Avaliação dos aspectos neuropsicolingüísticos de um caso de

Relato de Caso

holoprosencefalia com mutação do gene SHH

Evaluation of the neuropsycholinguistic aspects of a case of

holoprosencephaly with mutation of the SHH gene

1 2 3
Sandra Regina Barbosa de Souza , Luciana Paula Maximino De-Vitto , Dagma Venturini Marques Abramides ,
4 5
Giselda Santiago , Antônio Richieiri-Costa

RESUMO

A holoprosencefalia (HPE) é a mais freqüente das malformações craniofaciais descritas na literatura. Diversos genes já foram
identificados como causadores desse tipo de anomalia, entre eles, o Sonic Hedgehog (SHH), ZIC2, SIX3 e TGIF. O objetivo deste
estudo foi avaliar as habilidades neuropsicolingüísticas de um indivíduo com HPE e mutação no gene SHH, apresentando
características fenotípicas do tipo Like. Os resultados evidenciaram que, apesar de se tratar de um grau leve de HPE (fenótipo Like),
o paciente apresentou perdas significativas nas habilidades lingüísticas, com aspecto cognitivo dentro da normalidade. O exame de
ressonância magnética do encéfalo revelou hipoplasia da comissura anterior e presença de cisto temporal à esquerda, achados
aparentemente não relacionados à sintomatologia clínica.

DESCRITORES: Holoprosencefalia/genética; Cognição; Linguagem; Psicolinguística; Mutação/genética

INTRODUÇÃO audição e a deglutição, dentro do espectro clínico das afecções

genéticas.
Nos últimos anos, a Fonoaudiologia e a Genética têm Esta interface tem tido como vertente, também, o enfoque
atuado de forma complementar. Esta parceria integrada tem nos possíveis genes relacionados a embriogênese do Sistema
contribuído para a melhoria de procedimentos que visam o Nervoso Central (SNC)(1) e, conseqüentemente, é importan-
diagnóstico, o prognóstico e a intervenção de indivíduos com te no processo de desenvolvimento cognitivo e lingüístico
síndromes genéticas e distúrbios da comunicação, o mais dos seres humanos.
precoce possível. No entanto, poucos estudos têm sido dedicados a genes
É papel do fonoaudiólogo, como membro da equipe estruturais ou morfogenéticos relacionados ao desenvolvi-
multidisciplinar, caracterizar as manifestações fonoaudio- mento do SNC, bem como sua relação com as funções espe-
lógicas que envolvem a linguagem oral e escrita, a fala, a cíficas do cérebro. Recentemente, funções cognitivas anor-
mais, alterações do processamento das informações visuais
e auditivas e de linguagem, têm sido relatadas em indivíduos
(1) Mestranda pela Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de
São Paulo – USP – Bauru (SP), Brasil. com mutações dos genes PAX6 (paired box gene 6), FOXP2
(2) Professora Doutora do Departamento de Fonoaudiologia da Faculdade (forkhead box P2), SHH (Sonic Hedeghog), entre outros.
de Odontologia da Universidade de São Paulo – USP – Bauru (SP), Brasil. Pesquisas recentes do genoma humano identificaram, no
(3) Professora Doutora do Departamento de Fonoaudiologia da Faculdade mínimo, quatro regiões cromossômicas que possivelmente pos-
de Odontologia da Universidade de São Paulo – USP – Bauru (SP), Brasil.
(4) Fonoaudióloga clínica; Mestre em Distúrbios da Comunicação Humana suem genes influenciadores, e que podem ser responsáveis pelo
pelo Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade desenvolvimento neurológico de áreas importantes para lin-
de São Paulo – USP – Bauru (SP), Brasil. guagem e fala. Os cromossomos referidos são 2, 13, 16 e 19(2).
(5) Livre Docente e Chefe do Setor de Genética Clínica do Hospital de O gene PAX6, além de ser importante para o desenvolvi-
Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo –
HRAC-USP – Bauru (SP), Brasil. mento dos olhos, é essencial para o desenvolvimento do SNC
Estudo realizado no setor de Genética Clínica do Hospital de Reabilitação de e glândulas endócrinas, e regula grande número de proces-
Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo – HRAC-USP – Bauru sos celulares, incluindo proliferação, migração, adesão e
(SP), Brasil. sinalização(3).
Endereço para correspondência: Sandra Regina Barbosa de Souza. R.
Capitão Gomes Duarte, 20-40/210, Nova Cidade Universitária, Bauru – SP, Vários estudos apontaram o FOXP2 como sendo o pri-
CEP 17012-226. E-mail: [email protected] meiro gene relacionado aos distúrbios de fala e de lingua-
Recebido em: 12/3/2007; Aceito em: 18/5/2007 gem(4).

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Os genes FOXP2 e PAX6 citados não podem ser conside- O familiar responsável pelo paciente permitiu a realiza-
rados como “os genes da linguagem” ou “os genes da fala”. ção deste estudo, assim como a divulgação dos resultados, o
Eles são apenas elementos de um complexo caminho envol- que teve a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do
vido em múltiplos genes(3-4). Hospital de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São
Estudos neste âmbito referenciam a importância do diag- Paulo, Bauru – SP, processo número 037/2005-UEP-CEP.
nóstico de malformações fetais, principalmente àquelas que O paciente apresentou sinais faciais que o caracteriza-
afetam o SNC. O diagnóstico precoce atua de forma impor- ram como portador do fenótipo HPE-Like, que consistiam
tante no que se refere ao aconselhamento genético e ao prog- em: hipoplasia de face, ponte/base nasal achatada, ausência
nóstico, bem como nos efeitos emocionais que podem ser de septo nasal, hipotelorismo, ausência de pré-maxila,
minimizados no contexto familiar durante o acompanhamento microcefalia, perfil plano, fissura de lábio e palato
e tratamento da criança com síndromes genéticas e distúr- (transforame unilateral) e má oclusão.
bios da comunicação(5). A avaliação cognitiva foi realizada por meio da Escala
Entre estas condições genéticas, que cursam com altera- de Inteligência para Crianças (WISC-III)(13). Os resultados
ção no SNC, podemos evidenciar a holoprosencefalia (HPE). foram divididos entre Quociente de Inteligência Verbal (QIV),
A HPE é um defeito desenvolvimental que afeta o Quociente Intelectual de Performance (QIP) e Quociente
prosencéfalo em formação e a face, podendo acarretar Intelectual Total (QIT). Foram usados como referência os
diferentes tipos de anomalias cerebrais e características valores referidos como normais de 70 ou acima, de acordo
fenotípicas(6). com a Organização Mundial da Saúde (OMS, 1993).
A HPE pode ser classificada em três tipos: forma lobar, Os testes audiológicos realizados foram: Audiometria To-
semilobar e alobar. As expressões clínicas podem ser varia- nal Liminar, Imitanciometria, Emissões Otoacústicas e Po-
das nas três formas, desde alterações mais severas com evi- tenciais Evocados Auditivos de Tronco Encefálico (PEATE).
dente ciclopia, caracterizada por estruturas oculares rudimen- A avaliação de linguagem constou de testes seleciona-
tares, com ausência de nervos ópticos, no centro da fronte, dos, que respeitaram a idade do paciente e os critérios espe-
até formas mais leves em que os portadores usualmente pos- cíficos a serem avaliados em cada um deles. Os testes utili-
suem cognição normal e imagem cerebral normal, mas com zados foram: Teste de Illinois de Habilidades Psicolingüísticas
sinais fenotípicos característicos da HPE-Like (forma mais (ITPA), Token Test Receptive Language e Teste de Desempe-
leve). Há ainda alguns portadores que não apresentam ne- nho Escolar (TDE).
nhuma anormalidade fenotípica(7-8). As habilidades comunicativas e da linguagem oral (as-
A variabilidade na expressão clínica da HPE tem sido pectos fonológicos, semânticos, pragmáticos e sintáticos)
atribuída a penetrância gênica do Sonic Hedgehog (SHH)(9). foram priorizadas durante a avaliação clínica. Todo compor-
Entretanto, outros mecanismos de caráter molecular, relacio- tamento comunicativo durante as atividades foi analisado por
nados a esse gene, também podem estar envolvidos na for- meio de testes simples de compreensão e capacidade em
mação do SNC e, em conseqüência, na linguagem(10). manter, iniciar e estabelecer conversação. Os aspectos
O papel do gene SHH, de sinalizador da rede de ativação lingüísticos orais foram avaliados a partir de atividades abertas
do desenvolvimento encefálico, é notável. No entanto, pou- e dirigidas, contemplando todos os níveis lingüísticos:
cos relatos na literatura têm evidenciado as funções mentais fonológico, semântico, pragmático e sintático. A compreen-
superiores do SNC(11). A considerável expressão do SHH du- são verbal também envolveu todos os níveis da linguagem,
rante o desenvolvimento do SNC e, conseqüentemente da considerando emissão e recepção. O aspecto fonológico foi
HPE(12), nos leva a considerar que o paciente em questão é analisado segundo o princípio de uso e identificação de re-
um modelo para o estudo de alguns aspectos, envolvendo as gras sintáticas e lexicais.
funções mentais superiores, principalmente a cognitiva e a O Teste de Illinois de Habilidades Psicolingüísticas (ITPA)
lingüística. foi utilizado para avaliar os processos comunicativos relaci-
Cabe ressaltar que a literatura especializada não contem- onados às habilidades psicolingüísticas. É dividido em 12
pla estudos da holoprosencefalia com gene SHH e altera- subtestes: recepção visual e auditiva, memória seqüencial
ções de linguagem e cognição. visual e auditiva, associação visual e gramatical; expressão
O propósito principal do estudo foi investigar o desem- verbal e manual e combinação de sons. Pela interpretação
penho das habilidades lingüísticas e neuropsicológicas em dos resultados obtidos no ITPA, foi possível quantificar e
um paciente portador de holoprosencefalia com mutação do comparar o desempenho e a capacidade do paciente em rela-
gene SHH, que apresenta o chamado fenótipo HPE-Like. ção a estes processos.
O Token Test Receptive Language: utilizado para mensurar
APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICO a capacidade de compreensão no nível receptivo do pacien-
te, apresentando 20 símbolos, diferentes em forma (quadra-
Uma criança do sexo masculino, com oito anos de idade, do ou círculo), tamanho (grande ou pequeno) e cor (azul,
foi encaminhada para o Setor de Genética Clínica do Hospi- branco, amarelo, verde e vermelho).
tal de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Pau- O Teste do Desempenho Escolar (TDE) foi utilizado para
lo, Bauru – SP, para avaliação interdisciplinar, com exame avaliar as habilidades escolares do paciente, mais especifi-
molecular mostrando a presença da mutação do gene SHH e camente a escrita, a leitura e a aritmética. Os resultados fo-
queixas de linguagem. ram registrados e avaliados mediante protocolos específicos

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do teste. As etapas do teste incluíram ditado, operações ma- closura gramatical e visual, expressão verbal e manual e
temáticas e resolução de situações complexas apresentadas memória seqüencial visual e auditiva.
pela terapeuta, verbalmente ou em forma de texto. Em relação ao teste Token, os resultados obtidos foram
Na avaliação por neuroimagem, o paciente foi submeti- semelhantes aos encontrados no ITPA, com exceção da re-
do ao exame de Ressonância Magnética de Encéfalo com cepção visual, que estava normal.
cortes seqüenciais: axial (T1, T2 e Flair), sagital (T1) e No Teste de Desempenho Escolar (TDE), o sujeito avali-
coronal (T2). ado obteve alterações em todas as habilidades testadas, apre-
Nos resultados, no que se refere à avaliação cognitiva, a sentando escores inferiores ao esperado para seu nível de
Tabela 1 mostra os valores obtidos para o teste de QI no escolaridade.
paciente deste estudo. Os resultados evidenciaram valores Na avaliação fonoaudiológica, em suma, foram observa-
de QI dentro dos padrões da normalidade. O paciente apre- das alterações nas habilidades sintáticas, fonológicas, semân-
sentou déficit na memória de trabalho no subteste de dígitos. ticas e pragmáticas da linguagem oral. No que se refere à
linguagem escrita, o indivíduo apresentou desempenho aquém
do esperado para seu nível de escolaridade. Quanto aos pro-
Tabela 1. Achados da avaliação psicológica - ponto de mutação gênica
cessos subjacentes, mostrou dificuldades no processamento
Mutação QIV QIP QIT das informações auditivas e visuais, sendo que obteve me-
C363Y 98 82 89 lhor desempenho quando envolvia as habilidades visuais. Os
achados das alterações fonoaudiológicas foram compatíveis
com o quadro de Distúrbio de Aprendizagem, com manifes-
Todos os testes audiológicos realizados revelaram resul- tações referentes à linguagem oral e escrita.
tados dentro dos padrões de normalidade. O resultado da Ressonância Magnética do Encefálo do
Com os achados da avaliação fonoaudiológica clínica, sujeito mostrou hipoplasia da comissura anterior e cisto tem-
pode-se evidenciar deficiências em todos os níveis da lin- poral à esquerda.
guagem: sintático, semântico, pragmático e fonológico, além
de deficiência na aprendizagem envolvendo linguagem oral
e escrita, e processos perceptuais (Tabela 2).
A Tabela 3 mostra os resultados obtidos nos 12 subtestes
do ITPA pela análise dos escores escalares (EE) e idade
psicolingüística (IPL). O valor normal de escore para com-
paração do sujeito avaliado no presente estudo foi de 36,
com uma variação de dois pontos percentuais, como denota
o Manual do Examinador(14). Para a análise do perfil das ha-
bilidades testadas, representadas na Tabela 3, utilizamos a
diferença entre o escore escalar de cada subteste obtido e
esperado, para determinar se o sujeito tinha alteração ou de-
fasagem nas habilidades testadas.
Os resultados obtidos no ITPA evidenciaram déficit nos Figura 1. Ressonância Magnética do caso clínico. (a-b) hipoplasia da
subtestes de recepção auditiva, visual e associação auditiva, comissura anterior e cisto temporal à esquerda.

Tabela 2. Caracterização do perfil lingüístico do paciente em estudo

Idade Linguagem oral Linguagem escrita Raciocínio

Sintático Semântico FonológicoPragmático Leitura Escrita Disgrafia Lógico Matemático

8 + + + + + + + + +
Legenda: - normal; + alterado

Tabela 3. Escore Escalar (EE) e idade psicolingüística (IPL) obtida pelo paciente no teste ITPA

Nível representacional Nível automático

ITPA Recepção Associação Expressão Closura Memória seqüencial Complementares

Auditiva Visual Auditiva Visual Verbal Manual Gramatical Visual Auditiva Visual Closura Combinação
auditiva de sons

EE 31 38 30 35 24 32 26 34 29 19 34 28
IPL 6 8 6 7 2 6 4 7 4 6 7 3

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DISCUSSÃO mente no desempenho acadêmico da criança avaliada, uma

vez que sua cognição é normal.
A despeito dos sinais clínicos evidentes apresentados pelo Vários estudos evidenciam que muitas áreas do genoma
paciente em estudo, o fenótipo cursa com HPE-Like(7-8). estão implicadas nas patologias da linguagem, e a identifi-
O principal achado do nosso estudo, apesar de se tratar do cação de novos genes será de grande importância para a com-
relato de um caso, é que o paciente portador da mutação do preensão dessas anomalias no desenvolvimento da criança e,
gene SHH com fenótipo HPE-Like apresenta prejuízos de modo geral, para a compreensão da função e da origem
lingüísticos significativos, contudo sem alteração da cognição. da linguagem no homem(1,11). No presente estudo, o SHH está
A hipótese do diagnóstico fonoaudiológico do caso, Dis- envolvido na etiopatogênese e, como relatado em diferentes
túrbio de Aprendizagem, é um fator preponderante que re- trabalhos, está relacionado com a formação do encéfalo, o
flete dificuldades no processamento das informações nos di- que pode justificar avaliações desta natureza com foco nos
ferentes canais de aprendizagem. É um sinal clínico que se distúrbios de linguagem de origem genética(10).
manifesta, neste caso específico, por dificuldades significa-
tivas na aquisição e uso da linguagem oral e escrita. Este CONSIDERAÇÕES FINAIS
distúrbio de aprendizagem é intrínseco ao indivíduo, supon-
do-se que ocorra devido à alteração do sistema nervoso cen- Os diferentes achados no presente estudo, como as alte-
tral, numa perspectiva fisiológica, do ponto de vista rações das habilidades neuropsicolingüísticas, denotaram que
neurofuncional, uma vez que o acometimento estrutural foi podem refletir uma correlação positiva entre as anormalida-
de grau leve. des estruturais e os achados clínicos, porém seria necessário
Os achados em seu exame por neuroimagem revelaram, aumentar a amostra para confirmar essa correlação.
portanto, acometimento de grau leve, o que nos leva a crer Sabendo das implicações das alterações de ordem genéti-
que outros pacientes com holoprosencefalia devam ser sub- ca e mediante a importância de sua identificação em indivídu-
metidos a esse tipo de exame e, se possível, o MRI funcional. os com holoprosencefalia, para fins de prognóstico e
A correlação entre os diferentes achados evidenciou, por- aconselhamento familiar, vimos à necessidade da divulgação
tanto, prejuízo das habilidades lingüísticas e dos processos deste caso no âmbito científico, por meio de estudo do caso.
perceptuais, o que provavelmente está interferindo negativa-

ABSTRACT

The holoprosencephaly (HPE) is the most frequent of the craniofacial malformations described in literature. Several genes have
already been identified as responsible for this kind of anomaly, among them, the Sonic Hedgehog (SHH), ZIC2, SIX3 and TGIF.
The aim of this study was to evaluate the neuropsycholinguistic abilities of an individual with the HPE and mutation of the SHH
gene, presenting phenotypic characteristics of the Like type. The results evidenced that, in spite of the lightness of the degree of
HPE (Like phenopype), the patient showed significant loss of the linguistic abilities, although the cognitive aspects were adequate.
The magnetic resonance of the encephalon revealed hypoplasia of the anterior commissure and presence of a temporal cyst on the
left side, findings apparently not related to the clinic symptomatology.

Keywords: Holoprosencephaly/genetics; Cognition; Speech; Psycholinguistics; Mutation/genetics

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