Validação de Limpeza - ANVISA

Fazer download em ppt, pdf ou txt
Fazer download em ppt, pdf ou txt
Você está na página 1de 163

INTRODUÇÃO

OBJETIVO

POLÍTICA DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA

ELEMENTOS DA VALIDAÇÃO

1
INTRODUÇÃO

A validação de limpeza é necessária


para assegurar a qualidade
e segurança dos medicamentos

 EVITA A CONTAMINAÇÃO CRUZADA OU QUALQUER TIPO


DE CONTAMINAÇÃO FÍSICA, QUÍMICA OU MICROBIOLÓGICA

 CUMPRE COM AS NORMAS DE BOAS PRATICAS DE


FABRICAÇÃO (GMP)
INTRODUÇÃO

RDC 249 (item 12.6.1) e ICH Q7A (item 12.7)

 Processos de limpeza devem ser validados.

 A validação de limpeza deve ser direcionada para


situações ou etapas do processo onde a
contaminação ou a exposição de materiais coloca em
risco a qualidade do produto intermediário ou insumo
farmacêutico.
OBJETIVO
 Para que um processo de limpeza seja satisfatório:
Deve
 Eliminar a sujidade presente no equipamento abaixo do
limite de aceitação, de forma a que não afete a qualidade
da produção seguinte

Não deve
 Alterar a superfície do equipamento, como tal é necessário
conhecer os materiais de construção do equipamento
 Transferir contaminação que possa causar contaminação
cruzada
POLÍTICA DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA

 É aconselhável a elaboração de um documento oficial


contendo as políticas e diretrizes específicas para a
validação de limpeza

 As responsabilidades específicas de cada


departamento devem ser descritas neste documento

 Deve ser aprovado pela alta gerência


P

VM
POLÍTICA DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA

 Este documento serve para fornecer uma orientação


geral para a empresa, autoridades regulatórias e
clientes sobre a forma como a empresa trata a
validação de limpeza
POLÍTICA DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
 A política deve incluir:

 Definição dos termos empregados durante a validação


 A política da empresa quanto a validação dos procedimentos de limpeza
relacionados com os equipamentos (incluindo auxiliares) e processos.
 A política da empresa quanto ao uso (ou não) de equipamentos
dedicados ou multi-produto
 Política para validação analítica
 Racional para escolha da metodologia adotada e critérios de aceitação
 Política de revalidação
ELEMENTOS DA VALIDAÇÃO
Requisitos mínimos a serem verificados em uma Validação de
Limpeza:

1. Critérios de aceitação estabelecidos

2. Procedimento de limpeza

3. Identificação do equipamento

4. Caracterização dos produtos


 Anterior: atividade, toxicidade, solubilidade,
 subseqüente: dosagem, tamanho do lote

5. Determinação e Caracterização dos agentes de limpeza


ELEMENTOS DA VALIDAÇÃO

6. Método Analítico e sua Validação

7. Definição e validação do procedimento de amostragem

8. Protocolo de Validação

9. Relatório de Validação

Desejável: Plano de Validação de Limpeza (Política


de Validação de Limpeza)
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA (SOPs)

10
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

Os SOPs de limpeza devem ser claros, bem definidos e


incluir todas as etapas, desde a preparação do agente de
limpeza até a emissão da etiqueta de identificação do
equipamento limpo.

11
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA
Um SOP de limpeza deve conter:

 Objetivo
 Alcance
 Responsabilidades
 Descrição do equipamento. Instruções de montagem e
desmontagem
 Descrição de agentes de limpeza, utensílios de limpeza,
medidas de segurança
 Descrição do método de limpeza
 Descrição do sistema de registro da limpeza
12
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA
Objetivo:
 Descrever o procedimento para limpar o equipamento de forma
segura e eficaz até o nível de limpeza desejado.
Alcance:

 Um procedimento de limpeza único para todos os produtos


fabricados em um equipamento.

 Vários procedimentos de limpeza para diferentes produtos. Neste


caso anexar uma lista de produtos para cada procedimento

 Tipo de método de limpeza: radical (total), ordinária (parcial), de


repasse

13
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

SOP/Produto: Incluir todos SOP/Equipamento


os equipamentos em que
passam o produto

Simplificado
Grande complexidade

14
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

Responsabilidades:

 Descrever as responsabilidades diretas:

- operário que executa a limpeza

- supervisor que verifica a limpeza

 Descrever as responsabilidades indiretas:

- chefe de produção

- controle de qualidade

- garantia da qualidade
15
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

Descrição do equipamento / instruções de


montagem e desmontagem:

 Descrever brevemente o equipamento, uso, partes


principais, acessórios de controle e segurança.

 Se existir partes do equipamento que requeira


desmontagem e montagem ao realizar a limpeza, é
imprescindível que estas instruções estejam detalhadas no
procedimento de limpeza.
16
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

Agentes de limpeza, utensílios de limpeza,


segurança:

 Indicar agentes de limpeza a utilizar (diferentes classes de


água, vapor, detergentes, vácuo, ar comprimido,
sanitizantes, etc)
 Descrição do procedimento de preparação do agente de
limpeza.
 Descrição de elementos limpadores (escovas, panos, etc)
 Incluir medidas de segurança para o operário (óculos, luvas,
máscaras, etc) e as correspondentes ao funcionamento do
equipamento

17
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA
 Descrição do método de limpeza:

 Descrição passo a passo do procedimento de limpeza em cada


uma de suas variantes:

 Limpeza radical (total)

 Limpeza ordinária (parcial)

 Limpeza de repasse

Um SOP de limpeza deve conter prazos de tempo:

 Tempo máximo entre uso e limpeza.

 Tempo de validade da limpeza.


18
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA
Sistema de registro de dados

 A limpeza deve ser rastreável:

 Registro da limpeza efetuada em logbook do


equipamento

 Formulário tipo “check list” (se recomenda que o


operário preencha um formulário tipo check list durante a
execução da limpeza garantindo que todas as etapas
foram realizadas)

19
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA
Capacitação

 Um aspecto importante é a capacitação do pessoal nos


procedimentos de limpeza e os registros por escrito do
mesmo.

 É especialmente crítico nas limpezas manuais, onde as


variações na aplicação do SOP entre operários podem
dar resultados diferentes.
20
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

 Os procedimentos devem ser elaborados para serem robustos e


reprodutíveis durante a validação e a rotina

 Devem conter a definição detalhada dos níveis de limpeza a


serem realizados

 Devem conter a descrição pormenorizada dos métodos limpeza


PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

 O procedimento deve contemplar a necessidade de inspecionar


a limpeza dos equipamentos antes da produção do próximo lote
 descrever no POP e registrar no registro de produção do lote
(OF, OP)

 O POP deve detalhar os parâmetros do ciclo (se automatizado) e


definir check lists (para procedimentos manuais complexos)
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

 Sempre que houver possibilidade de contaminação microbiana


descrever os cuidados que devem ser tomados na
limpeza/sanitização

 O procedimento pode também incluir outros itens não


especificados acima como por exemplo, os passos necessários
para proteger os equipamentos de contaminação após a limpeza
METODOS DE LIMPEZA

FREQUENCIA DE LIMPEZA

24
MÉTODOS DE LIMPEZA

 Os diferentes métodos de limpeza:

 Manuais Pessoal
 Semi-automáticos
 Automáticos Instalações
MÉTODOS DE LIMPEZA

Métodos manuais:

 Utilizam-se materiais simples; panos, baldes, etc., mas


ao mesmo tempo têm que ser especiais para evitar que
deixem contaminação física e química sobre a
superfície do equipamento
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:

 Pessoal

 Não têm que ser considerados menos efetivos, tudo


depende da forma como é executada pelo operador
 É muito importante a formação dos operadores com o
objetivo de conseguir que todos eles a realizem com a
mesma técnica

Para realizar a validação da


limpeza do equipamento, bastam três
limpezas consecutivas sem considerar
os operadores que as realizam
MÉTODOS DE LIMPEZA

Métodos manuais:

 Normalmente é preciso transferir o equipamento para as


áreas de lavagem. Antes da transferência realizam-se as
seguintes operações:
Aspirar o equipamento na sala de produção e cobri-lo com uma
película protetora

Comprovar que a área de lavagem está vazia. Se estiver

ocupada, devolver o equipamento à sala de produção


MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:
 Não se pode limpar o equipamento enquanto a área de
lavagem estiver com outro equipamento recém-lavado

 Acabada a limpeza do equipamento, verificar se este ficou


limpo. Se o equipamento for considerado limpo, transfere-se
para a zona de secagem (item 12.6.9 RDC 249)

 Após secagem transfere-se para o local de armazenamento


de equipamentos limpos

É importante assegurar que o equipamento fique totalmente


seco para evitar o crescimento bacteriano
MÉTODOS DE LIMPEZA

 RDC 249 item 12.6.9

 12.6.9. Não deve ser permitida a formação de água


estagnada dentro do equipamento, após terem sido
realizadas as operações de limpeza / sanitização
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:

 Tanto a zona de secagem como a de armazenamento, devem


estar completamente limpas e será proibida a entrada das
pessoas que não cumpram as regras de vestuário e higiene

 Os equipamentos lavados e secos na área de produção, se


possível, devem ser cobertos com uma capa protetora de
plástico até uma nova utilização
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos semi-automáticos:

 Pessoal
 É necessária também a intervenção do operador

 Instalações
 O equipamento de limpeza é independente do equipamento a
lavar
 A limpeza é descontinua e existem comandos para automatizar
e controlar o processo de limpeza
 A maioria destes métodos encontram-se na área de lavagem
 Alguns exemplos são, lavadoras, banhos de ultra sons,
aspiradores por vácuo, etc…
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos automáticos: (CIP ou CIP-SIP)

 Pessoal
 A intervenção do operador é mínima: Iniciar o processo de limpeza,
controlar o correto funcionamento do processo e uma vez finalizado
o ciclo de limpeza, verificar o resultado e se necessário repeti-lo

 Instalações
 O equipamento a ser limpo tem incorporado na sua estrutura o
equipamento de limpeza
 Mais seguros que os manuais; programa-se o tempo de duração da
pré-lavagem, lavagem e enxágüe, a dose de detergente, a
temperatura, a pressão e o tipo de água
 Requerem ser qualificados (DQ, IQ, OQ e PQ)
MÉTODOS DE LIMPEZA
 Métodos automáticos:

película spray ball.avi


MÉTODOS DE LIMPEZA
Limpeza radical (total):
 Como?
 É uma limpeza exaustiva em que os equipamentos tornam-se
ausentes de produtos.
 Trata-se do esvaziamento, pré-lavagem, lavagem, um enxágüe
com água purificada e finalmente uma secagem do equipamento.
 Se o equipamento é desmontável, será necessário desmontá-lo
antes de iniciar a limpeza ou depois da pré-lavagem, segundo
seja detalhado no procedimento de limpeza.

 Quando?
 Se realiza ao trocar de produto ou bem quando se supera o tempo
de atividade sem trocar de produto.
 Ao finalizar uma serie de lotes nos processos assépticos se
realiza sempre uma limpeza radical acompanhada de uma
esterilização.
35
MÉTODOS DE LIMPEZA
Limpeza Parcial:
 Como?
Menos exaustiva que a radical.
Consiste em realizar o esvaziamento/ enxágüe do
equipamento.
No procedimento de limpeza deve ser descrito quando e
como se realiza esta limpeza.

 Quando?
Geralmente se realiza entre lotes de mesmo produto.
Poderia ser realizada também num equipamento fixo,
localizado em uma área onde foi fabricado com outros
equipamentos. Este pode ser coberto por um plástico
durante a fabricação para evitar que se suje, mas para
assegurar sua limpeza ao finalizar a serie de lotes é
realizado uma limpeza parcial.
36
MÉTODOS DE LIMPEZA
Limpeza de repasse
 Como?
Normalmente basta realizar um enxágüe com água
purificada e finalmente uma secagem.
 No procedimento de limpeza deve estar detalhado a
metodologia que será seguida.

 Quando?
O estado de “equipamento limpo” não é permanente

Deverá ser averiguado qual é o tempo de inatividade ou


período de validade da limpeza dos equipamentos.
Depois deste tempo de inatividade, se considera que o
equipamento deve ser limpo novamente.
37
FREQUENCIA DE LIMPEZA

Entre Lotes de diferentes produtos

X Y Z

Entre Lotes de mesmo produto

X X X
38
AGENTES DE LIMPEZA

39
AGENTES DE LIMPEZA

ÁGUA E VAPOR

 Sempre que possível limpar com água (água com pressão,


água quente, vapor, água com soluções alcalinas ou água
com soluções ácidas)

 No processo de pré-lavagem pode utilizar-se água de


qualidade inferior à utilizada na fabricação, mas durante a
lavagem e os enxágües finais utilizar água da mesma
qualidade que a usada no processo.
AGENTES DE LIMPEZA
 DETERGENTES
 Quando a água ou água mais vapor não produzam resultados satisfatórios
devem utilizar-se detergentes comerciais. Reduzem a quantidade de água
necessária para conseguir o nível de limpeza desejado

 Umedece os resíduos de
1 sujidade

Tensioativos Emulsifica as partículas


2
de sujidade

 Dispersão do resíduo na
3 água
AGENTES DE LIMPEZA
 DETERGENTES
 As preparações comerciais de detergentes contem um ou mais
tenso ativos e podem conter:
 Álcalis ou ácidos inorgânicos.

 Sequestrantes: EDTA, ácido cítrico, polifosfatos, etc.

 Dispersantes para evitar a aglomeração das sujidades:


hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, etc.
 Outros aditivos: enzimas, anti-espumantes, protetores de corrosão,
etc.

 Recomenda-se utilizar produtos industriais fabricados ou


distribuídos por empresas especializadas que proporcionem
mais informação sobre o produto (ficha técnica).
42
AGENTES DE LIMPEZA

DESINFETANTES

 Não são propriamente agentes de limpeza, mas de sanitização


(limpeza microbiológica)

 Aplicam-se sobre superfícies que tenham sido previamente limpas

 Recomenda-se a sua rotação para evitar o desenvolvimento de


resistências
METODOS DE AMOSTRAGEM

 Amostragem de superfícies
 Amostragem por enxágüe
 Amostragem por solventes

44
M ÉTODOS DE AMOSTRAGEM

 RDC 249 (item 12.6.6) e ICH Q7A (item 12.7)

 Deve ser definido o método de amostragem para


detectar resíduos insolúveis e solúveis. O método de
amostragem deve ser adequado para a obtenção de
amostra representativa de resíduos encontrados nas
superfícies do equipamento após a limpeza.
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM

 Existem distintos métodos para amostragem após a


limpeza:

 Amostragem de superfícies, por enxágüe, por solvente e


de placebo. Embora existam diversas técnicas as mais
empregadas na indústria farmoquímica são:

 Swab
 Solvente de enxágüe
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
AMOSTRAGEM POR SWAB
 A amostragem por swab não cobre toda a superfície de contato do equipamento – escolher os
pontos de amostragem com cuidado

 É importante que os pontos de amostragem representem os piores casos e que o resultado


seja extrapolado para ter o produto na sua totalidade em contato com a superfície do
equipamento
 Esse cálculo faz com que seja possível fazer uma estimativa do residual que seria transferido para o
próximo produto
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
AMOSTRAGEM POR SWAB
 Devido a natureza deste método são empregadas forças
físicas, bem como produtos químicos – é necessário
avaliar a técnica de amostragem

 É necessário fazer o estudo de recuperação do swab

 É necessário avaliar se o material de construção do swab


não interfere no método de amostragem

 Esta técnica é bastante útil para amostrar substâncias


insolúveis devido a ação física a ela associada
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM

 Amostragem de superfícies:

 Identificar superfícies em contacto com o produto não


só do equipamento principal mas também dos
equipamentos auxiliares como: Filtros, utensílios etc…

 Identificar os pontos críticos nos equipamentos: juntas,


gretas..

 Atenção aos pontos de drenagem

 Ter em consideração os materiais das superfícies em


contacto: Silicone, Borracha, Aço Inoxidável, Teflon,
Vidro etc…
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
 Pontos críticos
CUERPO MALLA CUBA

Malha
Junta

Junta

PULVERIZADOR

CUBA LAF
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
 Pontos críticos
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM

Seja qual for a técnica de amostragem, existirá um


protocolo de amostragem no qual se descrevem
perfeitamente aspectos como:

Número de vezes do esfregaço


Direção do esfregaço
Uso de uma área definida de amostragem
(geralmente 5x5 para superfícies lisas)
Etc…
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM

 Na hora de eleger o solvente a utilizar no swab, os


critérios são os seguintes:

Solubilidade do contaminante a determinar


Natureza do contaminante a determinar
Tipo de superfície a amostrar
Material de amostragem utilizado
Etc…
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM

 A superfície de amostragem permitirá obter uma


percentagem de recuperação dos contaminantes
suficientemente elevada que permita aos métodos
analíticos a determinação dos ditos resíduos.

 O método analítico implica sempre em um pré-tratamento


das amostras, tais como preparação de uma dissolução,
filtração, extração, etc…
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM

AMOSTRAGEM POR ENXÁGUE


 A amostragem por solvente de enxágüe ocorre após o
procedimento de limpeza ter sido completado

 Não é um método direto porém entra em contato com toda


a superfície do equipamento

 É importante utilizar o solvente adequado para conseguir


recuperar os resíduos que serão quantificados

 É um método mais fácil de aplicar que o swab

 Gera um número menor de amostras


MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
AMOSTRAGEM POR ENXÁGUE

 Existem três variantes deste método:

 Encher de água o equipamento e agitar a água durante um


tempo suficiente para poder recolher a maior parte possível de
contaminantes existentes no equipamento, com a posterior
drenagem desta água

 Molhar algumas partes do equipamento ou materiais num


recipiente adequado durante um tempo definido

 Enxágüe do material em condições determinadas


MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
AMOSTRAGEM POR SOLVENTE
Esta técnica de amostragem é comumente utilizada no
processo de limpeza para:
 Maximizar a recuperação de resíduos previstos

A seleção do solvente está baseada na Solubilidade do


contaminante a determinar.

A coleta de amostras por solventes envolve a aplicação de um


volume conhecido na superfície em questão, sendo recolhida
uma alíquota para a análise.

É uma técnica amplamente utilizada junto com57swab


MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
AMOSTRAGEM POR SOLVENTE
VANTAGENS:
Comumente utilizado em instalações químicas
Aplicável à ativos, agentes de limpeza e excipientes
Oferece mais especificidade analítica, devido a menor perda
com a recuperação de swab
Amostragem de superfície é maior

 LIMITAÇÕES:
Pode exigir medidas de proteção e segurança do
operador/ambiental
Redução de amostras
Não existe um controle total da área de amostragem

58
METODOS ANALITICOS

59
MÉTODOS ANALÍTICOS

 RDC 249 (item 12.6.7) e ICH Q7A (item 12.7)

 Os métodos analíticos validados a serem usados devem ter


a sensibilidade para detectar resíduos ou contaminantes.

 O limite de quantificação para cada método analítico deve


ser suficientemente sensível para detectar o nível aceitável
estabelecido do resíduo ou do contaminante.
MÉTODOS ANALÍTICOS
 RDC 249 (item 12.6.7) e ICH Q7A (item 12.7)

 O nível atingido da recuperação dos métodos deve ser estabelecido.

 Os limites de resíduos devem ser práticos, aceitáveis, verificáveis, e


baseado no resíduo mais deletério.

 Os limites podem ser estabelecidos baseados na atividade


farmacológica, toxicológica, ou fisiológica conhecida do insumo
farmacêutico ou de seu componente mais deletério.
MÉTODOS ANALÍTICOS
Devem ser documentados e validados
 Os requisitos básicos são:

- Habilidade de detectar a substância alvo em


níveis consistentes com o critério de aceitação

- Habilidade de detectar a substância alvo na


presença de outros materiais que poderão estar presentes
na amostra (seletivo)
MÉTODOS ANALÍTICOS

 O método analítico deve incluir o cálculo para


converter a média do residual detectado em resultado
com 100% de recuperação (correção)

 Indicar recuperações fora do limite aceitável

 Verificar a estabilidade das amostras durante o


intervalo entre a amostragem e a análise
MÉTODOS ANALÍTICOS

 Check list para todos os métodos:

Precisão, linearidade, a seletividade


Limite de detecção (LD)
Limite de quantificação (LQ)
Recuperação
Coerência da recuperação

64
ENFOQUE DA VALIDAÇÃO

 Pre-requisitos de Validação

 Análises de risco
 Estudo do pior caso

65
PRE REQUISITOS DA VALIDAÇÃO
 Existe um SOP de limpeza escrito e aprovado

 Os métodos de análises que serão utilizados estão validados

 Os instrumentos e equipamentos de controle estão qualificados


e calibrados

 Os serviços de água potável, água purificada ou para injetáveis,


vapor, vácuo, ar comprimido, etc) estão validados

 Os agentes de limpeza, no caso que se utilize, estão aprovados

66
ANÁLISE DE RISCO
 De acordo com a proposta apresentada no documento GMP do Século
21 – uma abordagem baseada em risco, é recomendável a utilização
de ferramentas para análises de risco.

 O guia ICH Q9 oferece muitos exemplos de ferramentas.

 Existem diversas ferramentas de análises de risco recomendadas:


 FTA (Análises de árvore de falhas)
 FMEA (Análises de efeito e modo de falha)
 HACCP (Análises de risco e pontos críticos de controle)

67
ANÁLISE DE RISCO

68
RESÍDUOS POTENCIAIS

NIVEL DE LIMPEZA

DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

69
RESÍDUOS POTENCIAIS

 Um número grande de contaminantes


podem estar presentes no próximo lote fabricado no equipamento
tais como:
 Precursores do API
 Subprodutos e / ou produtos de degradação do API
 Produto anterior
 Solventes e outros materiais utilizados durante o processo
 Microorganismos
 Agentes de limpeza e lubrificantes
NÍVEL DE LIMPEZA

 O grau ou nível de limpeza e validação necessários para


processos na indústria farmoquímica depende em grande
medida:

 Uso do equipamento (dedicado ou não)

 Etapa (fase) do processo (inicial, intermediário ou etapa final)

 Natureza dos potenciais contaminantes


(toxicidade, solubilidade, etc)
NÍVEL DE LIMPEZA
REQUISITOS DE
VALIDAÇÃO

Troca de produto em equipamentos


utilizados nas etapas finais
Nível 2 Sim, essencial
Intermediário de um lote para a etapa
final de outro
Intermediário ou etapa final de um Progressão entre
produto para o intermediário de outro nível 0 e 2,
produto dependendo
do processo e
Nível 1
natureza do
Primeira etapa para intermediários contaminante
em uma seqüência de produtos baseado em um
racional científico

Mudança lote a lote de uma Validação não é


Nível 0
campanha requerida
NÍVEL DE LIMPEZA

 RDC 249 item 12.6.3 / 12.6.4 e ICH Q7A (item 12.7)

 Os processos de limpeza para a troca de produtos


devem ser validados

 Em caso de produção de lotes de um mesmo produto


em equipamento dedicado ou produção por campanha,
devem ser definidos na validação os critérios para
estabelecer os intervalos e métodos de limpeza
TÍPICO CENÁRIO DE TROCA DE
PRODUTO X NÍVEL DE LIMPEZA
API – PROCESSO A API – PROCESSO B
0 ou 1
Intermediário A - 3 Intermediário B - 3
0 0 ou 1 0
Intermediário A - 2 Intermediário B - 2
0 1 ou 2 0 0
Intermediário A - 1 Intermediário B - 1
1
1 ou 2 0 0
Crude API A 2 2 Crude API B

0 0
2 API B (purificação)
API A (purificação)
0 2 0
Operações físicas 2 Operações físicas
TÍPICO CENÁRIO DE TROCA DE
PRODUTO X NÍVEL DE LIMPEZA

 Essa avaliação deve abordar os seguintes


tópicos:

 Potencial toxicológico / atividade farmacológica do produto


anterior e produtos de degradação
 Dose máxima terapêutica do próximo produto
 Possibilidade de crescimento microbiológico
 Tamanho do lote do próximo produto
 Solubilidade, experiência e dificuldade de remoção
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

 RDC 249 item 12.6.2.

A seleção do insumo farmacêutico ou produto


intermediário, definido como pior caso, deve ser
baseada na solubilidade, na dificuldade da limpeza e
no cálculo dos limites do resíduo baseado na
potência, na toxicidade e na estabilidade.
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

 A avaliação do pior caso suportará a idéia de que o


procedimento de limpeza é eficaz para todas as
drogas dentro de um grupo (bracket), incluindo
aquelas não testadas individualmente.

 A metodologia de Bracketing consiste em agrupar os


produtos em grupos de acordo com, por exemplo:
Procedimento de Limpeza, Dose Terapêutica,
Tamanho de Lote, solubilidade, etc.
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS
Abordagem por trem de equipamentos
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

Abordagem por procedimento de limpeza

 Um segundo critério possível para formação dos


grupos é por procedimento de limpeza – substâncias
com o mesmo procedimento ficam no mesmo grupo

 Mesmo procedimento de limpeza significa:


 MesmoAs substâncias poderão ser agrupadas do seguinte modo:
POP
 Mesmos solventes,
Classe I –solubilidade
substânciasou propriedades
solúveis em águasimilares
Classe II – substâncias solúveis em acetona
Classe III – substâncias tipo B
Classe IV – substâncias especiais
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS
 Abordagem por matriz de cruzamento envolvendo:

 Dificuldade de remoção – experiência dos operadores

 Solubilidade no solvente utilizado

 Toxicidade

 Dose terapêutica

 Menor limite (cálculo residual)

 Outros racionais científicos


DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

 Abordagem por matriz de cruzamento envolvendo:

 Dificuldade de Remoção:

 Se baseia na experiência dos operadores e supervisores

 A produção classifica as substâncias da seguinte forma:

 1 = fácil de limpar

 2 = facilidade mediana para limpar

 3 = difícil de limpar
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS
 Abordagem por matriz de cruzamento envolvendo:

 Solubilidade – no solvente de limpeza:


QUANTIDADE
APROXIMANDA DE
SOLVENTE EM PONTUAÇÃO
GRUPO CLASSIFICAÇÃO CONSIDERADO
VOLUME PARA UMA SUGERIDA
PARTE DE SOLUTO EM
MASSA

Muito solúvel Menos de 1 parte


1 Solúvel 0
Livremente solúvel De 1 a 10 partes

Solúvel
De 10 a 30 partes
2 Moderadamente Pouco Solúvel 3
De 30 a 100 partes
solúvel
Ligeiramente solúvel De 100 a 1000 partes
Muito pouco solúvel
De 1000 a 10.000 partes
3 Praticamente Insolúvel 5
insolúvel Mais de 10.000 partes
Insolúvel -
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

 Abordagem por matriz de cruzamento envolvendo:

Toxicidade:
PROVÁVEL DOSE LETAL
PONTUAÇÃO
GRUPO CLASSIFICAÇÃO (oral) EM HUMANOS
SUGERIDA
(mg/Kg)

Praticamente não tóxico >15 000


1 01
Ligeiramente tóxico 5 000 - 15 000

2 Moderadamente tóxico 500 - 5 000 02

3 Muito tóxico 50 - 500

Extremamente tóxico
4 5 - 50 03

5 Super tóxico <5


DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

 Abordagem por matriz de cruzamento envolvendo:

 Dose terapêutica:

PONTUAÇÃO
GRUPO CLASSIFICAÇÃO
SUGERIDA

1 >1000 mg

2 100-1000 mg
00
3 10-99 mg

4 1-9 mg

5 <1 mg 01
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

NIVEL DE
PONTUAÇÃO
RISCO
BAIXO 0 – 2 pontos
MEDIO 3 – 7 pontos
ALTO 8 – 11 pontos
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS

Nível de Risco

Princípio Tamanho do Classificação


Ativo Lote em L risco
Toxicidade Solubilidade Potência Total

A 40 03 00 00 03 Médio

B 40 03 00 00 03 Médio

C 40 03 05 00 08 Alto

D 3 02 00 00 02 Baixo
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS
 Abordagem por matriz de cruzamento envolvendo:

 Limites:

GRUPO CLASSIFICAÇÃO RACIONAL

Muito provavelmente detectado por


1 Limite alto
inspeção visual

2
Limite Provavelmente detectado por inspeção
Moderadamente alto visual

3
Limite Possivelmente detectado por inspeção
Moderadamente baixo visual
Possivelmente não detectado por
4 Limite Baixo
inspeção visual
Impossível ser detectado por inspeção
5 Limite Muito baixo
visual
CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DOS
PIORES CASOS

 Se todas as substancias de um grupo forem testadas,


limites individuais de residual deverão ser utilizados

 No caso de se testar apenas o pior caso do grupo em geral


todos os limites são calculados e o menor limite é aplicado
para todo o grupo
 Se este limite for demasiadamente baixo e não for possível detectá-
lo poderá ser avaliado o segundo menor e assim por diante.
CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DOS
PIORES CASOS

 Qualquer substância que não for abrangida na matriz


de bracketing deve ser validada individualmente

 A substância de pior solubilidade deverá ser testada.


Se mais do que uma substância satisfaz este critério
deve ser escolhida, com base na experiência a mais
difícil de limpar
CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DOS
PIORES CASOS

 No caso da substância escolhida não ser produzida


regularmente:

 O segundo pior caso será testado para mostrar a efetividade


do procedimento de limpeza
 Assim que for produzida o pior caso será testado
CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DOS
PIORES CASOS

Reavaliação da Matriz de Bracketing

 Quando ocorrem mudanças nos critérios utilizados na


matriz ela deverá ser formalmente revisada.

 As mudanças listadas abaixo requerem revisão:


 Mudança no procedimento de limpeza
 Mudança no processo
 Mudança ou adição de substâncias
 Mudança nos equipamentos

 Recomenda-se que esta revisão faça parte do programa


de controle de mudanças
CRITERIOS DE ACEITAÇÃO

92
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos:

 Durante a produção de um API pode haver a presença de


reagentes e subprodutos indesejados que podem não ter sido
identificados quimicamente

 Centrar-se nos subprodutos e principais reagentes

 As empresas devem se basear em um sólido racional científico


para decidir sobre qual resíduo quantificar

 Geralmente a preocupação maior se dá com residuais do próprio


API ou intermediários do que com impurezas ou produtos
secundários de reação
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos:
 Os limites de aceitação são calculados aplicando mais de um
critério e seleciona-se o limite mais estrito obtido (valor mais
baixo)

 Há uma série de opções disponíveis para determinar os


critérios de aceitação:
 Baseado em dados farmacológicos ( TDD)
 Baseado em dados toxicológicos
 Baseado em um Limite Geral
 Baseado em Limite de Swab
 Baseado em Limite de Enxague
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – Dados Farmacológicos:

 Está baseada na quantidade de contaminante de produto


que acaba de ser fabricado (Produto anterior) em um
equipamento e esta quantidade deve ser inferior a uma
fração de 1/1000 (0,1%) da dose terapêutica diária do
produto que pode estar presente na dose máxima do
produto que será produzido posteriormente no mesmo
equipamento (Produto posterior).
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Dados Farmacológicos:


Fator de
Segurança

Tópico:

10-100

Oral:
 MACO = limite máximo permitido carregado no próximo produto
100-1000
 MBS = menor tamanho de lote do próximo produto
Parenteral:

1000-10000  TDD next = dose terapêutica padrão diária do próximo produto

 TDD previous = dose terapêutica padrão do produto investigado


CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

PRODUTO A

 Indicações de Tiabendazol
 Anti-helmíntico.
 Como Usar (Posologia)
 A dose usual recomendada é de 25 mg/kg de peso corporal, 2
vezes ao dia, durante 2-3 dias consecutivos. A dose máxima é
de 3 g (6 comprimidos).
 Composição
 Cada comprimido contém: tiabendazol 500 mg.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
PRODUTO B
 Indicações de Aciclovir
 Episódio inicial de herpes simples (HSV).
 Como Usar (Posologia)
 HSV em adultos e em crianças imunodeprimidas com mais de 2 anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas) durante 10 dias, se episódio inicial, e
durante 5 dias, se recorrência. Em crianças menores de 2 anos, fazer metade da dose. Ou aplicação tópica 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 5 a 10
dias.thSV inicial severa em crianças e adultos acima de 12 anos: 5mg/kg IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias; ou 400mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 5
a 10 dias.thSV em crianças entre 3 meses e 12 anos: 250mg/m 2 IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias. Em imunodeprimidas ou com meningoencefalite, a dose deve ser
duplicada.
Encefalite por HSV: 10mg/kg IV, de 8/8h, por 10 dias.

Profilaxia de HSV em adultos e em crianças imunodeprimidas com mais de 2 anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia. Em crianças menores de 2 anos, fazer metade da
dose. A duração do tratamento vai depender do período de risco. Em adultos imunodeprimidos, 400mg VO, 4 vezes ao dia.

Supressão da recorrência de HSV em adultos: 200mg VO, 2 a 4 vezes ao dia, ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, durante 6 a 12 meses.

Varicela zoster: começar tratamento dentro de 24h do aparecimento do rash cutâneo.

Adultos: 600mg a 800mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4


horas), por 7 a 10 dias, ou 1.000mg VO, de 6/6 horas, por 5 dias.

Crianças: 10mg a 20mg/kg (dose máxima 800mg), 4 vezes ao


dia, durante 5 dias.
Injetável Crianças e adultos: 10mg/kg IV, 8/8h, por 7 dias.therpes zoster: adultos: 800mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), ou 10mg/kg (idosos: 7,5mg/kg)
IV, de 8/8h, durante 7 a 10 dias. Em pacientes imunodeprimidos, tratar até que todas as lesões estejam completamente secas.

Crianças: 250 a 600mg/m 2 VO, 4 a 5 vezes ao dia, durante 7 a 10 dias, ou 10mg/kg IV, de 8/8h, durante 7 a 10 dias. Em imunodeprimidas, tratar até que todas as
lesões estejam completamente secas.

Profilaxia de herpes zoster e varicela zoster em adultos imunodeprimidos: 400mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 7 a 10 dias.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Dados Farmacológicos:

 Exemplo prático:

O produto A foi produzido no Reator XY sendo que este


foi limpo para que o Produto B pudesse ser produzido.
Calcule o MACO para A em B

Tamanho do Lote A: 100 kg


Tamanho do Lote B: 50 kg
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

MACO: 3 g x 50.000 g
1000 x 4 g

MACO: 37,5 g
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Dados Farmacológicos:


 Exemplo prático:

Resultado: 37,5 g

Na produção de API é possível encontrar valores muito


altos para MACO tornando-se inaceitável, o que através
da inspeção visual seria possível verificar que o
equipamento ainda está sujo.
Assim, outro limite deve ser avaliado, por exemplo,
Limite Geral.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – Dados Toxicológicos:

 Baseia-se em dados toxicológicos

 Geralmente aplicado a intermediários e agentes de limpeza


quando não se conhece dados farmacológicos

 Este limite é convertido para o limite máximo permitido para


ser transferido para o API.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Dados Toxicológicos:

Fator de
Segurança

Tópico:

10-100

Oral:  NOEL = nível onde não se observa efeito


100-1000  MACO = limite máximo permitido carregado no próximo produto
Parenteral:
 MBS = menor tamanho de lote do próximo produto
1000-10000
 TDD next = maior dose diária do próximo produto
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – Limite Geral

 Os resultados obtidos no cálculo de MACO podem ser


muito altos – inaceitáveis quanto a GMP

 Nestes casos como alternativa podem ser utilizados os


cálculos de Limites Gerais.

 Na indústria Farmoquimica limites gerais de


contaminantes aceitáveis no lote subseqüente se
situam entre 5-100 ppm – dependendo da natureza do
produto
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Limite Geral

 O uso do limite 10 ppm em APIs é muito freqüente

 Em limites gerais de 100 ppm: MACO = 0.01% do


menor tamanho de lote subseqüente

 Em limites gerais de 10 ppm: MACO = 0.001% do


menor tamanho de lote subseqüente
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – Limite Geral

 CONC: Concentração (kg/kg ou ppm) da substância prévia no próximo lote

 MACO : limite máximo permitido carregado no próximo produto (baseado na


TDD ou dados toxicológicos)

 MBS : menor tamanho de lote do próximo produto

 MAXCONC = limite geral obtido através da máxima concentração do produto


anterior que pode ser carregada para o próximo produto (Geralmente dentro da
faixa 5 – 100 ppm)
 ppm (mg/kg ou µg/g ou mg/L ou µg/ml)
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Limite Geral

 Exemplo prático:

O produto A foi produzido no Reator XY sendo que este


foi limpo para que o Produto B pudesse ser produzido.
Calcule o Limite Geral

Tamanho do Lote A: 100 kg


Tamanho do Lote B: 50 kg
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

MACO: 10 ppm x 50.000 g


MACO: 0,00001 mg/mg x 50.000.000 mg
MACO: 500 mg

MACOppm:500mg

Este resultado é mais sensato que o calculado pela TDD


CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Limite máximo no próximo produto:

 Limita o nível de produto contaminante que pode


aparecer no produto subseqüente
 Base no documento ICH para impureza (Q3) que indica até 0,1%
de impureza individual desconhecida ou 0,5% de impurezas totais
desconhecidas podem estar presentes no produto a ser testado

 OBS - FDA limita em 0,1% de impurezas


CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos :
 É necessário avaliar também a capacidade do procedimento de
limpeza em remover os resíduos dos agentes de limpeza
utilizados

 O critério de aceitação estabelecido para estes agentes de


limpeza deve refletir a ausência destes materiais em ranges
que as técnicas analíticas disponíveis e métodos de
amostragem possam detectar

 As empresas devem decidir critérios de aceitação justificáveis


para cada situação em particular
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Limite Swab

 Caso haja uma distribuição homogênea nas superfícies,


pode ser definido um limite por swab.

 Estabeleça o limite para todo o trem utilizando a


equação abaixo:
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Limite Swab

 Calcular o Limite para Swab, utilizando o MACO do


exemplo anterior.
 Considerar uma superfície de 2400 cm2
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Valor alvo (µg/cm2): 500 mg


2400 cm2

Valor alvo (µg/cm2): 208,33

 Resultado: 208,33µg/cm2
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Limite Swab

 Para cada item testado, normalmente dois critérios de


aceitação são utilizados:
 AC1: Nenhum residual visível
 AC2: O resultado mais restrito obtido no cálculo de limites para
swab (dose terapêutica x dose tóxica x limites gerais)
 AC3: O MACO não deve ser excedido no total de residual
encontrado no trem.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – Limite Solvente de enxágüe

 O residual permitido no equipamento pode ser


considerado como a quantidade de resíduo no último
enxágüe ou porção de solvente de amostragem
 O MACO é usualmente calculado para cada cenário de
mudança de possível produto
 O critério de aceitação individual é estabelecido usando
a equação abaixo:
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – Limite Solvente de enxágüe

 A quantidade de residual na amostra é determinada através de um


método analítico adequado e o resultado de todo o residual calculado
conforme a equação:

M = V * (C - CB)
 M – média do resíduo no equipamento limpo em mg
 V – volume do último enxágüe ou porção de solvente em L
 C – concentração de impurezas na amostra em mg/L
 CB – branco do solvente utilizado em mg/L

 Critério de Aceitação: M < valor alvo calculado


CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Resíduos Químicos – Limite Solvente de enxágüe

 Calcular o Limite de enxágüe, utilizando o MACO do exemplo


anterior.
 Considerar uma amostra: 90 L

Valor alvo (mg/l): 500mg = 5,5 mg/L


90L

 Resultado: 5,55 mg/L


CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – EXERCÍCIO
 Produtos produzidos no mesmo trem de equipamentos;
 A Substância C será considerado pior caso
 Qualquer uma das outras 4 substâncias podem ser produzidas depois da
substância C
 A substância C pode ser administrada tanto na forma oral quanto parenteral

TDD (mg) Fator Seg NOEL (mg)


MBS
Área: 1500 dm2
(kg) Oral Par Oral Par Oral Par

Substância A 200 10 1000 1000


Substância B 50 1000 1000 2500
Substância C 200 40 120 1000 1000
Substância D 120 40 1000 1000
Substância E 200 400 1000 1000 8000
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Calcule os limites de acordo com a TDD, NOEL, limite geral e
limite por swab:

Valor Alvo
MACO (mg) CONC (ppm)
Área: 1500 dm2 (µg/dm2)
Oral Par Oral Par Oral Par
Substância A
Substância B
Substância D
Substância E

Se a empresa definir como limite máximo a ser verificado no


próximo lote de 10 ppm, calcular o MACOppm e seu limite por
swab.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
C x E (Oral)
MACO: 40mg x 200.000.000mg
1000 x 8000 mg
MACO: 1000mg

Valor alvo: 1000mg = 0,66 mg/dm2


1500dm2

C x B (Parenteral)
MACO: 120mg x 50.000.000mg
1000 x 2500 mg
MACO: 2400mg

Valor alvo: 2400mg = 1,6 mg/dm2


1500dm2
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos – EXEMPLO Limite Swab

Valor Alvo
MACO (mg) CONC (ppm)
Área: 1500 dm2 (µg/dm2)
Oral Par Oral Par Oral Par
Substância A 800 000 4000 530 000

Substância B 2 400 48 1 600


Substância D 120 000 1000 80 000

Substância E 1000 60 000 5 300 670 40 000

MACOppm: 500mg

Valor Alvo: 333 µg/dm2


CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Realizando a comparação dos limites encontrados:

Limite baseado
Valor de Limite 10 ppm
TDD/NOEL
Pior Caso

MACO 500 mg 1000 mg 500 mg

Valor Alvo Swab 330 µg/dm2 670 µg/dm2 330 µg/dm2

Se a empresa utilizar o Limite de 10 ppm ela estará


sendo mais restrita e coerente na Validação de
Limpeza.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Como interpretar Resultados:
Resultado Resultado
Área Resulta
Pontos de não corrigido 95%
Swab do
Amostragem corrigido recuperação (dm2) (mg)
(mg/dm2) (mg/dm2)
Válvula de
1 0,30 0,32 20 6,4
entrada
Válvula de
2 0,40 0,42 20 8,4
saida
Tampa do
3 0,20 0,21 249 52,29
tanque
Fundo do
4 0,20 0,21 250 52,5
tanque
Centro 240,25
5 0,24 0,25*
direito
*
961 Calculado
Centro
6 0,20 0,21 para o
esquerdo pior caso
Área total (cm2) 1500 359,84
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Interpretação dos Resultados

 Se o critério de aceitação estabelecido for o Limite por


Swab de 0,33 mg/dm2: os resultados são aceitáveis?

 Os resultados não são aceitáveis. O swab da válvula


de saída está reprovado. Este desvio deverá ser
investigado e uma ação corretiva implementada.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Interpretação dos Resultados

 Se o critério de aceitação estabelecido for MACO de


0,50 g: os resultados serão aceitáveis?

 Os resultados serão aceitáveis desde que a somatória


do residual encontrado no trem seja inferior ao limite
estabelecido para MACO
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

Avaliação microbiológica :

 A avaliação microbiológica deverá ser executada


quando a possibilidade de contaminação microbiológica
do produto subseqüente apresenta riscos para a
qualidade do produto
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

129
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

RDC 249 – item 12.6.8. e ICH Q7A – item 12.7

 A validação do processo de limpeza e sanitização do


equipamento deve abranger a redução da contaminação
microbiológica ou endotoxinas de acordo com os limites
estabelecidos, nos processos onde tal contaminação pode
afetar a especificação do produto intermediário ou insumo
farmacêutico ativo. A existência de condições favoráveis à
reprodução de microorganismos e o tempo de
armazenamento devem ser considerados
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 A contaminação microbiana pode ser prevenida por:

 Seleção de um equipamento adequado

 Limpeza do equipamento imediatamente depois do


seu uso

 Armazenamento do equipamento seco


LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 Métodos de Monitoramento Microbiológico:

 Método “Swab”

 Método da Lavagem da Superfície

 Método da Placa RODAC

 Método do Lisado do Amebócito Limulus (LAL)

 Método da ATP Bioluminiscência


LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 Método “Swab”
 Vantagens: método mais comum, usado como meio
seletivo para isolar diretamente as diferentes populações
microbianas.
 Desvantagens: dificuldades na recuperação

 Método da Lavagem da Superfície


 Vantagens: obtenção de maior carga que no Método Swab

 Desvantagens: não é aplicável a todas as partes do


equipamento
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 Método da Placa RODAC


 Vantagens: bom crescimento direto no meio da placa;
podem incluir-se neutralizantes no meio; podem usar-
se diferentes meios
 Desvantagens: Apenas aplicável a superfícies que
sejam lisas e com baixa carga

 Método do Lisado do Amebócito Limulus


 Vantagens: rápido, sensível, medida quantificável do
nível de endotoxinas bacterianas
 Desvantagens: medida indireta
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 Método bioluminiscente
Vantagens: rápido, muito preciso, método seguro,
confiável.
Desvantagens: útil para cargas microbianas nos
intervalos de 104 – 108 organismos, mas insuficiente
sensibilidade para cargas microbianas menores.
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

O material de amostragem será o mais inerte possível para se


determinar:

Percentagem de recuperação da superfície do


equipamento

Possível contaminação de substâncias que


interferem com o contaminante a determinar

Natureza do meio de cultivo e a presença ou não


do agente neutralizante em caso de utilizar agar

Etc...
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 Requerimentos microbiológicos para medicamentos


não estéreis:
 Controle do bioburden total
 Eliminação dos microrganismos patogênicos do Indicador
USP

 Limites microbiológicos para formas de dosagem sólidas


orais (comprimidos, cápsulas,...):

 Carga de Aeróbios totais<1000 ufc/g


 Carga total de Fungos e Leveduras <100 ufc/g
 Ausência dos organismos do Indicador USP: E.coli,
S.aureus, Salmonella spp, ...
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA
 Caso histórico:

 Qual deveria ser o critério de aceitação para um


misturador usado para o fabrico de um API para uso oral?

 Procedimento:
 Os limites microbiológicos em termos de ufc/25cm2 podem
ser determinados desde:
 O conhecimento da área da superfície interna do
misturador
A quantidade fabricada
O limite microbiológico para o produto
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

Exercício prático

 Superfície interna de 46.128 cm2 C


 Capacidade de 220 kg de produto
 É admissível um bioburden de 5 ufc/25cm2 (Classe
10.000) ou 25 ufc/25cm2 (Classe 100.000)
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 A carga bacteriana máxima admissível é calculada em função da


superfície do equipamento e do tamanho de lote

1000 ufc/g * 220.000 g 4770 ufc/cm2


46.128 cm2

 Se estabelecermos como norma um bioburden de superfície de 5


ufc/25cm2 há potencial para transferir <1ufc/g ao granulado.

5 ufc/25 cm2* 46128 cm2


<1ufc/g
220.000 g
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA
 Critério de Aceitação que pode ser retirado da
USP 32 (1116 – tabela 4):
 < 3 ufc/25cm2 (Classe 100)
 < 5 ufc/25cm2 (Classe 10.000)
 < 10 ufc/25cm2 (Classe 100.000)
 Ausência de organismos do Indicador USP

* A área de amostragem se situa na faixa 24 – 30 cm2


LIMPEZA MICROBIOLÓGICA

 Limites de aceitação microbiológica:

Caso não haja dados experimentais prévios, pode-se utilizar de forma orientativa os
seguintes limites:

MÉTODO DE Classificação da área


AMOSTRAGEM Grau A / ISO 5 Grau B / ISO 5 Grau C / ISO 7 Grau D / ISO 8

Superficie em contato com 2 2 2


Estéril 1 UFC/25 cm 5 UFC/25 cm 25 UFC/25 cm
produto

Estéril 20 UFC/100 ml
Limite Limite
Endotoxinas Endotoxinas
Agua de enxague microbiológico microbiológico
< 0,250 UE/ml < 0,250 UE/ml
da agua da agua
(apenas (apenas
parenterais) parenterais)
144
DOCUMENTAÇAO DA VALIDAÇÃO

 Plano Mestre de Validação

 Plano de Validação de Limpeza


 Protocolo de Validação de Limpeza
 Relatório de Validação de Limpeza

P
VM
145
PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO

Todas as atividades de validação devem ser


planejadas. Os elementos chaves do programa de
validação devem estar claramente definidos e
documentados em um Plano Mestre de Validação ou
documento similar.

[UE: Normas de Correta Fabricação, 2001 - Anexo 15]

P
VM

146
PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO
O PMV é um documento de síntese que define os
elementos chaves do programa de validação, explicando o
método, os meios e a programação a ser seguida para
validar a unidade.

Atua como resumo da validação e por isso contém


referencias a outros documentos.

Deve ser breve, conciso e claro.

Deve identificar o responsável da validação, os diferentes


equipamentos de validação e suas respectivas
responsabilidades.
147
PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO
O PMV deve incluir:

 Introdução
 Estrutura organizacional
 Descrição de instalações, sistemas, equipamentos,
processos a validar
 Estratégia geral de validação
 Critérios de aceitação
 Documentação de validação
 Planejamento de atividades de validação
 Referências
 Abreviaturas
 Anexos

148
PLANO DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
O Plano de Validação de Limpeza deve conter os seguintes
tópicos:

 Política de validação
- Objetivos
- Alcance do projeto
- Definições
- Documentação de referência
 Organização
- Descrição do pessoal de validação, funções e
responsabilidades
- Circuitos de revisão e aprovação de documentos de
149
validação
PLANO DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
O Plano de Validação de Limpeza deve conter os seguintes
tópicos:

Procedimentos de limpeza
- Lista de SOPs
 Critérios de aceitação
 Tipos de amostragem
 Métodos analíticos a utilizar
 Fator de recuperação
 Estudo do pior caso
 Capacitação/qualificação do pessoal
 Controle de mudanças / revalidação
150
PROTOCOLO

 Deve ser preparado antes do início do estudo e incluir


referências à documentação necessária para prover as
informações utilizadas no estudo

 O protocolo deverá ser aprovado antes do início do estudo

 O protocolo de validação de limpeza deve incluir a


descrição ou referência do procedimento de limpeza
PROTOCOLO
 Deve conter:
 os equipamentos a serem limpos;
 procedimentos, materiais e agentes utilizados para limpeza;
 critérios de escolha e limite residual aceitável dos agentes de
limpeza, quando aplicável;
 critérios de aceitação;
 parâmetros monitorados e controlados;
 métodos analíticos, incluindo os limites de detecção e quantificação;
PROTOCOLO
 Deve conter:
 procedimentos de amostragem, incluindo os tipos de amostras a serem obtidas
e como devem ser coletadas e identificadas;
 dados de estudos de recuperação, quando aplicável;
 número mínimo de três ciclos de limpeza a serem realizadas consecutivamente;
 critérios microbiológicos quando aplicável;
 definição do intervalo entre o final da produção e o início do procedimento de
limpeza ;
 definição da validade da limpeza.
RELATÓRIO

 Apresenta os resultados e conclusões do estudo

 Nos casos em que a validação demorará muito para ser


concluída, é aconselhável gerar relatórios parciais lote a
lote até a conclusão do estudo.
RELATÓRIO
 DeveráREQUISITOS
incluir: GERAIS
 Resumo ou referência aos procedimentos utilizados para limpar,
CONTROLE DE MUDANÇAS
amostrar e testar (inspeção visual e testes analíticos)
 FREQUENCIA
Conclusões quanto a DE REVALIDAÇÃO
aceitabilidade dos resultados e status dos
procedimentos que estão sendo validados
 Recomendações baseadas nos estudos ou em informações relevantes
obtidas no estudo – inclusive revalidação
 Aprovação das conclusões
 Revisão da ocorrência de qualquer desvio no protocolo
REQUISITOS GERAIS

 Geralmente os estudos envolvem a aplicação de 3 corridas


consecutivas

 Para equipamentos de dimensão, concepção e construção


semelhante, limpos pelo mesmo procedimento:

 Não é necessário fazer 3 corridas para cada equipamento


 O estudo envolve a execução de 3 corridas no grupo de equipamentos
(intercambiável)
REQUISITOS GERAIS

 RDC 249 item 12.6.10 e ICH Q7A

 12.6.10. Os processos de limpeza devem ser


monitorados em intervalos apropriados depois da
validação para assegurar sua efetividade. A limpeza do
equipamento deve ser monitorada por testes analíticos.
CONTROLE DE MUDANÇAS

 Os procedimentos validados deverão entrar na


sistemática de controle de mudanças

 As mudanças listadas podem requerer revalidação:

 Mudança no procedimento de limpeza


 Mudança no processo
 Mudança ou adição de substâncias
 Mudança nos equipamentos
FREQUENCIA DE REVALIDAÇÃO
Revalidação
Revalidação dos processos de limpeza é realizada
quando qualquer alteração importante em um processo
de limpeza possa afetar o seu estado validado. A
avaliação da mudança no processo determina o grau de
validação necessária.

O PMV deve definir e justificar a política de revalidação


de limpeza.
Pode-se realizar 1 ciclo de limpeza com uma freqüência
anual, por exemplo.
BIBLIOGRAFIA

160
BIBLIOGRAFIA
- Pharmaceutical cGMPS for the 21ST century — A risk based approach, final report, September
2004
- Guidance for Industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical
Ingredients, FDA, August 2001 ICH.
- FDA, Guide to inspections of validating of cleaning processes. Rockville, MD, USA.
- Cleaning and Cleaning Validation: A Biotechnology Perspective, Brunkow et al, PDA, 1996.
- Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing, Destin LeBlanc, Interpharm
Press, 2000.
- Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº. 249 – ANVISA – Setembro, 2005

- Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients – ICH – August,
2001

- Draft Guidance for Industry, Manufacture, Processing or Holding of Active Pharmaceutical


Ingredients – FDA – August, 1996

- Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants – APIC -


December, 2000

- Cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants – APIC161


- September, 1999
BIBLIOGRAFIA
- Validación de Métodos de Limpieza. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria
(AEFI). Noviembre 2002.
- Disposición 2819/2004. INAME
- Code of Federal Regulations, Part 21CFR Part 210 – 211
- FDA Guidance Document: “Guidelines of General Principles of Process Validation”, Mayo 1987.
- PICs – Pharmaceutical Inspection Convention (www.picscheme.org)
- WHO – World Health Organization (www.who.int/es)
- Validación Industrial - Salazar/Macián, 1999
- Pharmaceutical Process Validation - Berry and Nash, 1984
- Validación Métodos de Limpieza. Martí Pujol & Mayte Boya
- Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants – APIC -
December, 2000

162
Este
Este documento
documento contiene
contiene información
información confidencial
confidencial propiedad
propiedad de
de SVS
SVS S.L.
S.L. Queda
Queda prohibida su
prohibida su reproducción
reproducción en
en cualquier
cualquier sistema
sistema yy medio.
medio.

Você também pode gostar