O documento discute os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo sua fisiopatologia, mecanismos de ação, efeitos cardiovasculares e renais. Explica que os AINEs inibem as enzimas ciclo-oxigenases 1 e 2 de forma seletiva ou não seletiva, o que afeta a produção de prostaglandinas e tromboxano e pode aumentar riscos cardiovasculares. Também destaca possíveis efeitos adversos renais e a necessidade de avaliar cuidadosamente os
O documento discute os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo sua fisiopatologia, mecanismos de ação, efeitos cardiovasculares e renais. Explica que os AINEs inibem as enzimas ciclo-oxigenases 1 e 2 de forma seletiva ou não seletiva, o que afeta a produção de prostaglandinas e tromboxano e pode aumentar riscos cardiovasculares. Também destaca possíveis efeitos adversos renais e a necessidade de avaliar cuidadosamente os
O documento discute os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo sua fisiopatologia, mecanismos de ação, efeitos cardiovasculares e renais. Explica que os AINEs inibem as enzimas ciclo-oxigenases 1 e 2 de forma seletiva ou não seletiva, o que afeta a produção de prostaglandinas e tromboxano e pode aumentar riscos cardiovasculares. Também destaca possíveis efeitos adversos renais e a necessidade de avaliar cuidadosamente os
O documento discute os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo sua fisiopatologia, mecanismos de ação, efeitos cardiovasculares e renais. Explica que os AINEs inibem as enzimas ciclo-oxigenases 1 e 2 de forma seletiva ou não seletiva, o que afeta a produção de prostaglandinas e tromboxano e pode aumentar riscos cardiovasculares. Também destaca possíveis efeitos adversos renais e a necessidade de avaliar cuidadosamente os
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AINES
MSc. Wilson Anilba.
Introdução Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. São utilizados principalmente no tratamento da inflamação, dor e edema, como também nas osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios músculo-esqueléticos. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), selectivos ou não. A aspirina é o AINE mais antigo e amplamente estudado, porém é considerado separadamente dos demais, por seu uso predominante no tratamento das doenças cardiovasculares e cérebro-vasculares, em doses baixas Os AINEs não selectivos são os mais antigos, designados tradicionais ou convencionais. Os AINEs selectivos para a COX-2 são designados COXIBEs2. Nos últimos anos, tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clínica, particularmente dos inibidores selectivos da COX-2 em presença de determinadas condições e doenças, o que levou à retirada de alguns desses fármacos do mercado. Os AINEs tradicionais podem apresentar padrão de selectividade COX-2 similar ao dos COXIBEs, como é o caso do diclofenaco comparado com o celecoxibe, ou serem inibidores mais activos da COX-1, como naproxeno e ibuprofeno. Fisiopatologia A activação da enzima fosfolipase A2, em resposta a vários estímulos, hidrolisa os fosfolípides da membrana, liberando ácido araquidônico no citoplasma. Este, por sua vez, serve de substrato para duas vias enzímicas: ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase. Pela via da COX é gerada a prostaglandina (PG) H2, que estimula a formação de vários prostanoides, incluindo diversas prostaglandinas - PGI2, PGD2, PGE2 PGF2 α -, e tromboxano A2. Pela via da lipo-oxigenase formam-se leucotrienos, lipoxinas e outros produtos. Cascata do Acido Araquidonico As enzimas COX desempenham um importante papel na homeostasia cardiovascular. As plaquetas contêm apenas a COX-1. O tromboxano A2 (TXA2), sintetizado primariamente nas plaquetas pela actividade da COX-1, causa agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas. De outra parte, a síntese de prostaciclina, amplamente mediada pela actividade da COX-2 nas células endoteliais macrovasculares, contrapõe-se a esses efeitos. A prostaciclina é o principal prostanoide secretado pelas células endoteliais. Provoca relaxamento das células musculares lisas vasculares e é um potente vasodilatador. Além disso, por agir nos receptores IP das plaquetas, exerce importante atividade antiplaquetária FARMACOLOGIA As diferenças nos efeitos biológicos dos inibidores da COX resultam do grau de selectividade para as duas isoenzimas, das variações teciduais específicas em sua distribuição e das enzimas que convertem a PGH2 em prostanoides específicos. Os AINEs não selectivos da COX inibem a produção de prostaglandinas na mucosa gastrointestinal, podendo causar gastroduadinite, úlcera gástrica e sangramento digestivo. Esses AINEs, como a aspirina, reduzem a produção plaquetária de TXA2, devido ao bloqueio da COX-1, e previnem a trombose arterial. Recentemente, tem sido postulado que os inibidores selectivos da COX- 2 aumentam o risco cardiovascular. Esses agentes não bloqueiam a formação de TXA2, nem exercem acção antiplaquetária, devido à inibição mínima da COX-1, porém reduzem a produção de prostaciclina Tipos de enzimas que inibem O aumento do risco cardiovascular poderia resultar da não oposição às acções do TXA2 e da propensão à trombose. Além disso, vários modelos experimentais têm mostrado o efeito cardioprotetor da COX-2, que poderia ser bloqueado pelos inibidores dessa isoforma. A COX-2 se expressa em níveis baixos pelas células endoteliais em condições estáticas, porém é induzida pelo estresse de cisalhamento. Esses achados sugerem que a redução da produção de prostaciclina, secundária ao decréscimo da COX-2, pode aumentar o risco de aterogênese focal em locais de bifurcação vascular. Conti... Efeitos cardiovasculares
Devido à relativa escassez da expressão da COX-2 no trato
gastrointestinal e sua grande expressão nos tecidos inflamatórios e/ou doloridos, foram desenvolvidos e introduzidos na terapêutica, a partir de 1999, os inibidores selectivos da COX-2, designados COXIBEs, com o objectivo de minimizar a toxicidade gastrointestinal dos AINEs não selectivos. Os COXIBEs são tão ou mais eficazes que os AINEs não selectivos para o tratamento da inflamação e sintomas associados. Entretanto, como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têm propriedades antitrombóticas. Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos, propôs-se que as mais importantes consequências da inibição selectiva da COX-2 em relação ao coração são a propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico na superfície endotelial, além da perda do efeito protector da regulação superior da COX-2 na isquemia miocárdica e no infarto do miocárdio Efeitos renais Prostaglandinas homeostáticas - prostaciclina, GE2 e PGD2 -, geradas por acção da COX-1 em distintas regiões dos rins, dilatam a vasculatura, diminuem a resistência vascular renal e aumentam a perfusão do órgão. Isso leva à redistribuição do fluxo sanguíneo da córtex renal para os néfrons na região intramedular. A inibição desses mecanismos tende a diminuir a perfusão renal total e redistribuir o fluxo sanguíneo para o córtex, processo que culmina em vasoconstrição renal aguda, isquemia medular e, em certas condições, insuficiência renal aguda. Além disso, PGE2 e PGF2 α medeiam efeitos diuréticos e natriuréticos, enquanto PGE2 e PGI2 antagonizam a acção da vasopressina. Ambas, geradas nos glomérulos, contribuem para manter a taxa de filtração glomerular. Essas prostaglandinas constituem um mecanismo autorregulador em presença da diminuição da perfusão renal, como na insuficiência cardíaca e em condições de hipovolemia. Principais efeitos colaterais: As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs, particularmente dos inibidores selectivos da COX-2, são ainda incompletas. Principalmente pela ausência de ensaios randomizados e controlados com poder para avaliar desfechos cardiovasculares relevantes. Como as diferenças entre os diversos AINEs são provavelmente pequenas, grandes ensaios clínicos comparativos são necessários para identificar qual esquema anti-inflamatório minimiza a carga total dos desfechos cardiovasculares e gastrointestinais adversos. Entretanto, os resultados de estudos clínicos e de meta-análises indicam que os inibidores seletivos da COX-2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e hipertensão arterial O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. Nesses pacientes, o uso de inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais não há alternativa apropriada e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor tempo necessário. Além disso, mais dados são necessários sobre a segurança cardiovascular dos AINEs tradicionais. Embora os efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição selectiva da COX-2, a ausência de selectividade para essa isoenzima não elimina completamente o risco de eventos cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do largo espectro dos AINEs somente devem ser prescritos após consideração do balanço risco/benefício.