04/04/2024

Antimicrobianos

Jailton Azevedo
Doutor em Ciências - Biotecnologia em saúde - FIOCRUZ

Em um mundo sem antibióticos, como os médicos

tratavam infecções?

Egito - 1000 A.C.

Bloodletting was treatment for infection in the past. Wellcome Library, London, CC BY 2

História dos Antibióticos

 350-550 A.C. - vestígios de tetraciclina
foram encontrados em restos de
esqueletos humanos da antiga Núbia
Sudanesa (Armelagos, 1980).
 Fonte = cerveja. O grão usado para fazer o
fermentado continha as bactérias do solo,
Streptomyces
 Os antigos egípcios e jordanianos usavam
cerveja para tratar infecções gengivais e
outras doenças;
 Na medicina tradicional chinesa –
colocavam na superfície de feridas uma
pasta de cevada mastigada e maçã
mofada;
 No Talmude judaico, menciona-se uma
terapêutica que consistia em milho
bolorento embebido em água ou vinho;

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História dos Antibióticos

Profecia de Alexander Fleming (Prêmio Nobel de 1945)
“Existe o perigo de que um homem ignorante possa
facilmente se aplicar uma dose insuficiente de antibiótico,
e, ao expor os micróbios a uma quantidade não letal do
medicamento, os torne resistentes.”

História dos Antibióticos

Primeiro Uso Clinico da Penicilina (1943)

Ventola CL. The Antibiotic Resistance Crisis Part 1: Causes and Threats. P & T Vol. 40 No. 5 • May 2015.

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Introdução

Definição:
• Emprego de fármaco destinado lesar o organismo/célula invasor(a) sem causar
danos ao hospedeiro.

Quimioterápicos
 
Parasito  Hospedeiro
• Toxicidade Seletiva- “Ideal”
• “Lesar o parasita e ser inofensivo ao hospedeiro”

Agentes farmacodinâmicos: atuam sobre enzimas, receptores, canais

iônicos, etc. (analgésicos, anti-inflamatórios, antiarrítmicos,
antidepressivos, etc...)

Propriedades desejadas em um atm

 Toxidade seletiva/especificidade;
 Potência biológica;
 Não agir sobre a microbiota normal;
 Não ser inativado pela acidez estomacal;
 Ocorrência mínima de efeitos colaterais indesejáveis;
 Ser capaz de alcançar concentrações suficientes nos tecidos
ou no sangue;

Classificação espectro
Clasificación: : espectrodedeacción
ação
– Amplo:
Amplo atuam sobre grande número de espécies.
Ex: Cefalosporinas, Cloranfenicol, Tetraciclina;
– Reduzido
Reduzido: atuam sobre número pequeno de espécies
Ex: Penicilinas naturais;

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Classificação : origem
Clasificación: origen
• Antibióticos:
Produzidos pelo metabolismo de Fungos ou bactérias.
Ex.: PNC (Penicillium notatum)

• ATM Sintéticos:
Sintéticos:
produzidos artificialmente. Ex. quinolonas, sulfas

• ATM Semisintéticos
Semisintéticos::
produzidos por microrganismos e modificados quimicamente
para trocar espectro e propriedades farmacocinéticas.
Ex: ampicilina, cefalosporinas

Estirpesespectro
Clasificación: produtoras
de acción

Tortora et al., 2012

Classificação : atividade
Clasificación: actividad

• Bacteriostáticos:
Bacteriostáticos inibem o
crescimento bacteriano.

• Bactericidas:
Bactericidas ação letal
sobre os microrganismos.

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Mecanismos de ação dos

antimicrobianos
Os antimicrobianos podem atuar de diversas
maneiras:
• processos metabólicos
• estruturas dos microrganismos.

Principais mecanismos de ação das drogas

antimicrobianas

Tortora et al., 2012

Inibidores da síntese da parede

celular
• Penicilinas beta-lactâmicos
• Cefalosporinas
• Monobactâmicos anel β-lactâmico aztreonam
• Carbapenens
• Glicopeptídeos (Vancomicina)

imipenem

Tortora et al, 2012

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Inibidores da síntese da parede celular

Tortora et al, 2012

Inibidores da síntese da parede celular

• Betalactâmicos – Bactericidas: lise osmótica

A. Penicilinas - fungos Penicillium notatum e P.

chrysogenum
• Bactérias Gram positivas, cocos Gram negativos e
espiroquetas.

Tortora et al, 2012

Grupos das penicilinas

GRUPOS

1. Penicilinas naturais (benzilpenicilinas)

 Penicilina G: estreptococos, estafilococos e espiroquetas;
 Desvantagens: estreito espectro de atividades: sensíveis à -lactamase
(Penicilinase);

Tortora et al, 2012

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Grupos das penicilinas

2. Aminopenicilinas (semi-sintéticas)

- Ampicilina e Amoxicilina: ação - bactérias resistentes à penicilina,

enterococos, Haemophilus influenzae não produtor de -lactamase,
Listeria spp.
v

Tortora et al, 2012

amoxicilina

3. Penicilinas resistentes a β-lactamases

 Meticilina, Oxacilina – indicação: Staphylococcus aureus.

Grupos das penicilinas

4. Carboxipenicilinas: penicilinas de espectro estendido
- Carbenicilina, Ticarcilina: maior atividade contra Gram
negativos e PRINCIPALMENTE atividade contra Pseudomonas
aeruginosa.
Ureído-penicilinas
- Mezlocilina, piperacilina e azlocilina: boa atividade contra
Pseudomonas aeruginosa e em Gram-negativos, especialmente
Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Grupos das penicilinas

5.Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação
com inibidores de β-lactamase
− Ácido clavulânico e sulbactam, tazobactam
− Contem anel betalactâmico, baixa atividade
antibacteriana, alta afinidade pela betalactamase

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Grupos das penicilinas

Associação Indicação
Amoxacilina - ac.clavulânico Staphylococcus aureus e anaeróbios produtores da
β-lactamases; Haemophilus influenzae e Moraxella
catarrhalis produtoras de ß-lactamases.

Ampicilina - sulbactam S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli,

Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e
anaeróbios.
Piperacicilina -tazobactam S. aureus oxacilina sensível, estreptococos e
enterococos,enterobacteriaceas produtoras de β-
lactamases, H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae,
e M. catarrhalis.

Ticarcilina – ac. clavulânico Infecções graves causadas por E.

coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp.,
Pseudomonas
aeruginosa, Serratia spp., Providencia spp., S.
aureus oxacilina sensível e Bacteroides fragilis.
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/penicilinas5.htm.

Grupos das penicilinas

• Principais indicações clínicas das penicilinas:
Pneumonias
Otites e sinusites
Faringites e epiglotites
Infecções cutâneas
Meningites bacterianas
Infecções do aparelho reprodutor
Endocardites bacterianas
Profilaxia
•Mecanismos de resistência
 Produção de -lactamase ou penicilinase
- Hidrolisam o anel β-lactâmico
 Modificação das PBPs

http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/penicilinas6.htm

Inibidores da síntese da parede celular

• Cefalosporinas:
 Modificações em R1
 Espectro de ação
 Estabilidade às β-lactamases
 Afinidade da molécula pelo alvo Anel β-lactâmico

 Modificações em R2
 Aumento da meia-
vida

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Inibidores da síntese da parede celular

B. Cefalosporinas - fungos do gênero Acremonium
Anel cefalosporâmico
• Primeira geração
• Cefalexina, cefalotina – cocos Gram positivos e algumas Gram
negativas
• Segunda geração
• Cefoxitina, cefuroxima e cefaclor - H. influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae e em
algumas enterobactérias.
• Terceira geração
• Ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima
• Quarta geração
• Cefepime – mesmo espectro de ação
das de 3ª geração; resistentes à
β-lactamase
Tortora et al, 2012

Inibidores da síntese da parede celular

C. Monobactâmicos – Chromobacterium violaceum
• Aztreonam
• Resistência as penicilinases e
cefalosporinases
• Amplo espectro de ação - Gram
Aztreonam
negativas aeróbias

D. Carbapenens - Streptomyces cattleya

• Imipenem, Meropenem, Ertapenem
• Estáveis à maioria das β–lactamases
• Bactérias Gram positivas e negativas,
anaeróbios, germes multirresistentes

Inibidores da síntese da parede celular

Glicopepitídeos-sintéticos
• Vancomicina
• Teicoplanina
• Indicações de uso
− Multirresistentes Gram positivos(MRSA,
Enterococcus spp. )
− Anaeróbios
• Clostridium difficilis, Bacillus spp.
• Peptostreptococcus spp.
− Pacientes alérgicos a penicilinas

vancomicina

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Alteração na permeabilidade da
membrana citoplasmática
• Polipeptídeos
– Polimixinas - Bacillus polymyxa
– Bacitracina - Bacillus subtilis
– São bactericidas
 Bacilos Gram negativos Polimixina B

Alteração na permeabilidade da
membrana citoplasmática

Inibidores da síntese protéica

Dificultando a tradução da informação genética, como o cloranfenicol, tetraciclina e
eritromicina (bacteriostático);
Induzindo à formação de proteínas defeituosas, como a estreptomicina e
gentamicina (bactericida);

Tortora et al, 2012

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Inibidores da síntese protéica

Tortora et al., 2012

Inibidores da síntese do DNA

• Quinolonas

• Rifamicinas

• Nitroimidazólicos

Inibidores da síntese do DNA

Quinolonas -sintéticos

• Ácido nalidíxico espectro BGN e boa

• Norfloxacina atividade contra alguns
cocos gram-positivos/
• Ciprofloxacina pouca ou nenhuma ação
• Ofloxacina sobre Streptococcus spp.,
Enterococus spp. e
• Levofloxacina anaeróbios.
• Gatifloxacina
• Moxifloxacina
• Muitas bactérias Gram positivas e Gram negativas, entre elas
enterobactérias e Pseudomonas.
• Resistência à droga:
• Alteração na DNA girase

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Inibição competitiva da síntese de

metabólitos essenciais
• Trimetroprim e sulfametoxazol

– Mecanismo de ação :
• Inibe a síntese do ácido fólico a
partir do PABA (ácido p-
aminobenzóico)
• Largo espectro de ação cotrimoxazol
– Resistência a droga:
• Mutações levam à superprodução de
PABA e alterações estruturais de
enzimas que participam da síntese
do ácido fólico.

Tortora et al, 2012

Impacto - uso de antimicrobianos

ACS Infect. Dis. 2020, 6, 10, 2544-2559 36

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Principais mecanismos de resistência

Ex.: Diminuição da expressão
de porinas

Ex.: ESBLs

Ex.: Alteração das PBPs

Ex.: Resistência em Gram negativos

Crise da resistência antimicrobiana

Uso excessivo e inadequado de ATB

Ventola CL. The Antibiotic Resistance Crisis Part 1:

Causes and Threats. P & T Vol. 40 No. 5 • May
2015.

Uso excessivo e inadequado de ATB

O’Neil. Review on Antimicrobial Resistance. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations.
2014.’

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Woolhouse MEJ, Ward MJ. 2013. Sources of antimicrobial resistance. Science 341:1460–1461. 40

“The more we use them, the more we lose them…”

Fonte: The Antimicrobial Resistance Standing Committee (2013) - Liselotte Diaz Högberg
41

https://www.cdc.gov/antibiotic-use/core-elements/hospital.html 42

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43
https://www.cdc.gov/antibiotic-use/core-elements/hospital.html

Crise da resistência antimicrobiana

Uso excessivo e inadequado de ATB

Estagnação no desenvolvimento de novas

drogas

Ventola CL. The Antibiotic Resistance Crisis Part 1:

Causes and Threats. P & T Vol. 40 No. 5 • May
2015.

Ventola CL. The Antibiotic Resistance Crisis Part 1: Causes and Threats. P & T Vol. 40 No. 5 • May 2015.

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Crise da resistência antimicrobiana

Uso excessivo e inadequado de ATB

Estagnação do desenvolvimento de
novas drogas

Capacidade de aquisição de novos mecanismos de

resistência

Ventola CL. The Antibiotic Resistance Crisis Part 1:

Causes and Threats. P & T Vol. 40 No. 5 • May
2015.

EMERGÊNCIA DE RESISTÊNCIA BACTERIANA

Transmissão Vertical

EMERGÊNCIA DE RESISTÊNCIA BACTERIANA

Transmissão Horizontal

Transformação Conjugação Transdução

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Crise na Saúde Mundial

• Novo Plano Estratégico da Organização
Mundial da Saúde
10 Principais Ameaças à Saúde em 2019

Fonte: WHO
Fonte: BRASIL. OMS lista as 10 principais ameaças para a saúde em 2019. Disponível na internet em http://portalfns.saude.gov.br/ultimas-
noticias/2375-oms-lista-as-10-principais-ameacas-para-a-saude-em-2019. Acesso em 10 de Junho de 2019.

O’Neill J. Tackling drug-resistant infections globally: Final report and

recommendations. 2016 50

O’Neil. Review on Antimicrobial Resistance. Antimicrobial Resistance: Tackling a

Crisis for the Health and Wealth of Nations. 2014.’ 51

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Impacto da Resistência Antimicrobiana em 2050

 Um prejuízo de $ 66 trilhões na produtividade da Economia global

Fonte: Bassetti M, Poulakou G, Ruppe E, Bouza E, Van Hal SJ, Brink A. Antimicrobial resistance in
the next 30 years, humankind, bugs and drugs: a visionary approach. Intensive Care Med (2017)
43:1464–1475.
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BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS:
RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA

β-lactamases de
Cefalosporinases espectro
4

(AmpC) Carbapenemases
estendido
(ESβL)

Alarmante em casos
de ICS

(AMBLER, 1980; LIVERMORE, 1995; BUSH & JACOBY, 2010)

Carbapenemases

VASOO S, BARRETO JN, TOSH PK. Emerging Issues in Gram-Negative Bacterial

Resistance: An Update for the Practicing Clinician. Mayo Clin Proc. March 2015;90(3):395-
403.

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Figura 11- Distribuição dos casos de ICS causadas por patógenos

MDR e óbitos que ocorreram em um hospital geral, durante o período
de 2015-2016.

Fonte:
55 Helena Ferreira Leal, dissertação de mestrado PgBSMI (2018)..

Fonte: Lorena Galvão, dissertação de mestrado (2019).

24º dia

Figura 2. Curva de Kaplan Meier comparando tempo de vida de pacientes com

infecção por isolados sensíveis vs. resistentes aos carbapenêmicos. Teste Log-rank.

Monitorando...

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Microdiluição em caldo

C 64 32 16 8 4 2 1 0,5 0,25 0,125 0,0625 0,0313

Culturas de Vigilância
Protocolo
• Quando a prevalência é baixa ou ausente podem
ser realizadas em áreas de risco (UTI , oncologia);

• Cada hospital deve estabelecer a frequência de

coleta baseada no tamanho da população de
risco;

• Pacientes colonizados devem ser mantidos em

precauções de contato;

Coleta das amostras

Retal
Axilar
Oral
Inguinal

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VRE
ESBL

VISA
MRSA

Carbapenemases
VRSA

Fatores de risco para aquisição de cepas

MDR
Internamento em UTI Procedimentos invasivos

Uso de ventilação
mecânica

Cirurgia
Antibióticos

Cultura vigilância – KPC

ANVISA

IMP

MEM
MEM

Incubação
16 – 18h
Swab retal/ fezes
Caldo BHI ou TSB

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Identificação

Teste de
susceptibilidade a
MEM Carbapenêmicos

IMIP

ANVISA, 2010

Obrigado pela atenção!

[email protected]

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Referências
ANVISA. Microbiologia Clínica para o Controle de Infecção
Relacionada à Assistência à Saúde. Módulo 4 : Procedimentos
Laboratoriais: da requisição do exame à análise microbiológica e
laudo final/ANVISA.– Brasília: ANVISA, 2013.
TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Microbiologia. 10 ed.,
Porto Alegre: Artmed, 2010.
LUIZ B. TRABULSI e FLÁVIO ALTERTHUM. Microbiologia. 5 ed.
São Paulo: Atheneu, 2009
MADIGAN, M. T.; MARTINKO, J. M.; DUNLAP, P. V.; CLARK, D. P.
Microbiologia de Brock. 12 ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
OPLUSTIL, Carmen P.; ZOCCOLI Cassia M.; TOBOUTI, Nina R.;
SCHEFFER, Mara C. Procedimentos Básicos em Microbiologia
Clínica. 4 ed. São Paulo: Sarvier. 2020.

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