ATAXIA DE FRIEDREICH - ARTIGO UpToDate RESUMO

Introdução:

● Ataxias hereditárias: grupo de doenças caracterizado por incoordenação

motora.
● Incoordenação motora resultante de disfunção do cerebelo e suas conexões.
● Ataxia de Friedreich, neurodegenerativa, mais comum entre as ataxias
hereditárias.

Genética:

● Ataxia de Friedreich causada por mutações de perda de função no gene

frataxina (cromossomo 9q13).
● Expansão de repetição do códon GAA, no íntron 1 de ambos os alelos do
gene. Isso resulta em transcrição reduzida do gene (silenciamento) e
expressão diminuída do gene.
● As manifestações da doença variam em parte com o número de expansões
GAA.
- Expansões maiores, no alelo menor, correlacionam-se com idade mais
precoce de início, tempos mais curtos para perda de deambulação,
maior frequência de cardiomiopatia e perda de reflexo de mmss.
- Repetições menores: ataxia cerebelar de início tardio.
- Heterozigotos verdadeiros não apresentam anormalidades
neurológicas ou cardíacas que possam ser atribuídas à ataxia de
Friedreich.
- Heterozigotos compostos podem exibir variabilidade fenotípica e
apresentações atípicas, com idade de início tardia, reflexos tendinosos
profundos retidos ou exagerados e paraparesia espástica isolada sem
ataxia.

Patogênese

● Frataxina: proteína mitocondrial que inclui a biogênese do aglomerado ferro-

enxofre, acompanhamento do ferro, desintoxicação do ferro, antioxidante e
possivelmente a regulação e armazenamento de ferro. Expressiva em níveis
altos nos tecidos que envolvem a ataxia de Friedreich (cérebro, coração e
pâncreas).
● Pacientes com ataxia de Friedreich apresentam comprometimento da
atividade enzimática.
● Hipótese de que a ataxia de Friedreich é resultado do acúmulo mitocondrial
de ferro, promovendo lesões por estresse oxidativo.
 ● Frataxina mutada está associada à deficiência na atividade das enzimas
respiratórias ferro-enxofre, deficiência na produção de aconitase (proteína
ferro-enxofre que promove homeostase do ferro) e à falha da indução de
superóxido dismutase e da maquinaria de importação do ferro.
● Pacientes com ataxia de Friedreich: níveis elevados de estresse oxidativo,
concentrações urinárias elevadas de 8-hidroxi-2’ desoxiguanosina e
concentrações plasmáticas elevadas de malondialdeído.
● Hipótese de que o fenótipo mais brando em humanos pode ser causado pela
expressão residual de frataxina associada às mutações de expansão
● Camundongos mutantes com deficiência em frataxina reproduzem
características importantes da doença humana (cardiomiopatia, neuropatia
sensorial, aconitase deficiente e atividade do complexo da cadeia respiratória
e acúmulo de ferro intramitocondrial.
● Hipótese alternativa de que a ataxia de Friedreich não está relacionada aos
danos oxidativos. Evidências de que o acúmulo de ferro ocorre após o início
da patologia e tardiamente após a inativação das enzimas contendo ferro-
enxofre.

Epidemiologia

● Ataxia hereditária mais comum. Metade dos casos gerais de ataxia hereditária
e por até ¾ dos indivíduos < 25 anos.
● Genética que causa a ataxia atinge indivíduos de origem europeia, norte-
americana, do Oriente Médio ou indiana.
● Idade de início: geralmente adolescência, mas varia entre 2 a 70 anos.
● A idade de início é importante preditor da gravidade geral da doença e da
velocidade de progressão. A taxa de progressão varia inversamente com a
idade de início. Revisão de mais de 1100 pacientes:
- início precoce (0 a 7 anos): 324 pacientes - mediana de 790 repetições
GAA
- início típico (8 a 14 anos): 438 pacientes - mediana de 70 repetições
GAA
- início intermediário (15 a 24 anos): 234 pacientes - mediana de 500
repetições GAA
- início tardio (>25 anos): 119 pacientes - mediana de 250 repetições
GAA
Clínica (de azul sao coisas que deveríamos saber, pq ele deve perguntar)
● A ataxia (marcha instável e descoordenada) progressiva de todos os quatro
membros e da marcha é uma característica quase universal, geralmente se
manifestando na adolescência. resultado da degeneração das colunas
posteriores da medula espinhal (envolvidas tb na propriocepção) e do trato
espinocerebelar (transmite informações proprioceptivas do corpo para o
cerebelo) e cerebelo
● Os reflexos tendinosos profundos eventualmente são perdidos (arreflexia -
degeneração dos neurônios sensoriais nos ganglios das raízes dorsais com
interrupção do arco reflexo) em aproximadamente 90% dos pacientes, mas
podem ser preservados por um período prolongado em crianças mais jovens.
● Fraqueza motora envolvendo os pés e as pernas ocorre em até 88% dos
pacientes, seguida posteriormente por fraqueza nas mãos e braços.-
degeneração trato corticoespinhal
● A disartria cerebelar é uma característica comum.
● Perda sensorial nos membros distais afeta 73% a 92% dos pacientes,
envolvendo predominantemente propriocepção e senso de vibração,
(degeneração das colunas dorsais da medula- fibras do trato gracil e
cuneiforme) refletindo disfunção da coluna posterior da medula espinhal, bem
como neuropatia axonal dorsal e periférica sensorial. Sensações de dor e
temperatura (vias espinotalâmicas)geralmente são preservadas.
● A disfagia ocorre em 27% a 64% dos casos.
● Acuidade visual reduzida e atrofia óptica (13 a 30%) - degeneração nervos
opticos
● Anomalias nos movimentos oculares (nistagmo, perseguição suave sacádica,
jerks de onda quadrada) - atrofia cerebelar, especialmente no nódulo cerebelar
(responsável pela coordenação dos movimentos oculares). O
comprometimento das vias cerebelares pode causar nistagmo horizontal e
dificuldades nos movimentos oculares, como os jerks de onda quadrada, que
são movimentos rápidos involuntários. NC 3 4 6
● Perda auditiva (8 a 22%) - degeneração dos nervos auditivos NC8
● Disfunção da bexiga (23 a 53%) - afeta as vias nervosas autonomas
● Cifoescoliose é comum e pode preceder os sintomas neurológicos
■ Fisiopatologia: A cifoescoliose é uma curvatura anormal da
coluna vertebral que ocorre devido ao enfraquecimento e à
atrofia muscular. Na Ataxia de Friedreich, os músculos
responsáveis pela estabilidade da coluna podem sofrer
degeneração devido à neuropatia motora. O enfraquecimento
muscular, especialmente dos músculos posturais, resulta na
formação de curvaturas vertebrais anormais.
■ Consequência: Com a progressão da doença, pode ocorrer um
desvio da coluna, levando à cifoescoliose, uma condição
comum em pacientes com AF.
● Neuropatia motora (Pes cavus, equinovarus, dedos em martelo) - A
degeneração dos neurônios motores nos gânglios da raiz dorsal e na
medula espinhal causa a neuropatia motora. pes cavus (pé arqueado),
deformidades equinovarus (pé voltado para baixo e para dentro) e dedos
em martelo (dedos curvados).
● Neuroimagem e alterações cerebrais
● Fisiopatologia: A Ataxia de Friedreich é associada à atrofia da
medula espinhal, do tronco cerebral e, em estágios mais avançados,
de áreas do cérebro, incluindo o cerebelo e os núcleos da base. A
análise de imagens cerebrais, como ressonância magnética, pode
 revelar essa degeneração, especialmente nas primeiras fases da
doença, quando a atrofia ainda é discreta.
● Consequência: As imagens mostram áreas de perda de volume
cerebral, indicando a degeneração progressiva dessas regiões.

● Casos raros de ataxia de Friedreich podem se apresentar como uma cópia

fenotípica da doença de Huntington
● Neuroimagem — A ressonância magnética (RM) na ataxia de Friedreich
tipicamente revela atrofia da medula espinhal e da medula oblonga [59,60]. A
atrofia cerebelar na RM é incomum, particularmente no início da doença [40].
○ A perda de volume aparece primeiro nos núcleos dentados, tronco
cerebral e pedúnculos cerebelares superior e inferior .
○ Anomalias da substância branca cerebral seguem, especialmente nas
vias corticospinais. A atrofia cerebelar e a perda de substância cinzenta
cerebral nas áreas sensório-motoras tornam-se aparentes mais tarde
no curso da doença.

● Neuropatologia — Uma característica crítica da ataxia de Friedreich é a

perda progressiva das células sensoriais dos gânglios da raiz dorsal, o que
causa as seguintes alterações [63]: atrofia dos músculos intrínsecos
pequenos da mão.
A sonolência diurna ou fadiga relacionada a distúrbios respiratórios do sono
pode ser mais prevalente do que na população geral [47].distúrbios
respiratórios do sono - comprometimento do tronco cerebral e SNA

A cognição geralmente é preservada, embora os testes neuropsicológicos

possam mostrar evidências de leve disfunção executiva - gânglios da base
e o cerebelo, podem também influenciar as funções executivas (como
planejamento, tomada de decisões, e controle emocional).

● Afinamento das raízes nervosas dorsais.

● Degeneração das colunas posteriores (dorsais) da medula espinhal.
● Atrofia dos neurônios na coluna de Clarke e das fibras espinocerebelares
dorsais.

No cerebelo, há atrofia do núcleo denteado e de seus axônios eferentes . No córtex,

ocorre perda das células de Betz e degeneração correspondente do trato
corticospinal; esta última característica também é observada na medula espinhal.

A biópsia de nervo revela perda de fibras nervosas sensoriais mielinizadas é vista

nos estágios avançados da doença.
Cardiomiopatia — A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a complicação cardíaca
mais comum da Ataxia de Friedreich, afetando até 85% dos pacientes no início da
idade adulta. Arritmias atriais e insuficiência cardíaca, que é uma causa frequente
de morte.

idade média ao diagnóstico é de 11 anos, e aproximadamente dois terços dos

pacientes estão assintomáticos no momento do diagnóstico

Os sintomas relacionados ao envolvimento cardíaco incluem:

● Dor torácica
● Palpitações devido a arritmias
● Sintomas de insuficiência cardíaca, como dispneia e intolerância ao
exercício

A ecocardiografia geralmente revela hipertrofia ventricular esquerda concêntrica na

maioria dos casos

Outros estudos indicaram que pacientes afetados tendem a ter repetições mais
longas no alelo GAA. A gravidade da cardiomiopatia não parece correlacionar-se
com a função neurológica

Deformidades esqueléticas — a cifoescoliose pode se manifestar precocemente

no curso da Ataxia de Friedreich e afeta de 60% a 80% dos pacientes, enquanto as
deformidades nos pés (principalmente pé cavo ou pé equinovaro) afetam de 52% a
74%

Diabetes mellitus — O diabetes mellitus manifesto ou a tolerância à glicose

alterada ocorre em 8% a 32% dos pacientes com Ataxia de Friedreich.diabetes
parece agrupar-se dentro de famílias, com um risco maior se um irmão afetado for
diabético . disfunção nas células beta pancreáticas, necessário uso de insulina
exógena - A relação entre diabetes mellitus e Ataxia de Friedreich (AF) está
diretamente ligada à disfunção mitocondrial e ao impacto metabólico causado pela
deficiência da frataxina, proteína afetada pela mutação genética na AF.

Avaliação e diagnóstico -

O diagnóstico da ataxia de Friedreich é baseada em achados clínicos, mas deve ser

confirmada por teste genético. Ressonância magnética do cérebro e da medula
espinhal é recomendada para todos os pacientes com ataxia, para excluir outras
causas como tumor, inflamação e hemorragia e avaliar atrofia Cerebelar.

● Teste genético para detectar a expansão no intron do gene frataxin que causa
a ataxia de friedreich deve ser feito em todos o pacientes com ataxia
cerebelar progressiva e e herança autossômica recessiva. Entre os pacientes
com sintomas de ataxia de Friedreich e vitamina E normal, a porção que NÃO
tem a expansão dos alelos no FXN é menor que 1%.
 ● Níveis altos de frataxin no sangue ou nas células da mucosa oral, retirados
para amostra em imunoensaio podem identificar indivíduos com ataxia de
Friedreich e portadores pré sintomáticos, sendo eficaz em casos raros em que
o teste genético não foi capaz de identificar a mutação patogênica .
● Quando o diagnóstico é incerto, os níveis de vitamina E devem ser dosados.
Os níveis em pacientes com ataxia de friedreich são normais.
● A ausência de atrofia cerebelar no ressonância magnética, também sugere
diagnóstico de ataxia de Friedreich.
● Anormalidades Eletrocardiográficas ou ecográficas também podem servir de
suporte para diagnóstico de ataxia de friedreich.

Um estudo de 1981, relatou que de 115 pacientes , estabeleceram sintomas

antes dos 25 anos, eram eles : ataxia de todos os 4 membros, ausência de
reflexos nos membros inferiores e presença de sinais piramidais.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico clínico precoce da ataxia de Friedreich pode ser desafiador,

especialmente em pacientes sem histórico familiar evidente. Condições que podem
ser confundidas com ataxia de Friedreich:

1. Ataxia-telangiectasia (AT):é uma doença genética autossômica recessiva

caracterizada por ataxia cerebelar progressiva, movimentos oculares anormais,
telangiectasias oculocutâneas e imunodeficiência.

2. Variante Roussy-Levy da doença de Charcot-Marie-Tooth é um distúrbio

autossômico dominante que pode causar arreflexia e ataxia e a neuropatia periférica
é desmielinizante, diferente da neuropatia axonal sensorial vista na ataxia de
Friedreich.

3. Deficiência de vitamina E: é uma doença autossômica recessiva causada por

mutações no gene da proteína de transferência de alfa-tocoferol, as principais
características são: Ataxia de marcha progressiva, frequentemente acompanhada de
neuropatia e em alguns casos, ocorre retinite pigmentosa.

Gerenciamento

A ataxia de Friedreich é uma doença multissistêmica, e seu gerenciamento

geralmente requer uma equipe multidisciplinar composta por especialistas em
diversas áreas, como neurologia, medicina física, cardiologia, ortopedia,
endocrinologia e terapia ocupacional.

● Cuidados Antecipatórios:
- Programa de Terapia Ocupacional e Fisioterapia: Deve ser iniciado o mais
cedo possível, com ajustes ao longo do tempo para lidar com a perda
progressiva de equilíbrio e controle motor fino. Deve conter dispositivos
adaptativos para ajudar na deambulação e nas atividades diárias serão
necessários conforme a doença progride.
 - Avaliação Cardíaca Anual: Todos os pacientes devem ser avaliados
anualmente quanto a sinais de arritmias e cardiomiopatia. Alguns
especialistas sugerem que a avaliação inicial inclua ecocardiografia e
ressonância magnética cardíaca, seguidas por monitoramento anual com
ecocardiografia e exames de ECG ambulatorial. Para pacientes com sintomas
cardíacos (como palpitações), o monitoramento ambulatorial com ECG ou
com gravador de eventos é recomendado. O monitoramento se torna mais
frequente à medida que o paciente envelhece.
- Avaliação da Deglutição: A deglutição deve ser monitorada no início e
conforme necessário ao longo do tempo, com terapia de fala e deglutição
para pacientes com disfagia ou risco de aspiração.
- Rastreamento de Escoliose: Pacientes com ataxia de Friedreich devem ser
avaliados anualmente para detectar escoliose, especialmente em crianças.
Para pacientes adultos, o rastreamento deve ser feito no momento do
diagnóstico e periodicamente após.
- Avaliações Oftalmológicas e Audiológicas: As avaliações devem ser feitas no
momento do diagnóstico e a cada dois ou três anos, com encaminhamento
para especialistas em caso de perda de visão ou audição.
- Triagem para Diabetes: Pacientes devem ser monitorados anualmente para o
desenvolvimento de diabetes, pois a intolerância à glicose e o diabetes
mellitus são comuns na ataxia de Friedreich.
- Estudos Urodinâmicos: Devem ser realizados caso haja suspeita de disfunção
da bexiga, como urgência urinária ou incontinência.
- Estudo do Sono: Indicado para pacientes com suspeita de distúrbios do sono,
como apneia do sono.
- Aconselhamento Genético e Psicológico: É importante para as famílias, assim
como o apoio psicológico para ajudar os pacientes e familiares a lidarem com
a natureza crônica e progressiva da doença.

● Tratamento com Omaveloxolona:

A omaveloxolona foi aprovada pela FDA em fevereiro de 2023 para pacientes

com 16 anos ou mais com ataxia de Friedreich. A omaveloxolona é recomendada
para pacientes com 16 anos ou mais, com ataxia de Friedreich. Embora os
benefícios sejam modestos, pacientes e familiares podem optar por não gostar do
início do tratamento até que mais dados sobre o medicamento sejam disponíveis.

A dose recomendada é de 150 mg via oral uma vez ao dia, com o estômago
vazio (pelo menos uma hora antes das refeições). Testes de função hepática devem
ser feitos mensalmente nos três primeiros meses, e depois periodicamente conforme
necessidade.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem elevação das enzimas hepáticas

(ALT, AST), cefaleia, náusea e diarreia. Elevações nos níveis de ALT e AST
ocorreram nos primeiros 12 semanas de tratamento, mas geralmente são
assintomáticas e reversíveis com a interrupção do medicamento.

● Outras Terapias Investigacionais

 - Terapias Antioxidantes e Mitocondriais: Estão sendo investigadas terapias
que buscam melhorar a função mitocondrial e aumentar a expressão de
frataxina, como o uso de idebenona (um captador de radicais livres),
coenzima Q10 e vitamina E.
- Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (tDCS): Técnica não
invasiva que aplica corrente elétrica de baixa intensidade no couro cabeludo
para melhorar a excitabilidade neuronal. Estudos preliminares mostraram
benefícios modestos, mas mais pesquisas são necessárias para otimizar os
parâmetros de tratamento.
- Terapia Gênica: Pesquisas estão sendo realizadas para entender melhor o
mecanismo de silenciamento do gene FXN (responsável pela produção de
frataxina), o que pode levar ao desenvolvimento de terapias direcionadas.

Prognóstico

O tempo do início dos sintomas até a dependência de cadeira de rodas varia de 11

a 25 anos entre diferentes estudos. Isso pode depender de fatores como a idade de
início e a severidade da doença.

A maioria dos pacientes com ataxia de Friedreich morre entre os 30 e 40 anos, com
uma média de 37 anos, embora alguns pacientes possam sobreviver até a oitava
década.

Nos casos de início tardio (após os 25 anos), a progressão da doença geralmente é

mais lenta. Esses pacientes têm um risco menor de desenvolver sintomas graves de
cardiomiopatia ou outras complicações mais rapidamente.

A principal causa de morte é a disfunção cardíaca, comumente em forma de

insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias. Outras causas de morte incluem
complicações não cardíacas, como pneumonia, especialmente associada à
disfunção bulbar, que compromete a proteção das vias aéreas.