib vasodilatatia histaminic rapid, dar nu componenta vasodilatatorie tardiv. Reduc
permeabilitatea venoas crescut prin histamin si in acest fel diminu formarea edemului,
papulei si pruritului;
In condiii clinice efectul antihistaminic este evident numai cnd exist o activitate crescut a
histamine. Astfel in reaciile alergice inhib pruritul, formarea edemului, si mai puin
bronhospasmul si vasodilatatia;
Efectul parial, incomplet al AHl in reaciile alergice(mai ales in cele severe, de tip imediat)
se explic prin participarea la aceste reacii a numeroi mediatori ai inflamatiei (leucotriene,
PAF, citokine, enzime);
AHl clasice prezint efecte si pe alte sisteme de mediatori chimici, avnd aciuni:
-

anticolinergice (M-colinolitice)

antidopaminergice

alfa-adrenolitice

antiserotoninice

de modificare a eliberrii histamine

inhibiie (ketotifena, dar si azelastina, loratadina,terfenadina, mechitazina);

-

eliberare;

De asemenea au efecte:
-

anestezice locale (la concentraii mai mari ca si cele ale blocanteHl)

- antitusive;

Toate aceste efecte secundare (colaterale) aciunii antihistaminice pot fi utile terapeutic sau se
pot manifesta ca reacii adverse. Administrate la omul normal, AHl clasice au efecte minime sau
moderate pe majoritatea aparatelor si sistemelor funcionale cu excepia sistemului nervos
central.
Toate clasele chimice de AHl din vechea generaie au n msur mai mare sau mai mic efecte
deprimante pe sistemul nervos central. Antihistaminicele Hi din noua generaie (" de zi") nu
ptrund n sistemul nervos si nu produc sedare. Efectul sedativ apare att ca urmare a blocrii
receptorilor HI centrali, ct si prin efecte nespecifice ale acestor AHl. Similar celorlalte efecte
secundare ale antihistaminicelor H1, sedarea poate fi terapeutic benefic ,sau poate apare ca
efect advers. Mai rar si mai ales la copii, se observ fenomene de stimulare nervoas.

1.5. Efecte adverse

In funcie de obiectivul terapeutic, unele efecte farmacologice ale AHl pot fi benefice
terapeutic sau se prezint ca reacii adverse. Efectele adverse ale AH 1:
-

au de cele mai multe ori gravitate redus;

diminu n intensitate sau dispar n cursul tratamentului;

impun rar ntreruperea administrrii.

A. Efectul teratogen

a fost observat la obolani dup unele piperazine (ciclizin, clorciclizin, meclizin);

a fost mentionat si la doxilamin;

-

la om, nu s-a stabilit o corelaie cert ntre administrarea acestor AHl si apariia
malformaiilor congenitale dar se consider riscant administrarea lor n sarcin.

B. Cele mai frecvente efecte adverse ale AH l se observ pe sistemul nervos central.
a) Dintre acestea, cea mai comun manifestare este aciunea deprimant;
-

se manifest n mod obinuit prin sedare, somnolent, oboseal;

este variabil, n funcie de reactivitatea individual;

este accentuat de etanol si alte deprimante ale sistemului nervos central;

-

are repercursiuni asupra activittilor fizice si psihice,n care atentia si coordonarea

motorie sunt pe prim plan;

apare la toate clasele chimice, dar este mai frecvent si mai exprimat la etanolamine si
fenotiazine;

este minim sau absent la AHl din generaia nou ("de zi") care nu ptrund n sistemul
nervos central;

b) Fenomenele de stimulare nervoas. Constau n:

-

nelinite, iritabilitate, insomnie;

uneori manifestri psihotice;

tremor, incoordonare motorie, atetoz, ataxie;

- apar mai ales n caz de supradozare sau intoxicatie acut, dar uneori si la doze
terapeutice;
- au o inciden mai crescut la copil;
- se pot manifesta la acelai subiect, ntr-o anumita succesiune, mpreun cu
efectele sedative;
- apar mai frecvent la alchilamine;

Reaciile psihotice pot fi cupate de neuroleptice, (fenot 22422i81w iazine,butirofenone) desi

fenomenele de stimulare nervoas, pot fi produse chiar de fenotiazinele eu efecte AHl
( prometazin);
c) Alte efecte minore, pe sistemul nervos central:
-

ameeli, cefalee, tinnitus;

tulburri de vedere, diplopie;

d)

Fenotiazinele

(cu

aciune

antidopaminergic

important)

produc

efecte

extrapiramidale de tip parkinsonian;

C. Efectele adverse digestive, reprezint ca frecvent al doilea grup. Constau n :
-

greuri, vrsturi, disconfort epigastric;

tulburri de tranzit (diaree sau constipatie);

inapetent;

stimularea apetitului si creterea n greutate (ciproheptadin, astemizol)

D.Fenomenele adverse cardio-vasculare au o frecvent redus. Se manifest prin:

-

palpitatii, senzaie de slbiciune;

senzaie de compresiune toracic;

hipotensiune;

aritmii ventriculare grave, la doze mari de terfenadin si astemizol.

E.Efecte antimuscarinice:
- reducerea secreiilor exocrine si uscciunea mucoaselor;
-

lacrimal;

nazal;

bronsic (cu iritare, tuse si dificultatea eliminrii secreiilor cu vscozitate

crescut)
- bucal si faringian (xerostomie, disfagie);
- diminuarea secreiilor gastrice si intestinale;
-constipatie; -disurie;
-

tahicardie;

disurie;

tulburri de vedere;
-fenomene psihotice;
F. Reacii alergice:
Se observ mai ales dup aplicare local. Apar (rar) si dup administrare oral si parenteral:
-

reacii cutanate (urticarie) (dar si fotosensibilizare);

febr;

leucopenie, agranulocitoz, anemie hemolitic;

Unele AH1 pot elibera histamin.

G. Inhibiia testelor cutanate la alergeni
Ca si glucocorticoizii, antihistaminicele H1 se retrag nainte de efectuarea acestor teste.

1.6. Intoxicaia acut cu antihistaminice AH1

Este favorizat de larga utlizare, ca automedicatie, a acestor medicamente. Surprinztor,

intoxicaia acut cu AH1 este (totui) relativ rar. Indicele terapeutic ridicat ofer o siguran
crescut n utilizare si reduce astfel riscul apariiei intoxicaiilor acute severe.
In cursul intoxicaiei acute domin simptomatologia nervoas; deprimare si/sau stimulare.
La adult supradozarea si intoxicaia acut provoac deprimarea sistemului nervos central, cu
somnolent, letargie sau com, urmate de fenomene de stimulare, convulsii, depresie
postictal. La copil, cel mai adesea fenomenele de excitatie nervoas sunt dominante. Unele
simptome sunt similare celor din supradozarea cu anticolinergice (atropin):
-

pupile fixe si dilatate;

congestia fetei;

tahicardie;

xerostomie;
-hiperexcitabilitate nervoas, convulsii tonico-clonice, halucinaii;
-hipertermie (mai ales la copil); Intoxicaia sever se caracterizeaz prin:

edem cerebral ;

com profund;

hipotensiune, colaps;

poate fi urmat de deces

Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute - 2 ore, iar moartea se poate produce la 218 ore sau uneori la cteva zile de la intoxicaie. Tratamentul intoxicaiei acute are n vedere:

eliminarea AH1 (spltur gastric);

susinerea funciilor vitale.

antagonizarea convulsiilor (nu se utilizeaz barbiturice cu durat lung de aciune).

1.7. Indicaii terapeutice

A. Utilizarea fireasc, cea mai larg este n reaciile alergice si anfilactoide n care
histamina are o participare consistent.
a) In reaciile anafilactice grave (soc anafilactic, angioedem, bronhospasm) efectul AH1 este
slab, far valoare terapeutic. Este iluzorie si totodat greit ideea tratrii acestor boli numai
prin AH1 deoarece ele nu blocheaz aciunea numeroilor mediatori eliberai n cursul reaciilor
alergice.
- In socul anafilactic, n angioedem, AH 1 pot fi administrate i.v. , eventual, numai dup
tratamentul cu adrenalin si glucocorticoizi;
In cazul reaciilor anafilactice si analilactoide la AH1, se poate ncerca prevenirea acestora prin
administrarea anterioar a AH1. Unele preparate conin n acelai recipient antihistaminicul Hi si
medicamentul cu risc alergic (penicilina G cu clemizol sau cu clorfenamin);
-

In astmul bronsic, contribuia terapeutic a AHi rmne controversat.

Cu certitudine, nu sunt medicamente utile n criza de astm bronsic, iar n tratamentul de fond,
efectele sunt de cele mai multe ori nesemnificative. Si n acest caz, AH1 sunt ineficiente fat de
mediatorii inflamatiei implicai n patogeneza astmului bronsic.
Uneori AH1 pot avea chiar efecte defavorabile n astmul bronsic:

unele pot produce ele nsele bronhospasm(rar ns);

-

reduc volumul,cresc vscozitatea si mpiedic eliminarea secreiilor bronsice;

Eventualul beneficiu terapeutic se poate realiza prin:

posibilul efect bronhodilatator;

profilaxie fat de agenii bronhospastici (alergeni, substante iritante);

Valoarea terapeutic este n schimb mult mai ridicat la AHl cu efecte de blocare a eliberrii
histaminei mastocitare (ketotifen); In aceste condiii, n astmul bronsic, AH 1:
-

nu se retrag la pacienii ce prezint concomitent rinit, conjunctivit sau dermatoze

alergice;

nu sunt contraindicate, dac nu au produs reacii adverse anterior, la pacienii respectivi.

b) In reaciile anafilactoide si n cele alergice de tip imediat, cu component exudativ

important,dar limitat ca teritoriu, (rinite si conjunctivite alergice, dermatoze alergice, alergii
alimentare) AHl au o valoare stabilit prin eficacitatea lor n general bun . .Efectul este
simptomatic, paliativ prin reducerea moderat a intensittii reaciilor alergice. .Rezultatele sunt
mai bune n utilizare preventiv , anterior expunerii la alergeni, sau la nceputul bolii (n
polenoze) cnd ncrcarea cu alergeni este mai redus.

.Eficacitatea lor poate fi crescut prin asociere cu decongestante ale mucoaselor si cu terapii de
desensibilizare.
-

Conjunctivita alergic (sezonier), rspunde favorabil la AHl. Acestea se administreaz

oral sau chiar sub form de colir (antazolina si levocabastina). Acioneaz asupra
pruritului si lcrimrii.

Rinita alergic. Sunt influentate rinoreea, pruritul si strnutul. .Forma sezonier rspunde
mai bine la AHl ca si forma cronic.

Rinita vasomotorie si rinita comun (guturai) sunt mai puin influentate de tratamentul cu aceste
medicamente.
-

prin efectul antimuscarinic, unele AHl pot reduce temporar rinoreea,dar nu afecteaz
reacia vasomotorie.

In alergiile alimentare AH 1 se pot utiliza cu rezultate bune.

Dermatoze alergice. Urticaria acut rspunde favorabil la AHl. Dintre simptome, pruritul este
semnificativ influentat; mai puin eritemul si edemul. Urticaria cronic este incomparabil mai
puin controlat prin antihistaminicele Hi, comparativ cu forma acut. Asocierea cu AH2 poate
creste eficacitatea. Dintre formele de urticarie fizic, urticaria colinergic poate fi influentat, iar
n urticaria la rece, AHl se pot utiliza profilactic.

Dermatita atopic
Efectul cel mai bun l au AHl cu aciune sedativ important (trimeprazina) ce se administreaz
seara. Sedarea ar fi terapeutic chiar mai important dect aciunea antipruriginoas. Dermatita
de contact. Sunt utile n primul rnd pentru efectul antipruriginos. In reaciile cutanate dup
mucturi de insecte si n cele provocate de unele plante (ieder), AHl au efecte n general bune.
- Reactiile alergice de tip III (boala serului) beneficiaz de tratamentul cu AHl, Acestea au efect
notabil asupra edemelor si urticariei, dar influeneaz mai puin febra si artralgiile.
Efectele exprimate ale AHl pe S.N.C., extind considerabil arealul terapeutic al acestor
medicamente.
a) Pentru efectul lor deprimant, sedativ, se utilizeaz:
1) In asociere cu alte medicamente, frecvent ca automedicatie pentru realizarea sedrii
sau chiar pentru inducerea somnului (prometazina, difenhidramina, mepiramina).

2) In

nevroze , ca si tranchilizante (hidroxizina).

3) In

anesteziologie (mai ales fenotiazinele)

-

pentru efectul lor sedativ:

-

pre- si postoperator;

uneori n cursul travaliului;

adjuvante pentru analgezie.

10

4) Efectul sedativ contribuie, parial la diminuarea pruritului.

-

Pentru efectul antivomitiv, prezent la etanolamine (anticolinergic) si fenotiazine

(antidopaminergic si anticolinergic) se indic n:

1) Kinetoze (difenhidramin, dimenhidrinat);

2) Sindrom Meniere;
3) Vrsturi de diverse etiologii (mai ales fenotiazinele). c)Unele etanolamine, prin
efectele lor antimuscarinice (clorfenoxamina) au un rol minor n tratamentul bolii Parkinson sau
a fenomenelor parkinsoniene aprute dup neuroleptice.
C. Antihistaminicele Hi au un evident efect antipruriginos; Apare dup administrare oral
sau chiar local. Se produce prin:
-

efect antihistaminie, local;

efect anestezic local;

efect sedativ.

Pentru efectul antipruriginos, AH1 se administreaz sistemic, evitndu-se totui aplicarea local
(cutanat, ocular). Sunt indicate pentru acest efect n:
-

bolile alergice mentionate anterior;

dermatoze nealergice;
Rar, AHl se utilizeaz ca antitusive. Efectul antitussiv se realizeaz prin aciuni:
-

antihistaminice Hi,

anticolinergice(M);

anestezice locale;

sedative.

Desi poate fi remarcabil , aciunea antitusiv are dezavantajul iritrii cilor respiratorii, a
"uscciunii1' acestora si a blocrii eliminrii secreiilor bronsice prin creterea consistentei
acestora.

1.8.Conducerea tratamentului cu AH1

Desi relativ omogene prin activitatea lor de blocare a receptorilor Hi, AHl (clasice )posed un
remarcabil grad de diversitate a efectelor farmacologice si un numr mare de preparate ce pot fi
alese de medic si acceptate de pacient.
Avnd la ndemn acest disponibil pentru selecie, cei mai muli medici, familiarizai cu
avantajele si dezavantejele fiecrui AHl, aleg pentru diferiii lor pacieni, preparatul cel mai
potrivit, n funcie de situatia clinic, de eficacitate si de efectele adverse. Pentru efecte rapide se
prefera clorfenamina. Efecte de lung durat se obin dup astemizol, terfenadin, cetirizin,

11

loratadin. In afeciunile alergice, cele mai indicate sunt medicamentele cu specificitate maxim
pe receptorii Hi si cu efecte minime sau nule pe alti receptori. La pacienii tratati ambulator, ce
execut activitti solicitante se prescriu AHl fr efecte deprimante pe sistemul nervos
(antihistaminice "de zi", din "noua" generaie). Aciunea sedai v prezent la AHl vechi ("de
noapte") este util n bolile cu prurit intens (feroce), sau pentru inducerea somnului.
In kinetoze se prefer etanolaminele, piperazinele,fenotiazinele.
Pentru efectul antivomitiv se aleg fenotiazine si piperazine.
La copii si vrstnici se utilizeaz AH l cunoscute pentru eficacitatea si tolerabilitatea lor la
aceste vrste.
Tratamentul cu AHl poate avea o durat de zile, dar uneori de luni sau chiar de ani. In aceast
situatie se poate schimba un AHl cu altul, din cauza:
-

ineficientei;

apariiei unor efecte adverse semnificative;

apariiei tolerantei.

Precauii si contraindicaii
Sunt contraindicate:
-

n hipersensibilitatea la medicamentul(ele) respectiv(e);

n tratamentul ambulator la pacienii cu activitti ce implic atentie si coordonare motorie

important (conductori auto, dispeceri,...)(AHldin "vechea" generaie);

anterior efecturii testelor cutanate de hipersensibilitate. Se impune prudent:

n insuficentele, hepatic si renal, grave;

la gravide;

eventual la femei, se recomand tratament cu anticoncepionale, pe perioada tratamentului cu

AHl, pentru a evita sarcina;

la copii si vrstnici, dac nu exist o experien terapeutic anterioar cu medicamentul

respectiv;
-

n epilepsie.

Nu sunt active:
-

n socul anafilactic, angioedem si au aciune inconsistenta n astmul bronsic

(practic contraindicate ca monoterapie n aceste boli);

12

1.9.Clasificare AH1

AH1 sunt cuprinse n 6 clase majore. Principalele lor caracteristici sunt mentionate n tabelul
1.
I.Alchilamine
Aciuni antihistaminice H1 specifice. Efecte anticolinergice moderate. Sedare
moderat, dar relativ frecvent stimularea s.n.c.
1. FENIRAMINA.
2. BROMFENIRAMINA.
3. DEXTROBROMFENIRAMINA.
4. CLORFENAMINA (CLORFENIRAMINA).
CLORFENIRAMIN"

CPR

MG;

13

NAFAZOL+ soluie oftalmica (asociere cu nafazolina : clorfenamina 0,05

%);

PARACETAMOL sinus (asociere, 3 mg);

14

RINOALERSIN

(maleat

;asociere

mg);

Efectul apare la 15-60 de minute si dureaza 4-12 ore. Se administreaz la adult 2- 4 mg de 34 ori/zi. La copil; 0,35 mg/kg/zi n 4 prize.
5. DEXTROCLORFENIRAMINA.
Unii derivai ciclici pot fi asimilai alchilaminelor.
6. DIMETINDENA(maleat) FENISTIL

15

gel

0,1%;

Dup administrare oral (picturi) absorbia este rapid. Preparatul retard este format dintr-un
nveli cu eliberare rapid si un miez cu eliberare lent. Dac n mod obinuit t\a seric este de 6
ore, dup administrarea preparatului retard , t\n este de 11 ore. Metabolizare important;
eliminare prin bil si urin ca metaboliti si 5-10 % nemodificat. Eliminare neglijabil prin
lapte. Aplicat pe tegumente, penetreaza rapid. Efectul antihistaminic se instaleaz n cteva
minute si este maxim la 2-4 ore.
Indicaiile terapeutice sunt mai ales n domeniul dermatologiei, medicamentul avnd un efect
antipruriginos remarcabil. Se administreaz n dermatita atopic, n alte dermatoze pruriginoase
alergice si nealergice, n arsuri solare, ntepturi de insecte. In pruritul feroce sau cu leziuni
cutanate extinse, tratamentul se face att pe cale intern ct si local.
La adult si copil peste 12 ani se administreaz 3-6 mg/zi n 3 prize. La copil se poate administra
din prima lun, sub form de picturi. Medicamentul prezint o bun tolerabilitate.
7. TRIPROLIDINA.
8. FENINDAMINA.

16

9. AZELASTINA(ALLERGODILr ; spray nazal)

Derivat de azepinftalazinon. . Pe lng aciunea anti H I:

inhib eliberarea histaminei din mastocite;

inhib biositeza leucotrienelor;

inhib generarea speciilor reactive de oxigen n neutrofile. . Se indic pe

cale intranazal n rinitele alergice.
Spre deosebire de alte AH1 are efecte favorabile n tratamentul de fond al

astmului bronsic.
II. Etanolamine. Se caracterizeaz prin
-sedare pronuntat.
-efecte antimuscarinice marcate.
l.DIFENHIDRAMINA
Efecte antihistaminice, anticolinergice si sedative marcate. Are si efecte anestezice locale. Se
indica att n bolile alergice, ct si n kinetoze, sindrom Meniere si ca sedative - hipnotic.
2. DIMENHIDRINAT
3. BROMDIFENHIDRAMINA
4. CLORFENOXAMINA
5. ETOLOXAMINA
6. CARBINOXAMINA
7. DOXILAMINA

17

Derivaii ciclici urmtori sunt similari etanolaminelor.

8. CLEMASTINA( fumarat)
TAVEGYLr

cpr.

0,001

g;

fiole

mg/

ML;

sirop

0,067%

Antihistaminic puternic, cu efect relativ prelungit (12 ore). . Aciuni sedative si

anticolinergice moderate.Efect antivomitiv marcat.Se administreaz 2x1 mg/zi,iar n
urgente medicale 2mg. i.m.sau i.v.,lent.
9. SETASTINA
10. OCTASTINA
III. Etilendiamine
Unele dintre cele mai specifice AH1. Efecte sedative relativ reduse, activitate anticolinergic
minim. Dintre efectele adverse se remarc cele pe aparatul digestiv: dureri epigastrice, greuri,
inapetent.
1. FENBENZAMINA.
2. MEPIRAMINA (pirilamina)

18

Este una dintre cele mai specifice AHl, cu efecte anticolinergice nesemnificative.
3. CLOROPIRAMINA (clorhidrat)
4. TRIPELENAMINA (tripellenamine)
AHl selectiv. Administrat i.v. mpreun cu pentazocina (opiaceu) la toxicomani, produce efecte
euforice.
Derivaii ciclici urmtori conin gruparea etilendiamin.
5. CLEMIZOL.
6. ANTAZOLINA.
.Efectul iritant la aplicare local este mai redus comparativ cu alte
AHL . Se utilizeaz n asociere cu decongestantele n conjunctivitele
alergice. SPERSALERGr -sol. oftalmic 0,05 % mpeun cu

tetrahidrozolina.
IV. Piperazine
1. CICLIZINA.
2. CLORCICLIZINA.
AHl consacrat, cu efecte sedative reduse, cu durat lung de aciune.
3. HIDROXIZINA.
Efecte sedative pronuntate, efecte anticolinergice marcate. . Utilizat
pentru efectul antipruriginos. . Se indic frecvent n nevroze ca si
tranchilizant.

19

4. MECLOZINA (MECLIZINA) EMETOSTOPR CPR. 25 MG.

Efect anticolinergic moderat, efect antivomitiv marcat. . Aciunea apare

dup o or si dureaz pn la 24 de ore. . Util n kinetoze, afeciuni
nsotite de prurit. . Dozele n kinetoze (25-100 mg) se administreaz cu o
or anterior cltoriei. In labirintite se poate ajunge la 25-100 mg/zi.
5. BUCLIZINA.
Efect de lung durat.
6. OXATOMIDA.
Absorbie rapid din tractul digestiv. . Legare masiv (91%) de proteinele
plasmatice. . Pe lng efectele AHl :
- inhib degranularea mastocitar;
-

blocheaz efectele serotoninei si ale leucotrienelor (nu are ns efecte anticolinergice).

Se indic n afeciuni alergice 2x0,03 g/zi sau 2x0,06 g/zi. . Efecte adverse:
- sedare moderat, creterea apetitului, efecte extrapiramidale.

20

7. CETIRIZINA.

ALERID*

cpr.

0,01

8. ZYRTECr cpr. 0,01 g

Aparine generaiei " noi" de AHl:
- efect sedativ redus
- fr aciune anticolinergic si antiserotininic. .

21

Absorbie digestiv bun; se leag n proporie mare de proteinele plasmatice. Doza

uzual 10 mg/zi. Prudent la copii si vrstnici.
9. CINARIZINA

(CINNARIZINE)

10. FLUNARIZINA
- au multiple alte aciuni farmacodinamice.
V. Piperidine
Clasa de antihistaminice Hj cu cei mai numeroi reprezentani ai antihistaminicelor " de
zi".
1. EBASTINA
2. CAREBASTINA
(metabolit al ebastinei)
3. CABASTINA
4. LEVOCABASTINA

22

5. BAMIPINA
6. ACRIVASTINA
7. AZATADINA
8. LORATADINA
CPR.

CLARITINER

0,01 G

sirop 1 mg/l mL.AH1 ,f de zi". Durat lung de aciune.

9. TERFENADINA
10. ASTEMIZOL
11. CIPROHEPTADINA

PERITOL* cpr. 0,004 g; sirop 2 mg/ 5 Ml

Medicament cu multiple aciuni farmacodinamice pe lng efectele AHl:
-

antimuscarine;

antiserotoninic;

blocant pe canale de calciu;

sedativ central.

Dup administrare oral, absorbie bun. Metabolizare complet; metabolitii eliminai pe cale
renal si digestiv. Efectul dureaz 4-6 ore. Utilizri terapeutice: principala indicaie
terapeutic este n bolile alergice:
-

rinite si conjunctivite (prin aciunea anticolinergic util si n rinita comun).

23

dermatoze pruriginoase:
-

urticaria acut si angioedemul se trateaz cu mijloace mai energice;

urticaria la alergici ar rspunde foarte bine la administrarea

ciproheptadinei;
-

urticaria pigmentosa bulosa;

diferite forme de anorexie;

sindromul serotoninic;

sindromul carcinoid;

investigational n unele boli endocrine (sindrom Cushing sindrom galactoree -

amenoree).
Posologie:
- La adult p.o., 4-20 mg/zi (maximum 32 mg/zi);
- Copii: 2-6 ani 3x2 mg/zi (maximum 8 mg/zi);
7-14 ani 3x4 mg/zi (maximum 16 mg/zi). . Efecte adverse:
-

similare celor ale AHl cu proprietti sedaive si M colinolitice;

.Contraindicaii
-

copii sub 2 ani.

12. PIMETIXENA

13. KETOTIFENA
( v. inhibitori ai degranulrii mastocitare).
VI.FENOTIAZINE
Fenotiazinele ca si grup terapeutic se ncadreaz printre medicamentele neuroleptice. . Au aciuni
farmacodinamice multiple:
-

antihistaminice (AH1);

anticolinergice (M si N);

antiserotoninice;

alfa-adrenolitice;

anestezice locale.

24

Unele dintre ele au marcate efecte AHL 1. PROMETAZINA ROMERGAN+ drj. 0,025 g

( 0,030 g maleat); sirop 0,124 % (125 mL); fiole 0,05 g/2 ML.
Prezint aciunile mentionate ale fenotiazinelor. Dintre antihistaminicele mentionate,
prezint cea mai intens activitate M colinolitic. Are un marcat efect sedativ.Absorbie bun
digestiv, dar disponibilitate redus (25%). . Efectul se instaleaz relativ lent si dureaz ntre
4 si 12 ore. Distributia este larg n toate compartimentele organismului, inclusiv n s.n.c.
Indicaii terapeutice:
-

Este un AH l cu intense efecte sedative,chiar hipnotice (lfde noapte");

- Se utilizeaz n afeciuni alergice nsotite de prurit (pentru efectul sedativ,

administrare seara). In aceste condiii, ca si n ntepturi de insecte si arsuri superficiale se

poate folosi sub form de crem 2%, aplicat local.
-Pentru efectele deprimante nervoase se indic:
-

ca si sedativ si hipnotic (uneori);

n kinetoze si ca antivomitiv si n vrsturi de diverse etiologii;

n anesteziologie (premedicatie).

Posologie:
- ca medicament AH1, se ia seara la culcare 0,025 g. Uneori sunt necesare 1-2
doze si n cursul zilei, la mese. .Efecte adverse:
- sedare excesiv, somnolent;
- tulburri extrapiramidale;
- excitatie nervoas (mai ales la copil);
- hipertensiune sau hipotensiune arterial;
- icter;
- leucopenie, exceptional agranulocitoz;
-

erupii cutanate, fotosensibilizare.

25

2. ALIMEMAZINA
3. DIETAZINA
4. HISTANTINr .
5. MECHITAZINA (MEQUITAZINE).
6. TRIMEPRAZINA
Efecte sedative pronuntate. Preferin n administrare unic; seara pentru efectul antipruriginos
(si sedativ) n dermatita atopic, la copil.
Antihistaminicele blocheaz efectele histaminei pe receptori. Primele medicamente
antihistaminice utilizate antagonizau numai unele efecte ale histaminei; ulterior s-a vzut c
aceste tipuri de efecte sunt determinate prin aciune pe receptori numii Hi
Medicamentele antihistaminice Hi sunt reprezentate printr-un mare numr de compui.
Specificitatea pe receptorii H este nalt comparativ eu receptorii H2 si H3. In schimb cele mai
multe medicamente anti-Hi acioneaz si pe receptorii altor mediatori chimici (M-colinergici,
triptaminergici, alfa-adrenergici) si au si alte proprietti farmacodinamice.
In acest fel, atribuirea proprietii de antihistaminic tuturor proprietilor farmacologice ale
acestor medicamente este fortat. Efectele lor reprezint multiplele aciuni la nivel celular.
Antihistaminicele Hi posed suficiente proprietti comune si acest fapt explic discriminarea
observat experimental intre aceste medicamente si serul fiziologic.
Farmacocinetica
Absorbie
Majoritatea se absorb bine dup administrarea per os.
Distributie
Cele mai multe si mai ales cele mai vechi sunt distribuite larg ( si n snc). Pentru cele recente un
deziderat important ii constituie limitarea ptrunderii in snc. Nu exist suficiente informaii
asupra distribuiei in piele si mucoase.
Biotransformare
Majoritatea acestor medicamente se metabolizeaz in ficat si se elimin prin urin. Unii
metaboliti isi pstreaz activitatea (terfenadina si astemizolul),iar alti metaboliti au chiar
activitate mai mare dect a substantei iniiale. Unele antihistaminice Hi sunt inductoare
enzimatice. La copii epurarea poate f mai rapid. In insuficienta hepatic, dimpotriv epurarea
este mai lent.
Ci de administrare - Preferabil p.o
Se pot administra i.m. si i.v.Unele sunt active si topic (cutanat si pe mucoase). Se evita aceasta
modalitate de aplicare din cauza sensibilizrii si fotosensibilizrii si a efectelor iritante, mai ales
pe mucoase (antazolina ca si colir este mai puin iritant).

26

Efecte farmacologice
Blocheaz efectele histaminei pe musculatura neted:
-bronsic
-intestinal
-parial pe muchiul neted vascular(inhib vasoconstrictia si vasodilatatia rapid).
Reduc permeabilitatea capilar si totodat formarea edemului, papulei si producerea pruritului.
Asupra reaciilor alergice efectele antihistaminicelor Hj sunt variabile in funcie de tipul
acestor reacii ,de specie si depind in ultim instant de importanta participrii histaminei in
aceste procese. La om inhib pruritul si formarea edemului si mai puin hipotensiunea si
bronhospasmul.
Pe sistemul nervos central: Toate antihistaminicele Hi ce ptrund la acest nivel produc sedare ;
efect determinat de interaciunea cu receptorii H i . Apariia efectelor deprimante pe snc este
variabil dela un subiect la altul si depinde si de clasa chimic (etanolaminele au un efect
sedativ mai pronuntat). Lipsa efectelor sedative se explic prin caracterele farmacocinetice
(impenetrarea in snc).
Unele antihistaminice pot avea uneori, pe lng efectele sedative si efecte excitante pe
sistemul nervos central. Stimularea poat aparea chiar la doze obinuite si constituie , de
asemenea, o caracteristic a intoxicaiilor acute. Convulsiile sunt frecvente, mai ales la copii.
Mai puin relevante sunt efectele antiHi pe cord si pe vase. Antihistaminicele Hi nu influeneaz
efectele histaminei pe secreia gastric.
Alte efecte ale antihistaminicelor nu au legtur cu blocarea receptorilor Hi. Pot apare la
una sau mai multe grupe de antiHi. Astfel, chiar si efectul sedativ se produce si prin influent pe
alte structuri dect receptorii HI. De asemenea efectele de tip psihomimetic apar att prin efecte
anti Hj ct si anticolinergice
Caracteristic

este

faptul

antipsihoticele

(neuroleptice)

exacerbeaz

efectele

anticolinergice, dar cupeaz efectele de tip anti H i .

Anti Hi au si aciuni antimuscarinice. Mepiramina are cele mai reduse efecte de acest fel.
Terfenadina si astemizolul sunt practic lipsite de efecte antimuscarinice.
Prin efectele antidopaminergice prezente la fenotiazine se explic(alturi de efectul
antimuscarinic), aciunea antivomitiv.
Efectele antiserotoninice determin uneori stimularea apetitului si creterea in greutate. Efectele
alfa adrenolitice stau la originea hipotensiunii arteriale.
Antihistaminicele Hi mai pot avea efecte anestezice locale, la doze mai mari de obicei dect
cele obinuite. Unele au si efecte antitusive si ,asa cum s-a mentionat ,si efecte antivomitive.
Efecte adverse

27

In funcie de obiectivul terapeutic unele efecte ale antihistaminicelor pot fi considerate att
terapeutice ct si adverse (vezi sedarea snc).
Efectele adverse sunt rar grave si de obicei se atenueaz sau chiar dispar dup utilizare
prelungit, dar uneori sunt att de neplcute nct impun ntreruperea tratamentului.
Efectul advers cel mai frecvent ntlnit const in deprimarea sistemului nervos central cu
apariia somnolentei, oboselii si chiar a strilor confuzive. Acest efect este potentat de etanol si
alte deprimante ale snc. Uneori sedarea este dorit. Acest efect deprimant are repercursiuni
importante asupra activittii fizice si psihice, si chiar asupra siguranei exercitrii unor activitti
ce necesit reflexe promte (conductori auto, lucrtori la nlime etc).
Alte efecte
Pe snc - ameeli, tinnitus, incoordonare motorie, tulburri de vedere, euforie, tulburri psihotice,
insomnii, tremor. Fenomenele de exeitatie pe snc apar mai frecvent la copil si pot fi atenuate
prin neuroleptice. In cazul intoxicaiilor, pe lng feno- menele de exeitatie se mai observ
convulsii, tahicardie sinusal, pupile fixe midriatice, flushing, xerostomie, retentie de urin,
simptome ntlnite si in intoxicaia cu atropin. Moartea poate sur- veni prin colaps si stop
cardiac, dup 2-18 ore de la producerea intoxicaiei. Tratamentul const in spltori gastrice,
susinerea funciilor vitale. Din fericire respiraia este mai puin afectat.
In ordinea importantei ca inciden de apariie sunt efecteleadverse digestive, mai frecvente
dup etilendiamine. Acestea constau in inapetent, greuri, vrsturi, dureri epigastrice, tulburri
de tranzit. De remarcat efectul orexigen, cu creterea greuttii corporale observat dup
ciproheptadina si astemizol.
Efectele antimuscarinice constau in xerostomie, iritare si tuse prin reducerea secreiilor
respiratorii, disurie cu retentie de urin, tulburri de vedere.
Mai pot aparea la antihistaminicele mai vechi, efecte pe cord (palpitatii, hipertensiune,
senzaia de compresiune toracic, slbiciune). Astemizolul si terfenadina, mai ales dup doze
mari, produc aritmii ventriculare.
Antihistaminicele pot determina ele nsele reacii alergice. Dup administrarea oral si
parenteral se observ erupii cutanate, febr, leucopenie pn la agranulocitoz, anemie
hemolitic.
Reaciile alergice apar mai frecvent dup aplicarea local cnd se mai observ
fotosensibilizare si iritare .
Efectul teratogen este suspicionat pentru unele antihistaminice Hi (doxiiamm), far a fi
dovedit indubitabil.
Inhibiia reaciilor de testare a alergenului este obinuit si explicabil dup administrarea
antihistaminicelor H1

28

1. 10. Medicamente cu actiune pe sistemul histaminetgice

1.10.1. Histamina(ca mediator chimic)

A. PROPRIETI FIZICO-CHIMICE
- Amin biogen, hidrofil
- Derivat de imidazol, baz puternic
- La pH-ul organismului se gseste ca si cation univalent
B. RSPNDIRE NATURAL
- Sintetizat n 1907, apoi decelat n bacterii, plante, animale
- Aproape fiecare tesut poate sintetiza histamina
C. BIOSINTEZ
- Are loc din aminoacidul. precursor histidina, captat din snge n tesuturi
- Reacia este catalizat de:
-

histidindecarboxilaz, enzim specific,inductibil, careare ca si cofactor piridoxalfosfatul

- L-aromatic aminoacid decarboxilaza, cu numeroase substrate(L- DOPA, 5- OH

triptamina)
-

Alfa F- metilhistidina (FMM) este un inhibitor specific, selectiv si ireversibil al hi stid

indecarboxi 1 azei

Tritoqualine ( HypostaminR) inhib de asemenea histidindecarboxilaza si se utilizeaz

n tratamentul unor boli alergice.

D. STOCARE
- organele cele mai bogate n histamin sunt:
-

intestinul subire

tegumentele

29

plmnul

- n tesuturi se gseste n:
-

celule sanghine:

- bazofile, dar si monocite, granulocite si trombocite;

-

mastocite (echivalentul tisular al bazofilelor);

celule enterocromafin-similare (like);

neuroni;

celule proliferante

In fapt exista 3 tipuri de depozite de histamin:

a) granular, n mastocite si bazofile. In granule histamina se gseste asociat ntr-un
complex cu heparina si o protein acid.
Turnover-ul histaminei granulare este lent, refacerea depozitelor necesit sptmni.
b) neuronal (histamina are rol de mediator chimic)
- n SNC neuronii histaminergici se gsesc ntr-un numr limitat de nuclei
(.magnocelulari din hipotalamusul posterior)
- periferic, fibre histaminergice, au fost depistate n retin, tract digestiv.
- depozitul neuronal are un turnover intermediar.
c) extraneuronal, nonmastocitar. In celulele proliferante, histamina se gseste liber n
citoplasm. Turnover-ul este foarte rapid.
E. ELIBERAREA HISTAMINEI
a) Din fibre nervoase: prin stimulare
b) Din mastocite:
1)

prin exocitoz. Procesul de eliberare se face prin degranulare, cu consum

de energie. Angajeaz mecanisme ce duc la creterea concentraiei mtracelulare a calciului.

2) eliberare rapid, far consum de energie, far degranulare.
- Din mastocite histamina este eliberat npreun cu numeroi alti mediatori ai
inflamatiei (icosanoizi, bradikinin, enzime, citokine)
- Eliberarea depozitului mastocitar se observ ntr-un numr crescut de situatii clinice:
- reacii anafilactice. Sensibilizarea anterioar genereaz IgE ce se fixeaz pe
receptori membranari mastocitari. Cuplarea antigenului cu moleculele IgE activeaz aceti
receptori, cu stimularea secvenial a fosfolipazei C si creterea concentraiei intracelulare a
calciului. Este stimulat degranularea si exocitoz coninutului granular.
- n mod similar, produc degranulare anafilatoxinele C3a si C5a generate prin
activarea complementului, crescnd permeabilitatea membranei pentru calciu.

30

-degranularea poate fi produs si prin mecanisme neimunologice , n cursul unor

reacii anafilactoide declanate de numeroase toxine si medicamente:
- substante de contrast; -numeroase baze organice, mai ales la
administrarea i.v. (tubocurarina, opiacee - morfin, codein- , substituenti de mas plasmatic.
vancomicin). Polimixina B si compusul 48/80,produc degranulare prin mobilizarea Ca

2+

din

depozitele intracelulare.
-veninuri animale (ex.: mastoparan din viespe) prin stimularea direct a
proteinelor G si apoi a fosfolipazei C.
- histamina poate fi eliberat si nespecific, fr consum de energie, prin unele
substante chimice si factori fizici (temperatur, radiaii)
-eliberarea de histamin este influentat si de alti receptori membranari ai
mastocitelor dect cei pentru imunoglobuline.
-

creterea concentraiei intracelulare a cAMP reduce eliberarea histaminei, iar creterea

cGMP o augmenteaz
- stimularea receptorilor H3 ar inhiba de asemenea eliberarea histaminei si chiar

biosinteza ei.
-

exist un grup de medicamente cu aciune specific de inhibiie a eliberrii histaminei

(cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen)

de asemenea glucocorticoizii inhib eliberarea histaminei.

F. METABOLIZARE
Inactivarea histaminei are loc prin :

transacet ilare

N-metiltransferaz

Imidazol - N-metiltransferaz

Diaminooxidaz (inhibat de IMAO)

La om principalele ci de metabolizare (80%) sunt ultimele dou cu producerea de acid
metilimidazolacetic si acid imidazolacetic (ca ribozid).
G. ROLUL HISTAMINEI IN ORGANISM

mediator chimic n s.n.c.(cu rol de reglare)

homeostazia cardiovascular

ciclul somn - veghe

comportamentul pentru ingestia de lichide

controlul hipofizei

stimularea aferentelor senzoriale

reglarea tonusului si a permeabilitii vasculare.

31

stimularea secreiei gastrice.

proliferarea celular
-

modularea rspunsului imun (imunodepresie) H.

ROLUL HIST AMINEI IN PATOLOGIE

reacii anafilactice;

reacii imune cu activarea complementului;

reacii anafilactoide;

participarea n procesele inflamatorii (flogogen);

prin efectul algogen n: durere,cefalee,prurit

-

posibil n unele afeciuni psihice. Concentraiile

histaminei cresc n organism n :

mastocitoza sistemie;

urticaria pigmentosa (mastocitoza localizat)

tumori carcinoide gastrice

leucemia mieloid (cu bazofile)

procese proliferative
L RECEPTORII PENTRU HISTAMIN
Receptorii pentru histamin sunt cuplai cu proteinele
G.
a) Receptorii Hiactioneaz prin activarea fosfolipazei C, cu creterea calciului
intracelular. Activarea lor produce pe diversele structuri funcionale efecte variate:
-

contractie pe musculatura neted din bronsii, tract digestiv, vasele mari (vene, uneori
artere), uter.

celule endoteliale
-

contractie, cu creterea permeabilitii vasculare.

eliberarea de monoxid de azot,prostacicIin(vasodilatatie), PAF, factor

von Willebrand

cord (pe nodul A-V)

-

efect dromotrop negativ

neuroni
- activare (de cele mai multe ori)
- deprimare
- stimularea aferentelor nervoase
- stimularea glicogenolizei cerebrale
-

structuri neuro-endocrine cu eliberarea de mediatori chimici si hormoni

32

- catecolamine
- enkefaline
- ACTH
- vasopresina
b) Receptorii H2 sunt cuplai pozitiv cu adenililciclaza prin proteinele G. Sunt
localizai pe:
-

celule parietale gastrice si stimulati declaneaz secreia de acid clorhidric si factor

intrinsec.

- musculatura neted
- vase (relaxare)
- bronsii si uter de obolan (relaxare, efecte nerelevante )
- miocard (stimulare)
-

efect inotrop pozitiv

efect cronotrop pozitiv

s.n.c. (deprimare)

- limfocite T helper(ajuttoare)(blocarea efectului proliferativ)

c) Receptorii H3, localizai preponderent presinaptic; .localizai ca autoreceptori
produc:
inhibiia eliberrii si biosintezei histaminei din fibrele
nervoase si mastocite; .ca heteroreceptori determin: inhibiia

eliberrii

altor

mediatori

chimici

(5HT,

catecolamine,

acetilcolina, tahikinine)
J. EFECTE FARMACOLOGICE
La om histamina are ca efecte mai importante vasodilatatia, creterea permeabilitii
vasculare, stimularea cordului, contractia musculaturii netede extravasculare si stimularea
secreiei gastrice.
a) Efecte cardiovasculare
1) - La unele specii (iepure) produce vasoconstrictie si hipertensiune arterial prin
efect direct pe receptorii Hi din musculatura neted vascular.
-

La om se observ:
-

vasodilatatie cu nrosirea tegumentelor n partea

superioar a corpului;
-

hipotensiune sistolic si diastolic prin scderea

rezistentei periferice.
-

Vasodilatatia se realizeaz prin efecte de tip Hi si H2.

33

-efectul Hi
-este indirect prin eliberare de monoxid de azot (NO) din celulele endoteliale;
-

se produce la concentraii mici de histamin, dat fiind afinitatea

ridicat a receptorilor Hi.

este rapid si de scurt durat, -efectul H2;

-este direct,relaxant pe musculatura neted

2) Histamina creste permeabilitatea vascular

-

efectul se produce la nivelul venulelor postcapilare(nu influeneaz permeabilitatea

capilarelor)

prin creterea fluxului de fluid si celule sanghine este favorizat producerea

inflamatiei.

3) Triplul rspuns al lui Lewis (1927)

-

apare dup injectarea intradermic a histaminei sau a unor eliberatori de

histamin

const din trei elemente distincte:

- inrosirea locului de injectare
-

apare n cteva secunde si devine maxim n aproximativ un minut;

-

are o raz de civa milimetri;

se coloreaz ulterior nspre albastru;

rezult ca urmare a vasodilatatiei (pe vasele mici) - papula

-se formeaz pe locul rosetii iniiale dup 1 -2 minute
de la injectare;
- este produs prin creterea permeabilitii vasculare

- congestia
-

apare lent;

are contur neregulat;

se extinde pe o raz de aproximativ 1 cm, n

jurul punctului de injectare;

-

este rezultatul vasodilatatiei neurogene, prin

reflex de axon .
4) Efecte cardiace
La doze convenionale chiar administrate Lv.,histamina are efecte moderate, de stimulare
cu creterea frecventei cardiace si a debitului cardiac.
b)Efecte pe aparatul respirator

34

unele specii (cobai) sunt deosebit de sensibile la aciunea bronhoconstrictoare a

histaminei.

omul se caracterizeaz printr-o sensibilitate intermediar, astmaticii fiind mult mai

susceptibili la efectul bronhoconstrictor al histaminei.

la producerea bronhospasmului particip n primul rnd receptorii Hi din musculatura

neted bronsic si n msur mai redus stimularea aferentelor vagale.

c)Efecte pe alte organe cu musculatura neted

-

ileonul izolat de cobai este n mod particular sensibil la efectul contrctil al histaminei si
este utilizat chiar ca si metod de dozare biologic pentru histamin.

la om poate stimula musculatura intestinal. Are efecte reduse ns pe vezicula biliar,

vezica urinar, uter.
d)Efecte pe secreiile exocrine

stimuleaz celulele parietale gastrice(efect H2): -creste secreia gastric acid

la om creste si secreia de factor intrinsec si pepsin

-

pe alte secreii exocrine histamina are efecte inconsistente

e)Efecte pe sistemul nervos

prin stimularea aferentelor nervoase poate produce prurit si durere.

nu ptrunde n s.n.c.,dar administrat la animal n ventriculii cerebrali determin:

modificri comportamentale (reacie de trezire);

scderea temperaturii corporale;

creterea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale;

uneori vrsturi;

toate aceste efecte sunt de tip Hi

-

prin stimularea receptorilor Ho s-ar produce efecte de

deprimare pe s.n.c.
f)Efecte pe sistemul imun

histamina particip alturi de alti mediatori ai inflamatiei n procesele

inflamatorii; - efectul proinflamator se realizeaz si prin creterea permeabilitii
vasculare si prin stimularea aferentelor nervoase si sunt de tip Hi;

prin efecte H2 poate bloca eliberarea coninutului granulelor mastocitare, efect modest
si clinic nerelevant;

histamina, prin efecte H2 , blocheaz stimularea prin antigene si mitogene a unor

limfocite ajuttoare (helper). Rezult un efect imunodeprimant.

35

g)Efecte asupra proliferrii celulare

-

histamina favorizeaz proliferarea celular si grbete vindecarea plgilor. K.

EFECTE ADVERSE

la om apar deobicei dup doze mari sau n cursul reaciilor anafilatice

-

manifestarea extrem realizeaz socul histaminic cu hipotensiune progresiv pn la

colaps;

n mod obinuit la doze moderate si mari se observ:

nrosirea fetei(flushing), ameeli, cefalee pulsatil;

hipotensiune, tahicardie;

dispnee, bronhospasm;

gust metalic, vrsturi,dureri abdominale, diaree

- efectele adverse vasculare si respiratorii pot fi tratate cu
adrenalin.
L) UTILIZRILE HISTAMINEI
Histamina are indicaii terapeutice limitate. Se utilizeaz pentru testarea capacittii
secretarii acide gastrice. Toate celelalte indicaii n scop diagnostic sau terapeutic sunt minore.

a) Utilizri n scop diagnostic

1. Testarea capacittii secretorii gastrice
Se administreaz histamin (de obicei fosfat)
s.c., precedat de un antihistaminic Hi.
Exist dou modalitti de testare:
-

diagnosticul aclorhidriei histaminorefractare;

testul maximal cu histamin (0,04 mg/kg s.c.)

2. feoeromoeiton;
3. sindrom Meniere;
4. disautonomie familial;
5. testarea integrittii funcionale (sdr. Raynaud) si organice (lepr) a nervilor
periferici (prin tripla reacie Lewis)
b) Indicatii

terapeutice

1. sindrom Meniere;
2. desensibilizare n boli alergice (uneori n asociere cu gam magi obuli ne);
3. cefalee (desi ea nssi produce cefalee)
4. nevralgii faciale;
5. pierderea tranzitorie a auzului;
6. neoplasme (precedat de antihistaminice H2; ar ameliora evoluia terminal;

36

7. scleroz multipl.
8. alopecie
9. ischemie periferic
M. CONTRAINDICATII
-

boli alergice;

boal ulceroas;
-

afeciuni

cardiovasculare

(hipotensiune

arterial,

insuficient

cardiac,

feocromocitom);
-

astm bronsic;
-

prudent la vrstnici;

N. PREPARATE SI DOZE
1. Clorhidrat(diclorhidrat) de histamin(f. 1 /oo -1 mL; 0,l/oo -lmL)
2. Fosfat (difosfat) de histamin
In testul maximal de stimulare gastric se administreaz subcutan 0,04 mg/kg
histamin difosfat.
1 mg histamin = 1,668 mg diclorhidrat de histamin
= 2,76 mg difosfat de histamin (anhidru)
Histamina se administreaz:
-

intradermic;

s.c.;

i.v. (perfuzie lent);

inhalaii;
-(iontoforetic - cutanat)
1.10.2. Antagonisti ai histamine
Agonisti neselectivi
BETAZOUBetazole clorhidrat; Ametazole) ( HI STA LOG, TESTAZID)
-

derivat de pirazol cu aciuni asemntoare histaminei

utilizat uneori ca alternativ pentru testarea capacittii secretarii gastrice

se administreaz s.c. sau i.v.

efecte adverse similare histaminei.

37

1.10.3. Inhibitori ai eliberarii histamine

Eliberarea histaminei din mastocite poate fi redus sau blocat prin
-

glucocorticoizi;

agonisti H2 si H3;

unii antagonisti Hi (ketotifen, azelastin);

- agonisti ai receptorilor cuplai pozitiv cu adenililciclaza (prin creterea concentraiei
intracelulare a cAMP);

inhibitori ai degranularii mastocitare (cromoglicat disodic si medicamente nrudite).

1.10.4. Inhibitori ai degranularii mastocitare
Sunt cunoscui si sub denumire de:

inhibitori ai eliberrii mediatorilor mastocitari;

stabilizatori ai membranei celulare mastocitare;

stabilizatori ai mastocitelor;
Cele mai multe medicamente din aceast clas se utilizeaz n tratamentul astmului bronsic si
al altor boli alergice (rinite, keratoconjunctivite, alergii alimentare).
Aceste medicamente nu au efecte antiinflamatorii intrinseci. Efectul lor antiinflamator este
indirect prin inhibiia eliberrii factorilor flogogeni sintetizati si eliberai n cursul reaciilor
alergice (anafilactice) si anafilactoide. Desi iniial, eficacitatea lor clinic a fost atribuit
inhibiiei degranulrii mastocitare, ulterior s-a constatat c aceast aciune nu este (strict) legat
de efectul terapeutic.Astfel, toate aceste medicamente au si alte aciuni farmacologice ce pot
explica efectele terapeutice favorabile.Pe de alt parte, numeroase medicamente cu aciune
stabilizatoare pe mastocite sunt lipsite de eficacitate n bolile alergice;
Inhibitorii degranulrii mastocitare au efect eminamente preventiv.

n administrare acut blocheaz reaciile imediate prin expunere la antigeni;

-

cu toate acestea n bolile alergice cronice beneficiul terapeutic apare lent, progresiv, n
sptmni de zile;

efectul terapeutic este mult mai evident si se observ mai rapid n condiiile evitrii
expunerii la antigeni;

aceste medicamente sunt ineficace n manifestrile paroxistice ale bolilor alergice (criza
de astm bronsic);
CLASIFICAREA INHIBITORILOR DEGRANULRII MASTOCITARE
I. Acizi 4 - oxocromomencarboxilici

38

1. Cromoglicat disodic ( cromolin)

2. Nedocromil
3. Tacromil
4. Evicromil
5. Terbucromil
6. Ambicromil
7. Minocromil
II. Acizi 9 oxo- 2 xanten carboxilici
1. Acid xanoxic
2. Tixanox
3. Sudexanox
III. Derivati

acizi ai 1,10 - fenantroli 1. Bufrolina sodica

IV. Benzopiranopiridine
1. Amlexanox (Amoxanox)
2. Traxanox
V. Derivai de benzoclicoheptatiofen.
1 Ketotifen
Dintre aceste medicamente sunt cunoscute pentru relativ larga lor utilizare terapeutic:
-

Cromoglicat disodic

Nedocromil

Ketotifen

. Se administreaz pe urmtoarele ci:

- inhalatorie oral (pulbere, aerosoli)
- intranazal (pulbere, aerosoli, picturi)
- intern ( pulbere din capsule)
- n sacul conjunci val (colir)
- cutanat
. Absorbia n general redus:
- prin mucoasa digestiv sub 1%
- prin mucoasa respiratorie, 7 - 8%
Se elimin nemetabolizat prin urin si bil (n proporii egale);
. Durata de aciune este de 4-6 ore; . Mecanism de aciune;
-

blocheaz degranularea mastocitar prin interferen cu mecanismele calcice;

-mpiedic recrutarea neutroflelor si eozinofilelor n focarul inflamator;

39

- blocheaz efectul PAF pe eozinofile;

- are aciuni complexe pe limfocitele T
-

augmenteaz expresia receptorului IL - 2;

nu afecteaz producia de interferon si 1L-2;

- antagonizeaz efectele tahikininelor (substante P) si ale capsaicinei pe fibrele

senzitive. In acest fel suprim reflexele neuronale exagerate;
- inhib fosfodiesteraza;
- nu interfereaz cu testele cutanate de sensibilitate la alergeni;
Indicaii terapeutice
a)Astm bronsic
Este larg utilizat n tratamentul astmului bronsic. De asemenea, n rinita alergic, conjunctivite
alergice si chiar in alergiile alimentare.Studii clinice pe un numr redus de cazuri, sugereaz
efecte utile n mastocitoza sistemic si localizat (urticaria pigmentosa), dermatita herpetiform,
dermatita atopic, tuea dup inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei.
In astmul bronsic este eficace n: astmul alergic . astmul de efort . astmul la (aer) rece . astmul la
substante iritante . uneori bronhospasmul la aspirina . In astmul alergic cronic, efectul se
instaleaz lent:
-

se amelioreaz funcia pulmonar;

scade frecventa si gravitatea crizelor;

sunt prevenite crizele de dispnee prin expunere la antigeni;

efectul deplin se observ dup 2-6 sptmni (uneori chiar 8-12 sptmni);

hiperactivitatea bronsic diminu dup 2-3 luni;

devine

posibil

reducerea

dozelor

de

bronhodilatatoare

si

antiinflamatoare

(glucocorticoizi) si uneori retragerea (temporar) a acestora;

In astmul bronsic, este mai eficace la copil (mai ales atopic) comparativ cu adultul .In astmul
bronsic cromolina se administreaz prin inhalatie oral sub urmtoarele forme farmaceutice:
-

pulbere (prin dispozitivul SPINHALERR);

soluie pentru aerosolizare (nebulizare);

soluie n flacoane presurizate, dozate;

Ultimele dou forme au o compliant mai bun si sunt nsotite de efecte adverse mai puine.
Posologie n astmul bronsic depinde de forma farmaceutic
- pulbere sub form de capsule; 4x20 mg/zi; soluia presurizat,dozat ; 2x800 ug(2 inhalaii) de
4 ori pe zi.

40

b) Rinita alergic
Cromolina este mai eficace n forma sezonier dect n cea cronic. Si n aceast afeciune,
efectul apare lent, dup cteva (3) sptmni. In mod evident n rinite sezoniere este mai eficace
anterior expunerii la antigeni(polen). Sunt influentate mai ales strnutul, rinoreea, pruritul nazal
si mai puin congestia nazal.
Se administreaz sub form de:
-

pulbere (sub form de insuflaii) cu rezultate contradictorii.

soluii presurizate dozate 4% (5,2 mg/doz)

picturi nazale.

siguran n utilizare, prin lipsa efectelor adverse majore.

Avantaje:
Dezavantaje:
-

ritmul de administrare (de pn la 6x/zi)

costul ridicat.

c) Conjunctivita alergic
Tratamentul se face cu soluie 4%, cte 1-2 picturi n sacul conjunci val de 4 ori pe zi.
Rezultatele de scurt durat sunt favorabile; pe termen lung ( 6 luni - 2 ani) controlul
simptomatologiei este nesatisfactor.
d) Alergii alimentare
Cromolina este eficace ntr-un numr de cazuri n formele cu localizri strict digestive, dar si n
cele sistemice (40-50%). Cromolina se administreaz p.o, sub form de pulbere, extras din
capsule si dizolvat n ap cald. Nu se amestec cu sucuri de fructe, lapte sau alimente. Efectul
este dependent de doz; sunt necesare doze mai mari , de 0,4-2,4 g/zi p.o., de obicei restrictive
financiar.
c) Mastocitoza
. Eficace n 2/3 a cazurilor cu mastocitoz generalizat si la o parte a pacienilor cu
mastocitoz localizat (urticaria pigmentosa).
. Cromolina se administreaz p.o., n doze relativ mari (160 - 800 mg/zi).
..Efecte adverse ale cromolinei
-

Cromolina este lipsit de efecte adverse majore.

-

nu au fost observate la animale efecte asupra fertilittii, efecte teratogene si cancerigene.

foarte rar apar reacii anafilactice sau anafilactoide grave.

S-au mai descris erupii cutanate, infiltrate pulmonare cu eozinofile.
- cele mai multe efecte adverse se produc prin iritare si sunt de obicei locale:

41

pe cale inhalatorie, pulberea si mai rar soluiile aerosolizate pot produce uneori tuse si
bronhospasm.
- pe cale intranazal - strnut, iritare, rinoree, gust neplcut.

clorofluorococarbonii din soluiile presurizate pot produce aritmii cardiace.

..Contraindicaii
. Hipersensibilitate la medicament si substantele adjuvante.
. Criza de astm bronsic.
.Oprirea tratamentului cu cromolin se face:
- in caz de bronhospasm, neinfluentat de beta adrenomimetice.

n cazul apariiei infiltratului pulmonar cu eozinofile dup administrare. .Se impune

prudent:
- n cazul utilizrii flacoanelor presurizate cu (clorofluorocarboni), la pacienii cu

aritmii cardiace si/sau cardiopatie ischemic

. In caz de insuficient hepatic si insuficient renal (eventual reducerea
dozelor). 2.NEDOCROMIL ( BRIONILr, IRTANr, TILADEr) . Sarea disodic a
acidului piranochinolindicarboxilic.
. Efectele farmacologice si mecanismul de aciune similare cromoglicatului de
sodiu.Probabil are n plus unele efecte pe celulele implicate n procesul inflamator. . Absorbia
din tractul digestiv si cile respiratorii este foarte redus.
Indicaii terapeutice
-

In primul rnd n astmul bronsic, dar si n rinitele alergice si conjunctivitele alergice, n

administrare topic (inhalaii, coli re).
. In astmul bronsic:
- preventiv n formele uoare si moderate ;

efect similar sau uor superior cromoglicatului , dar de obicei inferior glucocorticoizilor;
- Relaia cu beta adrenomimeticele si teofilina:
- le poate reduce dozele si creste eficienta;
- le poate substitui;
- Desi poate reduce dozele de steroizi, foarte rar i substituie.

efectul se dezvolt lent (aproximativ dou sptmni);

dozele iniiale sunt de 3,5 mg (2 inhalaii) de 4 ori pe zi;

ulterior dozele pot fi reduse la cele minime eficace (eventual de 2x/zi).

este eficace si n astmul de efort si la substante iritante;

nu se recomand la copii sub 12 ani;

este ineficace n crizele de astm bronsic; . In rinita alergic:

42

se utilizeaz pe cale intranazal si are efecte promitoare; . In conjunctivitele

alergice se administreaz local.

Efecte adverse:
-

au inciden redus;

cel mai frecvent efect advers - gustul neplcut ( 13%) dup administrare prin inhalatie
oral si chiar intranazal; efectul poate fi tranzitoriu;

mai sunt mentionate: greuri, cefalee, disconfort abdominal;

3.KETOTIFENA KETOF
Forme farmaceutice: cpr. 1 mg; cpr. retard 2 mg (5 mg); sirop 1 mg/5 ml; sol.
oftalmie. .. Farmacocinetic

Absorbie intestinal 80-100%, dar biodisponibilitate redus (50%), datorit primului

pasaj hepatic;

Metabolizare extensiv;

Eliminare renal 60%; 40% pe cale digestiv.

TI/2 -> 21-22 ore. . .Efecte farmacologice

reduce faza tardiv a obstructiei bronsice. .. Mecanism de aciune

Inhib eliberarea histaminei si leucotrienelor din mastocite;

mpiedic formarea leucotrienelor;

Blocheaz efectele PAF (factorul de activare al plcutelor (trombocitelor)
-bronhoconstrictor;
-inductor al hiperactivitatii bronsice; -asupra mobilizrii eozinofilelor

Efect antihistaminic H;

Efect anitserotoninic neselectiv;

Restabilirea sensibilitii receptorilor beta- adrenergici bronsici;

Inhibiia fosfodiesterazei;

Blocant al canalelor (lente) de calciu; . .Utilizri terapeutice

Astm bronsic

Alte boli alergice

rinite

conjunctivite

alergodermii

alergii alimentare. . In astmul

bronsic:

Eficacitate asemntoare cromolinei;

Poate fi utilizat n forme uoare de astm bronsic la copil;

43

Efectul se instaleaz lent (3-4 sau chiar 6-12 sptmni);

Treptat, poate reduce hiperreactivitatea bronsic;

Amelioreaz calitatea somnului n astmul bronsic;

Nu altereaz clearance-ul muco-ciliar;

Nu influeneaz secreia hormonului de crestere(la copil);

Nu este activ n criza de astm bronsic;

Nu este eficace n astmul de efort si astmul intrinsec;

. Principalul avantaj al tratamentului cu ketotifen l constituie administrarea oral; 2x1

mg/zi. Preparatele retard (2 mg) se iau seara.

Efecte adverse
- apar mai ales la nceputul tratamentului;
- se observ:
- sedare, somnolent;
-

ameeli (rar);

xerostomie;

greaa, anorexie;

epigastralgii, constipatie;

cretere n greutate.

Interaciuni
-

potenteaz efectele sedativelor si hipnoticelor;

asociat antidiabeticelor orale prezint risc crescut de trombocitopenie.

Tabel 1 .CARACTERISTICI ALE ANTIHISTAMINICELOR HI

TIP DE

SEDAT

EXCITA

MED1CAM

IVE

NTE

ENI

PE
S.N.C.

EFECT

EFECT

EFECT

EFECT

EFECT

EFECTE

PE

ANTID

S.N.C.

ADVER

ANTIV

ANTIC

ANTIS

SE

OMI-

OLI-

ERO-

ALFA

MINER

TONINI

ADREN

GICE

DIGES

TIVE

TIVE

NERGI CE

OPA-

CE
OLI- TICE

ALCHILA

relativ

reduse

reduse

44

MINE

modera t

frecvent

moderat e

ETANOLA
MINE

minime

exprim at

exprimat

ETILENDI
AMINE

reduse

exprima te

reduse

frecvent e

modera t

importa nte

FENOTIAZ
INE

diverse
exprim

reduse
sau

at

prezente
exprimat

exprima

te

prezente

prezente

absente
PIPERAZIN
E

reduse

reduse

modera

exprimat

PIPERIDIN

redus

sau

minime

minime

reduse

prezente

sau

sau

la

absente

unii

modera

moderat

derivai

2.ANTIHISTAMINICE H2

2.1.Generalitti

AH2 sunt medicamente aprute ulterior AH1.Selectivitatea blocrii receptorilor H2 este

remarcabil (n comparaie cu selectivitatea AH1).
Aciunea farmacologic cea mai important const n inhibiia secreiei gastrice acide.
Eficacitatea deosebit si siguran n utilizare au impus AH2 ca medicamente de prim rang n

45

patologia strilor nsotite de hipersecretie gastric. Indicate la milioane de pacieni cu boal

ulceroas, cimetidina si ranitidina, cele mai prescrise AH2, au ocupat ani la rnd topul celor mai
(bine) vndute medicamente pe piaa mondial a medicamentului.
Proprietti fizico - chimice
Sunt substante bazice. Srurile cele mai cunoscute sunt clorhidratii.
Relaii, structur chimic - activitate farmacodinamic
Compuii chimici iniiali, conin n molecul ,ca si histamina, imidazol. Imidazolul poate fi nlocuit
de alti heteroclicli, fam alterarea proprietilor blocante H2.Catena laterala nu impune rigori
structurale deosebite pentru meninerea efectelor AH2.
2.2.Clasificarea AH2
Principalele clase chimice de AH2:
I. Derivai de imidazol:
1. Cimetidina
2. Etintidina
3.Oxmetidina
II. Derivai de furan:
1. Ranitidina
2. Niperotidina
3. Ramixotidina
4. Donetidina
5. Lupitidina
III.Derivai de tiezol:
1. Nizatidina
2. Famotidina
3. Tiotidina
4. Tuvatidina.
IV.Derivai de oxazol:
1. CRC 1970 V.
Piperidinometilfenoxipropilamide
5. Roxatidina
6. Aceroxatidina.
7. Loxtidina.
8. Lanitidina.

46

9. Sufotidina.
Dintre aceste AH2, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina sunt larg utilizate n lumea
ntreaga. Mai nou aprut n arsenalul terapeutic este roxatidina.
2.3. Farmacocinetica.
Ci de administrare:
Calea de administrare oral este, de departe cea mai utilizat. La nevoie se pot administra i.m. sau
i.v. (exist forme farmaceutice parenterale pentru cele 4 AH2 mentionate mai sus).
Absorbia
Este rapid dup administrare intern. Antiacidele pot reduce absorbia AH2 (cimetidin). . Legare de
proteinele plasmatice redus. Metabolizare important la nivel hepatic (redus n cazul nizatidinei).
Cimetidin inhib sistemul enzimatic al citocromului P-450, celelalte AH2 au efect redus sau nul
asupra acestuia.
Eliminare
Preponderent pe cale renal prin ultrafiltrare si secreie tubular.Intr n competiie pentru transportul
tubular cu creatinina (i creste valorile serice) si cu unele medicamente bazice
(teofilin,procainamid).
Parametri farmacocinetici
Biodisponibilitate redus dup administrare oral datorit primului pasaj hepatic (cu excepia
nizatidinei).
2.4.

Efecte farmacologice

Aceste medicamente antagonizeaz in vitro si in vivo aciunile histaminei pe receptorii H 2:

-

stimularea secreiei gastrice acide;

componenta tardiv a rspunsului vasodilatator;

stimularea cardiac (inotropism si cronotropism);

efectul imunodepresor;

AH2 utilizai terapeutic sunt antagonisti complei (puri). Efectul de blocare pe receptorii H2 este
competitiv ( reversibil) la majoritatea AH2. Derivaii de piperidin au in schimb , aciune de tip
ireversibil (insurmontabil). . Cel mai important efect clinic al AH2 se produce pe secreia gastric:
-

scad volumul si aciditatea acesteia;

este afectat primordial secreia acid:

-

bazal (diurn si nocturn);

declanat de alimente;

47

stimulat prin histamin, acetilcolin, gastrin, insulin, metilxantine;

Concomitent inhib secreia factorului intrinsec Castle, fr s modifice absorbia vitaminei B l2.
Secreia de pepsin (pepsinogen) este redus ca urmare a scderii volumului secretor. Ca urmare a
scderii acidittii intragastrice ,AH2 pot creste gastrinemia. AH2 au influent nesemnificativ asupra
secreiei pancreatice exocrine, ca si asupra altor secreii exocrine. AH2 nu afecteaz funcia
sfincterului esofagian inferior si golirea gastrice. AH2 au efect aditiv cu AH1 n antagonizarea
vasodilatatiei histaminice.
Efecte adverse
Fiind printre cele mai utilizate medicamente (pe milioane de pacieni), AH2 sunt printre cele mai
bine monitorizate medicamente n planul farmacovigilentei. Reaciile adverse:
-

sunt rare;

de obicei lipsite de gravitate;

necesit foarte rar reducerea dozelor sau ntreruperea tratamentului ;

-

dispar la oprirea administrrii medicamentelor. . Efectele adverse apar ca si o consecin a :

reaciilor de hipersensibilizare;

efectelor de tip blocant pe receptorii H 2( cele generate de hiposecretia gastric, efectele

cardiovasculare);

efectelor endocrine;

interaciunilor medicamentoase.
Cele mai des observate efecte nedorite sunt cele pe:

sistemul nervos central;

tractul digestiv, iar n cazul cimetidinei

efectele endocrine si

interaciunile medicamentoase.
I. Reacii alergice . Sunt rare si de gravitate
redusa.
1. Manifestri generale:
-

soc anafilactic, angioedem, laringospasm, bronhospasm.

2. Modificri cutanate:
-

erupii cutanate, urticarie, prurit;

sindrom Stevens-Johnson.

3. Hematologice:
-

leucopenie;

trombocitopenie;

pancitopenie.

4. Hepatice (foarte rare):

48

creterea enzimelor de citoliz

5. Renale (cazuri izolate):

-

nefrit interstitial.

II.Hipoaciditate sau anaciditate gastric avnd ca si consecine (posibile):

1. Riscul cancerigen:
-

asocierea dintre administrarea AH2 si apariia unor cancere a fost fcut datorit:

unor observaii clinice izolate;

studiilor experimentale de lung durat, pe diverse specii animale;

posibilitatea formrii de nitrati si nitrozamine n condiii de hipoaciditate.

La ora actual pare suficient de argumentat afirmaia c AH2 nu favorizeaz apariia unor
cancere dar se impune continuarea studiilor clinice n acest domeniu.
2. Riscul infeciilor digestive:
-

mai ridicat la persoanele peste 65 de ani.

3. Hipergastrinemie:
-

posibil implicat n apariia tolerantei

-n reactivarea simptomatologiei la ntreruperea brusc a tratamentului.

III.Tulburri digestive:
-

greuri si vrsturi;
- diaree; mai rar constipatie;
- xerostomie.

IV.Tulburri nervoase:
-

desi nu trec prin bariera hematoencefalic efectele adverse pe s.n.c. sunt printre cele mai
des mentionate
-apar mai frecvent:
-

dup doze mari;

la vrstnici;

n insuficientele renal si hepatic;

la pacienii n stare critic.

- constau n:
-

stri de confuzie;

comportament bizar, halucinaii, manifestri paranoice;

convulsii;

micri coreiforme;

sindrom de trunchi cerebral ,reversibil (tulburri auditive, de vedere,

disartrie, parestezii);
V.Modificri endocrine

49

Prezente ntr-un numr de cazuri la cimetidin, mult mai rare la ranitidin, foarte rare sau
neobservate la celelalte AH2;
- Se observ mai frecvent la brbai si constau n:
- oligospermie;
- ginecomastie;
- reducerea libidoului, impotent.
- Aceste simptome au fost corelate cu efectele observate pe sistemele hormonale:
- blocarea receptorilor pentru androgeni; si, probabil n msur mai redus:
- inhibita metabolizrii estradiolului;
- eliberarea de prolactin.

VI.Efecte adverse cardiovasculare:

- Se observ rar, mai ales dup administrare i.v.;
- Constau n :
-

tahicardie dar si,

bradicardie, bloc A-V;

hipotensiune arteriala.

VII. Efecte adverse prin interaciuni medicamentoase.

2.5. Supradozarea si intoxicaia acuta
Toxicitatea redus a fost observat dup administrarea eronat a unor doze zilnice mari (5,2 - 20
g).Evoluii fatale au fost observate dup doze mari, necunoscute(n caz de intoxicatii cu cimetidin si
diazepam) (prin tulburri cardiace). Tratamentul const n: spltur gastric sau emez (n primele
4 ore de la ingestie); msuri simptomatice si de susinere a funciilor vitale; diurez fortat nu creste
eliminarea si nu este recomandabil.
Interaciuni medicamentoase
Mai frecvente n cazul cimetidinei.
1. In etapa de absorbie:
-

AH2 reduc absorbia medicamentelor cu pKa mic (3-4) ce se absorb n mediu acid
(ketoconazol);

Biodisponibilitatea ar fi redus de antiacide (chestionabil), M-colinolitice, dar chiar si de

prokinetice (metoclopramida).

2. In etapa de biotransformare:

50

Cimetidin interfereaz cu sistemul oxidazelor mixte dependente de citocromul P 450,

inhibnd metabolizarea si crescnd riscul de toxicitate pentru medicamentele metabolizate la
acest nivel.

Manifestarea ca efect advers, are relevant clinic mai ales n caz de tratament asociat al
cimetidinei cu medicamente cu indice terapeutic mic:
-

anticoagulante orale;

antiaritmice (lidocain, procainamid);

anticonvulsivante ( fenitoin, carbamazepin);

beta -adrenolitice;
- teofilin.

- Contrar unor surse bibliografice mai vechi se pare c AH2 nu interfereaz cu

biotransformarea etanoluluL
3. In etapa de eliminare, toate AH2 reduc transportul tubular (si excreia) medicamentelor
bazice (teofilin, procainamid).
Indicaii terapeutice
Profilul terapeutic si eficienta sunt asemntoare pentru toate AH2. . Potenta este diferit . Din punct
de vedere al utilizrii clinice este acceptat urmtoarea echivalent: cimetidin 0,8 g; ranitidin 0,3 g;
nizatidin 0,3 g; famotidin 0,04 g. Efectele adverse sunt mai frecvente la cimetidin si mai rare la
AH 2 din generaiile mai noi (ranitidina si famotidina).
In tratament cronic apare fenomenul de tolerant:
- apare chiar dup a doua doz;
- se dezvolt gradat;
- se stabilizeaz la aproximativ o lun de la nceputul administrrii, ntreruperea
brusc a tratamentului cu AH2 poate reactiva simptomatologia ,n boala ulceroas).
I. Indicaii terapeutice legate de efectul antisecretor gastric.
1. Boala ulceroasa:
a) Ulcerul duodenal (U.D.)
- In U.D. rata vindecrii este legat de 2 factori:
- gradul de control al acidittii intragastrice pe 24 de ore;
- durata tratamentului.
- Exist mai multe modalitti de administrare:
- patru doze pe zi;
- dou doze pe zi;
- o singur doz, seara la culcare.
-

Ultima modalitate asigur n U.D., vindecri n aproximativ 80% din

cazuri dup 4 sptmni de tratament si de 95% dup 8 sptmni.

51

b) Ulcerul gastric (U.G.):

-

durata tratamentului este similara ,iar rata vindecrii apropiat sau uor

mai redus.
2. Sindrom Zollinger - Ellison:
-

AH2 se utilizeaz anterior interveniei chirurgicale sau n formele inoperabile;

Sunt necesare doze mari, n 4 prize zilnice.

3. Ulceraii de stress:
-

administrare preventiv.

4. Ulceraii medicamentoase.
5. Sindromul de aspiraie pulmonar:
-

preventiv, prin reducerea acidittii gastrice.

6. Esofagita de reflux:
- se prefer inhibitorii pompei de protoni.
II. Utilizri n asociere cu AH1
7. Urticaria cronic;
8. Mastocitoza;
9. Sindromul carcinoid gastric.
III. Utilizri n surpadozri si intoxicaii acute medicamentoase:
. In aceste situatii a fost utilizat investigational,cimetidina, . Prin inhibiia
metabolismului medicamentelor este util n situatia cnd se formeaz compui reacti vi bazici
prin biotransformare, asa cum se ntmpl n:
10. Intoxicaia acut cu paracetamol.
11. Hemoliza si methemoglobinemia dup dapson. K. Contraindicaii (prudent):
-

alergie specific;

sarcin (prudent);

vrstnici;

insuficient renal si insuficient hepatic

asocieri medicamentoase riscante. L.

2.6. Principalele medicamente AH2
I.

CIMETIDINA

52

Posologie
. In boala ulceroas se administreaz de obicei 0,4 - 0,8 g/zi seara la culcare timp de cel
puin 4 sptmni, n U.D. si 6 sptmni n U.G..
. In sindromul Zollinger - Ellison: 0,4 g de 4 ori/zi. . Doza total nu va depi 2,4 g/zi.
. In insuficienta renal dozele se reduc n funcie de clearance-ul creatininic.
. De asemenea se reduc dozele n encefalopatia portal (cu 40%).
II. RANITIDINA
III. Posologie
. In boala ulceroas, n doz unic vesperal 0,3 g/zi.
. In sistemul Zollinger - Elleson se indic p.o. 0,15 g de 2 sau 3 ori pe zi ;la nevoie se poate
creste pn la 6 g/zi p.o.. Uneori se injecteaz n perfuzie lent i.v. 1 mg/kg/or. . Ca si pentru
cimetidin se reduce posologia n insuficienta renal. Ranitidine Bismutrex (complex al ranitidinei
cu citratul de bismut), indicat n tratamentul complex (tripla terapie) n infecia cu Helicobacter
pylori.
IV. FAMOTIDINA (FAMOGASTr, GASTROSIDINr , QUAMANTELr, ULFAMIDR) Posologie
. Doza uzual n administrare unic zilnic este de 0,04 g.
. In sindromul Zolinger - Ellison : iniial 0,02 g p.o. la 6 ore. Doza poate creste pn la 0,8
g/zi. Se poate administra si i.v. n bolus ,sau n perfuzie lent.
. In insuficienta renal, la valori ale clearance-ul u i creatininic < 10 mL/T, doza se reduce
cu 50%
V. NIZATIDINA
AXIDr cpr'0,15 8; 030 8; 1 '4 g . Doza uzual
p.o. : 0,3 g seara la culcare. . Dozele se
reduc n insuficienta renal.
VI. ROXATIDINA ROXANER 0,075 SI 0,15 G.
.Posologie: 0,15 g seara.

CONCLUZII

In funcie de receptorii histaminici pe care ii blocheaza, antihistaminicele sunt de trei tipuri:

- antihistaminice HI, H2 si H3.

53

Antihistaminicele HI sunt medicamente care blocheaza reversibil receptorii histaminergici

de tip HI, mpiedicnd eliberarea histaminei de la nivel mastocitar. Antihistaminice HI clasice
(sedative) - au fost iniial introduse in terapeutica; ele sunt inca prescrise, deoarece efectul lor
sedativ poate fi uneori benefic (de exemplu, in pruritul nocturn). Antihistaminicele HI de
generaia a Il-a, avand o lipofilie sczut, penetreaza greu prin bariera hemato-encefalica
(lipofobe) si au o afinitate redusa pentru receptorii HI din sistemul nervos central, ceea ce
inseamna ca nu au efect sedativ si astfel o toleranta imbunatatita comparativ cu antihistaminicele
clasice, putnd fi administrate si ziua.
In funcie de receptorii histaminici pe care ii blocheaza, antihistaminicele sunt de trei tipuri:
antihistaminice HI, H2 si H3. Pentru a intelege mai bine aceasta medicatie, iata cateva referiri la
histamina. Histamina este rezultatul decarboxilarii histidinei sub aciunea unei enzime - 1histidin decarboxilaza (1 HDC). Este stocata in organism la nivelul granulatiilor mastocitare din
diverse organe (forma principala de stocaj) si in compartimentul sangvin. Efectele histaminei
sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici: HI, H2 si H3. Receptorii HI au ca
aciune: bronhoconstrictie, vasodilatatie, creterea permeabilitatii capilare, prurit (fiind
principalul mediator al reaciilor alergice de tip I). Receptorii H2 stimuleaza secreia acida
gastrica, deprimant cardiac, contractie esofagiana, inhiba eliberarea de histamina din bazofile.
Receptorii H3 inhiba neurotransmisia sinaptica, down-reglarea sintezei de histamina.
Antihistaminicele HI
Sunt medicamente care blocheaza reversibil receptorii his-taminergici de tip HI, mpiedicnd
eliberarea histaminei de la nivel mastocitar. Consecinele sunt: combaterea bronhospasmului prin
mpiedicarea bronhoconstrictiei atenuarea hipotensiunii arteriala secundare vasodilatatiei si hipovolemiei induse de histaminasunt active in reaciile alergice de tip I (urticarie, rinite alergice,
boala serului, alergii medicamentoase etc.). In reacia alergica de tip 1 se elibereaza, pe langa
histamina, si serotonina si leucotriene, dar aciunea anti HI a acestor medicamente vizeaza doar
efectele histaminei. Clasificare:
Antihistaminice HI clasice (sedative) - au fost iniial introduse in terapeutica; ele sunt inca
prescrise, deoarece efectul lor sedativ poate fi uneori benefic (de exemplu, in pruri-tul nocturn).
Dintre acestea fac parte: Clorfenoxamina - drajeuri; Prometazina - (Romergan, drajeuri, sirop,
fiole); Feniramina - comprimate; Nilfan - co
No table of contents entries found.primate; Clemastina (Tavegyl - comprimate, fiole);
Ciproheptadina (Peritol - comprimate, sirop).Avand o molecula lipofila, acest tip de
antihistaminice HI trec uor bariera hemato-encefalica, producnd somnolenta.
Antihistaminicele

HI

de

ge-neratia

a-II-a,

nesedative:Astemizol

(Hismanal)Cetirizina

(Zyrtec)Loratadina (Claritine)Terfenadina (Teldane) Generaia a Il-a, avand o lipofi-lie sczut,

penetreaza greu prin bariera hemato-encefalica (lipofobe) si au o afinitate redusa pentru

54

receptorii HI din sistemul nervos central, ceea ce inseamna ca nu au efect sedativ si au, astfel, o
toleranta imbunatatita comparativ cu antihis-taminicele clasice, putnd fi administrate si ziua.
Disocierea de receptorii HI a antihistaminicelor de generaia a Il-a este mai lenta comparativ cu
prima generaie de antihistaminice HI, prin urmare au un efect clinic prelungit si, astfel, ritmul
de administrare va fi la 12-24 ore, deci o mai buna complianta. AntiHl clasice tind sa fie
inlocuite de antiHl moderne, fara efect sedativ.
Caracteristicile farmacologice ale antihistaminicelor HI: Aciune farmacodinamica:
1. Aciune antihistaminica HI propriu-zisa (antialergica), prin impiedicarea fixrii histaminei pe
receptorii HI, astfel mpiedica dis-pneea (secundara bronhocon-strictiei) si hipotensiunea
(secundara vasodilatatiei).Aciunea antihistaminica HI se exercita dupa faza de degranulare
mastocitara si numai fata de histamina (nu si fata de alti mediatori chimici de tip serotonina,
leucotriene, eliberai in reacia alergica de tip I). 2. Alte aciuni:
sedative - la doze uzuale, prin stimularea receptorilor HI, localizai in sistemul nervos central
(doar generaia I, datorita lipofiliei lor crescute si afinitatii crescute pentru receptorii HI din
sistemul nervos central), ceea ce duce la somnolenta, stare confuza, scaderea capacitatii de
concentrare, fiind astfel contraindicate la conductorii auto si la cei care lucreaza cu maini de
precizie. Din aceasta cauza, se va evita asocierea lor cu sedative, hipnotice si alcool.aciune
antiemtica - prin inhibarea zonei chemoreceptorilor din bulb si nucleii vestibulari din urechea
interna (mai ales prometazina). Astfel, sunt eficace in greaa si vrsturile din rul de
miscare.antitusiva - prin inhibarea bronhoconstrictiei (aciune marcata pentru prometazina), cu
eficacitate in tuea iritativa de etiologie alergica.eupeptica (stimuleaza apetitul) - ciproheptadina.
Utilizri terapeutice:
In

afeciuni

alergice

curativ:rinoconjunctivita

in

care

efectul

lor

preventiv

este

alergica - diminueaza pruritul ocular

mai

intens

dect

cel

si nazal, lacrimarea,

rinoreea.urticarie acutaintepaturi de insectealergii medicamentoaseedem Quinqu (romergan)

Unele studii au aratat ca sunt ineficiente in astmul bronsic.in greaa si vrsturile din rul de
miscare;ca sedative - se folosesc in pediatrie, in caz de agitatie psihomotorie;ca eupeptice, se
folosesc la copii: ciproheptadina (peritol).
Efecte adverse:
Toate antihistaminicele HI clasice au un efect mai mult sau mai puin sedativ (cel mai puin
sedativ este clemastina). Sedarea produsa jeneaza activitatea diurna a pacientului si se poate
insoti de vertij, astenie, tulburri vizuale.Efecte de tip anticolinergic (atropinic) manifestate prin:
usca-rea gurii, relaxarea musculaturii intestinale determinnd constipatie, risc de retentie urinara,
tulburri de acomodare cu apariia midriazei;Stimularea apetitului, cu cretere ponderala
(ciproheptadina);Rareori reacie paradoxala (romergan) cu insomnie si stare de agitatie

55

psihica.Cardiotoxicitate (astemizol, terfenadina) manifestata prin tulburri de conducere si

aritmii ventriculare. S-a dovedit existenta receptorilor HI in miocard, iar blocarea lor duce la
prelungirea intervalului QT. Astfel, exista o predispoziie pentru fenomenele de reintrare si
pentru torsada vrfurilor, care precede fibrilatia ventriculara si stopul cardiac.Tulburarile de
conducere produse de astemizol se pot menine inca cateva zile dupa oprirea terapiei.
Contraindicaii:
In adenomul de prostata (antihistaminicele HI clasice)la cei cu glaucomin sarcina si
alaptareconducatorii auto si cei care lucreaza cu maini de precizie. Alergiile sezoniere necesita
medicatie corespunztoare
"Folosirea unui tratament ce nu necesita prescripie medicala pare un lucru de inteles, insa pana
in punctul in care, daca nu esti multumit de rezultate, trebuie sa apelezi la ajutorul unui medic", a
afirmat dr. David Khan, profesor asociat de medicina interna la UT Southwestern Medical Center
si director la Clinica de tratare a astmului de la Parkland Memorial Hospital. Antihistaminicele
sunt cele mai des ntlnite medicamente care sunt folosite pentru^ratarea simptomelor alergiilor:
senzaie de mancarime de la nivelul nasului, strnut, rinoree. Pentru decongestionare, se folosesc
pseudoefedrinele. Acestea au un efect mai blnd dect majoritatea OTC-urilor, neafectand munca
si performantele utilizatorului. Specialitii mai recomanda si folosirea spray-urilor nazale
antiinflamatoare cu corticosteroizi, acestea putnd fi folosite cu regularitate. Medicamentele
antialergice sunt insa recomandate pentru ca ele nu numai ca actioneaza asupra simptomelor, ci
scad predispoziia pacientului de a dezvolta aceste simptome. Administrarea unui numr mai mic
de doze pe o perioada de timp mai scurta ii ajuta pe cei care sufer de alergii sa ajunga mai
repede la o doza eficienta.

56

BIBLIOGRAFIE

57

58