‭Antivirais‬

‭Vírus‬
‭•‬ ‭São‬ ‭acelulares‬ ‭e‬ ‭não‬ ‭apresentam‬ ‭metabolismo‬ ‭próprio‬ ‭→‬ ‭parasitas‬ ‭intracelulares‬
‭obrigatórios‬
‭•‬ ‭Se‬ ‭reproduzem‬ ‭(dentro‬ ‭de‬ ‭células‬ ‭vivas)‬ ‭e‬ ‭evoluem‬ ‭(sofrem‬ ‭mutações)‬ ‭→‬ ‭organismos‬
‭vivos.‬
‭• Fora da célula hospedeira, o vírus se cristaliza ficando inativo.‬
‭• Material genético: DNA ou RNA.‬

‭Pontos referenciais de atuação dos antivirais‬

‭• Adsorção e/ou penetração:‬
‭• Influenza x amantadina‬
‭• Transcrição, tradução e replicação do genoma viral:‬
‭•‬ ‭Vírus‬ ‭respiratórios‬ ‭com‬ ‭ribavirina;‬ ‭todas‬ ‭as‬ ‭drogas‬ ‭contra‬ ‭herpesvírus;‬ ‭quase‬ ‭todas‬ ‭as‬
‭drogas contra HIV‬
‭• Montagem e liberação do vírus:‬
‭• Rifamicina x poxvírus‬

‭Planejamento do antivirais‬
‭• Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral‬
‭• Inibição da síntese de ácidos nucléicos‬
‭• Inibição da tradução do RNAm viral‬
‭• Inibição da transcriptase reversa‬
‭• Inibição das proteases virais‬
‭Agentes antivirais‬

‭Características dos antivirais‬

‭• Devem penetrar nas células infectadas‬
‭•‬ ‭Precisam‬ ‭interromper‬ ‭a‬ ‭replicação‬ ‭viral‬ ‭sem‬ ‭afetar‬ ‭significativamente‬ ‭o‬ ‭metabolismo‬
‭celular do hospedeiro‬
‭• A chave é a seletividade para proteínas e enzimas exclusivas dos vírus‬
‭• Para reduzir o aparecimento de resistência algumas drogas podem ser combinadas:‬
‭• Criar antivirais é difícil porque‬
‭1.‬ ‭são‬ ‭intracelulares‬ ‭e‬ ‭usam‬ ‭maquinaria‬ ‭da‬ ‭célula‬ ‭hospedeira‬ ‭na‬ ‭sua‬ ‭replicação,‬ ‭tornando‬
‭difícil bloqueá-la, sem dano ao hospedeiro;‬
‭2. sua capacidade de disseminação impõe risco em sua manipulação e cultivo;‬
‭3.‬‭necessidade‬‭de‬‭medicamentos‬‭potentes,‬‭porque‬‭a‬‭inibição‬‭parcial‬‭da‬‭replicação‬‭propicia‬‭a‬
‭seleção de variantes resistentes.‬

‭Características desejadas – antivirais‬

‭• Amplo espectro‬
‭• Inibição completa da replicação viral‬
‭• Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro‬
‭• Toxicidade mínima‬
‭• Atividade frente a mutantes resistentes‬
‭Terapia antiviral‬
‭Tipos:‬
‭•‬‭Virucidas‬‭– atuam na partícula viram intacta‬
‭•‬‭Antivirais‬‭– inibem a replicação‬
‭•‬‭Imunomoduladores‬‭– modificam a resposta imunológica‬

‭Mecanismo de ação‬
‭Antirretrovirais‬
‭• Inibidores de fusão‬
‭• Inibidores nucleosídeos/nucleotídeos transcriptase reversa‬
‭• Inibidores não nucleosídeos transcriptase reversa‬
‭• Inibidores da integrasse viral‬
‭• Inibidores protease do HIV‬

‭Antivirais‬
‭• Inibidores da DNA-polimerase viral (anti herpesvírus)‬
‭• Inibidores desnudamento e liberação viral (anti influenza)‬

‭Anti-herpesvírus‬
‭Tipos:‬
‭• Herpesvírus tipo 1: doença boca, face, esôfago, cérebro.‬
‭• Herpesvírus tipo 2: infecções genitália, reto, pele, mãos e meninges.‬
‭• Inibidores nucleosídeos DNA polimerase viral‬
‭• Inibidores não nucleosídeos DNA polimerase viral‬

‭Inibidores nucleosídeos DNA polimerase viral‬

‭Aciclovir‬‭,‬‭valaciclovir‬‭(pró fármacos),‬‭penciclovir‬‭,‬‭ganciclovir‬‭,‬‭cidofovir‬‭.‬
‭• Pacientes ambulatoriais com infecções menos graves herpes e tratamento encefalite em‬
‭imunocomprometidos;‬
‭• MA: Análogos nucleosídeos necessitam de fosforilação (trifosfato)‬
‭•‬ ‭Inativação‬ ‭Suicida:‬ ‭cliva‬ ‭trifosfato‬ ‭aciclovir‬ ‭e‬ ‭insere‬ ‭monofosfato‬ ‭aciclovir‬ ‭ao‬ ‭invés‬ ‭da‬
‭desoxiguanosina DNA viral‬
‭•‬ ‭Toxicidade‬ ‭seletiva:‬ ‭200x‬ ‭mais‬ ‭seletivo‬ ‭à‬ ‭enzima‬ ‭viral‬ ‭Timidina‬ ‭Cinase‬ ‭que‬ ‭à‬ ‭enzima‬
‭celular de mamíferos‬

‭Anti-herpes viral –‬‭Aciclovir‬

‭• Inativação Suicida DNA polimerase viral‬
‭•‬ ‭Prolongamento‬ ‭da‬ ‭cadeia‬ ‭DNA‬ ‭torna-se‬ ‭impossível‬ ‭porque‬ ‭o‬ ‭monofosfato‬ ‭de‬ ‭aciclovir‬
‭carece radical 3’OH para inserção de nucleotídeo adicional.‬
‭•‬ ‭A‬ ‭exonuclease‬ ‭associada‬ ‭à‬ ‭DNA‬ ‭polimerase‬‭é‬‭incapaz‬‭de‬‭remover‬‭o‬‭radical‬‭monofosfato‬
‭de aciclovir‬
‭Efeitos adversos‬
‭• Afeta muito pouco o DNA polimerase hospedeiro, por isso é bem tolerado.‬
‭• Via tópica: irritação das mucosas e queimação transitória‬
‭•‬ ‭Via‬ ‭intravenosa:‬ ‭apresenta‬ ‭efeitos‬ ‭colaterais‬ ‭no‬ ‭SNC,‬ ‭que‬ ‭limitam‬ ‭a‬ ‭dose:‬ ‭pode‬ ‭causar‬
‭tremores, delírios e convulsões, além de insuficiência renal.‬

‭Farmacocinética‬‭: administração IV, VO e tópica. Boa‬‭distribuição (LCR) e parcialmente‬

‭biotransformado. Excreção renal (acúmulo IR)‬
‭• Valaciclovir tem maior biodisponibilidade oral‬
‭• Resistência viral – por mutação enzimática‬
‭• Ausência de timidina quinase viral (mais comum): deixa de fosforilar o aciclovir‬
‭• Alteração da específica de substrato (fosforila timidina e não aciclovir)‬
‭• Alteração na DNA polimerase viral (raro)‬

‭Outros inibidores Dna polimerase‬

‭• Penciclovir‬
‭• Fanciclovir é pró-fármaco‬
‭• Análogo acíclico guanina‬
‭• É 100 x mais potente que o aciclovir.‬
‭• Concentrações mais elevadas e efeitos mais prolongados para tratamento de HPV e VZV;‬

‭Outros inibidores da dna polimerase viral‬

‭• Ganciclovir‬
‭• Análogo acíclico guanina – análogo aciclovir com maior atividade contra CMV‬
‭• Atividade inibitória contra os herpesvírus, porém mais ativo DNA polimerase CMV‬
‭•‬ ‭Tratamento‬ ‭retinite‬ ‭por‬ ‭CMV‬ ‭em‬ ‭HIV‬ ‭e‬ ‭profilático‬ ‭em‬ ‭infecções‬ ‭por‬ ‭CMV‬ ‭em‬
‭transplantados;‬
‭• Farmacocinética: IV, bem distribuído (LCR), excreção renal (acúmulo em IR)‬
‭• RA: neutropenia dose-dependente. É carcinogênico, embriotóxico e teratogênico (animal)‬
‭• Inibe células progenitoras da medula óssea humana causando mielossupressão.‬
‭• Há resistência‬

‭Outros inibidores da DNA polimerase viral‬

‭• Cidofovir‬
‭• Análogo nucleotídeo citidina.‬
‭•‬‭Usado‬‭combater‬‭cepas‬‭HPV‬‭e‬‭CMV‬‭com‬‭resistência‬‭ao‬‭aciclovir‬‭e‬‭ganciclovir‬‭por‬‭mutação‬
‭da timidinacinase viral, em pacientes com HIV.‬
‭• MA: inibe a síntese de DNA viral‬
‭• Eliminação lenta do metabólito – espaçamento entre as doses. IV‬
‭•‬ ‭Efeito‬ ‭adverso:‬ ‭nefrotoxicidade‬ ‭com‬ ‭probenecida‬ ‭(pré-hidratação‬ ‭com‬ ‭soro)‬ ‭e‬
‭teratogenicidade.‬
‭Carcinógeno humano potencial.‬

‭Inibidor não nucleosídeo DNA polimerase‬

‭• Foscarnete‬
‭•‬ ‭Análogo‬ ‭pirofosfato‬‭inorgânico‬‭que‬‭inibe‬‭todos‬‭HSV,‬‭incluindo‬‭cepas‬‭CMV‬‭resistentes‬‭ao‬
‭ganciclovir e HSV resistentes ao aciclovir‬
‭•‬‭MA:‬‭inibe‬‭diretamente‬‭a‬‭DNA‬‭polimerase‬‭viral‬‭–‬‭bloqueia‬‭o‬‭local‬‭de‬‭ligação‬‭do‬‭pirofosfato‬
‭e inibe acliagem do trifosfato em monofosfato de nucleosídeo, inibindo a replicação.‬
‭•‬‭Farmacocinética:‬‭IV‬‭e‬‭frequência‬‭de‬‭absorção‬‭–‬‭recidiva.‬‭Acúmulo‬‭na‬‭matriz‬‭óssea‬‭(10%).‬
‭Eliminação renal‬
‭•‬ ‭Efeito‬ ‭adverso:‬ ‭inibe‬ ‭polimerases‬ ‭celulares‬ ‭e‬ ‭divisão‬ ‭celular.‬ ‭Causa‬ ‭nefrotoxicidade,‬
‭cefaléia, tremor e irritabilidade.‬
‭Anti-influenza‬
‭• Inibidores desnudamento viral‬
‭• Inibidores liberação viral (neuraminidase)‬

‭Inibidores desnudamento viral‬

‭• Inibem a replicação principalmente do vírus Influenza A‬
‭• Não usar em profilaxia – resistência.‬
‭• Amantadina e rimantadina‬
‭• Farmacocinética: Boa absorção oral‬
‭•‬‭Amantadina‬‭–‬‭bem‬‭distribuído‬‭no‬‭SNC;‬‭excretada‬‭inalterada‬‭na‬‭urina‬‭(↓‬‭dose‬‭insuficiência‬
‭renal);‬
‭RA:‬ ‭SNC‬ ‭(insônia,‬ ‭tontura‬ ‭e‬ ‭ataxia,‬ ‭alucinação‬ ‭e‬ ‭convulsão)‬ ‭–‬ ‭usar‬ ‭com‬ ‭cautela‬ ‭em‬
‭psiquiátricos, aterosclerose cerebral, renais e epilepsia)‬
‭•‬ ‭Rimantadina‬ ‭–‬ ‭não‬ ‭atravessa‬ ‭barreira‬ ‭hematoencefálica;‬ ‭biotransformada‬ ‭fígado;‬
‭excreção renal.‬
‭RA: poucas alterações no SNC.‬

‭Amantadina e rimantadina‬
‭• Reações adversas: intolerância TGI e teratogênicos‬
‭•‬‭Profilaxia‬‭gripe‬‭sazonal‬‭em‬‭pacientes‬‭de‬‭alto‬‭risco,‬‭quando‬‭a‬‭vacina‬‭não‬‭pode‬‭ser‬‭aplicada‬
‭ou ineficaz (HIV)‬
‭• Rimantadina: 4 vezes mais ativa que a amantadina e menos efeitos colaterais.‬
‭•‬ ‭Resistência‬ ‭(não‬ ‭mais‬ ‭usada):‬ ‭alteração‬‭da‬‭sequência‬‭RNA‬‭que‬‭codifica‬‭uma‬‭região.‬‭Pode‬
‭ser transmitida‬
‭facilmente para contatos próximos. Resistência cruzada entre os dois fármacos.‬
‭Inibidores liberação viral‬
‭•‬ ‭Neuraminidase:‬ ‭cliva‬ ‭ligação‬ ‭do‬ ‭ácido‬ ‭siálico‬ ‭e‬ ‭hemaglutinina‬ ‭viral‬ ‭em‬ ‭secreções‬
‭respiratórias‬
‭Alteram a conformação da neuraminidase - inibição‬
‭Inibidores da liberação viral‬
‭• Utilizados no tratamento ou prevenção de Influenza A e B‬
‭• Pacientes não imunizados ou idosos imunizados‬
‭• Se usados antes da exposição: previne‬
‭• Usado até 48h após exposição: diminui intensidade e duração de sintomas‬
‭• Farmacocinética: pró-fármaco – rápida biotransformação – VO‬
‭• Zanamivir mais ativo inalatório‬
‭• Eliminação inalterada na urina‬

‭Reações adversas:‬
‭• Oseltamivir: Efeitos gastrointestinais e náuseas‬
‭•‬ ‭Zanamivir:‬ ‭irritação‬ ‭no‬ ‭trato‬ ‭respiratório.‬ ‭Usar‬ ‭com‬ ‭cautela‬ ‭em‬ ‭asmáticos‬ ‭ou‬ ‭DPOC‬
‭(broncoespasmo)‬
‭• Há resistência – menos infectantes.‬
‭• Oseltamivir: melhor tolerado e tem atividade oral‬
‭• Zanamivir: pó para inalação‬
‭• Peramivir: IV‬

‭Antirretrovirais‬
‭Hepatites B (DNA) e C (RNA)‬
‭Imunomoduladores contra infecções virais‬
‭1.‬ ‭Imunoglobulinas‬ ‭passivas‬ ‭(administração‬ ‭anticorpos‬ ‭pacientes‬ ‭não‬ ‭imunes)‬ ‭ou‬ ‭ativas‬
‭(vacinas) – Raiva,‬
‭sarampo, caxumba, hepatite B2)‬
‭2. Interferons: citocinas com atividades antivirais e imunomoduladoras.‬
‭•‬ ‭Melhoram‬ ‭eficiência‬ ‭do‬ ‭sistema‬ ‭imune:‬ ‭estimulam‬ ‭atividade‬ ‭citotóxica‬ ‭linfócitos,‬
‭macrófagos e NK, e suprarregulação antígenos MHC classe I;‬
‭•‬‭Inibem‬‭replicação‬‭(síntese‬‭proteica:‬‭ativam‬‭RNaseL‬‭que‬‭cliva‬‭RNA‬‭viral)‬‭e‬‭liberação‬‭viral‬
‭(alterações membrana que bloqueia brotamento)‬
‭• Usos: hepatite C, hepatite B e papilomavírus (injeções subcutâneas, IM)‬

‭Hepatite B‬
‭•‬ ‭Vírus‬ ‭de‬ ‭DNA‬ ‭com‬ ‭ação‬ ‭transcriptase‬ ‭reversa.‬ ‭Causa‬ ‭cirrose,‬ ‭hemorragia‬ ‭e‬ ‭carcinoma‬
‭hepatocelular.‬
‭• Terapia antirretroviral:‬
‭• Agente único oral supressor crônico ou combinação‬
‭• Lamivudina, telbivudina, tenofovir, adefovir, entecavir‬
‭•‬ ‭São‬ ‭fosforilados‬ ‭por‬ ‭enzimas‬ ‭celulares‬ ‭e‬ ‭inibem‬ ‭competitivamente‬ ‭DNA‬ ‭polimerase‬ ‭e‬
‭transcriptase reversa virais, inibindo replicação.‬
‭•‬ ‭Risco‬ ‭potencial‬ ‭de‬ ‭desenvolver‬ ‭resistência‬ ‭a‬ ‭inibidores‬ ‭nucleosídeos‬ ‭da‬ ‭transcriptase‬
‭reversa em coinfecção HBV e HIV‬
‭•‬ ‭Relativamente‬ ‭bem‬ ‭tolerados,‬ ‭mas‬‭não‬‭são‬‭curativos‬‭(interferons+ribavirina‬‭–‬‭cura‬‭,‬‭mas‬
‭tem muitos EA)‬

‭Imunomoduladores contra infecções virais‬

‭Interferonas:‬
‭• Glicoproteínas induzíveis de três tipos: α, β e γ.‬
‭Interferem na capacidade do vírus de infectar‬
‭MA:‬ ‭parece‬ ‭envolver‬ ‭a‬ ‭indução‬ ‭de‬ ‭enzimas‬ ‭hospedeiras‬ ‭que‬ ‭inibem‬ ‭a‬ ‭transcrição‬ ‭do‬‭RNA‬
‭viral;‬
‭Farmacocinética:‬
‭Administração‬ ‭intralesional,‬ ‭SC‬ ‭ou‬ ‭IV.‬ ‭Pouca‬ ‭quantidade‬ ‭no‬ ‭plasma.‬ ‭Captação‬ ‭celular‬ ‭e‬
‭metabolismo hepático e renal.‬
‭Eliminação renal insignificante.‬
‭RA:‬‭sintomas‬‭semelhantes‬‭aos‬‭da‬‭gripe‬‭(febre,‬‭calafrios,‬‭mialgia,‬‭artralgia‬‭e‬‭distúrbios‬‭GI),‬
‭fadiga e depressão mental.‬
‭Toxicidade:‬ ‭dose‬ ‭determinante‬ ‭-‬ ‭supressão‬ ‭da‬ ‭medula‬ ‭óssea,‬ ‭fadiga‬ ‭intensa,‬ ‭perda‬ ‭de‬
‭massa‬ ‭corporal,‬ ‭neurotoxicidade‬ ‭caracterizada‬ ‭por‬ ‭sonolência‬ ‭e‬ ‭distúrbios‬
‭comportamentais,‬ ‭distúrbios‬ ‭autoimunes,‬ ‭como‬ ‭tireoidite‬ ‭e,‬ ‭raramente,‬ ‭problemas‬
‭cardiovasculares.‬ ‭Potencialização‬ ‭da‬ ‭mielossupressão‬ ‭causada‬ ‭por‬ ‭outros‬ ‭depressores‬ ‭da‬
‭matriz óssea.‬

‭lamuvidina‬
‭• Inibidor do vírus da hepatite B (VHB) e da transpeptidase reversa do HIV.‬
‭• Inibidor competitivo da DNA-polimerase RNA-dependente.‬
‭• Meia vida intracelular maior do que a meia vida plasmática;‬
‭• Alta taxa de resistência após tratamento de longa duração;‬
‭Farmacocinética: bem absorvida VO e bem distribuída, excretada inalterada pelos rins‬
‭*Alterar dose em insuficiência renal‬
‭RA: raras: cefaleia e tontura‬
‭Adefovir dipivoxila‬
‭•‬ ‭Análogo‬ ‭nucleotídico‬ ‭fosforilado‬ ‭por‬ ‭cinases‬ ‭celulares‬ ‭a‬ ‭difosfato‬ ‭de‬‭adefovir,‬‭que,‬‭por‬
‭sua vez, é incorporado ao DNA viral.‬
‭• Finaliza o alongamento da cadeia e impede a replicação do VHB‬
‭Farmacocinética: administração oral (1x ao dia) e excreção renal‬
‭• Interrupção exacerba gravemente a hepatite.‬
‭• Neurotoxicidade em uso crônico – atenção em insuficientes renais‬
‭Interação: aumento dos níveis de tenofovir‬

‭telbivudina‬
‭• Análogo da timidina‬
‭• MA: Incorpora no DNA viral e interrompe o alongamento da cadeia‬
‭• Farmacocinética: VO ( 1 x ao dia) eliminação renal‬
‭• Ajustar dose em insuficiência renal‬
‭RA: fadiga, cefaleia, diarreia e elevação das enzimas hepáticas e da creatinocinase.‬

‭Boceprevir e telapRevir‬
‭• Ação direta no tratamento auxiliar hepatite C genótipo 1 crônico‬
‭MA:‬ ‭ligam-se‬ ‭covalentemente‬ ‭e‬ ‭reversivelmente‬ ‭no‬ ‭sítio‬ ‭ativo‬ ‭da‬ ‭protease‬ ‭e‬ ‭inibe‬ ‭a‬
‭replicação viral‬
‭•‬‭Inibidores‬‭potentes,‬‭mas‬‭há‬‭resistência‬‭em‬‭monoterapia‬‭-‬‭Associar‬‭a‬‭α-pegintergerona‬‭e‬
‭ribavirina‬
‭Farmacocinética:‬ ‭administrar‬ ‭com‬ ‭alimentos‬ ‭(telaprevir‬ ‭–‬ ‭gordura)‬ ‭biotransformação‬
‭hepática e interações‬
‭RA:‬
‭• Boceprevir: anemia e disgeusia (alteração de paladar)‬
‭• Telapsevir: urticária, anemia e desconforto anorretal‬

‭Hepatites B e C‬
‭•‬ ‭A‬ ‭hepatite‬ ‭B‬ ‭crônica‬ ‭pode‬ ‭ser‬ ‭tratada‬ ‭com‬ ‭α-peginterferona‬ ‭2a,‬ ‭que‬‭é‬‭injetado‬‭por‬‭via‬
‭subcutânea (SC) uma vez por semana;‬
‭•‬ ‭O‬ ‭tratamento‬ ‭oral‬ ‭para‬ ‭a‬ ‭hepatite‬ ‭B‬ ‭crônica‬ ‭inclui‬ ‭lamivudina,‬ ‭adefovir,‬ ‭entecavir,‬
‭tenofovir ou telbivudina.‬
‭•‬‭O‬‭tratamento‬‭preferido‬‭para‬‭a‬‭hepatite‬‭C‬‭crônica‬‭é‬‭a‬‭associação‬‭de‬‭α-peginterferona‬‭2a‬
‭ou‬ ‭αpeginterferona‬ ‭2b‬ ‭mais‬ ‭ribavirina,‬ ‭que‬ ‭é‬ ‭mais‬ ‭eficaz‬ ‭do‬ ‭que‬ ‭a‬ ‭associação‬ ‭de‬
‭interferonas padrão e ribavirina.‬
‭•‬‭Para‬‭o‬‭vírus‬‭da‬‭hepatite‬‭C‬‭(VHC)‬‭crônica,‬‭do‬‭genótipo‬‭1,‬‭deve‬‭ser‬‭acrescentado‬‭um‬‭inibidor‬
‭da protease NS3/4ª (como boceprevir ou telaprevir) à interferona peguilada e à ribavirina‬

‭Inibidor replicação viral‬

‭Ribavirina‬
‭• Amplo espectro RNA e DNA;‬
‭•‬ ‭Tratamento‬ ‭de‬ ‭crianças‬ ‭e‬ ‭adolescentes‬ ‭imunossuprimidos‬ ‭–‬ ‭vírus‬ ‭sincicial‬ ‭respiratório;‬
‭Hepatite C crônica‬
‭em combinação com α-interferona.‬
‭MA:‬ ‭Inibe‬ ‭a‬ ‭replicação‬ ‭DNA‬ ‭e‬ ‭RNA,‬ ‭por‬ ‭evitar‬ ‭a‬ ‭cobertura‬ ‭do‬ ‭RNAm‬ ‭viral‬ ‭e‬ ‭bloqueia‬ ‭a‬
‭RNA-polimerase dependente de RNA.‬
‭Farmacocinética:‬ ‭VO‬ ‭e‬ ‭inalatória‬ ‭(Aerossol‬ ‭–‬ ‭VSR),‬ ‭absorção‬ ‭aumentada‬ ‭com‬ ‭alimentos‬
‭gordurosos. Fármaco e metabólitos liberados na urina.‬
‭RA:‬ ‭anemia‬ ‭temporária‬ ‭dose-dependente,‬ ‭elevação‬ ‭de‬ ‭bilirrubina.‬ ‭Contraindicada‬ ‭na‬
‭gestação.‬
‭•‬ ‭Aerossol‬ ‭é‬ ‭mais‬ ‭seguro,‬ ‭mas‬ ‭a‬ ‭função‬ ‭respiratória‬ ‭deteriora‬ ‭mais‬ ‭rapidamente‬ ‭→‬
‭monitorar.‬

‭Antirretrovirais‬

‭Inibidores da Fixação e entrada do HIV‬

‭Enfuvirtida (T-20)‬
‭• Primeiro fármaco aprovado com esse mecanismo de ação;‬
‭•‬ ‭Peptídeo‬ ‭sintético‬ ‭derivado‬ ‭da‬ ‭gp41‬ ‭do‬ ‭HIV-1‬ ‭–‬ ‭impede‬ ‭a‬ ‭formação‬ ‭de‬ ‭um‬ ‭feixe‬ ‭de‬ ‭6‬
‭hélices‬‭e‬‭inibe‬‭a‬‭fusão‬‭de‬‭membranas‬‭virais‬‭e‬‭celulares‬‭mediada‬‭por‬‭interações‬‭entre‬‭gp41‬
‭e CD4‬
‭Administração: 2x/dia – subcutânea‬
‭Toxicidade no local da injeção (dor, eritema, formação de nódulo)‬
‭*Alto custo‬
‭• Mantém atividade contra vírus resistente a outros antirretrovirais‬
‭Resistência‬ ‭viral:‬ ‭mutações‬ ‭no‬ ‭sítio‬ ‭de‬ ‭ligação‬ ‭na‬ ‭gp41‬ ‭(duas‬ ‭ou‬ ‭mais‬ ‭alterações‬
‭aminoácidos)‬
‭*Proposta para quem não responde a outros antirretrovirais‬

‭Maraviroque‬‭(antagonista de receptores quimiocinas)‬

‭• Único antirretroviral que é alvo da proteína do hospedeiro (CCR5)‬
‭• Liga-se ao receptor CCR5 e bloqueia a ligação da gp120 viral. (não atua em CXCR4)‬
‭• Baixa toxicidade, mas preocupa-se com a interferência n sistema imune;‬
‭•‬ ‭Exigência‬ ‭de‬ ‭teste‬ ‭de‬ ‭fenótipo‬ ‭paciente‬ ‭CCR5‬ ‭ou‬ ‭CXCR4‬ ‭(dispendioso‬ ‭–‬ ‭limita‬ ‭custo‬
‭benefício)‬
‭• Mantém atividade contra vírus resistente a outros antirretrovirais (MA)‬
‭Resistência viral:‬
‭Troca ou tropismo misto por CCR5 e CXCR4‬
‭Mantém‬ ‭tropismo‬ ‭CCR5,‬ ‭mas‬ ‭mutação‬ ‭na‬ ‭alça‬ ‭gp120‬ ‭–‬ ‭permite‬ ‭ligação‬ ‭HIV‬ ‭mesmo‬ ‭na‬
‭presença do inibidor‬

‭Inibidores nucleosídeos e nucleotídeos transcriptase reversa‬

‭• Zidovudina (AZT)‬
‭• Primeiro agente antirretroviral efetivo, sintetizado como um falso nucleosídeo (timina)‬
‭• Penetra na célula e sofre 3 fosforilações por enzimas celulares para serem substratos‬
‭sintéticos da transcriptase reversa‬
‭MA: compete com o trifosfato de timidina para ser incorporado pela transcriptase reversa‬
‭(polimerase)‬ ‭DNA‬ ‭pró-viral‬ ‭nascente;‬ ‭impede‬ ‭o‬ ‭alongamento‬ ‭da‬ ‭cadeia‬ ‭DNA‬ ‭pró-viral;‬
‭impede a infecção das células susceptíveis, mas não tem impacto nas células já infectadas‬

‭Zidovudina (AZT)‬
‭RA:‬ ‭Formas‬ ‭trifosfatos‬ ‭inibem‬ ‭DNA‬ ‭polimerase-γ‬ ‭humana‬ ‭e‬ ‭a‬ ‭síntese‬ ‭DNA‬ ‭mitocondrial‬
‭(anemia, miopatia, neuropatia periférica, e outros)‬
‭RA:‬ ‭O‬ ‭monofosfato‬ ‭AZT‬ ‭inibe‬ ‭a‬ ‭timidilatocinase‬ ‭celular‬ ‭e‬ ‭reduz‬ ‭quantidade‬ ‭timidina‬
‭trifosfato e a replicação celular.‬
‭RA:‬ ‭Acumula-se‬ ‭nas‬ ‭células‬ ‭em‬ ‭divisão‬ ‭(supressão‬ ‭da‬ ‭medula‬ ‭óssea)‬ ‭e‬ ‭Síndrome‬ ‭da‬
‭Lipodistrofia do HIV‬
‭Resistência:‬ ‭Mutações‬ ‭na‬ ‭transcriptase‬ ‭reversa‬ ‭(não‬ ‭permite‬ ‭a‬ ‭ligação‬ ‭do‬ ‭AZT‬ ‭ao‬ ‭DNA‬
‭pró-viral)‬
‭Inibidores não nuclosídicos transcriptase reversa‬
‭Inibidores alostéricos da transcriptase reversa‬
‭• Alteram a configuração estrutural: reduz a atividade‬
‭• Vantagens:‬
‭• Não necessitam sofrer fosforilação intracelular‬
‭• Sem atividade contra a DNA polimerase celular‬
‭• Resistência viral: alteração na enzima‬
‭•‬‭Altamente‬‭potentes,‬‭mas‬‭não‬‭podem‬‭ser‬‭utilizados‬‭em‬‭monoterapia‬‭(resistência‬‭em‬‭poucas‬
‭semanas)‬
‭• Forte resistência cruzada.‬

‭Inibidores não nucleosídeos transcriptase reversa‬

‭• Efavirenz/Efavirenzo‬
‭Preferido‬
‭Farmacocinética: VO em jejum, bem distribuído, inclusive SNC. Ligação à proteínas‬
‭plasmáticas. Meia vida de 40 horas – 1 x ao dia. AMplamente biotransformado‬
‭Indutor do CYP P450.‬
‭RA: toleráveis - tontura, cefaleia, sonhos vívidos e perda de concentração. - desaparece em‬
‭poucas semanas. Urticaria.‬
‭Evitar em gestantes‬

‭Inibidores da integrasse viral‬

‭•‬ ‭Liga-se‬ ‭ao‬ ‭Mg2+‬ ‭do‬ ‭centro‬ ‭catalítico‬ ‭da‬ ‭integrasse‬ ‭viral‬ ‭e‬ ‭impede‬ ‭ligações‬ ‭covalentes‬
‭entre o DNA hospedeiro e DNA viral‬
‭• Raltegravir (2007) e dolutegravir (2014)‬
‭•‬ ‭Mantém‬ ‭atividade‬ ‭contra‬ ‭vírus‬ ‭resistentes‬ ‭a‬ ‭outros‬ ‭antirretrovirais‬ ‭pelo‬ ‭mecanismo‬ ‭de‬
‭ação singular‬
‭• Aprovado pacientes que não receberam terapia prévia‬
‭Resistência Viral: mutações no gene integrasse (pode causar resistência de alto nível)‬
‭Efeitos adversos: cefaléia, náuseas e fadiga (depressão?)‬

‭Protease hiv – aspartil protease viral‬

‭• Cliva ligações aminoácidos aromatico-prolina, liberando proteínas virais;‬
‭•‬‭Os‬‭inibidores‬‭se‬‭parecem‬‭com‬‭uma‬‭pequena‬‭porção‬‭da‬‭estrutura‬‭proteica‬‭do‬‭substrato‬‭(tri‬
‭ou tetrapeptídeo), mas contém uma substituição isostérica não hidrolisável para a ligação‬
‭peptídica hidrolisável.‬
‭•‬ ‭Os‬ ‭inibidores‬ ‭interferem‬ ‭no‬ ‭estágio‬ ‭da‬ ‭maturação‬ ‭viral,‬ ‭impedindo‬ ‭a‬ ‭propagação‬ ‭da‬
‭infecção.‬
‭• Devem possuir uma boa disponibilidade oral e longa duração de ação‬

‭Protease HIV – aspartil protease viral‬

‭• Saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir‬
‭MA:‬ ‭competem‬ ‭com‬ ‭poliproteínas‬ ‭pela‬ ‭aspartil‬ ‭protease‬ ‭viral‬ ‭e‬ ‭impedem‬ ‭clivagem‬ ‭em‬
‭proteínas‬ ‭estruturais‬ ‭e‬ ‭enzimas.‬ ‭As‬ ‭partículas‬ ‭virais‬ ‭podem‬ ‭continuar‬ ‭brotando,‬ ‭mas‬ ‭não‬
‭sofrem maturação sem poder de infecção‬
‭Resistência‬ ‭Viral:‬ ‭intermediária,‬ ‭comparada‬ ‭análogos‬ ‭nucleosídicos‬ ‭requer‬ ‭acúmulo‬ ‭4‬ ‭a‬ ‭5‬
‭substituições de códons (meses)‬
‭• Proposta para pacientes que já receberam tratamento‬
‭• Efeitos adversos: efeitos gastrointestinais: náuseas, vômitos e diarreia‬
‭• Não tem efeito sobre aspartil protease humana (renina)‬
‭Porém‬
‭• VÍRUS NÃO É ERRADICADO (forma latente não é sensível tratamento).‬
‭• Ao interromper o tratamento, volta a replicar.‬
‭• Aumento agudo no risco de morte, inclusive doenças cardiovasculares.‬
‭ADESÃO DIFÍCIL: vários efeitos adversos e tratamento vida inteira‬
‭• Tratamento inadequado gera resistência. Trocar tratamento de combinação‬
‭•‬ ‭Síndrome‬ ‭de‬ ‭lipodistrofia‬ ‭HIV:‬ ‭desenvolvimento‬ ‭síndrome‬ ‭metabólica‬ ‭(resistência‬ ‭à‬
‭insulina,‬ ‭perda‬ ‭de‬ ‭gordura‬ ‭periférica‬ ‭e‬ ‭acúmulo‬ ‭gordura‬ ‭central‬ ‭(mamas),‬ ‭hiperglicemia‬ ‭e‬
‭elevação níveis séricos de colesterol e triglicerídeos): 10 – 40% pacientes‬