Arnaldo Santos Leite

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
FACULDADE DE MEDICINA
ARNALDO SANTOS LEITE
MORBIDADE E MORTALIDADE DE PACIENTES COM

CHOQUE SÉPTICO TRATADOS COM
NORADRENALINA: ESTUDO MULTICÊNTRICO
Belo Horizonte
2009
ARNALDO SANTOS LEITE
MORBIDADE E MORTALIDADE DE PACIENTES COM

CHOQUE SÉPTICO TRATADOS COM
NORADRENALINA: ESTUDO MULTICÊNTRICO
Tese apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde: Infectologia
e Medicina Tropical da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal de Minas Gerais,
como requisito parcial à obtenção do Título de
Doutor em Ciências da Saúde.
Orientador: Prof. Dr. José Carlos Serufo
Belo Horizonte
2009
Leite, Arnaldo Santos.
Morbidade e mortalidade de pacientes com choque séptico tratados com
L533m noradrenalina [manuscrito]; estudo multicêntrico . / Arnaldo Santos Leite.
- - Belo Horizonte: 2009.
153f.: il.
Orientador: José Carlos Serufo.
Área de concentração: Infectologia e Medicina Tropical.
Tese (doutorado): Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de
Medicina.
1. Choque Séptico/terapia. 2. Choque Séptico/epidemiologia. 3.

Noradrenalina/uso terapêutico .4. Unidades de Terapia Intensiva. 5.
Dissertações Acadêmicas. I. Serufo, José Carlos. II. Universidade Federal
de Minas Gerais, Faculdade de Medicina. III. Título
NLM: QZ 140
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
REITOR
Prof. Ronaldo Tadêu Pena
PRÓ-REITOR DE PÓS-GRADUAÇÃO
Prof a Elizabeth Ribeiro da Silva
PRÓ-REITOR DE PESQUISA
Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares
DIRETOR DA FACULDADE DE MEDICINA
Prof. Francisco José Penna
CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA
Prof. José Carlos Bruno da Silveira
COLEGIADO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE:

INFECTOLOGIA E MEDICINA TROPICAL
Prof. Manoel Otávio da Costa Rocha (Coordenador).
Prof. Vandack Alencar Nobre Júnior (Sub-coordenador)
Prof. José Roberto Lambertucci
Prof. Carlos Maurício de Figueiredo Antunes
Prof. Antônio Luiz Pinho Ribeiro
Jader Bernardo Campomizzi (representante discente)

Às pessoas mais importantes
de minha vida:
minha mãe,
D. Maria;
minha esposa,
Ana Margarida;
e minha filha,
Ana Sophia.
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Dr. José Carlos Serufo, grande sábio, cujas lições extrapolaram o
ambiente acadêmico, agradeço profundamente o privilégio da boa convivência de
vários anos.
Ao Professor Dr. Manoel Otávio da Costa Rocha, exemplo de dedicação à vida

acadêmica, pessoa em que pude espelhar como professor.
À minha esposa, Ana Margarida Marques Carvalho Mitre, grande incentivadora e

apoiadora, presença fundamental em todos os momentos.
À Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas

Gerais, pelo acolhimento nestes últimos seis anos, enquanto mestrando e
doutorando.
À Dra. Ana Carolina Leite Viana, companheira desde o início do desenvolvimento

do trabalho, exemplo de inteligência e organização.
À Dra. Letíca Leite Viana, presença marcante na reta final, correta e

desprendida.
À Maria do Carmo Leite, pela revisão do texto e sugestões.
Aos ex-alunos de medicina, Ana Paula Camargo Campos, Augusto Braga

Fernandes Antunes, Carolina Marquetti e Mariana Paiva, grandes contribuições
na coleta dos dados e discussões iniciais.
Às equipes médica e de enfermagem dos Hospitais Militar e Manoel Gonçalves,

companhia freqüente, através de sua competência, com trabalho de elevada
qualidade e registro confiável trouxeram fidelidade ao trabalho.
Aos grandes parceiros do trabalho, Dr. Carlito Rodrigues Fiebig, Dr. Celso
Renato Resende Silva, Dr. Hugo Corrêa Andrade Urbano, Dr. José Carlos
Versiani, Dr. Marco Antônio Soares Reis e Dr. Saulo Fernandes Saturnino,
coordenadores das UTIs dos hospitais participantes, cuja abnegação permitiram
a condução de trabalho tão longo e cansativo.
“A ciência não pode
prever o que vai acontecer.
Só pode prever
a probabilidade de algo acontecer."
César Lattes
RESUMO
O choque séptico acomete 9% dos pacientes admitidos em unidades de

tratamento intensivo (UTIs), com mortalidade acima de 50%. O início rápido do
tratamento é essencial, com emprego imediato de antibióticos eficazes,
eliminação de sítio de infecção, se possível, e tratamento de suporte. O
tratamento de suporte se baseia na expansão volêmica e no uso de
vasopressores. Outras medidas como ventilação artificial, nutrição, suporte
inotrópico, controle glicêmico, correções de distúrbios eletrolíticos e ácido-
básicos são também relevantes. A noradrenalina, empregada freqüentemente em
doses acima das usuais, tem sido o vasopressor de escolha. Esse estudo
objetivou avaliar a morbidade e a mortalidade de pacientes com choque séptico
que usaram noradrenalina, e o papel de outras variáveis intervenientes no
desfecho. Incluíram-se 289 pacientes com choque séptico e que receberam
noradrenalina. Os casos foram selecionados nas UTIs de sete hospitais de Minas
Gerais no período de 01 de maio de 2004 a 31 de dezembro de 2005. Os
pacientes foram acompanhados diariamente até o momento da alta hospitalar ou
óbito. Em 93,4% (270/289) dos pacientes foi possível identificar o sítio de
infecção: pulmonar (54,3%), abdominal (24,6%), urinário (6,6%), pele e partes
moles (3,1%) e outros (4,8%). A mediana do índice de APACHE II situou-se em
16. Entre 289 pacientes, a mortalidade na UTI foi de 68,9%. Todos os 65
pacientes que usaram pico de dose de noradrenalina acima de 2,37 µg/kg/min
faleceram na UTI. O uso de doses mais elevadas de noradrenalina teve relação
com maior mortalidade na UTI, maior monitorização de pressão intra-arterial e
com cateter de artéria pulmonar, maior emprego de ventilação artificial,
dobutamina, midazolam, maior índice de APACHE II, mais tempo de uso e maior
dose de dobutamina, menor tempo de monitorização da pressão venosa central e
de uso de ventilação artificial. Houve diferença de mortalidade na UTI em razão
do pico de dose de noradrenalina utilizada. Entre os pacientes que sobreviveram
à terapia intensiva, a maior dose empregada foi de 2,37 µg/kg/min. Entre os
pacientes que não sobreviveram, chegou a ser empregado 14,5 µg/kg/min. Os
pacientes não sobreviventes também apresentaram índice de APACHE II mais
elevado, maior emprego de hemodiálise, monitorização de pressão intra-arterial
e ventilação artificial, receberam dose maior de dobutamina e desenvolveram
insuficiência renal aguda mais freqüentemente. Nesse estudo, idade, sexo,
clínica de origem, hospital participante, emprego de corticóide, dopamina,
dobutamina, fentanil e midazolam, número de doenças associadas, sítio de
infecção, dose de dopamina, tempo de uso de noradrenalina e emprego de
monitorização hemodinâmica não estiveram associados à mortalidade na UTI em
pacientes com choque séptico. O índice de APACHE II, a dose de noradrenalina
e o desenvolvimento de insuficiência renal aguda se mostraram marcadores
independentes de mortalidade na UTI. A dose de noradrenalina, quando acima
de 0,785 µg/kg/min, sinalizou prognóstico desfavorável, enquanto ao ultrapassar
2,37 µg/kg/min não trouxe benefícios, com mortalidade na UTI de 100%.
PALAVRAS-CHAVE: choque séptico – noradrenalina – mortalidade – tratamento intensivo

ABSTRACT
Among patients admitted into intensive care units (ICU), 9% present septic
shock. More than 50% of them die. The implementation of rapid treatment is
essential, with immediate usage of antibiotics, infectious focus elimination, if
applicable, and supportive treatment. First, the supportive treatment is based in
fluid resuscitation and the use of vasopressors. Other measures such as artificial
ventilation, nutrition, inotropic support, glucose control, corrections of electrolytic
and acid-basic imbalance are also essential for the patient’s recovery.
Norepinephrine has been the vasopressor of choice, used frequently above usual
doses. The aim of this study was to evaluate the morbidity and mortality of
patients with septic shock who used norepinephrine. The importance of other
intervening variables in the outcome of septic shock patients was also analyzed.
We enclosed 289 septic shock patients admitted in the ICUs of seven hospitals of
Minas Gerais between May 1 s t , 2004 and December 31 s t , 2005 who used
norepinephrine. The patients were followed everyday until the patient’s
discharge. It was possible to identify the site of infection in 93.4% (270/289) of
studied patients: lung (54.3%), abdomen (24.6%), urinary tract (6.6%), skin and
soft tissue (3.1%) and others (4.8%). In 6.6% of patients it was not possible to
identify the site of infection. The median of the index of APACHE II was 16.
Among the 289 patients, the ICU mortality was 68.9%. All the 65 patients who
used norepinephrine above 2.37 µg/kg/min died before being discharged from
ICU. W hen the patients were compared, the group which used higher doses of
norepinephrine used pulmonary artery catheter and intra-arterial catheter more
often, received more frequently artificial ventilation, dobutamine and midazolam,
had a higher APACHE II index, used higher dose and more time of dobutamine,
with lower time of use of central venous pressure monitoring and artificial
ventilation. W hen the different cut-off points of maximum dose of norepinephrine
are compared, a statistical difference in ICU mortality was also observed. The
maximum dose of norepinephrine among patients who survived in the ICU was
2.37 µg/kg/min. Among the nonsurvivors, norepinephrine was used until the dose
of 14.5 µg/kg/min. Also, the nonsurvivors had a higher APACHE II index, were
submitted to hemodialysis, intra-arterial catheter monitoring and artificial
ventilation more often, received a higher dose of dobutamine and developed
more often acute renal failure. This study showed that age, sex, hospital, site of
infection, use of corticoids, dopamine, dobutamine, fentanyl, midazolam, number
of co-morbidities, dose of dopamine, duration of norepinephrine use and
implement of haemodynamic monitoring were not associated with ICU mortality in
septic shock patients. The APACHE II index, the dose of norepinephrine and the
development of an acute renal failure were independently associated to a higher
ICU mortality rate. In this sample, the norepinephrine dose was a marker for ICU
mortality. Norepinephrine dose above 0,785 µg/kg/min pointed to bad outcome
and above 2.37 µg/kg/min did not show benefit because the ICU mortality in this
last group was 100%.
KEY WORDS: septic shock – norepinephrine – mortality – intensive care

LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Gráfico 01 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto à faixa

etária............................................................................................................81
Gráfico 02 - Distribuição dos pacientes com choque séptico quanto ao hospital

participante...................................................................................................81
Gráfico 03 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao número

de doenças associadas..................................................................................83
Gráfico 04 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao índice

de APACHE II................................................................................................84
Gráfico 05 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao sítio

primário de infecção.......................................................................................84
Gráfico 06 - Mortalidade na UTI de pacientes com choque séptico conforme o

pico de dose de noradrenalina utilizada..........................................................86
Gráfico 07 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao

desfecho.......................................................................................................88
Gráfico 08 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre

pacientes que usaram ou não corticóide .........................................................97

pacientes com pico de dose de noradrenalina abaixo ou acima de 0,785
µg/kg/min......................................................................................................97

pacientes com diferentes números de doenças associadas..............................98

pacientes com ou sem insuficiência renal aguda..............................................98
Gráfico 12 - Curva ROC mostrando o pico de dose de noradrenalina como

preditor da ocorrência de óbito.....................................................................100
LISTA DE TABELAS
01 - Abordagem do choque séptico: diretriz da campanha mundial de

sobrevivência à sepse (Surviving sepsis campaign).........................................32
02 - Efeito nos receptores adrenérgicos de algumas catecolaminas empregadas

no tratamento do choque séptico....................................................................38
03 - Variação das doses de noradrenalina conforme os livros de medicina

intensiva.......................................................................................................47
04 - Motivos de admissões na UTI de pacientes com choque séptico................82
05 - Prevalência de doenças associadas entre os pacientes com choque

séptico..........................................................................................................83
06 - Caracterização dos pacientes conforme alguns aspectos terapêuticos e de

monitorização empregados.............................................................................84
07 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao pico de dose e

tempo de uso de drogas vasoativas................................................................85
08 - Distribuição da mortalidade na UTI e mortalidade hospitalar de pacientes

com choque séptico conforme os estratos de dose (pico) de noradrenalina.......87
09 - Comparação de sobrevida após a UTI com idade, emprego de hemodiálise,

drogas vasoativas, número de doenças associadas e desenvolvimento de
insuficiência renal aguda................................................................................88
10 - Comparação do tempo de uso de noradrenalina em relação a alguns

aspectos relacionados ao tratamento intensivo................................................89
11 - Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e o tempo de uso de

noradrenalina (em dias).................................................................................90
12 - Comparação do pico da dose de noradrenalina em relação a alguns aspectos

relacionados ao tratamento intensivo..............................................................91
13 - Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e pico de dose de

noradrenalina (em µg/kg/min).........................................................................92
14 - Mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico de acordo com o

hospital analisado..........................................................................................93
15 - Comparação entre o sítio de infecção e a ocorrência de óbito na UTI ..........93
16 - Comparação entre variáveis categóricas e a ocorrência de óbito na UTI.....94
17 - Comparação entre variáveis contínuas e a ocorrência de óbito na UTI........94
18 - Modelo final de regressão logística binária buscando fatores associados ao

óbito.............................................................................................................95
19 - Tempo até a ocorrência do óbito por variável estudada, com o risco relativo e
respectivo IC95%...........................................................................................96
20 - Modelo final de regressão de Cox buscando fatores associados ao tempo até

a ocorrência do óbito.....................................................................................99
21 - Possíveis pontos de corte para o pico de dose de noradrenalina, com suas

respectivas sensibilidade e especificidade para ocorrência do óbito................101
22 - Contingência para óbito x pico de dose de noradrenalina (ponto de corte =

0,785 µg/kg/min)..........................................................................................102
23 - Sítios de infecção em pacientes com sepse: comparação dos resultados do

estudo atual com os achados de Bochud; Glauser e Calandra (2001)..............109
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ACCP/SCCM American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care
Medicine
APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
CAP Cateter de artéria pulmonar
CS Choque séptico
CTI Centro de Tratamento Intensivo
CVP Central venous pressure
D.P. Desvio padrão
FC freqüência cardíaca
FiO 2 Fração inspirada de oxigênio
HPM Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais
ICU Intensive Care Unity
Irpm incursões respiratórias por minuto
mmHg milímetros de mercúrio
MODS Síndrome da Disfunção de Múltiplos Órgãos
MPM Mortality Probability Model
O2 Oxigênio
P25-75 Intervalo interquartil
PA Pressão arterial
PAM Pressão arterial média
PaO 2 pressão parcial de oxigênio arterial
PIA pressão intra-arterial
PTI púrpura trombocitopênica idiopática
PVC pressão venosa central
PW AP pressão capilar pulmonar
ROC Receiver Operating Characteristic
SAPS Simplified Acute Physiology Score
SIDA síndrome da imunodeficiência adquirida
SIRS Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
SNC Sistema Nervoso Central
SOFA Sepsis-related Organ Failure Assessment
SUPPORT Study to understand prognoses and preferences for outcomes and risks of
treatments
SUS Sistema Único de Saúde
UTI Unidade de Tratamento Intensivo
UTIs Unidades de Tratamento Intensivo
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.....................................................................................15
2 REVISÃO DE LITERATURA.................................................................18
2.1 Introdução à sepse e ao choque séptico...............................................18
2.2 Nomenclatura......................................................................................18
2.3 Epidemiologia da sepse e do choque séptico........................................23
2.4 Etiologia da sepse...............................................................................24
2.4.1 Agentes microbianos...........................................................................24
2.4.2 Sítios de infecção................................................................................25
2.5 Fisiopatologia da sepse e do choque séptico........................................26
2.5.1 Difunção orgânica na sepse.................................................................28
2.5.2 Desempenho cardiovascular no choque séptico....................................30
2.5.3 Oferta de oxigênio na sepse................................................................31
2.6 Abordagem da sepse e do choque séptico............................................31
2.6.1 Diagnóstico e tratamento da infecção...................................................33
2.6.2 Expansão volêmica na sepse e no choque séptico................................35
2.6.3 Drogas vasoativas no choque séptico...................................................35
2.7 Noradrenalina no choque séptico.........................................................40
2.7.1 Efeito da noradrenalina no choque séptico............................................41
2.7.2 Noradrenalina e transporte de oxigênio................................................43
2.7.3 Noradrenalina e função renal...............................................................44
2.7.4 Titulação da dose de noradrenalina......................................................45
2.7.5 O problema da dose de noradrenalina..................................................46
2.8 Outras drogas vasoativas no choque séptico........................................48
2.8.1 Adrenalina..........................................................................................48
2.8.2 Dopamina...........................................................................................49
2.8.3 Dobutamina.........................................................................................50
2.8.4 Dopexamina........................................................................................51
2.8.5 Inibidores da fosfodiesterase...............................................................52
2.8.6 Vasopressina......................................................................................52
2.8.7 Outras drogas vasoativas....................................................................54
2.9 Qual o melhor vasopressor no choque séptico? ...................................55
2.10 Outras terapêuticas na sepse e no choque séptico................................59
2.11 Prognóstico da sepse e do choque séptico............................................60
2.11.1 Índices de prognóstico.........................................................................62
2.11.2 Limite de esforço terapêutico...............................................................65
3 OBJETIVOS........................................................................................67
3.1 Objetivo geral......................................................................................67
3.2 Objetivos específicos...........................................................................67
4 PACIENTES E MÉTODOS....................................................................68
4.1 Desenho do estudo..............................................................................68
4.2 Cálculo do tamanho da amostra............................................................68
4.3 Critérios de inclusão.............................................................................69
4.4 Critérios de exclusão............................................................................69
4.5 Critérios de perda................................................................................70
4.6 População estudada.............................................................................70
4.7 Variáveis estudadas.............................................................................72
4.8 Locais de desenvolvimento do estudo...................................................73
4.9 Coleta de dados...................................................................................75
4.10 Análise dos resultados.........................................................................76
4.11 Pesquisa bibliográfica..........................................................................78
4.12 Considerações éticas..........................................................................79
5 RESULTADOS.....................................................................................80
5.1 Caracterização dos pacientes...............................................................80
5.2 Caracterização do emprego de noradrenalina e outras drogas vasoativas..
.....................................................................................................................85
5.3 Mortalidade de acordo com as doses de noradrenalina...........................86
5.4 Complicações e mortalidade hospitalar de acordo com a dose de
noradrenalina utilizada durante o tratamento intensivo.....................................87
5.5 Associação entre variáveis clínicas e o tempo de uso de noradrenalina..89
5.6 Associação entre variáveis clínicas e a utilização de diferentes doses de
noradrenalina................................................................................................90
5.7 Associação entre variáveis clínicas e mortalidade...................................92
5.8 Fatores associados ao tempo até ocorrência do óbito.............................96
5.9 Valor preditivo da dose de noradrenalina como marcador de mortalidade em
pacientes com choque séptico........................................................................99
6 ANÁLISE E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS.......................................103

6.1 Introdução..........................................................................................103
6.2 Análise da metodologia........................................................................104
6.3 Análise dos resultados.........................................................................108
6.4 Considerações finais...........................................................................130
7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO...................................................................133
8 CONCLUSÕES....................................................................................136
9 PROPOSIÇÕES...................................................................................138
REFERÊNCIAS....................................................................................140
APÊNDICES........................................................................................147
APÊNDICE A – Termo de consentimento livre e esclarecido ..................147
APÊNDICE B – Protocolo de coleta de dados........................................148
APÊNDICE C – Protocolo para verificação de dose de medicamentos de
infusão contínua..........................................................................................151
APÊNDICE D – Protocolo para verificação do balanço
hídrico.........................................................................................................152
ANEXO – Aprovação pelo comitê de ética em pesquisa da UFMG...........153

15
1 INTRODUÇÃO
A sepse apresenta alta prevalência em hospit ais, part icularmente em

Unidades de Tratamento Intensivo (UTIs). Mais de 500.000 pacientes são
acometidos por sepse a cada ano nos Estados Unidos. Apenas 55 a 65%
desses sobrevivem (RUSSEL, 2008; SCHOENBERG; W EISS; RADERMACHER,
1998; W HEELER; BERNARD, 1999). A incidência de sepse vem aumentando,
provavelmente, em decorrência do maior emprego de terapias
imunossupr essoras e de métodos diagnósticos e terapêut icos cada vez mais
agressivos (SCHOENBERG; W EISS; RADERMACHER, 1998).
O choque sépt ico, a instância mais grave da sepse, é def inido como estado
de hipoperf usão e/ou disf unção orgânica causado por agente inf eccioso, que
cursa com hipotensão ref ratária a expansão volêmica adequada e conduz à
necessidade de agentes vasopr essores (ACCP/SCCM, 1992; BONE;
SIBBALD; SPRUNG, 1992; MUCKART; BHAGW ANJEE, 1997).
Cerca de 9% dos pacientes admit idos em UTI apresentam choque séptico.

Apesar dos avanços no tratamento de pacientes cr ít icos, o prognóstico do
choque sépt ico ainda permanece desf avorável, persistindo como a principal
causa de óbito em UTI de adultos não coronarianos (ANNANE et al., 2007).
A mortalidade no choque séptico ultrapassa 50%. Alguns f atores parecem

estar relacionados ao prognóstico. Quando o sítio inf eccioso de origem está
no abdome (sepse abdom inal), a mortalidade atinge 72% ( RUSSEL, 2008;
SCHOENBERG; W EISS; RADERMACHER, 1998). Quatro outros aspectos
também estariam relacionados a prognóstico mais desf avor ável no choque
séptico: pneumonia como causa do choque séptico, mais de três órgãos em
f alência, oligúria e lactato sanguíneo elevado detectados já na adm issão da
UTI (MARTIN et al., 2000). O prognóstico em longo prazo também é ruim.
Apenas 30% dos pacientes que recebem alta do hospital sobrevivem após o
primeiro ano (SCHOENBERG; W EISS; RADERMACHER, 1998).
O manejo de pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico requer

abordagem combinada, empregando medidas diagnósticas r igorosas,
introdução rápida de antibióticos ef icazes e tratamento de suporte (BOCHUD;
GLAUSER; CALANDRA, 2001; DELLING ER et al., 2008; HOTCHKISS; KARL,
2003; W HEELER; BERNARD, 1999).
16
O tratamento antimicrobiano permanece como arma principal para pacientes

com choque séptico, não substituindo, contudo, a necessidade pr emente de
drenagem de abscessos e de remoção de corpo estranho e tecido necrót ico,
quando presentes (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001).
O tratamento de suporte tem como base a reposição vigorosa de f luidos. Em

seguida, os vasopr essores são os agentes mais relevantes no suporte
hemodinâm ico desses pacient es (BALK, 2004; HOTCHKISS; KARL, 2003;
WHEELER; BERNARD, 1999).
A noradrenalina, neurotransmissor do sistema simpático, tem sido o agente

vasopressor de escolha para suporte hemodinâmico inicial no pacient e com
choque sépt ico (BALK, 2004; DASTA, 1990). Seu emprego nessas
circunstâncias está associado a desf echo mais f avor ável (MARTIN et al.,
2000). Entretanto, existe indef inição na lit eratura em relação às doses de
noradrenalina a ser em utilizadas no choque séptico (DASTA, 1990; DE
BACKER; VINCENT, 2002). Ela não estabelece os limites da dose para o
tratamento desses doentes. Desse modo, protocolos diversos têm sido
utilizados nas pesq uisas relacionadas ao seu emprego, com limite super ior
de dose variando de 0,24 a 5 µg/kg/min (RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).
A exist ência de doentes com choque sépt ico ref ratário às medidas inst ituídas
que necessitam de doses progressivas de aminas vasoativas, é freqüente na
rotina do intensivist a. Em algumas situações, a inf usão de vasopressores é
aumentada indef inidamente, no af ã de se evitar, ou talvez adiar, por alguns
minutos ou horas, o óbito inexorável do paciente. Freqüent emente as doses
de nor adrenalina são aplicadas em níveis alt íssimos (DE BACKER; VINCENT,
2002), conduta que pode representar medida heróica no sent ido de se evitar
o óbito im inente do paciente. Outras vezes nada mais é do que simples
rotina em modo agressivo de abordag em ao pacient e cr ít ico. Não existe
resposta na lit eratur a para essa questão. Não f oi encontrado na literatura
trabalho que avalie a mortalidade e complicações relacionadas a essa
estratégia terapêutica. Da mesma f orma, não se tem controle de seqüelas
em médios e longos prazos, ou seja, após a alta hospitalar.
A causa exata do óbito em pacientes com choque séptico permanece

obscura. Muitos doentes morrem quando alguma inter venção é retirada ou
sua progressão é interrompida, isto é, quando os médicos, em acordo com
os f amiliar es, decidem interromper terapêutica que vem se mostrando f útil
17
(HOTCHKISS; KARL, 2003). A suspensão do suporte hemodinâmico, ou a

decisão de não prosseguir com novos ajustes de doses de vasopressores
são, talvez, as condutas mais f reqüentes e dif íceis no limite de esf orço
terapêut ico. No entanto, a interrupção dessa progressão acontece,
geralmente, por julgamento subjet ivo das pessoas envolvidas.
O conhecimento da morbidade e da mortalidade em pacientes sépticos que

f izeram uso de doses elevadas de noradr enalina, acima daquelas
habitualmente preconizadas pela literatura, abrir á caminho para o
aprimoramento da análise dessa situação. Não se sabe se essas medidas
são ef icazes no aumento da sobrevida ou se reduzem a morbidade desses
pacientes. É possível que representem f utilidade terapêutica, ser vindo,
apenas, para aumentar a permanência hospitalar, elevando, portanto, os
custos no cuidado de pacientes cr ít icos.
Este est udo avaliou a associação da dose elevada de noradrenalina no

tratamento do choque séptico com as variáveis: idade do paciente, índice de
APACHE II, doenças associadas, sít io de inf ecção, níveis de monitor ização
hemodinâm ica (pr essão venosa centr al, catet er de artéria pulmonar e
pressão intra-arter ial), volume e tipo de f luidos administrados. Avalia,
também, as complicações (morbidade) associadas ao tratamento empregado,
o tempo de permanência na terapia intensiva e a mortalidade. Procura
determinar a dose de noradrenalina que sinaliza evolução para o óbit o.
18
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 INTRODUÇÃO À SEPSE E AO CHOQUE SÉPTICO
A sepse é a causa mais comum de m orte em UTI não coronar iana par a
pacientes adultos ( RUSSEL, 2008). Trata-se de doença de alt a mortalidade e
de alt a morbidade. Sua incidência em elevação, as novas etiologias e o
surgimento em novas populações de pacientes têm sido associados ao
envelhecimento populacional, ao aumento do uso de antibióticos mais potentes e
de maior espectro, e de agentes imunossupressor es, assim como o emprego
de técnicas invasivas no tratamento de doenças inf lamatórias, inf ecciosas e
neoplásicas (PÓVOA et al., 2009).
2.2 NOMENCLATURA
Com base no Consensus Conference of the American College of Chest

Physicians and the Society of Cr itical Care Medicine (ACCP/SCCM, 1992), e
diante da necessidade de se unif ormizar os termos relacionados à sepse,
objetivando elim inar algumas nomenclaturas mal def inidas como "síndrome
séptica", “sept icem ia” ou "estado séptico", os termos Síndrome da Respost a
Inf lamatória Sistêm ica (SIRS), sepse, sepse grave e choque sépt ico f oram
def inidos da seguint e f orma (ACCP/SCCM, 1992; BONE; SIBBALD; SPRUNG,
1992; MUCKART; BHAGW ANJEE, 1997):
SÍNDROME D A RESPOSTA I NFL AM ATÓ RI A SISTÊMIC A (SI RS)
É o quadro sistêm ico em resposta a insulto ( inf ecção, hemorragia, trauma,

etc.), caracterizado pela presença de duas ou mais das seguintes
manif estações clínicas:
o Temperatura corporal maior que 38 O C ou menor que 36 O C;
o Freqüência cardíaca maior que 90 bpm;
o Taquipnéia com f reqüência r espiratór ia maior que 20 irpm ou PaCO 2 <

32 mmHg;
o Leucocitose maior que 12.000 ou leucopenia menor que 4.000 ou

desvio par a esquerda (mais de 10% de neutróf ilos imaturos).
19
Essas mudanças f isiológicas devem representar uma alt eração aguda na

ausência de outras causas para tais anormalidades, como neutropenia e
leucopenia induzidas por quimioterápicos (ACCP/SCCM, 1992).
SEPSE
Quadro no qual exist e uma SIRS em resposta a inf ecção documentada.
SEPSE GR AVE
É a sepse associada à disf unção orgânica, evidências de hipoperf usão ou

hipotensão, e que responde à expansão volêm ica isoladamente. A
hipoperf usão pode incluir acidose lát ica, oligúria ou alter ação do estado
mental. A hipotensão induzida pela sepse é def inida pela pressão sistólica
menor que 90 mmHg ou reduzida em 40 mmHg ou mais em relação ao valor
basal, na ausência de outras causas para hipot ensão (como choque
cardiogênico) (ACCP/SCCM, 1992).
CHOQUE SÉPTICO
É a sepse grave cursando com hipotensão ref ratária a expansão volêmica

adequada, e associada a hipoperf usão ou disf unção orgânica. Pacientes
recebendo inotrópicos ou vasopressores podem não estar hipotensos no
momento em que manif estam a hipoperf usão ou a disf unção orgânica, e
mesmo assim podem ser enquadrados na classif icação de choque séptico
(ACCP/SCCM, 1992) .
Portanto, a term inologia SIRS deve pr evalecer em relação ao termo sepse

quando essa decorre de inf lamação dif usa (ou resposta clínica à
inf lamação), que pode ocorrer em pacientes com grande diversidade de
doenças, como inf ecção, pancreat ite, isquemia, trauma, choque hemorrágico
e lesão orgânica mediada imunologicamente. O ter mo sepse, uma
subcategor ia da disf unção def inida com o SIRS, deve ser utilizado apenas
para aqueles pacientes com inf ecção documentada (BONE; SIBBALD;
SPRUNG, 1992).
20
OUTROS TERMOS
Ainda no consenso da ACCP/SCCM ( 1992), def iniu-se a Síndrome de

Disf unção de Múltiplos Órgãos ( MODS) , relat iva à extensão da disf unção
orgânica em pacient es com SIRS, que pode var iar sobrem aneira. O termo
MO DS f oi proposto para revelar os diversos graus de gravidade e a natureza
dinâmica da desordem (BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992).
Bacter iemia f oi def inida como a presença de bactér ias viáveis no sangue.
Quando vírus, f ungos, parasitas ou outros patógenos estiverem presentes no
sangue, a condição deve ser descrita de maneira sim ilar (vir emia, f ungemia,
parasitemia, etc.) (ACCP/SCCM, 1992).
Inf ecção é um f enômeno microbiano caracterizado por resposta inf lamatór ia

à presença de micr oorganismos ou por invasão de tecidos, normalment e
estéreis, por esses organismos (ACCP/SCCM, 1992).
Essas def inições f oram desenvolvidas para prover máxima f lexibilidade na

classif icação de pacientes quant o à identif icação para tratamento sob a
perspect iva clínica ou de pesquisa (BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992). Termos
que não expr essam de f orma adequada a f isiopatologia do processo
relacionado à inf ecção, como síndrome séptica e septicemia, f oram ref utados
(ACCP/SCCM, 1992) .
Em 1997, duas categorias adicionais ao consenso de 1992 f oram

introduzidas: pacientes com injúr ia não inf ecciosa, mas com alt erações
f isiopatológicas equivalentes à sepse grave, f oram classif icados como
portadores de SIRS grave; pacientes com injúr ia não inf ecciosa mas com
alterações f isiopatológicas equivalentes a choque séptico f oram
classif icados como portadores de choque estéril. Entretanto, essa
classif icação conduziu a alguns problemas: entre pacientes com lesões
múltiplas após trauma sem lesão no trato gastrintestinal que requerem
aminas vasoativas, e aqueles pacientes com contaminação peritoneal grave,
essa dif erenciação parece óbvia. Porém, naqueles pacientes com
hipovolem ia e sít io evidente para sepse é dif ícil est abelecer qual dos dois
f atores predomina para def lagração da resposta inf lamat ória. Além disso,
quando se analisa a translocação bacter iana em pacientes sob risco para tal
f enômeno e que não têm sít io inf eccioso evidente, poder-se- ia enquadrá-los
em SIRS grave ou choque estér il ( MUCKART; BHAGW ANJEE, 1997).
21
Com o passar dos anos, inúmeras cr ít icas surgiram em relação aos cr itér ios
para as def inições propostas. No que se ref ere ao conceito de SI RS,
obser vou-se que o fato de pacientes preencher em maior número de critér ios
(entre os quatro critérios propostos) não está associado a maior mortalidade.
Isto enf atiza que o critério para a def inição de SIRS não m arca a gravidade
da repost a inf lamatória ( MUCKART; BHAGW ANJEE, 1997).
Os critérios para a def inição de sepse se mostram sensíveis, possibilitando a

inclusão de pacientes com gravidade menor. Tem seu grande valor ao
evidenciar a presença de resposta inf lamatória sistêm ica e ao perm itir a
dif erenciação entre pacientes com sepse daqueles com sepse grave e
envolvimento orgânico, o que se traduz em dif erentes taxas de mortalidade
(BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992).
Outro problema relacionado às def inições pr opost as é que inf ecção é

f reqüentemente suspeita, ou f ortemente suspeita. Em geral não é possível a
conf irmação microbiológica, conseqüent emente, a sepse (SI RS relacionada a
inf ecção) pode ser f ortemente suspeita, sem necessariamente haver
conf irmação microbiológica do processo inf eccioso causal ( VINCENT, 1997).
Moor e e Moor e (citado por MUCKART; BHAGWANJEE, 1997) enf atizaram essa
situação em 1995, quando denominaram "inf lamação sist êmica maligna" a
resposta hipercatabólica excessiva que precipita a disf unção orgânica em
pacientes vít imas de trauma. Nessas sit uações é comum o r astreamento de
sítio inf eccioso, e o achado negativo é f reqüentemente interpretado com o
sepse com culturas negativas. Entretant o, tem se tornado evidente que, em
pacientes vítimas de trauma, disf unções semelhantes podem ocorrer com ou
sem inf ecção. Isso se tor na óbvio, uma vez que a erradicação de sít io
inf eccioso não necessariamente causa resolução da resposta inf lamatór ia
nesses pacient es ( MUCKART; BHAGW ANJEE, 1997).
Tem sido muito dif ícil, também, def inir os limites entre inf ecção e sepse. É
possível que as duas ent idades mencionadas ant eriormente não tenham
lim ites tão bem def inidos conf orme proposto: inf ecção é o processo
relacionado à presença de m icroorganismos induzindo alguma resposta
localizada do hospedeir o ou sua presença em tecido normalmente estér il;
sepse é a resposta sistêm ica do hospedeiro à presença do microorganismo.
Para aumentar ainda mais a conf usão, nem todos os pacientes que par ecem
estar sépt icos demonstram alguma inf ecção. A pr oporção de pacientes com
sepse e inf ecção documentada pode ser muito baixa, chegando a apenas
22
50%. Essa dif iculdade pode ser explicada pelo uso de agentes
antim icrobianos mascarando o r esultado de cultur as. Por outro lado, é bem
conhecida a situação de pacientes que parecem sépt icos, mas realmente não
têm inf ecção demonstrável, como nos casos de trauma ou pancreat ite. A
introdução do termo SIRS objetivou cr iar um critério bastante sensível na
captura desses pacientes (VINCENT, 1997).
Observa-se, por ém, que os critér ios que def inem SIRS podem abarcar mais
de dois terços da população internada em UTI e uma boa parcela de
pacientes internados em outros setores do hospital. Vincent ( 1997) escreveu:
"Nós todos temos SIRS r egularment e, quando prat icamos esporte, corremos
para pegar o ônibus ou temos gripe, pois temos taquicardia e f ebre.”
Diversos pacientes na UTI podem se enquadrar nos cr itérios para SIRS, seja
por trauma, edema pulmonar, inf arto miocárdico ou embolia pulmonar.
Discute-se se o ter mo SIRS não ser ia sensível demais par a ser considerado
útil na pr ática clínica. Argumenta-se que sua utilização poder ia até ser
perigosa pelo f ato de reduzir o empenho do médico na busca de sít io de
inf ecção ao considerar que o paciente tem "simplesmente" SIRS, algo tão
comum na UTI (VINCENT, 1997).
Em 2001, em nova r eunião da ACCP/ SCCM, propôs-se a criação do “ PIRO”,

método de estrat if icação dos pacientes com sepse baseado em condições
predisponentes, natureza e extensão do insult o (inf ecção), natureza e
magnitude da resposta inf lamatória e grau de disf unção orgânica
concom itante. Salientou-se que o mét odo ainda é arcaico, necessita ser
ref inado par a aplicação na prática clínica e na pesquisa e, ainda, que o uso
de marcadores biológicos par a o diagnóstico de sepse permanece pr ematuro,
e que o estabelecimento de critér ios para diagnóstico da sepse à beira do
leito deve ser pr ior izado em relação à padronização de crit érios para entrada
em ensaios clínicos. O consenso, apesar de não trazer novas def inições,
preceitua que: 1) os conceitos correntes de sepse, sepse grave e choque
séptico permanecem úteis para a prát ica clínica e na pesquisa, conf orme
preconizado 10 anos antes; 2) essas def inições não permitem estratif icar
nem estabelecer prognóstico da resposta do organismo à sepse; 3) os
critérios diagnóst icos de SI RS são muito sensíveis, mas não são específ icos
(LEVY et al., 2003).
Em que pesem as divergências, é evidente o f ato de que os critér ios do

consenso da ACCP/SCCM de 1992 par a sepse e SIRS possuem méritos,
23
f oram bem-aceitos e têm sido amplamente utilizados na prát ica clínica e na

pesquisa (ANGUS et al., 2001).
2.3 EPIDEMIOLOGIA DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO
Entre os pacientes admit idos em hospitais gerais, 3% e 1% apresentam,

respect ivament e, bacteriem ia isoladamente e bacter iem ia com sepse grave.
Dos pacientes admit idos em UTI, 10% apresentam sepse, 6% sepse grave e
2-3% choque séptico. Já a prevalência de SIRS em pacientes de UTI é
elevada. Ocorre em 40-70% dos pacient es admitidos nessas unidades. Entre
os pacientes admit idos em UTI com SIRS, 19% desenvolvem sepse, 12%
sepse grave e 5,3% choque sépt ico (SCHOENBERG; W EISS; RADERMACHER,
1998).
Os índices de mortalidade da SIRS e doenças corr elatas revelam a existência

de uma resposta inf lamatória progressiva e cont ínua à inf ecção, exist indo
nít ida relação hierár quica entre as condições.
Dessa f orma, a taxa de mortalidade relacionada à SIRS sit ua-se entre 6 e

7%. A mortalidade em sepse grave at inge 15-35%. A mortalidade no choque
séptico ultrapassa 50%. Part icularmente, a sepse abdominal apresenta
elevada mortalidade, em torno de 72%. O prognóstico em longo prazo
também é r uim, ou seja, apenas 30% dos pacientes com choque séptico
sobrevivem após o primeiro ano da admissão hospitalar (SCHOENBERG;
WEISS; RADERMACHER, 1998).
Os pacientes com SIRS e inf ecção (classif icados apenas como sepse), ou
seja, com quadro séptico menos grave, apr esentam baixa mortalidade,
semelhante à mortalidade da população hospitalar em geral (LE GALL et al.,
1995).
Um grande estudo epidemiológico r ealizado nos Estados Unidos em 2001

para apr of undar os conheciment os acerca da situação da sepse naquele país
mostrou incidência de 751. 000 casos de sepse grave naquele ano. Desses,
383.000 pacientes r eceber am cuidados intensivos. A mortalidade hospitalar
em pacientes com sepse grave f oi de 28,6%, representando 215.000 óbitos
no ano. Obser vou-se relação clara entre a mortalidade e a idade do paciente.
O óbito ocorr eu em 10% das cr ianças, e chegou a 38,4% em pacientes com
mais de 85 anos (ANGUS et al., 2001).
24
Estat ísticas norte-americanas revelam que cada pacient e com disf unção de
múltiplos órgãos custa, em média, 100.000 dólares. Para aqueles pacientes
com disf unção de múltiplos órgãos que não sobrevivem, o custo médio
estimado é de 500.000 dólares por paciente (COOK et al., 2001).
O custo médio na terapia de cada caso de sepse grave é de 22.100 dólares

por paciente, com permanência média hospitalar de 19,6 dias. O custo médio
com paciente não sobrevivent e é bem maior, at ingindo 25. 900 dólares. O
custo hospitalar tot al nos Estados Unidos com o tratamento de pacient es
com sepse grave é de cerca de 16,7 bilhões de dólares por ano. O custo do
tratamento da sepse grave em paciente com mais de 65 anos representa
52,3% desse mont ante; 30,8% de todo o valor é invest ido no tratamento da
sepse grave em paciente com mais de 75 anos (ANGUS et al., 2001).
Em estudo epidem iológico da sepse em UTIs brasileiras, a prevalência de

sepse entre os pacientes internados na UTI f oi de 16, 7%. A mortalidade nos
pacientes com sepse, sepse grave e choque sépt ico f oi de 19,6%, 34,4% e
65,3%, respect ivamente (SALES JÚNIOR et al., 2006).
2.4 ETIOLOGIA DA SEPSE
2.4.1 AGENTES MICROBIANOS
Em relação ao perf il bacteriano r esponsável etiologicamente pelos quadros

de sepse, obser vou- se, do ponto de vist a epidem iológico, uma mudança nas
últ imas décadas. Nas décadas de 1960 e 1970, bactér ias gram-negativas
causavam a grande maioria dos quadros. A part ir dos anos 1980, as
bactérias gram-positivas também passar am a ter importância. Atualmente,
pode-se dizer que a part icipação dos dois grupos bacter ianos é similar.
Levant amento de estudos mult icêntricos realizado na liter atura revelou o
seguinte perf il bacteriano na etiologia dos quadros de sepse (BOCHUD;
GLAUSER; CALANDRA, 2001; LLEW ELYN; COHEN, 2001):
o Bactér ias gram-positivas: 34%
Staphylococcus aureus: 12%
Estaf ilococos coagulase-negativo: 7%
Enterococos: 8%
25
Pneumococos: 4%
Outras bactérias Gram-posit ivas: 3%
o Bactér ias Gram-negativas: 42%
Escher ichia coli: 13%
Klebsiella pneumoniae: 8%
Pseudomonas aeruginosa: 8%
Outras bactérias Gram-negativas: 13%
o Participação m ista: 14%
o Fungos (principalmente, espécies de Candida spp.): 5%
o Anaer óbios: 2%
o Outros agentes:3%
2.4.2 SÍTIOS DE INFECÇÃO
A presença de inf ecção é pré-requisito para o diagnóstico de sepse. Sepse

pode complicar inf ecção acometendo qualquer sít io (BOCHUD; GLAUSER;
CALANDRA, 2001; LLEW ELYN; COHEN, 2001; W HEELER; BERNARD, 1999).
A ident if icação do sítio pr imário de inf ecção é ponto cr ít ico na condução do

paciente com sepse (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). Contudo,
estabelecer que determinado paciente com SIRS tenha inf ecção como causa,
portanto, sepse, e não outro insulto def lagrador do processo inf lamatór io,
pode ser extremamente dif ícil (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001;
LLEW ELYN; COHEN, 2001). Existem vár ias causas não inf ecciosas para SI RS
(LLEW ELYN; COHEN, 2001). Em 20 a 30% dos casos não é possível
estabelecer, de maneir a def init iva, o sítio de inf ecção. Mesmo naqueles
pacientes em que um sítio é f ortemente suspeito, grande pr oporção
apresenta culturas negativas ou micr oor ganismos isolados de f orma espúria
(W HEELER; BERNARD, 1999). A hemocultura positiva, que seria, em tese,
prova irref utável de inf ecção grave, está posit iva em apenas 30% dos
pacientes com sepse (W HEELER; BERNARD, 1999).
Nos últimos 30 anos mudanças signif icat ivas ocorreram em relação aos
sítios pr imários de inf ecção em pacientes cr íticos. A cavidade abdom inal e o
trato urinár io f oram os sítios mais f reqüentes de inf ecção (27 e 21%,
26
respect ivament e) em estudos conduzidos nas décadas de 1960 e 1970

(BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). Já nas décadas de 1980 e 1990, os
estudos mostraram que inf ecções do trato respiratório f oram predom inantes,
respondendo por 36% dos casos. Inf ecções primár ias da corrente sanguínea
f oram encontradas em 20% dos pacient es. Inf ecções abdom inais e urinárias
f oram respectivamente a terceira e quart a causas de sepse nesses pacientes
(BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; LLEW ELYN; COHEN, 2001;
WHEELER; BERNARD, 1999).
Em relevant e est udo (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001), o sít io de

inf ecção pôde ser identif icado em 92% de um total de 2.803 pacientes com
sepse. A f reqüência de inf ecção distribuiu-se nos diversos sítios da seguint e
f orma:
o Pulm ão: 36%
o Sangue: 20%
o Cavidade abdominal: 19%
o Trato urinár io: 13%
o Pele e partes moles: 7%
o Outros: 5%
2.5 FISIOPATOLOGIA DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO
As citocinas são as protagonistas do emaranhado f isiopatológico da sepse.

São pept ídeos imunorreguladores pleom órf icos produzidos pelo organismo,
com atividades pró-inf lamatórias ou antiinf lamatórias. Entre as citocinas com
atividades pró-inf lamatórias estão o f ator de necrose tumor al, a interleucina
1 e a inter leucina 8. Entre as citocinas com at ividades antiinf lamatór ias
estão a inter leucina 6 e a int erleucina 10 (W HEELER; BERNARD, 1999).
Atualmente a sepse é consider ada doença inf lamatória, em que se obser va

descontrole dos sistemas reguladores, com hiperat ividade inf lamatór ia
alternando com atividade inf lamatór ia diminuída (HOTCHKISS; KARL, 2003).
Um f ator estimulador da SIRS em pacientes sépt icos, por exem plo, alguma
toxina microbiana, estimula a pr odução de f ator de necrose tumoral e
inter leucina 1. Essas citocinas promovem adesão leucocitár ia ao endotélio,
liberação de proteases e de metabólitos do ácido aracdônico e ativação da
27
coagulação. A int erleucina 8 possui papel f undamental na perpetuação da

atividade inf lamatória. Já as inter leucinas 6 e 10 são citocinas
contraregulatórias, inibindo o f ator de necr ose tum oral, aumentando a
atividade de imunoglobulinas e inibindo a atividade de macróf agos e
linf ócitos T. O tromboxane A2, metabólito do ácido aracdônico,
vasoconstritor, a prostaciclina, vasodilat adora, e a pr ostaglandina E 2 também
apresentam import ante papel na f isiopatologia da sepse (W HEELER;
BERNARD, 1999).
Existe complexa interação dessas substâncias, com intr incado sistema

regulatór io de r etroalimentação e inibição. Elas são responsáveis por
def lagrar a sepse, sua manutenção e, paradoxalmente, são também agentes
que de certa f orma debelam o processo ( WHEELER; BERNARD, 1999).
Da mesma f orma, a concentração sérica de neurotransmissores e de

hormônios parece estar alter ada em pacientes com sepse. Lin et al. (2005)
avaliaram a concentração de nor adrenalina e de vasopressina nesses
pacientes, bem como sua relação com o prognóst ico. Foram avaliados 182
pacientes ( 72 com choque sépt ico, 56 com sepse grave e 54 com sepse). A
concentração de vasopressina f oi signif icat ivamente m enor entre os
pacientes com choque séptico. Do mesmo modo, a concentração de
noradrenalina f oi signif icativamente maior entre os pacient es com choque
séptico. A relação vasopressina/noradr enalina f oi signif icativamente m enor
para os pacientes com o diagnóstico de choque sépt ico. A análise da cur va
ROC mostrou que a razão vasopressina/noradr enalina de 1/1.000 teve
sensibilidade de 97% e especif icidade de 85% no diagnóstico de choque
séptico. Portanto, a baixa relação de nível sérico vasopressina/noradrenalina
pode pr edizer o choque séptico em evolução (LIN et al., 2005).
O desenvolvimento de hipotensão ref ratária representa importante problem a

no tratamento de pacientes cr ít icos. A ativação aumentada dos canais de
potássio ATP-sensíveis nas células musculares lisas é implicada na
f isiopatologia da vasodilatação induzida pela sepse e na baixa
responsividade vascular a catecolaminas. O bloqueio f armacológico dos
canais de potássio ATP-sensíveis tem sido proposto como abordagem para
estabilizar esses pacientes. Em modelos animais, este bloqueio r ealizado
com sulf oniluréias via parenter al m ostrou-se ef icaz na reversão da
vasodilatação sistêmica e da hipot ensão. Porém, dois estudos clínicos
recentes não mostraram benef ício quando glibenclamida f oi administrada via
28
enteral em pacient es com choque séptico necessitando noradr enalina

(LANGE; MORELLI; WESTPHAL, 2008).
2.5.1 DISFUNÇÃO ORGÂNICA NA SEPSE
A síndrome da disf unção de múlt iplos órgãos ( MODS) é car acterizada pela
presença de f unção orgânica alterada em pacient es cr íticos (ACCP/ SCCM,
1992). Embora seja problema f reqüente em UTI, ainda não há consenso em
sua def inição e na classif icação de sua gravidade ( MARSHALL et al., 1995).
A disf unção é def inida como pr ocesso no qual a f unção orgânica não é capaz
de manter a homeostase. Pode ser f enômeno de caráter absoluto ou r elativo
e tem evolução cont ínua (ACCP/SCCM, 1992).
A descr ição específ ica do processo cont ínuo que caracter iza a disf unção
orgânica ainda não está disponível. Não estão claras quais variáveis irão
determinar um grau de disf unção que possa caract erizar a síndrome. Não
está def inida, por exemplo, qual a disf unção orgânica encontrada em
pacientes com débito cardíaco e of erta sistêm ica de O 2 normais, mas que
exibem evidências de oxigenação tissular inadequada (acidose lática, por
exemplo). A acur ácia das var iáveis individualmente ou agrupadas, assim
como os níveis de anormalidade, devem ser estabelecidos de maneira que
ref litam a prática clínica (ACCP/SCCM, 1992).
Os sete sist emas habitualment e descr itos na MO DS são o respiratór io, renal,
hepát ico, cardiovascular, hematológico, gastrintestinal e o sistema ner voso
central (SNC). Marshall et al. (1995), entretanto, ponderam que apenas cinco
desses sistemas apresentam variáveis já validadas quant o a cr itér ios de
disf unção:
1) respiratór io ( PaO 2 /FiO 2 ser ia a melhor var iável validada na

lit eratura);
2) renal (creat inina sérica é a melhor variável obser vada na lit eratura,
apesar de algumas imperf eições, com o possibilidade de ref letir quadro
crônico e de ser alt erada por diálise);
3) hepát ico (bilirrubina);
4) hematológico (contagem de plaquetas) ;
5) SNC (escala de coma de Glasgow).

29
Quanto ao sistema cardiovascular, para conceituar sua disf unção, os autor es

propõem a variável FC corrigida pela PA e pela PVC (FC X PVC/PAM), com
medição simultânea dos três componentes ( MARSHALL et al., 1995).
Apesar de o aparelho digest ivo estar f reqüentemente incluído nos estudos,

ao estabelecerem seu escore para MO DS, Marshall et al. (1995) omit iram
esse sistema, pela dif iculdade no conceit o da disf unção digestiva.
Com o int uito de comprovar a f alta de padronização na conceituação de

disf unção orgânica, Hebert et al. ( 1993) def iniram as sete disf unções,
conf orme:
o Sistema respiratór io: uso de vent ilador com gradiente alvéolo-arter ial
maior que 250 mmHg ou shunt pulmonar maior que 20%;
o Sistema cardiovascular: vasopr essor para manter pressão arter ial

média maior que 55 mmHg na ausência de hipovolem ia (PW AP > 6
mmHg);
o Sistema renal: creat inina > 300 µmol/mL (3,4 mg%);
o Sistema hepático: bilirrubina maior que 60 mmol/l ( 3,5 mg%) ou

f osf atase alcalina > 350 U/L.
o Sistema gastr intest inal: sangue vivo em sonda nasogástrica e/ou

melena e/ou sangue vivo no reto, associados a queda na hemoglobina
maior que 2 g/dL, necessitando de pelo menos duas unidades de
concentrado de hem ácias em 24 hor as;
o Sistema hem atológico: leucócitos < 2.000/mm 3 e/ ou plaquetas <

40.000/mm 3 e/ou anormalidade na coagulação sugestiva de
coagulação intravascular dissem inada (atividade de protr ombina >
duas vezes o índice de normalização internacional ( RNI), tempo de
tromboplastina > duas vezes o controle, produtos de degradação da
f ibrina > 10 mg/L);
o SNC: escala de com a de Glasgow < 10 ou redução na escala em pelo

menos três pont os, se houver injúr ia pr évia no SNC (HEBERT et al.,
1993).
Os primeir os estudos clínicos em MO DS identif icaram inf ecção “oculta” como

a mais importante causa da síndrome. Entretanto, estudos posteriores têm
mostrado que a disf unção orgânica pode se desenvolver na ausência de sít io
30
de inf ecção e pode ser repr oduzida experimentalment e pela inf usão de uma
grande diversidade de mediadores inf lam atórios ( ACCP/SCCM, 1992).
A progressão da disf unção multiorgânica em geral se desenvolve na f ase

inicial da terapia intensiva ( MARSHALL et al., 1995). O risco de morte é
cumulativo, aument ando em 15 a 20% para cada órgão adicional em
disf unção na sepse. Em média, dois órgãos entram em disf unção na sepse,
com taxa de mortalidade de 30 a 40%. Felizmente, a maior ia das disf unções
orgânicas é reversível, resolvendo-se em, aproximadamente, um mês nos
pacientes sobreviventes (W HEELER; BERNARD, 1999).
O reconhecimento precoce da disf unção orgânica e a inst ituição de

inter venções específ icas produzem impacto na mortalidade de pacientes com
choque séptico. Freitas et al. (2008) observaram que a inter venção iniciada
nas pr imeiras 48 hor as da disf unção orgânica ou após 48 hor as ref letiram em
mortalidades diversas (32,1% e 82,1%, respectivamente).
2.5.2 DESEMPENHO CARDIOVASCULAR NO CHOQUE SÉPTICO
Em pacientes com choque séptico, obser va-se redução da contrat ilidade

ventricular esquerda, dilatação ventricular esquerda e alterações do
relaxamento diastólico. O choque séptico pode ser ainda agravado por
hipertensão pulmonar e disf unção ventr icular direita. Pacientes com choque
séptico não sobr eviventes têm signif icativa redução na f ração de ejeção do
ventr ículo direito quando compar ados com os sobrevivent es ( SCHREUDER et
al., 1989). Essa redução no desempenho ventricular direit o se explica por
aumento em sua pós-carga, devido à hipertensão pulmonar, e por isquem ia
ventricular dir eita decorrente da redução no f luxo sanguíneo coronar iano
direito e da baixa r elação of erta / demanda de O 2 . Esta última pode ser
conseqüência da baixa PA sistêmica e do aumento da pr essão intracavitária
do ventr ículo direito. Outros f atores, como substâncias circulantes
depressoras do m iocárdio, também representam algum papel (SCHREUDER
et al., 1989).
Mesmo em estados de choque com índice cardíaco elevado e resistência

vascular sistêm ica diminuída, estudos em humanos e animais sugerem que
ambos os ventr ículos perdem a complacência, dilatam e tornam-se
hipocontrát eis. Durante esse per íodo, o débito cardíaco é m antido às custas
de dilatação ventr icular, do aumento da pressão de enchimento ventricular e
31
de taquicardia. Se o choque progride, o índice cardíaco pode t ornar-se

inapropr iadamente r eduzido, com resistência vascular sistêmica elevada
( MARTIN et al., 1999).
O choque sépt ico é caracter izado por def eito distr ibut ivo e perda absoluta de
volume para o espaço intersticial decorr ente de aumento da permeabilidade
microvascular ( MARTIN et al., 1999). Uma important e disf unção orgânica em
pacientes com sepse é a instabilidade hemodinâmica. O apogeu da disf unção
hemodinâm ica na sepse é o choque sépt ico, o qual está associado a graves
alterações cardiovasculares, incluindo intensa vasodilat ação perif érica,
hipotensão arter ial e alterações na distr ibuição do f luxo sanguíneo r egional,
principalmente na circulação esplâncnica e nos rins (DE BACKER; VINCENT,
2002).
2.5.3 OFERTA DE OXIGÊNIO NA SEPSE
Há evidências da existência de dependência patológica entre consumo e

of erta de O 2 em pacientes com sepse. Pacientes com baixo consumo de O 2
geralmente têm maior morbidade e mortalidade que aqueles com consumo
normal ou supranor mal (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996).
O consumo de O 2 depende da of erta. Um consumo normal ou elevado não

garante que a of erta de O 2 aos tecidos esteja adequada em pacientes com
sepse, já que apr esentam elevada dem anda e grande at ividade metabólica
(REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
A hipóxia tecidual, especialmente na circulação esplâncnica, é important e

co-f ator na patogênese da f alência orgânica múltipla. Rest aurar e manter o
transporte de O 2 par a os t ecidos é o passo mais importante no tratamento de
suporte de pacientes com sepse. A otimização da of erta de O 2 aos tecidos
melhor a a oxigenação no nível celular, desde que a extração de O 2 também
melhor e (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; RUDIS; BASHA;
ZAROW ITZ, 1996).
2.6 ABORDAGEM DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO
A abordagem da sepse e, em especial, do choque sépt ico inicia-se pela

eliminação rápida do sít io de inf ecção, se possível, através da remoção
cirúrgica de corpos estranhos, tecido necrótico e drenagem de abscessos
32
(HOTCHKISS; KARL, 2003; W HEELER; BERNARD, 1999). A antibiot icoterapia

deve ser inst ituída t ão logo possível, pr ecedida pela coleta de mater ial par a
culturas convencionais e específ icas, de acordo com suspeita clínica
(BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). Concomitante a essas medidas,
deve-se manter tratamento de suport e hemodinâmico e respirat ório ao
paciente, no sent ido de sejam mantidas adequadas perf usão e of erta de O 2
aos tecidos ( DELLI NGER et al., 2008; RIVERS, 2001; RUSSEL, 2008;
WHEELER; BERNARD, 1999). A TAB. 1 r esume algumas medidas que devem
ser inst ituídas na abordagem do choque sépt ico de acordo com as
evidências corrent es e conf orme diretriz elabor ada pelas pr incipais
sociedades relacionadas à terapia int ensiva mundial, em especial as
sociedade norte-am ericanas e eur opéias (DELLI NGER et al., 2008, GRADE,
2004).
TABELA 1
Abordagem do choque sépt ico: diretriz da campanha mundial de

sobrevivência à sepse (Surviving sepsis campaign)
grau de recomendação* e
conduta
qualidade da evidência**
introdução precoce de antibióticos, dentro da primeira hora do diagnóstico 1B
reconhecimento do sítio de infecção o mais rápido possível 1C
abordagem do foco infeccioso o mais rápido possível após reanimação inicial 1C
expansão volêmica com cristalóides ou colóides 1B
manter PVC ≥ 8 mmHg (≥ 12 mmHg se em ventilação artificial) 1C
manter PAM ≥ 65 mmHg 1C
vasopressores de escolha no tratamento inicial: dopamina ou noradrenalina 1C
adrenalina, fenilefrina e vasopressina não devem ser os vasopressores inicialmente 2C
adrenalina como primeira escolha quando não se observa resposta da PA à noradrenalina 2B
não empregar "dose protetora renal" de dopamina 1A
monitorar PIA tão logo quanto possível em pacientes necessitando vasopressores 1D
empregar dobutamina na presença de disfunção miocárdica (pressão de enchimento elevada e baixo débito cardíaco) 1C
não elevar o débito cardíaco para valores supranormais 1B
empregar hidrocortisona quando a resposta não é adequada à expansão volêmia e uso de vasopressores 2C
empregar proteína C ativada em pacientes com APACHE ≥ 25 ou em casos de disfunção de múltiplos órgãos 2B
transfusão de hemácias quando hemoglobina < 7,0 g/dL 1B
manter volume corrente de 6 mL/kg de peso ideal em pacientes com LPA/SDRA*** 1B
manter pressâo de platô ≤ 30 cm H2O 1C
manter PEEP (pressão positiva ao final da expiração) para evitar colapso pulmonar 1C
se não houver contraindicação, manter cabeceira do leito elevada em pacientes em ventilação artificial 1B
não empregar de rotina cateter de artéria pulmonar em pacientes com LPA/SDRA*** 1A
manter restrição hídrica em pacientes com LPA/SDRA*** que não apresentem sinais de hipoperfusão tecidual 1C
empregar protocolo de sedação com objetivos específicos em pacientes sob ventilação artificial 1B
despertar diário em pacientes com sedação contínua ou intermitente 1B
evitar emprego de bloqueadores neuromusculares 1B
controlar hiperglicemia com insulina endovenosa 1B
empregar protocolo de insulinoterapia objetivando manter glicemia < 150 mg/dL 2C
hemodiálise intermitente e hemofiltração veno-venosa contínua são equivalentes 2B
não corrigir acidose metabólica em pacientes com acidose lática por hipoperfusão e Ph ≥ 7,15 1B
profilaxia para trombose venosa profunda com heparina fracionada ou não-fracionada 1A
profilaxia para úlcera de estresse com bloqueador H2 1A
discutir plano terapêutico com pacientes e familiares 1D
Nota: *grau de recomendação: 1 (forte) e 2 (fraco)

**qualidade da evidência: A (elevada), B (moderada), C (baixa) e D (muito baixa)
***LPA/SDRA: lesão pulmonar aguda / síndrome da disfunção respiratória aguda
Fonte: Surviving sepsis campaign (DELLINGER et al. , 2008; GRADE, 2004)
33
2.6.1 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA INFECÇÃO
A antibioticoterapia ainda é o esteio da terapia em pacient es com sepse.

Portanto, a suspeita de inf ecção deve f azer parte da rot ina de abordagem de
pacientes com SIRS, o que tem implicação no prognóst ico do doente.
Cerca de 10% dos pacientes com sepse não recebem prontamente terapia
antim icrobiana adequada para o patógeno responsável, aumentando a
mortalidade em 10 a 15% em relação àqueles que recebem antibiot icoterapia
adequada desde o início (W HEELER; BERNARD, 1999). Diver sos estudos
retrospect ivos demonstram que a administração precoce de antibiót icos
apropr iados reduz substancialmente a mortalidade em pacientes com
inf ecções sangüíneas por gram-negativos, assert iva que pode ser estendida
para inf ecções por bactérias gram-posit ivas ou agentes f úngicos (BOCHUD;
GLAUSER; CALANDRA, 2001).
No ent anto, estabelecer que determ inado paciente com SIRS tem inf ecção
como causa, portanto, sepse, e não outra causa para o quadro, pode ser
extremam ente dif ícil. Exist em vár ias causas não-inf ecciosas para SIRS:
lesão tecidual (cir urgia, trauma, hematoma, trombose venosa, inf arto
pulmonar e miocár dico, rejeição a transplante, pancreat it e, eritroderma),
causas metabólicas (crise tireotóxica, insuf iciência adrenal aguda),
hemoder ivados, anestésicos, síndrom e neurolépt ica maligna, opiáceos,
benzodiazepínicos, neoplasias (hipernef roma, linf oma, síndrome de lise
tumoral) e hemorr agia subaracnóidea (LLEW ELYN; COHEN, 2001).
Há várias razões que justif icam a import ância do diagnóstico microbiológico

de paciente com sepse. Em pr imeir o lugar, ele permit e avaliar a ef icácia do
esquema antim icrobiano eleito. Em segundo lugar, possibilit a levantamento
epidemiológico da prevalência bact eriana na inst ituição. Por f im, o
conhecimento do agente responsável pode ter implicação na eleição de
tratamentos adjuvant es (LLEW ELYN; COHEN, 2001).
Entretanto, f reqüentemente existem grandes dif iculdades em se localizar o

sítio de inf ecção em pacientes com sepse. Muitas vezes, ele se encontra
oculto, como em casos de sinusite e inf ecção intra-abdom inal. Os exames
microbiológicos convencionais têm uma série de limitações: dif iculdade em
se dist inguir colonização de inf ecção, terapia ant imicr obiana prévia,
dif iculdade em identif icar organismos não usuais, dif iculdade em avaliar a
relevância de result ados de culturas com cresciment o polimicrobiano, e a
34
interpr etação de cultura que isolou organismo habitualmente de baixa

virulência. Portanto, muitos organismos isolados de sítios não estéreis
podem representar colonização ou inf ecção, e a microbiolog ia isoladamente
não pode responder a essa questão. De outra f orma, espécime obt ido de
sítio realment e inf ectado pode trazer resultado de cultur a negativo, ou
porque ant ibiót icos esterilizaram o mat erial, ou porque técnicas especiais
dever iam ser empregadas (semear a amostra ant es de uma hora, usar meio
de cultura especial para det ectar Haemophilus spp e im unof luorescência
para detectar P. jiroveci, por exemplo) ( LLEW ELYN; COHEN, 2001).
Os marcadores tradicionais de inf ecção, como neutr of ilia, não têm

sensibilidade signif icativa entre pacientes hospitalizados para distinguir
sepse de outra et iologia da SI RS (LLEWELYN; COHEN, 2001).
O diagnóst ico clínico de pneumonia em pacient e f ora da UTI considera a

presença de f ebre, leucocitose, escar ro purulento e novo inf iltrado na
radiograf ia do tórax. Nessa situação, esses critér ios são altamente sensíveis
e específ icos. Porém, em pacientes intubados e em vent ilação artif icial,
esses parâmetros não são específ icos. Além disso, dois terços dos pacientes
com pneumonia nosocomial têm pelo menos outro sítio de inf ecção. Um novo
inf iltrado no RX de tórax não é diagnóstico de pneumonia em paciente
ventilado mecanicamente. Essa alteração radiológica pode ter inúmeras
causas não inf ecciosas. O estudo microbiológico de aspirado traqueal
exemplif ica bem a dif iculdade em se dif erenciar colonização de inf ecção em
paciente de UTI (LLEW ELYN; COHEN, 2001).
O cresciment o bacteriano a partir de mat erial pr oveniente de tecido prof undo

ou de líq uido intra- cavitár io colhido assepticamente repr esenta diagnóstico
de inf ecção. Entret anto, a contr ibuição de culturas de swab de f eridas é
lim itada (LLEW ELYN; COHEN, 2001).
Por f im, exist em várias outras situações dif icultador as do diagnóst ico de
inf ecção em pacientes com SIRS. Não exist e padr onização para a
abordagem diagnóstica de colecist ite acalculosa. No caso de busca
diagnóst ica de sinusite, há discrepância entre achados de im agem (presença
de líq uido em seios paranasais vist os pela radiograf ia, tomograf ia ou ultra-
som) e conf irmação microbiológica em líquido aspir ado após punção.
Também não exist e padronização para o diagnóst ico de candidíase
sistêm ica. Uma única colônia de Candida spp isolada de sít io estér il, como
35
sangue ou líq uor, é signif icat iva. Por ém, é dif ícil dif erenciar colonização ou
inf ecção quando Candida spp é isolada de sít ios não estér eis, como trato
respir atório ou f erida cirúrgica (LLEW ELYN; COHEN, 2001).
2.6.2 EXPANSÃO VOLÊMICA NA SEPSE E NO CHOQUE SÉPTICO
Para o tratamento de suporte, a expansão volêmica adequada é o primeiro

passo, possivelmente, o mais important e, no trat amento de pacient es com
sepse e choque séptico (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; DASTA,
1990; HOTCHKISS; KARL, 2003; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000;
WHEELER; BERNARD, 1999). O debate em relação ao t ipo de f luido a ser
empregado no paciente com sepse é antigo e persist e na literatura. As
soluções colóides são muito mais car as que as soluções crist alóides. Por ém,
o uso de soluções colóides não r evela vantagens sobre o emprego de
soluções cr istalóides (DELLI NGER et al., 2008; W HEELER; BERNARD, 1999).
Outro aspecto em discussão na lit eratur a é qual o objetivo a ser atingido na

expansão volêmica do paciente com sepse. Deve-se basear em var iáveis de
monitor ização hemodinâmica? Quais os valores das var iáveis de transporte
de O 2 a serem atingidos? Quais as t écnicas de monitor ização a ser em
utilizadas? Todas essas questões são polêmicas na literat ura, e ainda estão
por ser em respondidas (DELLI NGER et al., 2008; REINHART; SAKKA; MEIER-
HELLMANN, 2000; RUSSEL, 2008).
2.6.3 DROGAS VASOATIVAS NO CHOQUE SÉPTICO
Em pacientes com sepse, caso a expansão volêmica adequada seja par cial
ou totalment e inef icaz no restabelecimento da perf usão tissular, os agentes
vasoat ivos deverão ser então instit uídos (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA,
2001; DASTA, 1990; HOTCHKISS; KARL, 2003; W HEELER; BERNARD, 1999;
HOLMES, 2005). Os agentes vasoativos tradicionalmente disponíveis para
suporte hemodinâmico ao paciente com choque séptico são: noradrenalina,
adrenalina, dopam ina e dobutamina ( HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006). Nos
últ imos anos, dopexam ina, inibidores da f osf odiesterase e vasopr essina,
novas drogas vasoativas, também f oram introduzidas para uso clínico, mas
com emprego ainda polêmico no choque sépt ico ( DELLING ER et al., 2008;
REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; RUSSEL, 2008) .
36
As drogas vasoativas empregadas na sepse podem ser divididas em drogas

vasopressoras e dr ogas inotrópicas. Entre os agentes vasopressor es mais
comumente empr egados est ão adrenalina, dopamina e noradrenalina. Entre
as drogas inotrópicas, a mais estudada é a dobutamina (HOFFMAN;
LEFKOWITZ, 2006). Durante os 40 últ imos anos, poucos estudos clínicos
controlados f oram desenvolvidos de modo a guiar os intensivistas quanto ao
uso de drogas vasoativas no tratamento dos estados de choque (HOLMES,
2005). A escolha de um agente ou outro var ia conf orme a condição clínica do
doente, presença de doenças associadas, objetivos t erapêuticos, além da
segurança e ef etividade das dr ogas em pauta. Mesmo assim, conf orme se
discutirá adiante, a escolha da droga vasoat iva para trat amento do choque
séptico ainda permanece polêmica (LEONE; MARTIN, 2008).
2.6.3.1 FARMACOLOGIA DAS AMINAS VASO ATIVAS
As catecolam inas endógenas são responsáveis pelo controle do tônus

muscular liso de vasos e brônquios e pela regulação da contrat ilidade
miocárdica. Esses ef eitos são mediados pelos receptores adrenérgicos do
sistema ner voso aut ônomo localizados na vasculat ura, miocárdio e brônquios
(RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).
As células das f ibras pré-ganglionar es do sist ema nervoso simpát ico

originam-se na coluna espinhal tóraco-lombar e term inam na cadeia de
gânglios simpáticos. Células nos gânglios simpát icos enviam longas f ibras
pós-ganglionares, que terminam nas junções sinápt icas da superf ície dos
órgãos ef etores como coração, vasos e rim. Receptor es adrenérgicos pós-
sinápticos estão localizados próximo ou dentro das junções sinápticas.
Esses receptores adrenérgicos podem ser ativados por catecolam inas
endógenas ou exógenas, ao passo que os receptores pr é-sinápt icos são
estimulados pelos neurotransmissor es liberados localmente, e são
controlados por mecanismo de feedback negativo (HOFFMAN; LEFKOWITZ,
2006).
Os receptores α-adrenérgicos são divididos em tipos α-1 e α- 2, e os β -

adrenérgicos em tipos β -1 e β -2. O coração possui pr incipalmente receptores
pós-sinápt icos β -1. A estimulação dos receptores β -1 no coração causa
aumento da f reqüência cardíaca e da f orça de contração. Esse ef eito parece
ser mediado pela ativação da adenilciclase, com subseqüente produção e
37
acúmulo de adenino-monof osf ato cíclico. Os receptores pós-sinápticos α-1

adrenérgicos também f oram descritos em corações humanos. O est ímulo
desses receptores causa aumento significat ivo da contratilidade e aument o
da f reqüência cardíaca. O mecanismo pelo qual isso ocorre não é clar amente
compreendido, mas não é mediado pelo adenino-monof ostato cíclico.
Receptores pr é-sinápticos α- 2 adrenérgicos são encontrados no coração e
parecem ser at ivados pela liberação de noradrenalina a partir do próprio
ner vo simpático. Sua ativação (receptor es pré-sinápt icos α- 2 adrenérgicos)
inibe maior liberação de noradr enalina pelo ner vo terminal (RUDIS; BASHA;
ZAROW ITZ, 1996).
Nos vasos sanguíneos, existem ambos os r eceptor es adrenérgicos, pré-

sinápticos e pós-sinápticos. Os recept ores pós-sinápt icos α- 1 e α−2 são
encontrados nesses locais e são responsáveis pela mediação da
vasoconstrição. Os r eceptores pós-sinápt icos β -2 mediam a vasodilatação. O
papel dos receptor es α- 2 pré-sinápticos é o mesmo que no coração.
Receptores pr é-sinápticos β -1 têm sido ident if icados e mostram ser
responsáveis pela f acilitação da liberação de neurotransmissores
(HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006).
Os receptores dopaminérgicos per if éricos são classif icados em tipo I, II e III.

Estimulação de receptores dopaminérgicos I perif éricos produz vasodilatação
arterial mesentér ica, renal e coronariana, além de resposta natr iurét ica.
Estimulação de receptores dopam inérgicos II inibe a liberação de
noradrenalina pelas terminações dos ner vos simpáticos, inibe a liberação de
prolactina e tem ef eito ant iemét ico. O est ím ulo de receptores
dopam inérgicos I e II suprime a perist alse e pode precipitar íleo f uncional
(RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).
A TAB. 2 mostra o ef eito das dr ogas vasoat ivas mais comumente

empregadas no trat amento do choque séptico nos receptores adrenérgicos
(LEONE; MARTIN, 2008).
2.6.3.2 VASOPRESSORES NO CHOQUE SÉPTICO
Em virtude do f enômeno de auto-regulação, o f luxo sanguíneo regional é

mantido constant e, mesmo com grande var iação da pressão arterial (PA).
Entretanto, torna-se pressão- dependent e se a PA cai abaixo de um valor
38
cr ítico. Aument ar a PA acima desse valor crít ico, em tese, não aumenta mais
o f luxo sanguíneo aos órgãos. Esse valor cr ít ico pode também var iar entre
os órgãos, e a sepse, em part icular, pode af etar de f orma dif erenciada essa
auto-regulação nos dif erentes órgãos (DE BACKER; VINCENT, 2002).
TABELA 2
Ef eito nos receptores adrenérgicos de algumas catecolaminas empregadas

no tratamento do choque séptico
receptores
droga dose
α1 arterial α1 venoso β1 β2 dopaminérgico
dose baixa + + ++++ ++++ 0
adrenalina
dose elevada ++++ ++++ 0
noradrenalina +++++ +++++ +++ ? 0
dose baixa 0 +++ +++ +++++ ++++
dopamina
dose elevada ++++ +++ +++++
dobutamina 5 µg/kg/min + ? ++++ ++ 0
isoproterenol 0,0015 µg/kg/min 0 0 +++++ +++++ 0
Fonte: Vasopressor use in septic shock: an update (LEONE; MARTIN, 2008)
Estudo exper imental em animais sugere que o valor cr ít ico da PA para a

auto-regulação é próximo de 65 mmHg e que manter a PA média nesse valor
é segura, mesmo em condições de sepse (TREGGIARI et al., 2002).
Contudo, estudos em animais sadios podem não ser aplicáveis em pacientes
idosos e com aterosclerose (DE BACKER; VINCENT, 2002). Ao se determinar
qual a PA de perf usão apropriada a ser atingida, conf igurando- a como
benéf ica para todos os órgãos, doenças associadas como hipertensão ou
doença vascular oclusiva devem ser consider adas (REINHART; SAKKA;
MEIER-HELLMANN, 2000).
Os vasopressores podem ter dif erentes ef eitos nos leit os regionais, de

acordo com a at ividade específ ica de cada agente. Algumas drogas têm
ef eitos constrit ivos diretos na vasculatura regional (DE BACKER; VINCENT,
2002). Daí os dif erentes result ados observados quando se utilizam os vár ios
agentes. Além disso, existem evidências de que os ef eit os das drogas
vasoat ivas na perf usão global e regional em pacientes com choque séptico
ou sepse dif erem muito em relação a pacientes sem sepse (REINHART;
SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
39
A sepse não é doença exclusivam ente macrohemodinâmica, envolve

sobretudo a micr ocirculação (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
A hipóxia tecidual, especialmente na circulação esplâncnica, é considerada
importante co-f ator na patogênese da f alência orgânica múltipla (REINHART;
SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). O uso de vasopressores para atingir
adequada pressão de perf usão em pacientes com choque séptico é conduta
amplamente aceita ( DE BACKER; VINCENT, 2002; REINHART; SAKKA; MEIER-
HELLMANN, 2000). Restaur ar e manter o transporte de oxigênio (O 2 ) para os
tecidos é o passo mais important e no tratamento de supor te de pacientes
com sepse. Entretanto, estratégia rot ineira de elevação da of erta de O 2 aos
tecidos por meio da administração de catecolaminas em doses muito alt as
não traz benef ícios (MARTIN et al., 1993; REINHART; SAKKA; MEIER-
HELLMANN, 2000).
O real valor de se maxim izar a of erta global de O 2 como pr im eiro objetivo no

manejo hemodinâm ico de pacientes com sepse par ece ser cada vez mais
duvidoso. Est udos prévios mostraram claramente que pacientes portadores
de sepse com o chamado "estado hiper dinâm ico" e elevada of erta de O 2 têm
melhor prognóst ico que pacientes que – principalmente por doença cardíaca
pré-existente – não exibem essa r esposta circulatór ia na sepse. At ingir um
"estado hiperdinâm ico" por meio de adequada expansão volêmica, o que
resulta em otim ização da pré-carga, é certamente útil. Por ém, a estratégia
de elevar o débito cardíaco até o máxim o com o uso de doses elevadas de
catecolam inas mostr ou ser deletér ia (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN,
2000).
Dados provenientes de estudos mult icêntricos em pacientes com sepse

sugerem que a PA m édia entre 70 e 90 m mHg nesses pacient es é adequada.
Portanto, uma pressão acima de 75 mmHg é correntem ente considerada
apropr iada (DE BACKER; VINCENT, 2002; DELLI NGER et al, 2008; HOLMES,
2005; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; TREGGIARI et al., 2002).
Estudos têm conf ir mado que não há benef ício em se aum entar a pressão
arterial média acim a de 65 mmHg em pacientes com choque séptico.
Bourgoin et al. (2005) realizar am estudo exper imental e com pararam grupos
de pacientes mant idos com PA média em 65 ou 85 mmHg, de acor do com
ajuste na dose de noradrenalina. O lact ato arter ial e o consumo de oxigênio
não se alt eraram, assim como a f unção renal. Concluiu-se que o aumento da
PAM de 65 para 85 mmHg com nor adrenalina não af eta as variáveis
40
metabólicas nem melhor a a f unção renal, reaf irmando que não há benef ício
em se obter PAM mais elevada nesses pacientes.
O emprego de vasopressor es no tratamento da hipotensão de pacientes

sépticos pode apresentar ef eitos adversos na microcirculação do trato
gastrointest inal. Est udos que avaliaram os ef eitos de três vasopressores no
f luxo microvascular em diversos órgãos abdominais em por cos com sepse
exper imental concluíram que a administr ação dos vasopressores f enilef rina,
adrenalina e noradr enalina não melhor ar am o f luxo m icrovascular na m aioria
dos órgãos abdom inais, a despeito de aumentarem a pressão de perf usão e
de, no caso da adr enalina e noradrenalina, aumentar em o f luxo sanguíneo
sistêm ico. De f ato, noradrenalina e adr enalina parecem redirecionar o f luxo
sanguíneo para longe da circulação mesentér ica e reduzir o f luxo na
microcirculação da mucosa jejunal e pancreática. Por outro lado, f enilef rina
parece aumentar a PAM sem af etar quantitativamente o f luxo sanguíneo ou
redistr ibuir o f luxo ( KREJCI; HILTEBRAND; SIGURDSSON, 2006).
Os agentes vasopr essores podem apr esentar ef eitos adversos de vár ias
f ormas. Podem levar à acidose lát ica, decorrent e de excessiva constr ição
arteriolar per if érica. A vasoconstrição pode aumentar a taxa metabólica por
si só, contrapondo o benef ício de uma elevação do débito cardíaco. Relatos
do passado (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996) acerca de necrose de dedos e
pés, hoje, são menos encontrados (LEONE; MARTIN, 2008).
Entre os agentes vasopressores, nor adrenalina e dopamina melhoram de

f orma similar o consumo de O 2 sistêmico, decorrente do aumento da of erta
pela dopamina e do aumento da extração por noradrenalina (DELLINGER et
al., 2008).
2.7 NORADRENALINA NO CHOQUE SÉPTICO
A noradr enalina é o principal neurotransmissor dos ner vos simpát icos pós-
ganglionares dos m am íf eros, sendo precursora endógena da adrenalina, ao
passo que dopamina é sua precursor a imediata. Noradrenalina interage com
receptores α e β −adrenérgicos. Nor adrenalina e adr enalina dif erem
principalmente em relação à ef icácia na estimulação dos receptores α e β 2,
sendo equipotentes na estimulação de r eceptores β 1. A noradrenalina é um
potente agonista α e prat icamente não exerce ef eito sobre os receptores β 2.
41
Provoca vasoconstr ição per if érica, com aumento signif icativo da resist ência
vascular sistêmica ( HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006; KASINSKI et al., 2006).
A noradrenalina f oi inicialmente utilizada há cerca de 40 anos no tratamento

de estados hipot ensivos antes do desenvolvimento das catecolaminas
sintét icas dopam ina e dobut amina (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). O
temor de que a vasoconstrição regional, em especial em alguns órgãos como
os rins, poderia trazer ef eitos indesejáveis, suplantando os benef ícios, f ez
com que seu uso permanecesse restrito por muit os anos (HOFFMAN;
LEFKOWITZ, 2006; KASINSKI et al., 2006).
2.7.1 EFEITO DA NORADRENALINA NO CHOQUE SÉPTICO
Até por volta de 1989, dopam ina era o agente vasopressor adotado no
tratamento do choque sépt ico. Naquela época, houve o que pode ser
chamado de renascimento da noradrenalina. Contudo, seu uso era lim itado,
pois se acr editava não ter inf luência sobre o volume sistólico e no débit o
cardíaco, e que poderia provocar constr ição da artér ia renal (SCHREUDER
et al., 1989).
Martin et al. (1993) demonstraram, de f orma pioneira, o benef ício de

noradrenalina no choque séptico. Seus estudos comprovaram que
noradrenalina melhora a PA sistêm ica, o débit o ur inár io, a of erta e o
consumo de O 2 em pacientes com choque séptico ( MARTIN et al., 1993).
A vasoconstrição excessiva com redução na oxigenação tecidual é um risco

potencial no uso de noradrenalina. Para se evitar esse ef eito indesejável, a
utilização racional de noradrenalina baseia-se não apenas na reversão da
hipotensão, mas deve-se buscar at ingir otimização no transporte e consumo
de O 2 ( MARTIN et al., 1993). O potencial ef eito deletério da noradrenalina é
insignif icante em relação ao prejuízo causado por inadequada pressão de
perf usão, que é revertida com a droga.
Em 1996, um estudo de metanálise avaliou oit o estudos sobre o uso de

noradrenalina no choque sépt ico. Todos eles mostraram aumento na PA
média. Sete deles constataram aumento na resistência vascular sistêm ica.
Em seis estudos a f reqüência cardíaca não alterou nem diminuiu, tendo
aumentado insignif icantemente nos outr os dois estudos. O índice car díaco
aumentou ou não alt erou. Não houve alt eração na pressão capilar pulmonar
em nenhum dos estudos. Também f oi demonstrado aum ento do débito
42
urinário na maioria dos trabalhos. Portanto, f oi constatado que a

noradrenalina melhora as var iáveis hem odinâmicas até valores normais ou
supranormais na maioria dos pacientes sépticos (RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ,
1996).
Mais recentemente, um estudo exper imental avaliou pacient es com choque

séptico que persistiam instáveis hemodinamicamente com o uso de
dobutam ina. Quando associado a noradrenalina, ocorreu aumento
signif icat ivo no índice cardíaco e no índice de volume sistólico. Houve
também melhora marcante na f unção ventricular após associação de
noradrenalina, apesar de aumento signif icat ivo na pós-carga ventr icular
( MARTIN et al., 1999).
A melhora no desempenho ventricular pela noradrenalina, aparentemente

paradoxal, pode ser explicada por possível ef eito inotrópico, mesmo que
moderado, decorrent e de est ímulo dos receptores α 1 e β 1 cardíacos. Outro
motivo ser ia o f ato de que, em pacientes com baixa PA, uma reduzida
pressão de perf usão arterial coronar iana pode conduzir ao baixo f luxo
coronar iano e à isquemia miocárdica, situação revertida com o ef eito
vasopressor da noradrenalina ( MARTIN et al., 1999).
Constat ou-se, também, que a noradr enalina, quando comparada com

dopam ina em pacientes com choque séptico, tem ef eito benéf ico na
circulação esplâncnica. Ficou demonst rado que pacientes tratados com
noradrenalina t iveram aumento no pH, enquanto aqueles tratados com
dopam ina tiveram r edução no pH (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN,
2000).
Em modelo experim ental de choque séptico, const atou-se que aumento na

PA média em 10 mmHg pelo uso de noradrenalina ocasionou signif icat ivo
aumento no débito cardíaco, na extr ação de O 2 e no f luxo sanguíneo portal,
estabilização da acidose metabólica e tendência em restaurar o f luxo renal e
da mucosa jejunal para valores próximos ao estado pré-choque (TREGGIARI
et al., 2002).
É dif ícil dist inguir os ef eitos na elevação da PA de outros ef eitos específ icos
dos vasopressores. A noradrenalina não tem ef eito apenas α, mas também
pequeno ef eito β -adrenérgico. Em estudos exper imentais, obser vou-se
aumento no f luxo sanguíneo esplâncnico quando noradrenalina f oi
empregada para aumentar a PA média de 60 para 90 mmHg em modelo de
43
choque endot óxico. Esse mesmo ef eito f oi obser vado com isoproterenol (β -
adrenérgico), mas não com f enilef rina ( α-adrenérgico). Port anto, pode ser
postulado que o ef eito inicial da noradrenalina em m elhorar o f luxo
esplâncnico ser ia por essa ação β , e não exclusivamente pelo aument o da
PA média (DE BACKER; VINCENT, 2002; TREGGIARI et al., 2002).
O tratamento com vasopressores é indispensável no manejo de pacientes

com choque sépt ico. A nor adrenalina tem sido considerada pela maioria dos
autores como o agente de escolha nessas situações (BALK, 2004). Enquanto
a of erta de O2 for mantida em nível adequado, o t ratamento com
noradrenalina não tem ef eitos deletérios na oxigenação tecidual (REINHART;
2.7.2 NORADRENALINA E TRANSPORTE DE OXIGÊNIO
Manter of erta de O 2 adequada é um dos maiores objetivos no tratamento de

pacientes sépt icos ( MARTIN et al., 1993). O aumento da of erta de O 2 deve
ser guiado por medidas de parâmetros que remetem à oxigenação global e
regional (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). O emprego da
monitor ização de oferta e consumo de O 2 parece ser uma forma racional de
se tit ular a terapia vasopressora (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996).
Entretanto, estrat égias de rotina par a elevação da of erta de O 2 por meio do
emprego de doses muito elevadas de catecolam inas não se mostram
benéf icas (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Esse tipo de
tratamento não pode ser estendido a todos os pacientes sépticos (RUDIS;
BASHA; ZAROWITZ, 1996).
Entretanto, existe, de f ato, correlação positiva entre consumo de O 2 e

sobrevida em pacientes com choque séptico. Sob esse ponto de vista, f oi
estudado o ef eito da noradr enalina sobre o transporte de O 2 em pacient es
com sepse ( MARTIN et al., 1993).
Schreuder et al. (1989) já obser var am que a extração de O2 f oi

signif icat ivamente maior em pacientes com choque sépt ico que receberam
noradrenalina, quando comparada com dopamina.
Poster iormente, f icou demonstrado novamente que pacient es com choque

séptico que receberam noradrenalina tiveram signif icativo aumento no
consumo de O 2 , reflet ido em redução no nível de lactato. Isso pode ser
44
explicado pela correção da isquemia esplâncnica pela noradrenalina e

captação mais ef iciente de lactato pelo f ígado ( MARTIN et al. , 1993).
O aumento no f luxo sanguíneo esplâncnico f oi demonstrado em pacientes

com choque sépt ico hiperdinâm ico em uso de noradr enalina. Outro ef eito da
noradrenalina em pacientes sépticos é restaurar a reatividade vascular e
direcionar o f luxo sanguíneo para áreas de maior demanda de O2,
otimizando, dessa f orma, a extração de O 2 ( MARTIN et al., 1993).
Contudo, os benef ícios da ot imização do transporte de O 2 ainda são

polêmicos. Ainda há controvérsia quanto à f orma de se monitor izar as
var iáveis hemodinâmicas e de oxigenação global e regional. Estudos clínicos
amplos, bem controlados, são escassos (RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).
2.7.3 NORADRENALINA E FUNÇÃO RENAL
O uso de agentes vasopressor es deve ser evit ado em pacientes com

hipotensão e hipovolem ia, como no choque hemorrágico ( MARTIN et al.,
1993; 2000). Apesar de aumentarem a PA, eles r eduzem o f luxo sanguíneo
renal ao passo que aumentam a resistência vascular renal ( MARTIN et al.,
1993).
A situação é dif erente no choque hiperdinâm ico. Em pacient es com choque

distr ibut ivo, o débito urinário está reduzido como resultado de diminuição na
pressão de perf usão glomerular. A nor adrenalina, quando em pregada nesses
pacientes, aumenta a f ração de f iltração, pois tem ef eito maior na resistência
vascular ef erente que na af erente. Foi comprovado que a noradrenalina
melhor a a PA sist êmica, o débito urinário, a of erta e o consumo de O 2 em
pacientes com choque séptico ( MARTIN et al., 1993; 2000; REDL-W ENZL et
al., 1994).
Da mesma f orma, em estudo de metanálise f oi obser vado que, na maior ia

dos trabalhos analisados em relação ao f luxo ur inár io em pacientes com
choque séptico, o uso de nor adrenalina esteve associado a consistente
aumento no débito urinár io (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996).
Além de seu ef eito em elevar a taxa de f iltração glomerular nos pacientes

com choque sépt ico, o aumento do débit o urinár io com a nor adrenalina pode
também ser explicado pela r edução do hormônio antidiurét ico. Os
barorreceptores car díacos e aórt icos são sensíveis a pressão, e no caso de
45
pressão intravascular reduzida, ocorr e aumento da liberação desse

hormônio. Com a recuperação da pressão sistêm ica e centr al em pacientes
com choque sépt ico em uso de noradrenalina, ocorrerá inibição da liberação
do hormônio antidiurético ( MARTIN et al. , 2000).
2.7.4 TITULAÇÃO DA DOSE DE NORADRENALINA
Ao mesmo tempo em que se processa expansão volêm ica vigorosa, os

agentes vasopressores são geralmente necessários no tratamento de
pacientes com choq ue sépt ico (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
Eles podem inf luenciar o f luxo sanguíneo renal e esplâncnico, a distribuição
do f luxo no intestino e no rim e o balanço entre demanda e of erta de O 2 em
vár ios órgãos. Esses ef eitos podem ser inf luenciados por vários f atores,
incluindo a dose dos agentes vasopr essores empregados (DE BACKER;
VINCENT, 2002).
A dose ót ima de agentes vasoat ivos é dif ícil de ser estabelecida

clinicament e. O ideal é que os agentes vasopressores sejam utilizados em
doses m ínimas necessár ias para restaurar a perf usão dos órgãos (DE
BACKER; VINCENT, 2002).
É dif ícil certif icar-se clinicament e a adequação da perf usão tecidual. Por
isso, o princípio par a se titular a dose de nor adrenalina no choque séptico é
baseado na idéia de que a dose deve ser a mais baixa, capaz de manter PA
diastólica suf iciente para a perf usão cor onar iana e PA média adequada para
irrigar os tecidos vitais. Tem sido aceit o o valor de 70 mmHg como a PA
média adequada para esses f ins (TREGGIARI et al., 2002). Entretant o,
alguns def endem valor de PA maior como objetivo, alegando que isto poder ia
melhor ar ainda mais a perf usão dos órgãos (DE BACKER; VINCENT, 2002).
Em doses mais elevadas, o benef ício potencial pode ser sobrepujado pela
excessiva vasoconstricão, o que pode comprometer ainda mais a f unção
cardíaca e a perf usão em órgãos vitais ( TREGGIARI et al., 2002).
Em modelo experim ental de choque séptico em animais, noradrenalina em

doses mais elevadas f oi capaz de aum entar a PA, sem contudo melhorar a
perf usão regional. Observou-se que, ao aumentar a PA média em 10 mmHg
acima do valor observado durante o choque, houve signif icativo aumento no
débito cardíaco, na extração de O 2 , no f luxo sanguíneo portal, bem com o
estabilização da acidose metabólica. Houve também tendência em restaurar
46
o f luxo renal e da mucosa jejunal para valores próximos à condição pr é-

choque. Entret anto, ao se aumentar a PA média em 20 mmHg acima do valor
obser vado durante o choque, houve aum ento adicional do débito cardíaco e
da of erta de O 2 , mas sem melhorar o f luxo sanguíneo portal, da artéria renal,
ou o f luxo sanguíneo na mucosa jejunal. Portanto, quando a noradrenalina é
aumentada objet ivando PA média maior, acima de um determinado níve l
capaz de manter adequada perf usão tecidual, não há melhora na circulação
esplâncnica, apesar de incremento maior no débito cardíaco (TREGGIARI et
al., 2002). Par ece exist ir um ef eito dose/respost a que det ermina o limite
entre benef ício e ef eito deletér io da nor adrenalina na perf usão regional em
pacientes com choque sépt ico (TREGGIARI et al., 2002).
A expressão dos r eceptores adrenérgicos é dif erente nos diver sos leitos
vasculares. A vasculatura esplâncnica, talvez com exceção dos vasos em
músculos esquelét icos, é particularmente sensível à noradrenalina exógena.
Sob esse ponto de vista, o aumento da dose de noradrenalina pode acarretar
excessiva vasoconst rição e redistribuição do f luxo sanguíneo para longe dos
vasos esplâncnicos ( TREGGIARI et al., 2002).
Diante da dif iculdade em se est abelecer o objet ivo terapêut ico ao se titular a
dose de agentes vasopressores, diver sos dispositivos par a monitorização
têm sido propostos. A monitor ização hemodinâm ica e de variáveis
respir atórias para estabelecimento do metabolismo global de O 2 tem sido
tradicionalmente em pregada. Mais recentemente, técnicas de monitor ização
objetivando avaliar a perf usão regional f oram introduzidas para uso clínico.
Alguns autores sugerem o emprego da tonometria intest inal e da medida do
f luxo sanguíneo por döppler a laser como guia para tit ular a dose de
noradrenalina (TREGGIARI et al., 2002) .
2.7.5 O PROBLEMA DA DOSE DE NORADRENALINA
Conf orme já expost o, a inf usão de nor adrenalina é titulada até se atingir
objetivos hemodinâmicos específ icos. Entretanto, doses de noradrenalina
muito acima das recomendadas pelo f abricante são necessár ias em
pacientes com choque séptico para at ingir tais objet ivos ( RUDIS; BASHA;
ZAROW ITZ, 1996).
Embora muitos est udos tenham comparado os ef eitos da inf usão de

dif erentes catecolaminas ou combinação dessas no tratamento do choque
47
séptico, poucos deles explor aram a r elação entre dose inf undida e o objetivo
que poder ia ser, por exemplo, a pressão arterial (PA) média a ser obt ida
(TREGGIARI et al., 2002).
Dasta (1990) já obser vava a necessidade de instit uição de doses de

noradrenalina acima das usuais no tratamento do paciente com choque
séptico. Em m etanálise que avaliou o emprego de noradrenalina no choque
séptico (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996), constatou-se que doses de
noradrenalina que variaram de 0,01 a 2 µg/kg/min melhor ar am as variáveis
hemodinâm icas até valores normais ou supranormais na maioria dos
pacientes sépticos. Porém, exist e indef inição na literatur a em relação às
doses de noradr enalina a ser em empregadas no choque sépt ico (DE
BACKER; VINCENT, 2002).
Até muito recentemente, as doses preconizadas para nor adrenalina não

ultrapassavam 20 µg/min. Os livros mais tradicionais de terapia intensiva,
em suas últimas edições, não apresentam consenso em relação à exist ência
de “teto” na t itulação de noradrenalina, mas também não f azem supor que o
mesmo seja inf init o. Como se obser va na TAB. 3, a var iação de doses é
muito grande, conf orme a f onte pesquisada (GONZALES; KANNEW URF;
HESS, 2000; HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006; JIMENEZ, 1997; KASI NSKI et al.,
2006; PARKER; FINK, 2003).
TABELA 3
Variação das doses de noradrenalina conf orme os livros de medicina

intensiva
Livro-texto Ano Dose de noradrenalina
Civetta 1997 0,5 - 80 µg/min

Shoemaker 2000 até 3 - 5 µg/kg/min
Rippe 2003 2 - 12 µg/kg/min
Goodman 2006 não menciona doses
Knobel 2006 até 15 µg/min
48
2.8 OUTRAS DROGAS VASOATIVAS NO CHOQUE SÉPTICO
2.8.1 ADRENALINA
A justif icat iva para se empregar adrenalina no tratamento de pacientes com

choque sépt ico é pelo seu ef eito β -adrenérgico, com aumento do débito
cardíaco e elevação da pressão de perfusão sistêmica mediada pelo ef eit o
α-adrenérgico. A adrenalina, ef etivamente, melhora o transporte de O 2 até
valores normais ou supranormais, sem causar ef eitos adver sos no coração
ou ef eitos constrit ivos perif éricos (RUDIS; BASHA; ZAROW ITZ, 1996).
Em um estudo comparando os vasopressores no choque séptico, perf usão

esplâncnica, of erta e consumo de O 2 f oram medidos. O tratamento f oi
iniciado com a associação de dobutam ina e noradrenalina. Após troca do
esquema para adrenalina isoladamente, titulada para at ingir a mesma PA
média anter ior, não houve mudança na of erta e consumo de O 2 . Contudo, a
perf usão esplâncnica reduziu apesar do débito cardíaco est ável. A redução
na of erta de O 2 esplâncnica esteve associada a menor consumo de O 2
esplâncnico. A deterior ação na oxigenação tecidual decorrent e da
administração de adrenalina f oi evidente por aumento dos níveis de lactato e
redução do pH (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
A adrenalina apresenta ef eitos previsíveis na hemodinâm ica sistêmica e é

tão ef iciente quanto a noradr enalina na correção dos distúr bios
hemodinâm icos no choque séptico. É uma droga mais barata que outros
vasopressores comumente empregados no choque sépt ico. Porém, o impacto
clínico da hiperlactatemia transitór ia e dos ef eitos esplâncnicos não estão
estabelecidos (LEVY, 2005).
Embora alguns estudos demonstrem a limitação do empr ego de adrenalina

em pacient es sépticos, essa dr oga vasoat iva ainda é f reqüentemente
empregada no trat amento desses pacientes. Ressalta-se que a sobr evida de
pacientes tratados com noradrenalina isoladamente ou com a combinação de
noradrenalina e dobutamina não dif erem do desf echo de pacientes tratados
com adrenalina (LEONE; MARTIN, 2008).
49
2.8.2 DOPAMINA
Até 1993, a dopamina era amplamente recomendada no tratamento do

choque séptico, em virtude de sua capacidade de aumentar a pressão
arterial por meio da melhora no desem penho miocárdico e do aument o da
resistência vascular sistêmica. Entretanto, em muitos pacientes dopamina
não é ef icaz em restaurar a condição hemodinâmica. Vários estudos
demonstraram que pressão de perf usão tissular adequada pode não ser
obtida com dopam ina, mesmo quando empregada em doses tão elevadas
quanto 80 µg/kg/min (MARTIN et al ., 1993).
O aumento do débit o urinár io decorrente da inf usão de dopam ina (a chamada

dose "protetora renal" ou dopaminérgica) não docorre de receptor específ ico
renal, mas do tradicional ef eito barorr eceptor, que reduz a liberação de
hormônio antidiur ético pela hipóf ise, na medida em que ocorre aument o do
débito cardíaco ou melhor preenchimento do continent e vascular (LUCAS,
1994).
Alguns ef eitos adver sos da dopamina lim itam seu uso, incluindo aumento da
pressão capilar pulmonar (PW AP), que pode ser deletér io para pacientes
cardiopatas, e aum ento no shunt intrapulmonar, agravando hipoxemia na
presença de insuf iciência respiratór ia aguda, síndrome bastante prevalente
em pacientes com sepse ( MARTIN et al ., 1999).
A inf usão prolongada de dopamina tem importante ef eito nos níveis de

diversos hormônios hipof isár ios que podem inf luenciar metabólica e
imunologicamente a homeostase de pacientes cr ít icos (REINHART; SAKKA;
A dopamina em baixas doses não deve mais ser empregada. Além de

comprovadamente não prevenir insuf iciência renal, a dopamina em doses
baixas tem ef eitos deletér ios na oxigenação esplâncnica (REINHART; SAKKA;
Vários estudos vêm comparando os ef eit os de dopamina e de noradrenalina

em pacientes com choque séptico. Em um desses estudos, o f luxo
esplâncnico f oi similar com as duas drogas, mas a relação f luxo esplâncnico
e débito cardíaco f oi menor com dopamina (p < 0,05). Embora a of erta e o
consumo de oxigênio tenham sido maior com dopam ina, a of erta e o
consumo de oxigênio esplâncnico não foi dif erente. A capt ação hepát ica de
lactato f oi menor com dopam ina. Em pacientes sépt icos vasoplégicos em
50
que dopam ina é empregada para manter a PAM, a hemodinâm ica

esplâncnica e o metabolismo de oxigênio requerem elevado débito cardíaco,
que é responsável por grande consumo global de oxigênio quando
comparado com noradrenalina. Além disso, dopam ina piora o balanço
hepát ico de energia (GUÉRIN et al. , 2005). Cont udo, estudo recente mostrou
melhor sobrevida em pacientes com choque sépt ico tratados com dopamina,
quando comparados com aqueles que receberam noradrenalina no
tratamento vasopressor (PÓVOA et al., 2009) .
2.8.3 DOBUTAMINA
Os agentes vasopressores apresentam ef eitos adversos, tais como aumento

da PW AP e do shunt intrapulm onar. São situações especialmente delet érias
para pacient es cardiopatas e na insuf iciência respiratória aguda, quando
agravam a hipoxemia. Por essas razões a dobutamina tem sido ut ilizada para
tratar desordens hemodinâmicas em pacientes com choque séptico ( MARTIN
et al ., 1999).
Entretanto, até 54% dos pacientes com choque séptico não apresentam
aumento do índice cardíaco, do índice de volume sistólico ou da of erta de O 2
em resposta à inf usão de dobutamina. As hipót eses par a justif icar esse
achado são: 1) possível dessensibilização dos receptores β -1 induzida pela
sepse. 2) durante a sepse, os recept ores β -1 são menos responsivos à
estimulação por redução do cont eúdo de AMP cíclico m iocárdico ( MARTIN et
al ., 1999).
Embora a dobutam ina possa reverter a hipotensão em pacientes com sepse,

ela não possui ef eito α- adrenérgico, não tendo, portanto, ef eito na
resistência vascular sistêm ica. Pode, inclusive, diminuir o t ônus vascular em
decorrência do ef eito β -adrenérgico na vasculat ura. Caso não haja
concom itante aumento no débito cardíaco, a PA poderá até mesmo cair.
Nesses casos, o emprego de drogas vasopressoras se f az necessár io
( MARTIN et al ., 1999).
Tem sido proposto q ue em pacient es com choque séptico ref ratários mesmo
a doses elevadas de noradrenalina, a associação de dobutamina deve ser
considerada para aumentar o f luxo sanguíneo esplâncnico (DE BACKER;
VINCENT, 2002). Foi demonstrado que a associação de dobutam ina e
noradrenalina, quando comparada à dopamina isoladamente, tituladas at é
51
atingir-se níveis similares de PA média, está relacionada a menor f reqüência

cardíaca, menores pressões de enchimento e menor shunt intrapulmonar
Vários autores suger em que dobutam ina seja a catecolamina de escolha para
aumentar a contrat ilidade miocárdica e atingir níveis supranormais de débit o
cardíaco e of erta de O 2 em decorrência de seu ef eito predominante agonista
β -1 adrenérgico (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A of erta e
consumo de O 2 em pacientes com choque sépt ico que recebem dobutam ina
devem ser cuidadosamente monitor izados. Métodos que demonstram
mudanças na oxigenação tecidual, tais como níveis de lactat o, produção de
CO 2 regional ou mudanças no consumo do O 2 devem ser empregados. Ainda
não está claro até q uanto a of erta de O 2 deve ser maximizada, e se existe
uma of erta de O 2 ótima para todos os pacientes sépt icos (REINHART; SAKKA;
2.8.4 DOPEXAMINA
A dopexamina é uma catecolam ina que tem ef eito predominante em

receptores β -2 adrenérgicos e receptor es dopaminérgicos. É indicada para
melhor ar a perf usão esplâncnica, mas esse ef eito permanece controverso,
de modo a não haver razão para seu uso rotineiro em pacientes com sepse
(LEONE; MARTIN, 2008; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
Em experimentos animais f oi demonstrado que não existem dif erenças no

f luxo sanguíneo mesentérico de cães sépticos tratados com dopexamina,
quando compar ados com aqueles que não receberam am inas. Foi obser vado,
contudo, que os int estinos de cães que receberam dopexamina liberaram
menos lactato, f azendo supor que a droga aumenta pref erencialmente a
perf usão na mucosa intest inal. Em dois exper imentos clínicos, dopexam ina
aumentou o pH da mucosa gástrica, que se encontrava dim inuído.
Entretanto, permanece indef inido se dopexamina tem, realmente, ef eito
seletivo na perf usão esplâncnica, ou se esse achado é simplesmente
decorrent e da est abilização hemodinâmica (REINHART; SAKKA; MEIER-
HELLMANN, 2000).
Em pacientes subm etidos a cirurgia car díaca e que receber am dopexamina,

f oi ver if icado aumento similar na of erta global e esplâncnica de O 2 . Nessa
52
situação não f oi encontrado ef eito pr ef erencial da dopexam ina sobre a

circulação esplâncnica (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
Portanto, embor a alguns investigador es recomendem dopexam ina para

melhor ar a oxigenação esplâncnica e a função renal, estudos adicionais são
aguardados para demonstrar claramente a utilidade da dopexamina no
tratamento de pacientes com choque séptico (LEONE; MARTIN, 2008).
2.8.5 INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Os inibidores da f osf odiesterase ocasionam aument o no débito cardíaco em

decorrência de seu ef eito inotrópico positivo e por suas propriedades
vasodilatadoras. Proporcionam grande redução nas pressões de enchiment o
e redução na resist ência vascular sistêmica e pulm onar. São empregados
principalmente no tr atamento da insuf iciência cardíaca grave, especialmente
quando catecolaminas tornam-se inef icazes (REINHART; SAKKA; MEIER-
HELLMANN, 2000).
Um importante ef eito adverso dos inibidores da f osf odiester ase é a indução

de trombocitopenia. No tratamento de pacientes com choque séptico e
instabilidade hemodinâmica, a enoximona aumentou a of erta e o consumo
globais de O 2 . Não está claro se exist e algum ef eito selet ivo na perf usão
regional. O aumento no shunt pulmonar e grande vasodilatação conduz à
necessidade de associar vasopressores. Além disso, outro problema dos
inibidor es da f osf odiesterase é sua longa meia- vida, sendo de 20-45 minutos
para milrinona, o que limita seu uso em pacientes muito inst áveis
Portanto, o emprego de inibidores da f osf odiesterase em pacientes com

choque séptico deve se lim itar a pacientes com cardiopatia associada e
insuf iciência cardíaca, ou àqueles pacientes em que a terapia convencional
se mostrou inef icaz. Quando empreg ados, monitor ização hemodinâmica
adequada deve ser estabelecida em virtude de sua inf luência no tônus
vascular (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
2.8.6 VASOPRESSINA
A f alência car diovascular é um dos problemas mais importantes em

pacientes com inf ecção grave. Embor a noradrenalina seja um agente
53
vasopressor potente, na maioria dos casos muit o ef iciente, doses muito

elevadas conduzindo a ef eitos adversos podem ser necessárias. Como
tratamento suplem entar, vasopressina pode reverter a f alência
hemodinâm ica e reduzir signif icat ivam ente as doses de noradrenalina.
Entretanto, permanece a dúvida se esta estratégia permite uma melhora no
desf echo destes pacientes, tant o sob o ponto de vista quantitativo quanto
qualitat ivo, f azendo-se necessária a realização de grandes estudos
random izados e prospect ivos para tal def inição (DUENSER; HASIBEDER,
2005, RUSSEL, 2008).
Farand et al. (2006) f izer am uma revisão analisando os ef eitos diretos e

indiretos da noradrenalina e vasopr essina na perf usão tecidual e na
permeabilidade em pacientes com sepse grave. Foram revistas publicações
em inglês e f rancês entre 1966 e 2005. Poucos estudos random izados
compararam dif erentes vasopressores na sepse. Vasopressina apr esent a
resposta vascular heterogênea conf orme o órgão analisado (FARAND et al. ,
2006).
Foi r ealizado estudo random izado em 23 pacientes par a com parar os ef eitos
de noradr enalina e vasopressina nas var iáveis hemodinâmicas, disf unção
orgânica e eventos adversos em pacientes com choque sépt ico
hiperdinâm ico. Foi administrada vasopressina (0,04 – 0,20 U/min) ou
noradrenalina (0,1- 2,8 µg/kg/min) objetivando at ingir PAM acima de 70
mmHg. As duas dr ogas similarmente aumentaram a PAM durante 48 horas,
mas noradr enalina t eve que ser associada a 36% dos pacientes que estavam
usando apenas vasopressina dentro das 48 hor as. Vasopressina aument ou a
resistência vascular sistêm ica, reduziu a necessidade de noradr enalina,
reduziu o débito cardíaco ao abaixar a f reqüência cardíaca, aumentou o
clearance de creatinina e melhorou o escore SOFA. Um paciente em uso de
vasopressina desenvolveu síndrome coronariana aguda. Concluiu-se que,
durante a f ase hiper dinâmica inicial do choque sépt ico, o emprego de altas
doses de vasopr essina como vasopressor isolado f alha em elevar a PAM de
f orma adequada, mas ajuda a mantê-la com menor demanda de
noradrenalina (LAUZIER et al. , 2006).
Estudo multicêntrico randomizado duplo- cego f oi conduzido, de tal f orma que

pacientes com choq ue sépt ico necessit ando dose de noradrenalina acima de
5 µg/min f oram alocados par a receber vasopressina em baixas doses (0,01 a
0,03 U/min) ou nor adrenalina ( 5 a 15 µg/min). Um total de 778 pacientes
54
f oram randomizados, 396 receber am vasopressina e 382, nor adrenalina. Não

houve dif erença signif icativa na mortalidade entre os dois grupos. Nos
pacientes def inidos como de menor gravidade, a mortalidade no grupo de
vasopressina f oi m enor. No grupo de pacientes mais graves, não houve
dif erença na mortalidade. Esse estudo concluiu que vasopressina em baixas
doses não reduz a mortalidade de pacientes com choque sépt ico quando
comparado com o uso de noradrenalina (RUSSELL et al. , 2008).
Outro estudo recent e revelou maior mortalidade entre pacient es tratados com
vasopressina ( em associação a noradrenalina) quando comparados com
aqueles que receber am noradrenalina isoladamente ( MI CEK et al. , 2007).
2.8.7 OUTRAS DROGAS VASOATIVAS
Metaram inol f oi avaliado em dez pacient es com choque sépt ico quanto aos
ef eitos hemodinâm icos, em comparação com noradr enalina. Todos eles
f oram monitorados com cateter de artéria pulmonar e calorimetria indir eta.
As var iáveis hemodinâmicas f oram obtidas durant e inf usão de noradr enalina.
Depois, nor adrenalina f oi substituída por metaraminol em dose suf iciente
para manter a PAM constant e. Depois de 20 m inutos de PA estável, novas
medidas f oram realizadas. A PAM não dif eriu signif icativamente com
noradrenalina ou m etaraminol. Não se obser vou relação entre as doses de
noradrenalina e metaraminol. A troca de noradrenalina por metaraminol não
modif icou as var iáveis hemodinâmicas, t ais como f reqüência cardíaca, índice
de volum e sistólico, pressão de oclusão de artéria pulmonar e consumo de
oxigênio (NATALINI et al. , 2005).
Ensaio clínico randomizado comparou, em pacientes com choque sépt ico, os

ef eitos de noradr enalina e de terlipr essina nas variáveis hem odinâmicas e na
f unção renal. Vinte pacientes adultos com choque séptico, após a expansão
volêmica inicial, foram randomizados para receber noradrenalina ou
terlipressina. Ambas as drogas aumentaram signif icat ivam ente a PAM, a
resistência vascular sistêm ica, a resistência vascular pulmonar e o trabalho
ventricular direito e esquer do. Com terlipressina, mas não com
noradrenalina, obser vou-se redução signif icativa da f reqüência cardíaca sem
diminuição no volume sistólico. A of erta e o consumo de oxigênio f oram
signif icat ivamente reduzidos com ter lipressina, mas não com noradr enalina.
A concentração sanguínea do lactato f oi reduzida signif icativamente pelas
55
duas drogas. O f luxo urinár io e o clear ance de cr eatinina f oram elevados

pelas duas drogas. Concluiu-se que, em pacientes com estado hiperdinâmico
do choque séptico, t anto noradrenalina quanto terlipr essina são ef etivas em
aumentar a PAM. Com terlipr essina, mas não com noradrenalina, ocorre
melhor a na PAM em detriment o do índice cardíaco e do consumo de
oxigênio, que f oram signif icativamente r eduzidos. A f unção renal melhorou
com as duas drogas (ALBANÈSE et al. , 2005).
O isopr oterenol t em sido invest igado no t ratamento de pacientes com choque

séptico. Em pacientes com saturação venosa mista abaixo de 70% sem
resposta com a corr eção de hipoxemia e anem ia, o empr ego de isoproterenol
aumentou signif icat ivam ente a saturação venosa central, o índice cardíaco, o
volume sistólico e o trabalho ventricular esquerdo. A f reqüência cardíaca não
atingiu níveis signif icativos. O lactato arterial reduziu signif icativamente
durante o per íodo de estudo. Não se obser varam eventos cardíacos
adversos. Isopr oter enol mostrou-se eficiente em melhor ar as variáveis
hemodinâm icas e de oxigenação em pacientes com choque séptico, sendo
alternativa à dobutamina (LEONE et al. , 2006).
2.9 QUAL O MELHOR VASOPRESSOR NO CHOQUE SÉPTICO?
A escolha do agent e vasoat ivo no trat amento do choque séptico tem sido
muito debat ida entre os especialistas (DE BACKER; VINCENT, 2002; LUCAS,
1994; MARTIN et al ., 1993; 1999; 2000; PATEL; BALK, 2007; REDL-W ENZL et
al ., 1994; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; RUDIS; BASHA;
ZAROW ITZ, 1996; SCHREUDER et al ., 1989).
Em estudo exper imental, dopam ina e noradrenalina f oram comparadas no

choque séptico. Após uma hora de uso, houve aumento similar na PA
sistólica e diastólica. Com noradrenalina, a resistência vascular sistêmica f oi
maior em 39%, e a f reqüência car díaca, menor em 10%, se comparada com
dopam ina. Em par alelo com o débito cardíaco, a of erta de O2 f oi
signif icat ivamente maior com dopam ina do que com noradrenalina.
Noradr enalina e dopamina melhoraram de f orma similar o consumo de O 2
sistêm ico, result ado de aumento da of erta pela dopamina e aumento da
extração por noradrenalina (SCHREUDER et al ., 1989).
Estudo f oi realizado comparando noradrenalina e dopamina em pacientes

com choque séptico e hipertensão pulmonar. As drogas f oram tituladas até
56
doses para manter níveis de PA semelhantes. Ambos os regimes de

tratamento apresent aram resultados similar es na pressão de perf usão da
artéria cor onar iana direita. Entretanto, em nenhum dos dois grupos houve
melhor a do desempenho do ventr ículo direito, medido pela sua f ração de
ejeção. Se houve alguma melhora na f unção do ventr ículo dir eito em
decorrência de elevação na PA sist êmica e conseqüente melhora na
perf usão miocárdica direita, isso f oi contrabalançado por aumento na pós-
carga e na demanda de O 2 do ventr ículo direito (SCHREUDER et al ., 1989).
Ainda nesse est udo, durante o uso de noradr enalina houve signif icativo
aumento na r esistência vascular pulmonar em comparação com dopam ina,
resultando em aumento na pós-carga do ventr ículo direito, o que não f oi
obser vado com dopamina. Por outro lado, a demanda de O 2 pelo ventr ículo
direito quando empr egada dopamina f oi elevada. Noradrenalina pode levar a
menor demanda ao ventr ículo direito que dopam ina, mas esse ef eito é
anulado pelo aumento na pós-carga ao ventr ículo direito, atenuando
qualquer benef ício potencial sobre seu desempenho ( SCHREUDER et al .,
1989).
Schreuder et al . (1989) descrevem que o aumento da PA provocado por

dopam ina é relacionado ao ef eito inotrópico, ao passo que o aumento da PA
provocado por nor adrenalina é resultado de important e elevação na
resistência vascular sistêm ica.
Em pacientes com choque séptico que evoluem par a o óbito, a vasculatura

perif érica não responde aos ef eitos vasoconstr itores da dopamina. Mesmo
em pacientes que r ecebem dopamina em doses médias elevadas como 20
µg/kg/min ocorre apenas pequeno aumento na resistência vascular sistêmica
(SCHREUDER et al ., 1989).
No entanto, f oram os trabalhos conduzidos por MARTIN et al . em 1993 que

f inalmente encorajaram o uso de noradrenalina no tratamento do choque
séptico. Foi demonstrado aumento do f luxo sanguíneo renal nesses
pacientes que, em estado hiperdinâm ico, r ecebiam noradrenalina como
tratamento de suporte. Por meio de ensaio clínico randomizado e duplo-
cego, esses autores ver if icaram maior ef icácia de nor adrenalina (1,5 +/- 1,2
µg/kg/min) em relação à dopamina na m elhora das variáveis hemodinâm icas
– resistência vascular sistêmica, índice cardíaco, of erta de O 2 e extração de
O 2 – sem, contudo, inf luenciar negativamente o f luxo renal. Nesse trabalho,
57
o protocolo estabelecido par a titulação das doses de noradrenalina rezava

lim ite máximo de 5 µg/kg/min, conf orme as var iáveis de monitor ização
hemodinâm ica e de transporte de O 2 almejadas. Porém, as doses realment e
empregadas f icaram muito aquém desse lim ite máximo pr oposto (1,5 +/- 1,2
µg/kg/min).
Ainda nesse estudo, dopam ina f oi ef icaz em atingir a meta t erapêut ica em 5
de 16 pacientes (31%). Por outro lado, noradrenalina f oi ef icaz em 15 de 16
pacientes (93%). Um paciente em cada grupo não respondeu à combinação
das duas drogas nas doses máximas propostas. Esses dois pacientes
morreram dentro de poucas horas em choque intratável, mesmo com a
associação de uma terceira amina: adrenalina a 5 µg/kg/min. Dez de 11
pacientes que não responderam à dopamina f oram tratados com sucesso
com a adição de noradrenalina. Em pacientes que receberam inicialmente
noradrenalina, houve signif icat ivo aumento na PA média, resistência
vascular sistêmica, of erta de O 2 e débito urinário. Essas mudanças se
mantiver am por seis horas. Uma signif icativa redução no lactato sanguíneo
também f oi obser vada. Dos 32 pacientes estudados, 15 receberam alta do
hospital ( MARTIN et al ., 1993).
O estudo de Redl-W enzl et al . (1994) obser vou que noradrenalina no choque

séptico era super ior à dopam ina e associação dopamina + dobutamina na
melhor a da taxa de f iltração glomerular , sem prejuízo no débito cardíaco,
of erta e consumo de O 2 . Nesse est udo f oi empregada noradr enalina na dose
máxima de 2 µg/kg/min.
Em 1996, uma revisão da literatura objetivou avaliar o corrente uso de

vasopressores e inot rópicos em pacientes com sepse no que dizia respeito à
escolha da droga, aos objetivos terapêuticos, segurança e ef etividade das
doses a serem utilizadas. Concluiu-se que adrenalina, noradrenalina e
f enilef rina, quando empregadas em doses acima das usuais, aumentam de
f orma similar as var iáveis hemodinâmicas. Adr enalina aumenta o transporte
de O 2 de f orma mais nít ida que noradrenalina. Concluiu-se t ambém que não
se pode recomendar de f orma def init iva um ou outro agente, tendo em vista
os poucos dados de literatura até então disponíveis (RUDIS; BASHA;
ZAROW ITZ, 1996).
Martin et al . (2000), relatam não ser possível obter pr essão de perf usão
tissular adequada em vár ios pacientes com o uso de dopamina, mesmo
58
quando se administra doses tão altas quanto 80 µg/kg/min. Nessas

situações, noradrenalina mostra-se benéf ica, com melhor a da PA, débito
urinário, of erta e consumo de O 2 .
Em recente estudo prospect ivo obser vacional ( MICEK et al , 2007) desenhado

para se ident if icar as var iáveis preditoras de mortalidade no D28 em
pacientes com choque sépt ico tratados com noradrenalina associada ou não
a vasopressina, 137 pacientes f oram arrolados, e a mortalidade f oi de 37,2%.
Após análise mult ivariada, a associação entre noradrenalina e vasopressina
se mostrou preditora de morte. Outros f atores identif icados como associados
a maior mortalidade f oram: insucesso na reposição volêmica inicial, terapia
antim icrobiana inicial inapropiada e elevado índice de APACHE II.
A dúvida permanece. Est udo randomizado comparou adrenalina com

noradrenalina. Dobutamina era associada quando se f azia necessár io agente
inotrópico. Não f oi obser vada dif erença entre os dois agentes na sobrevida
dos pacientes (PATEL; BALK, 2007).
Outro estudo randomizado prospect ivo multicêntrico duplo- cego envolvendo

330 pacientes com choque sépt ico em 19 UTIs da França também comparou
noradrenalina com adrenalina. Os participantes receberam adrenalina (n =
161) ou noradrenalina mais dobutamina (n = 169). As estratégias
objetivavam manter PAM em 70 mmHg ou maior. No D28, a mortalidade no
grupo que recebeu adrenalina f oi de 40% e no grupo noradrenalina +
dobutam ina f oi de 34%, sem dif erença estat ística. Não houve também
dif erença da mortalidade no momento da alta da UTI, 47% x 44% (p = 0.69),
na alta hospit alar, 52% x 49% (p = 0.51), e no D90, 52% x 50% (p = 0.73)
(ANNANE et al. , 2007).
Apesar de ext ensa literatura, ainda não se encontra def inido o vasopressor
mais adequado no choque sépt ico. Não existe o agente perf eito. Embora a
diretr iz corrente ( DELLINGER et al , 2008) recomende o emprego de
noradrenalina ou dopamina, a adrenalina também pode ser empregada com
resultados pr ovavelmente sim ilares. Novos estudos muit o aguardados estão
sendo r ealizados e objetivam compar ar os vasopressores, em especial
noradrenalina vesus dopam ina e o papel da vasopressina.
59
2.10 OUTRAS TERAPÊUTICAS NA SEPSE E NO CHOQUE SÉPTICO
O tratamento da acidemia em pacient es com choque séptico deve ser

restrito. Embora sej a dif ícil demonstrar seu benef ício, t anto no desempenho
cardiovascular quant o no metabolismo do O 2 , o uso de bicar bonato é aceito
em pacientes com pH abaixo de 7,2 (W HEELER; BERNARD, 1999).
Tem sido demonstrado que regime restrito de hemotransf usão (mantendo

hemoglobina entre 7 e 9 g/dl) é pelo menos tão ef icaz quant o o regime mais
liberal (manter hemoglobina entre 10 e 12 g/dl) em pacientes cr íticos. Vários
estudos de f alência orgânica e oxigenação tecidual em pacientes com sepse
não demonstrar am nenhuma dif erença entre pacientes com hemoglobina
normal e aqueles com hemoglobina ent re 8 e 10 g/dl (REINHART; SAKKA;
A terapia liberal da anemia em pacientes com sepse deve ser evitada. Uma
redução na hemoglobina para 8-10 g/dl é bem tolerada pela maior ia dos
pacientes. A redução na viscosidade sanguínea reduz a pós-carga cardíaca
e aumenta o retorno venoso, ambos elevando o débit o cardíaco. O emprego
de sangue estocado, contendo hemácias “velhas”, r íg idas, que traf egam com
dif iculdade na m icr ocirculação, reduz a disponibilidade de O 2 em nível
celular. Por f im, os riscos inerent es à hemoterapia, em especial as reações
transf usionais, devem ser consider ados na tomada da decisão de tratar a
anemia, condição muito f reqüente em pacientes com sepse (REINHART;
A Proteína C ativada, um ant icoagulante, f oi o pr imeir o agente

antiinf lamatór io que se mostrou ef icaz no tratamento da sepse, com redução
em 19,4% do risco relat ivo de morte. Contudo, a pr oteína C ativada est á
aprovada apenas para uso em pacientes com sepse que têm elevado grau de
disf unção orgânica e elevado risco de óbito ( BALK, 2004; DELLING ER et al ,
2008; HOTCHKISS; KARL, 2003; RUSSEL, 2008).
A Proteína C at ivada melhora o tônus vascular durante a sepse ao diminuir a

produção de óxido nítrico, reduzindo a demanda de noradrenalina para
manter a pressão art erial. Em estudo retr ospect ivo, 22 pacientes com choque
séptico e disf unção de pelo menos dois órgãos f oram avaliados quanto à
dose de nor adrenalina antes e 24 horas depois da adm inistração de Proteína
C at ivada. Embora a pressão arterial média tenha sido similar ao grupo
60
controle, a necessidade de noradrenalina aumentou no g rupo controle e

reduziu no grupo trat ado ( MONNET et al. , 2005).
Não est á indicado o uso de cort icosteróides em altas doses em pacientes

com sepse. Hidr ocor tisona em baixas doses, 50 mg de 6/6 horas, f oi ef icaz
em um estudo de pacientes com choque séptico, achado não conf irmado por
outros investigadores (BALK, 2004; DELLINGER et al , 2008). Recentemente,
f oi publicado trabalho que não evidenciou melhora na sobrevida de pacientes
sépticos tratados com corticosteróides, embora o emprego deste
medicamento tenha abreviado a resolução do choque (SPRUNG et al ., 2008;
VINCENT, 2008).
O tratamento intensivo com insulina objetivando controle r igoroso da

glicem ia, mesmo em pacientes não diabéticos, mantendo níveis entre 80 e
110 mg/dl, resultou em menor morbidade e mortalidade entre pacient es
cr íticos. Houve redução dos episódios de sepse em 46%. Naqueles pacientes
com bacter iemia, houve redução da mortalidade de 29,5 para 12,5%. Houve
também redução na mortalidade por f alência de múltiplos órgãos em
pacientes com sepse (VAN DEN BERGHE et al. , 2001). Entretanto, estudos
recentes, entre eles uma metanálise, constestam estes resultados, com a
obser vação de que a estrat égia de insulinoterapia intensiva trouxe maior
risco de hipoglicem ia sem conf erir redução na mortalidade de pacientes
cr íticos (GRIESDALE et al. , 2009, NICE- SUGAR, 2009).
2.11 PROGNÓSTICO DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO
Niskanen et al . já relatavam, em 1996, que a maioria dos estudos que

avaliaram os result ados da terapia intensiva envolvendo pacientes com
sepse levava em conta a mortalidade hospitalar. Permanece a carência de
estudos que analisam a qualidade de vida após a alta hospitalar dos
pacientes que recuperaram de quadros sépticos. Tem sido proposto que a
medida da qualidade de vida após a terapia intensiva seja uma das f ormas
de se avaliar os ef eitos da terapia e a ef icácia dos cuidados intensivos.
Em geral, não é a inf ecção por si, mas o choque ou a insuf iciência orgânica
que é responsável pelo desf echo de pacientes com sepse. Tipicamente, 10%
de todas as mortes por sepse são decorrentes de insuf iciência cardíaca
ref ratária, 40% por insuf iciência circulatória ref ratária e 50% por f alência
orgânica múlt ipla irr eversível (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000).
61
Dessa f orma, todas as estrat égias t erapêuticas devem ser pesadas à luz da
prevenção e tratamento da miocardiopatia da sepse, vasculopatia da sepse e
f alência orgânica múltipla.
O prognóstico da sepse depende da idade e das doenças associadas

apresentadas pelo doente. Outros f atores de r isco para mortalidade de
pacientes com sepse incluem pH arter ial baixo (menor que 7,33) e choque.
De f orma secundária, a mortalidade está relacionada ao motivo de admissão
na terapia intensiva, gravidade da doença de base, doença hepática ou
cardiovascular preexistente, hipotermia, t rombocit openia e inf ecção em mais
de um sítio. O prognóstico é pior em pacientes vít imas de sepse abdominal,
pulmonar e neuro-meningiana, especialmente se o f oco de sepse não pode
ser erradicado (SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998).
Curiosamente, estudo mostrou que a mortalidade por sepse grave em
mulher es é menor que em homens ( ANG US et al ., 2001).
Apesar da introdução rápida de antibiót icos adequados e do tratamento de

suporte ( ventilação artif icial, expansão volêmica e uso de vasopressores),
cerca de 60% dos pacientes com choque sépt ico ainda evoluem para
disf unção de múlt iplos órgãos, hipotensão ref ratária e mort e (HOTCHKISS;
KARL, 2003). Mesmo o paciente com sepse grave que recebe alta hospit alar
persiste com r isco consideravelmente maior de morrer quando comparado
com pacientes não sépticos (ANG US et al ., 2001).
Novas terapias na sepse grave têm buscado abordagem para alter ar a

resposta inf lamatór ia sistêm ica do paciente. Essas f ormas de tratamento são
bem dif erentes das estratégias clássicas de ter apia que são dir igidas contra
os organismos causais (ant ibiót icos e pr ocedimentos cirúrgicos). Mesmo com
o tratamento corrente, a morbidade e a mortalidade em sepse grave
permanecem elevadas. Nos últ imos anos, novos ant ibióticos e sof isticados
cuidados do doente cr ítico tiveram pouco impacto na taxa de mortalidade da
doença (RUSSEL, 2008).
62
2.11.1 ÍNDICES DE PROGNÓSTICO
AP ACHE
Em 1981, f oi descr ito o acute physiology and chr onic health evaluation
(APACHE), um sistema de classif icação de gravidade de doenças em grupos
de pacientes de UTI. A classif icação f oi pr oposta par a ser executada nas
primeiras 32 horas em que o paciente é adm itido na UTI ( KNAUSS et al .,
1981).
O sistema é baseado em variáveis f isiológicas, sendo composto por duas

partes: um escor e f isiológico, represent ando o grau de doença aguda, e uma
avaliação do estado de saúde prévio à adm issão, indicando a condição
anterior à doença aguda. O escore f isiológico que avalia a doença aguda
rastreia os set e maiores sistemas f isiológicos (neur ológico, cardiovascular,
respir atório, gastrintestinal, renal, metabólico e hem atológico). São
empregadas 34 variáveis para totalização do escore ( KNAUSS et al ., 1981).
O sistema f oi validado após ver if icação de associação diret a entre valor do

escore e taxa de mortalidade. Também se obser vou uma proporção direta
entre quantidade de terapia empregada e valor do escore (KNAUSS et al .,
1981).
O APACHE é útil em vários grupos de pacientes, independentement e do

diagnóst ico individualmente. Porém, em sim ilaridade com outros modelos de
prognóstico, o sistema compara grupos de pacientes cr ít icos, mas não pode
predizer sobrevida ou necessidade terapêutica em avaliação individualizada
(KNAUSS et al ., 1981).
AP ACHE II
Em 1985, f oi descrito o APACHE II, escore que utiliza pontuação que se

baseia nos valores de 12 medidas f isiológicas, idade, estado prévio de
saúde, e que most ra uma medida geral de gravidade da doença. Foi
desenvolvido como um sistema mais simples, de melhor uso clínico, t endo
em vista que o APACHE original se baseia em 34 variáveis, sendo ent ão
muito complexo, e ainda não estava validado por um est udo multicêntrico
63
O APACHE II f oi validado em vár ios países, com comprovação de sua

associação com a mortalidade hospit alar (KNAUSS et al ., 1985; ROW AN et
al ., 1994). Possui acurácia em amplo espectro de diagnósticos, é f ácil de ser
empregado, e baseia-se em dados disponíveis na maioria dos hospitais
O cálculo do APACHE II é f eito de acordo com o pior desvio de 12 var iáveis

nas 24 hor as iniciais da admissão na UTI, sendo essencial que todas essas
var iáveis sejam medidas. A gasometria arterial, embora inapropr iada em
determinados doent es, deve ser excluída apenas quando o julgamento
clínico indica f ortemente que o resultado esteja dentro dos limites da
normalidade (KNAUSS et al ., 1985).
Teoricamente, o máximo valor possível do escore APACHE I I é 71. Chang et

al . (1989) analisar am os escores em grande amostra de pacientes. Eles
obser var am escores de até 55. Par a escore de 0-4, a mortalidade f oi de
1,9%, de 3,9% (5- 9), de 73% (30-34) e de 84% (>35), com dif erença
estat íst ica entre todos os estratos. Contudo, a mortalidade variou de acordo
com a doença. Com o exemplo, pacientes com ICC e APACHE II de 10-19
tiveram mortalidade menor que pacientes com choque séptico na mesma
f aixa de escore. Em seu estudo não houve sobr eviventes quando o APACHE
II f oi maior que 40.
O APACHE II é capaz de estrat if icar o prognóstico de grande var iedade de

pacientes em virtude da elevada correlação entre alteração f isiológica e
risco de morte na vigência de doença aguda. Originalment e, o APACHE II
mede as variáveis conf orme seu pior comportamento nas primeiras 24 hor as
de UTI. Tem sido proposto que o APACHE II seja calculado a partir de
var iáveis medidas logo na admissão, sem prejuízo na acurácia do método
O APACHE II registrado diar iamente f oi avaliado com o predit or de

mortalidade em base individual. Chang et al . (1989) obser varam mortalidade
de 100% conf orme os seguintes critér ios: APACHE II > 35 na admissão, > 29
e < 35 na admissão com redução menor que 3 do D2 para D3 ou >27 em
qualquer dia, com aumento > 2 em relação ao dia anter ior. Rogers e Fuller
(1994) não obser var am o mesmo em um a grande casuística. Pelo contrário,
obser var am grande número de sobreviventes mesmo na vigência desses
critérios.
64
A taxa de mortalidade é alta em pacient es com os níveis m ais elevados de

APACHE II. Entretanto, alguns estudos não demonstrar am correspondência
clara entre mortalidade e nível de escore. Isso mostra a inef icácia do método
em avaliar o risco de morte para determinado paciente, em análise
individualizada, de modo a event ualmente auxiliar na decisão de se limitar o
esf orço terapêut ico para aquele paciente (ROGERS; FULLER, 1994).
ÍNDICES DE F ALÊNCI A ORG ÂNI C A
Hebert et al . (1993) avaliaram a acurácia de um sistema simplif icado de

índice de f alência orgânica. Foi estudada a capacidade desse sistema em
predizer a mortalidade de pacientes com "síndr ome séptica”. Para t anto,
identif icaram aqueles pacientes que se enquadravam no diagnóstico de
"síndr ome séptica" como causa da adm issão na UTI ou durante o tratamento
na UTI. No primeiro dia de evolução da "síndrome sépt ica" f oi estabelecido o
índice de f alência orgânica. Obser vou- se f orte associação linear entre o
número de sistemas orgânicos em disf unção e a mortalidade no trigésimo dia
de UTI. A mortalidade f oi de 10% par a pacientes sem disf unção e de 100%
para aqueles com cinco ou mais sist emas em disf unção. Constatou-se
mortalidade geral de 34%, mortalidade de 20% em pacientes com índice
menor que 3 e 70% em pacientes com índice 3 ou maior (três ou mais órgãos
em disf unção f oi def inido como disf unção orgânica múlt ipla). Notou-se que o
risco de morte var iou conf orme o sist ema compromet ido, com a seguinte
ordem decrescente de risco relativo de óbito para os sistem as em f alência:
hematológico, neurológico, hepático, cardiovascular, gastrintestinal,
respir atório e renal. Observou-se maior mortalidade em pacientes mais
idosos, com a probabilidade de morrer aumentando em 5% para cada ano
adicional à idade média da amostra (HEBERT et al ., 1993).
O “ MOD score” f oi proposto por Mar shall et al . (1995) para mensurar o grau
de disf unção orgânica e o número de sistemas compromet idos na MO DS.
Existe f orte correlação entre “ MO D scor e” e mortalidade. Não houve morte
durante internação na UTI em pacientes com “ MOD score” = zer o. A
mortalidade na UTI f oi de 100% em pacientes com “ MOD score” > 20. A
mortalidade f oi de 25% (9-12), 50% (13- 16) e 75% (17-20). Foi obser vado que
esse escore teve maior valor em predizer mortalidade que o APACHE II
( MARSHALL et al ., 1995).
65
Esse estudo também revelou, em análise mult ivar iada, que a disf unção do
SNC f oi a que teve maior correlação com a mortalidade. Já a disf unção
hepát ica não teve impacto sobre a mortalidade. Esse achado f oi paradoxal
em relação a outros dados da literatura que atestam elevada mortalidade em
pacientes com disf unção hepát ica ( MARSHALL et al ., 1995).
Outros dois modelos de escore de gravidade (SAPS II e MPM II) f oram

avaliados quanto à acurácia em predizer a mortalidade na sepse grave. Foi
obser vada elevada acurácia dos dois métodos, mesmo que
independentemente. Entretanto, esses dois modelos f oram validados para
pacientes com sepse grave det ectada na adm issão na UTI, seja por inf ecção
adquir ida na comunidade ou desenvolvida no hospital antes de sua adm issão
na UTI (LE GALL et al ., 1995).
A maioria dos escor es de gravidade e pr ognóstico avalia o desf echo dur ante
a permanência hospitalar. Um modelo de escore de gravidade f oi desenhado
para examinar o desf echo em até 180 dias após a adm issão na UTI de
pacientes crit icamente enf ermos, bem como auxiliar na tom ada de decisões
médicas. Denom inado SUPPORT ( study to understand prognoses and
preferences for out comes and r isks of treatments ), esse escore inclui a
impressão subj etiva do médico em relação ao potencial de sobrevida do
paciente, além de outras variáveis (doença subjacente, temperatura, PA
média, f reqüência cardíaca, f reqüência respiratór ia, gasometria arterial,
sódio, potássio, creatinina, hemat ócrito, leucograma, album ina, bilirrubina,
escala de Glasgow). Esse modelo não f oi criado especif icamente para
doentes com sepse, mas mostrou acurácia na pr evisão do desf echo também
nesses pacient es (KNAUSS et al ., 1995).
A medida diária da disf unção orgânica durante a permanência na UTI revelou

inf ormações prognósticas adicionais àquelas obt idas apenas na admissão na
UTI (COOK et al ., 2001).
2.11.2 LIMITE DE ESFORÇO TERAPÊUTICO
O lim ite de esf orço terapêut ico passa por três etapas: não reanimar, não
iniciar novas terapias e suspender tr atamentos já em uso. Portant o, a
retirada do suporte ao paciente é a medida mais extrema e a últim a
empregada no lim ite de esf orço (CHANG et al ., 1989).
66
A acurácia do julgamento clínico par a se prognost icar a sobrevida de

pacientes cr ít icos é baixa. Modelos que mesclam avaliação clínica e
inf ormática para est abelecer o prognóst ico de pacientes em t erapia intensiva
f oram propostos, mas se mostraram também de baixa sensibilidade ( CHANG
et al ., 1989).
Métodos de escor e de gravidade para pacientes com sepse são

recomendados para determinar o risco de morte desses doentes. Seu maior
objetivo é eleger pacientes candidatos para uso ou test e de novas terapias.
Entretanto, o emprego de modelos de escores que mensuram gravidade
também pode auxiliar na tomada de decisões, ajudando os clínicos que lidam
com pacientes com sepse e suas seqüelas (ACCP/SCCM, 1992).
Os prof issionais que trabalham em UTI, em geral, recebem tremenda pressão

social para manter as inter venções sem considerar custos. Entretanto, ao se
lidar com pacient es graves, muitas vezes com prognóstico muito
desf avor ável em f unção da gravidade da doença ou em decorrência das
condições subjacent es, a questão do limite de esf orço terapêutico tem que
ser consider ada (DELLINGER et al. , 2008).
A f alência hem odinâmica tem papel relevante no desf echo negativo de

pacientes sépticos. A suspensão do suporte hemodinâmico ou a não
inst ituição de novas estratégias ter apêuticas em pacient es com choque
séptico ref ratário constituem medidas de limitação do tratam ento em doent es
tão graves e que não respondem à terapia. Embora seja medida controversa
e dif ícil, o médico f reqüentemente se depara diant e de t al dilema. Este
estudo procura avaliar a relação da noradrenalina com o desf echo de
pacientes com choque sépt ico e, em especial, analisa a dose da
noradrenalina como variável preditora para o óbito. Os r esultados dest e
estudo podem trazer inf ormações que auxiliam o médico na tomada de
decisões f rente ao paciente com choque séptico ref ratário.
67
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Avaliar a morbidade e a mortalidade de pacientes com choque sépt ico

tratados com nor adr enalina em estudo mult icêntr ico.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
3.2.1 Caracter izar a população de pacientes com choque séptico tratados

com noradrenalina nas sete unidades de tratamento intensivo participantes
conf orme var iáveis clínicas e demográf icas.
3.2.2 Determinar a distr ibuição dos pacientes com choque séptico conf orme
as dif erentes doses de noradrenalina ut ilizadas, assim como em relação ao
emprego de outras drogas vasoat ivas.
3.2.3 Determinar a mortalidade durante a internação na UTI de pacientes com

choque séptico de acordo com as doses de noradrenalina ut ilizadas durante
o tratamento intensivo.
3.2.4 Descrever complicações e mortalidade hospitalar de pacientes com

choque sépt ico de acordo com a dose de noradrenalina ut ilizada durante o
tratamento int ensivo, entre aqueles que obtiveram alta da UT I.
3.2.5 Ver if icar a associação entre variáveis clínicas e o t empo de uso de

noradrenalina no trat amento de pacientes com choque sépt ico.
3.2.6 Ver if icar a associação entre variáveis clínicas e a utilização de

dif erentes doses de noradrenalina no tr atamento de pacientes com choque
séptico.
3.2.7 Verif icar a associação entre var iáveis clínicas e a mortalidade de

pacientes com choque sépt ico.
3.2.8 Ver if icar os f atores associados ao tempo até a ocorrência do óbito em

pacientes com choque sépt ico.
3.2.9 Avaliar o valor preditivo da dose de noradrenalina com o marcador de

mortalidade em pacientes com choque séptico.
68
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 DESENHO DO ESTUDO
Tratou-se de estudo multicêntrico, prospectivo, obser vacional, com enf oque

em prognóstico.
4.2 CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA
Foi f eito estudo retrospectivo e obser vado que 62% dos pacientes com
choque sépt ico e que receberam noradr enalina precisar am de dose acima de
50 µg/min. Em 38% dos casos o pico de dose de noradrenalina f icou abaixo
de 50 µg/min. Foi obser vado ainda que a mortalidade na UTI dos pacient es
com choque sépt ico que receberam nor adrenalina f oi de 70% (mortalidade de
93% e 38% entre os pacientes que usaram pico de dose de noradr enalina
acima e abaixo de 50 µg/min, respectivamente) (LEITE, 2004).
Para a análise estat ística univariada, com nível de signif icância de 0,05 e
poder do teste de 95%, e considerando os dados obser vados no r ef erido
estudo, o tamanho da amostra f oi calculado em 26 indivíduos (13 para o
grupo que recebeu pico de dose de nor adrenalina maior que 50 µg/min e 13
para o grupo que r ecebeu pico de dose de noradrenalina menor que 50
µg/min).
O cálculo do tamanho da amostra para análise multivar iada f oi f eito da

seguinte f orma:
Possíveis variáveis inter venientes no desf echo de pacientes com choque

séptico:
o Idade;
o Sít io de inf ecção;
o Índice de APACHE II na admissão;
o Duração da internação em UTI;
o Presença de monitor ização hemodinâm ica invasiva;
o Tempo de emprego de noradrenalina;

69
o Insuf iciência renal aguda;
o Doenças associadas;
o Média de inf usão de volume.
De acordo com a mortalidade observada no estudo retrospectivo, e para

expectat iva de dez eventos (óbitos) para cada variável independente, a
amostra deveria conter 90 pacientes com o desf echo óbito.
Conseqüentement e, para mortalidade de 70%, o cálculo do tamanho da
amostra para análise multivariada f oi de um total de 128 pacientes.
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
o Paciente com idade maior ou igual a 18 anos.
o O paciente ou responsável t er concordado e assinado o t ermo de

consentiment o livre e esclarecido.
o Pacientes com diagnóstico provável de choque séptico conf orme

critérios def inidos pela ACCP/SCCM ( 1992), independentemente da
def inição do sítio inf eccioso de or igem, e que tiver em recebido
noradrenalina. O diagnóstico de choque sépt ico f oi f eito logo na
admissão do pacient e, ou seja, como motivo da internação em UTI, ou
durante a permanência na UTI, quando esteve r elacionado à
complicação evolutiva.
4.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
o Pacientes incluídos inicialmente com o diagnóstico provável de choque

séptico, mas que, durante a evolução, tiveram af astada a possibilidade
de sít io inf eccioso que pudesse estar contribuindo com a disf unção
hemodinâm ica, como nos casos de pancreatite aguda, reação
transf usional, pós-operatór io de grandes cirurgias, politraumatismo,
grandes queimados, anaf ilaxia, embolia gordurosa, tromboembolismo
pulmonar, e outros.
o Pacientes que permanecer am internados na UTI por menos de vint e e

quatro horas.
70
o Pacientes que receberam noradr enalina por outro motivo que não
choque sépt ico: choque puramente cardiogênico, choque puramente
hipovolêm ico, choque neurogênico, choque anaf ilático e para a terapia
hipertensor a em pacientes com hipoperf usão cerebral.
4.5 CRITÉRIOS DE PERDA
o Prontuár ios ou dados extraviados no processo de coleta.
o Pacientes transf eridos do hospital durante o tratamento do choque.
4.6 POPULAÇÃO ESTUDADA
Tratou-se de uma coorte de pacientes com 18 ou mais anos vít imas de

choque sépt ico internados em sete UTIs de dif erentes hospitais de Minas
Gerais no per íodo de vint e meses, ou seja, entre os dias 01/05/2004 e
31/12/2005.
Selecionaram-se par a estudo todos os pacientes que preencheram critér ios

para choque séptico conf orme def inição da ACCP/SCCM e que receber am
noradrenalina na est ratégia terapêutica.
Conf orme pode ser visto no f luxograma que se segue, 462 eventos
(episódios de choque e/ou uso de noradrenalina) f oram considerados para
possível inclusão no estudo, acometendo um total de 370 pacientes.
Entretanto, cem eventos f oram excluídos:
o 23 casos de SI RS sem sepse;
o 22 casos em que não f oi empregado nor adrenalina;
o 22 casos de choque exclusivament e cardiogênico;
o 11 casos de choque exclusivament e hipovolêmico;
o 9 casos de choque neurogênico;
o 5 pacientes int ernados por menos de 24 horas;
o 5 casos de choque de origem indeterminada;
o 1 caso de choque anaf ilático;
o 1 caso de hipotensão medicamentosa;

71
o 1 caso de uso de nor adrenalina para manutenção de doador.
FLUXOGRAMA DA CASUÍSTICA
462 eventos em 370 pacientes
eventos excluídos (n = 100)
362 eventos em 289

pacientes
199 pacientes faleceram na UTI

90 pacientes sobreviveram na UTI
(68,9%)
(31,1%)
17 pacientes faleceram após a alta da UTI, antes da alta hospitalar

(18,9%)
73 pacientes receberam alta hospitalar

(81,1%)
Permaneceram, por tanto, par a análise, 362 eventos em 289 pacientes.

Ocorre que 66 pacientes apresentaram dois ou mais eventos. Então f oi
estudado aquele evento no qual f oi empregada dose m ais elevada de
noradrenalina. Não f oi obser vada per da no pr esente est udo. Não houve
relato de paciente ou responsável que não t ivesse consentido em participar
do estudo. Portant o, f oram analisados 289 eventos em 289 pacientes.
Nas UTIs participantes é rotina anotar o uso e a dose de drogas vasoativas no

prontuário médico, além de correlacionar com a situação clínica dos pacientes.
Cada UTI contou com um aluno de iniciação científica sob supervisão de um
médico coordenador da unidade. Os pacientes selecionados segundo esta
72
estratégia foram acompanhados diariamente, com preenchimento do protocolo de

coleta de dados (APÊNDICES B-D).
4.7 VARIÁVEIS ESTUDADAS
A coleta de dados foi feita a partir do prontuário, anotando-se as seguintes

variáveis:
o Sexo.
o Idade.
o Mot ivo da internação em UTI: doença (inf arto agudo do miocárdio,

pneumonia etc.), síndrome (desconf orto respiratório agudo, por
exemplo) ou circunstância (pós-operatór io, por exemplo).
o Causa do choque séptico: Origem do sít io inf eccioso, se conhecido.
o Índice de APACHE II.
o Duração da internação em UTI.
o Grau de monitor ização hemodinâmica: monitor ização apenas clínica ou

recursos empr egados:
Pressão venosa central (PVC): def inido como presença de cateter

venoso central e m edidas de PVC documentadas dur ante algum
per íodo do uso de noradrenalina. Pacientes com cateter de artéria
pulmonar f oram consider ados como monit orizados com PVC.
Pressão Intra-arter ial ( PIA): def inido como presença de cateter

intra-arter ial presente durante algum per íodo do uso de
noradrenalina.
Cateter de artér ia pulmonar (CAP): def inido como presença de

cateter de artéria pulmonar durante algum per íodo do uso de
noradrenalina.
Débito cardíaco por doppler esof agiano.
Tonometria gástrica.
o Mortalidade na terapia intensiva.
o Mortalidade hospitalar.
73
o Insuf iciência renal aguda: def inida como creatinina sérica igual ou
maior que 3,4 mg % (HEBERT et al ., 1993).
o Doenças associadas identif icadas na anamnese.
o Uso de drogas vasoativas, duração e doses: os dados f oram extraídos

da f olha de registr o de inf usão de drogas, prescr ição médica e
anotações médicas dos ser viços, conf orme protocolo (APÊNDICE C).
Dopam ina.
Dobut amina.
Noradr enalina.
Adrenalina.
o Balanço hídr ico: por meio de análise do balanço hídr ico calculado a
cada 12 hor as a partir da internação ou 48 hor as ant eriores ao
diagnóst ico do choque, de acor do com o protocolo (APÊNDI CE D).
o Emprego de corticóide (dose e tempo de uso).
o Permanência hospit alar total.
o Complicações após a alta da UTI.
4.8 LOCAIS DE DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
O presente estudo f oi realizado em sete UTIs para adultos nos seguintes

hospitais:
o Hospital Evangélico (Belo Hor izonte)
o Hospital Madre Tereza ( Belo Horizonte)
o Hospital Manoel Gonçalves (Itaúna)
o Hospital Odilon Behrens (Belo Hor izonte)
o Hospital da Polícia Militar de Minas Ger ais (Belo Hor izonte)
o Hospital Universit ário São José (Belo Horizonte)
o Hospital Vila da Serr a (Nova Lima)
O Hospital Evangélico de Belo Horizont e localiza-se no Bairro Serra. Trata-

se de hospit al f ilantrópico com 185 leitos, sendo 10 leitos de t erapia
intensiva de adultos. Cerca de 70% de sua clientela provém do SUS. A UTI
74
divide seu at endim ento entre pacientes clínicos e os pr ovenient es das

cirurgias cardiovascular es e neurológicas.
O Hospital Madre Tereza localiza-se em Belo Horizonte, no bairro Gut ierrez.

É hospital-geral, com grande volume de atendiment o nas áreas de
cardiologia e neurologia. Sua UTI par a adultos possui 48 leitos. Atende
principalmente pacientes particular es e vinculados a diver sos seguros de
saúde, mas também atende pacientes usuários do SUS, em especial aqueles
pacientes cirúrgicos de alt a complexidade.
O Hospital Manoel Gonçalves localiza-se em Itaúna, região centro-oeste de

Minas Ger ais. É hospital f ilantrópico, com clientela pr edominante de
pacientes do SUS, mas atendendo também pacientes particular es e
convênios vários. Trata-se do único hospital de Itaúna, sendo ref erência no
atendimento para cidades vizinhas dentro de sua m icroár ea. Tem capacidade
para 130 leitos. Sua UTI para adultos, inaugurada em 17 de setembro de
2003, tem capacidade para 10 leitos.
O Hospital Municipal Odilon Behr ens é ref erência para as urg ências clínicas,
politraumas, cir urgias ortopédicas, ur ológicas, bucomaxilo-f acial, vasculares,
plásticas e partos de alto r isco. É um hospital-geral, com 402 leitos (sendo
135 distribuídos na unidade de urgência e emergência e 267 nas unidades
de internação). Faz parte da r ede própria do SUS, assistindo não só aos
cidadãos de Belo Horizonte, mas, também, aos pacientes de outras cidades
do estado.
O Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais, localizado em Belo Hor izonte,

atende exclusivamente policiais e bombeiros militares de Minas Gerais,
ativos ou aposentados, e seus dependentes. É um hospital-geral, com
capacidade par a 113 leitos. Sua UTI atende exclusivamente pacientes
adultos. Foi inaugurada em 17 de janeir o de 1972 e tem atualment e
capacidade para nove leitos.
O Hospital Universitário São José desenvolve atividades de hospital-geral,

com ações assist enciais em nível de inter nação e ambulator ial, tendo
também ensino de graduação e pós-graduação. O hospital se situa próximo
ao centro de Belo Horizonte. É uma inst ituição f ilantrópica que of erece um
total de 141 leitos de internação, sendo 8 leitos de terapia intensiva. Cerca
de 70% de sua ocupação é por pacientes do SUS.
75
O Hospital Vila da Serra localiza-se em Nova Lima, cidade próxima a Belo

Horizonte. É hospital-geral, possuindo 210 leitos para internações clínicas,
cirúrgicas e obstétricas. Sua UTI para adultos cont a com 20 leitos. Atende
pacientes particular es e usuár ios de diver sos planos de saúde. Não possui
convênio com o SUS.
4.9 COLETA DOS DADOS
Os dados f oram coletados pela equipe de pesquisador es, conf orme visita
diár ia às UTIs participantes durant e todo o per íodo de estudo, e com o
preenchimento do protocolo de coleta de dados ( APÊNDICE B). Os pacientes
f oram seguidos até a alta hospitalar.
A equipe de pesquisadores (coordenadores do projeto, coordenadores das

UTIs participantes e acadêm icos de iniciação cient íf ica) teve a seguinte
composição:
o Coordenação do proj eto:
José Carlos Seruf o
• Prof essor da Pós-Graduação, Inf ectologia e

Medicina Tropical e da disciplina de Traumatologia e
Urgências (FM/ HC/ UFMG)
Arnaldo Santos Leite
• Aluno da Pós-Graduação em Ciências da Saúde –

Inf ectologia e Medicina Tropical (FM/UFMG)
o Coordenadores das UTIs
Hospital Evangélico
• Celso Renato Resende Silva
Hospital Madre Tereza
• José Carlos Versiani
Hospital Manoel Gonçalves
• Arnaldo Santos Leite
Hospital Odilon Behrens

76
• Saulo Fernandes Sat urnino
Hospital da Polícia Militar de Minas Ger ais
• Carlito Rodr igues Fiebig
Hospital Universit ário São José
• Marco Antônio Soar es Reis
Hospital Vila da Serr a
• Hugo Corrêa Andr ade Urbano
o Acadêmicos de iniciação cient íf ica da Faculdade de Medicina da

UFMG:
Ana Carolina Leite Viana
Ana Paula Camargo Campos
Augusto Braga Fernandes Antunes
Carolina Marquetti
Let ícia Leite Viana
Mar iana Paiva
4.10 ANÁLISE DOS RESULTADOS
Inicialmente f oi f eita análise descr itiva das var iáveis utilizadas no est udo.
Para as var iáveis categóricas, f oram f eitas tabelas de distribuição de
f reqüências. Já para as variáveis quantit ativas f oram utilizadas medidas de
tendência central e variabilidade.
Foram verif icadas as associações das variáveis de inter esse (categóricas e

quantitativas) com as var iáveis respostas (óbito, dose de noradrenalina e
tempo de uso de nor adrenalina).
A variável resposta óbito (classif icada como var iável categórica) f oi

comparada com as var iáveis independentes. Na comparação com var iáveis
categóricas (sexo, clínica de or igem, sítio de inf ecção, insuf iciência renal
aguda e monitor ização com CAP, PVC e PIA) f oi utilizado o teste Qui-
quadrado de Pearson, que é o indicado para compar ar grupos independentes
quanto à proporção de ocorrência de det erminado evento. Nos casos em que
ocorreram valores esperados menores q ue cinco f oi ut ilizado o teste exato
77
de Fisher. Na comparação com variáveis quant itativas (idade, índice de

APACHE II, númer o de doenças associadas, tempo de UTI, tempo de
internação hospitalar, tempo de nor adr enalina e expansão volêmica com
cristalóide e colóide) , f oi utilizado o teste não-paramétr ico de Mann-W hitney.
Foram verif icados f atores associados tanto à dose empregada de

noradrenalina quanto ao tempo de uso de nor adrenalina. Foi utilizado o t este
não-par amétrico de Mann-W hitney (comparação de dois grupos) ou teste
Kruskall-W allis (aplicado a dados pr ovenientes de três ou mais amostras
independentes), quando se tratava de variáveis categóricas. Na compar ação
com variáveis quantitativas cont ínuas, f oi empregado o coef iciente de
correlação de Spearman. Optou-se por utilizar testes não-paramétr icos
devido ao caráter assimétrico das variáveis testadas.
Foi utilizada ainda a análise de regressão log ística binária para descrever a
relação entre as variáveis de int eresse ( variáveis independentes) e a
var iável resposta (óbito). Esse t ipo de análise tem como vantagem controlar
possíveis f atores de conf usão, isto é, f atores que podem inf luenciar no ef eito
de outras variáveis da análise. Para ent rada das var iáveis independentes no
modelo log ístico, utilizou-se um valor de p de até 0,20 e para permanência
da var iável no modelo f inal f oi adotado nível de 5% de signif icância. Foi
estimada a odds rat io , com seu inter valo de 95%. Para avaliar o ajuste do
modelo f oi utilizado o teste de Hosmer & Lemeshow.
Para def inição do m elhor ponto de corte da dose de noradrenalina em prever

o óbito, f oi utilizada a metodologia da curva ROC ( Receiver Operating
Characterist ic ). A curva ROC é uma representação gráf ica da sensibilidade
versus um menos a especif icidade, pr oporcionando a escolha do ponto de
corte mais apropr iado para se def inir um teste posit ivo. A área abaixo da
cur va varia entre zer o e um e é indicador do poder do teste. Uma área de 0,5
(linha diagonal) indica que o índice não tem poder de predição, e o valor um
indica perf eito poder de predição.
Foi ut ilizada a ocorrência de óbito para def inição de um teste posit ivo, ou
seja, de um valor de corte da dose de noradrenalina.
Nessa análise, calculou-se a área abaixo da cur va e os pont os de corte com

suas respect ivas sensibilidade e especif icidade, para análise e escolha do
pesquisador quanto ao melhor pont o de corte. Foram destacados os pontos
de corte cujos valores têm maior soma de sensibilidade e especif icidade.
78
Foram selecionados os eventos com emprego de doses mais elevadas de

noradrenalina naqueles 66 pacientes que tiveram eventos repetidos. Para
verificar se esta estratégia proporcionou viés de seleção forçando a análise para
doses mais elevadas de noradrenalina, foi também construída a curva ROC para
a dose de noradrenalina como preditora do óbito incluindo apenas o primeiro
evento de cada paciente, independente da dose de noradrenalina empregada.
Para se analisar o tempo até a ocorrência do óbit o na UTI dos pacientes

estudados e compar ar possíveis preditor es para esse evento, f oi utilizada a
metodologia de análise de sobr evivência. Essa é uma técnica empregada
quando se deseja estudar o tempo at é a ocorrência do evento de interesse
(nesse caso o óbito). Nesse t ipo de análise a pr incipal car acter íst ica é a
presença de censur a, que é a obser vação parcial da resposta. Isto é, por
alguma razão, o acompanhamento do paciente é interrompido. Nesse estudo,
as censur as ocorrer am apenas devido à não ocorrência de óbito até o f inal
do estudo. O método de análise de sobrevivência possibilitou incorporar na
análise estat íst ica a inf ormação cont ida nos dados censurados.
Para análise dos dados em questão, f oi utilizado o método de Kaplan- Meier

para construção da curva de sobrevida.
Na f orma de análise univar iada, f oi utilizado o modelo univariado de Cox. Na

análise multivar iada, para estimar os riscos relat ivos ( ha zard rat ios ), f oi
utilizado o modelo de regressão de Cox. Para entrada das variáveis
preditoras no modelo de Cox, ut ilizou-se um valor de p de até 0,20 e para
permanência da variável no modelo f inal f oi adot ado nível de 5% de
signif icância.
Para avaliar a adequação do modelo de cox e a suposição básica de riscos

proporcionais, foi empregada técnica gráfica envolvendo o logaritmo da função
de sobrevida versus o tempo.
Todos os resultados f oram considerados signif icativos para a probabilidade

de signif icância inf erior a 5% (p < 0,05), tendo, portanto, pelo menos 95% de
conf iança nas conclusões apr esent adas.
4.11 PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
O levantamento bibliográfico foi realizado nas bases de dados da BVS

(Biblioteca Virtual em Saúde) - Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe
79
em Ciências da Saúde) e Medline Interface PubMed . Os termos pesquisados

foram: sepse, choque séptico, tratamento, vasopressores, noradrenalina,
norepinefrina, mortalidade e prognóstico. Foram incluídas publicações nos
idiomas português, espanhol e inglês.
As citações no texto foram indicadas pelo sistema autor/data e as referências

foram organizadas, ao final do trabalho, em ordem alfabética, de acordo com as
normas preconizadas pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (FRANÇA;
VASCONCELLOS, 2008).
4.12 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
O projeto foi submetido, inicialmente, à apreciação e aprovação do colegiado da

Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Infectologia e Medicina Tropical e da
Câmara do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG.
Em seguida, foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de cada hospital
participante e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG. No ANEXO consta o
relatório de aprovação desse último.
Os pacientes e/ou r esponsáveis f oram esclarecidos sobre os objetivos da

pesquisa, mediante leitura do termo de consentiment o e esclarecimento de
dúvidas. Os participantes somente f oram incluídos no estudo mediante
assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice A). Os
dados obtidos f oram utilizados exclusivamente para os f ins da pesquisa, e a
identidade dos pacientes f oi mantida em total sigilo. Este est udo não trouxe
risco aos part icipant es.
80
5 RESULTADOS
5.1 CARACTERIZAÇÃO DOS PACIENTES
Entre os pacientes estudados, 55,4% er am do sexo masculino. A idade dos

pacientes var iou de 18 a 94 anos, com m ediana ( P25- 75) de 64 (49-75) anos.
Observou-se predom ínio de pacientes com mais de 60 anos, correspondendo
a 54,7% dos casos. O GRAF. 1 mostra a distr ibuição dos pacientes segundo
a f aixa etária.
O GRAF. 2 mostra a distribuição dos pacientes conf orme o hospital

participante. Houve predomínio de pacientes clínicos (75,1%) em relação aos
pacientes cirúrgicos. Entre os pacientes clínicos, insuficiência respiratória
(29,4%) e sepse/choque séptico (18,7%) foram os motivos mais f reqüentes que
conduziram os pacientes à UTI. Entre as admissões, 24,9% foram decorrentes de
pós-operatório, com predomínio das cirurgias do aparelho digestivo (15,9%) e
cirurgias cárdio-vasculares (4,5%). A TAB. 4 mostra os diversos motivos de
internações na UTI.
Os pacientes apresentaram entre zero e sete doenças associadas, com mediana

(P25-75) de 2 (1-3). A prevalência e a identificação das doenças associadas
são mostradas no GRAF. 3 e na TAB. 5. O índice de APACHE II medido na
admissão na UTI variou de dois a 45, com mediana (P25- 75) de 16 (12-22).
Observou-se ainda, que 46,7% apresentaram índice entre dois e 15 pont os e
53,3% entre 16 e 45 pontos (GRAF. 4).
Em 153 pacient es (52,9%), o choque séptico f oi de or igem nosocomial

(inf ecção instalada após 48 hor as de internação hospitalar). Em 93, 4%
(270/289) dos pacientes f oi possível identif icar o sít io de inf ecção. A
distr ibuição dos sít ios de inf ecção é mostrada no GRAF. 5.
A TAB. 6 apresenta a caracter ização dos pacientes conf orme alguns

aspectos terapêuticos e de monitor ização empregados. Para a expansão
volêmica nas pr imeiras 72 horas do choque sépt ico, observou-se maior
emprego de soluções cristalóides (mediana: 5.810 mL/24 horas; P25-75:
4.225-7.315 mL/24 horas) do que de soluções colóides (mediana: 500 mL/24
horas; P25-75: 0-1.000 mL/24 horas).
81
A complicação insuficiência renal aguda (creatinina maior ou igual a 3,4 mg/dL)

ocorreu durante a internação na UTI em 30,8% dos pacientes, com realização de
terapia renal substitutiva em 21,1% (61/289) dos pacientes.
O tempo de internação na UTI variou de um a 135 dias (mediana: 10 dias; P25-

75: 5-21 dias) e o tempo total de internação hospitalar variou de um a 988 dias
(mediana: 16 dias; P25-75: 8-35 dias).
Idade (e m anos )
30 o u meno s 16 (6%)
26 (9%)
31-40
41-50 35 (12%)
51-60 54 (19%)
61-70 64 (22%)
71-80 54 (19%)
81-90 33 (11%)
91o u mais 7 (2%)
GRÁFICO 1 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto à faixa

etária (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
H. Manoel Gonçalves 24,2%
H. São José 21,8%
H. Militar 18,0%
H. Madre Tereza 14,5%
H. Odilon Behrens 9,3%
H. Vila da Serra 6,9%
H. Evangélico 5,2%
GRÁFICO 2 – Distribuição dos pacientes com choque séptico quanto ao hospital

participante (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
82
TABELA 4
Motivos de admissões na UTI de pacientes com choque séptico (n=289), estudo

multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
motivos de admissões na UTI n ( % )

Condições clínicas 217 ( 75,1 )
insuficiência respiratória 85 ( 29,4 )
sepse e choque séptico 54 ( 18,7 )
choque não séptico 16 ( 5,5 )
pneumonia 14 ( 4,8 )
parada cardiorespiratória 8 ( 2,8 )
acidente vascular encefálico 8 ( 2,8 )
pancreatite aguda 5 ( 1,7 )
insuficiência renal aguda 5 ( 1,7 )
síndrome coronariana aguda 3 ( 1,0 )
hemorragia digestiva 3 ( 1,0 )
intoxicação exógena 2 ( 0,7 )
embolia pulmonar 2 ( 0,7 )
edema agudo de pulmão 2 ( 0,7 )
distúrbio hidreletrolítico 2 ( 0,7 )
cetoacidose diabética 2 ( 0,7 )
síndrome de Stevens Johnson 1 ( 0,3 )
síndrome da resposta inflamatória sistêmica 1 ( 0,3 )
meningite 1 ( 0,3 )
insuficiência hepática 1 ( 0,3 )
crise convulsiva 1 ( 0,3 )
coma 1 ( 0,3 )
Condições cirúrgicas 72 ( 24,9 )

cirurgia do aparelho digestivo 46 ( 15,9 )
cirurgia cardiovascular 13 ( 4,5 )
politraumatismo 4 ( 1,4 )
cirurgia ortopédica 3 ( 1,0 )
cirurgia obstétrica 2 ( 0,7 )
cirurgia plástica 1 ( 0,3 )
cirurgia de cabeça e pescoço 1 ( 0,3 )
cirurgia urológica 1 ( 0,3 )
cirurgia torácica 1 ( 0,3 )
total geral 289 ( 100 )

83
5 ou mais nenhuma
4
4%(12) 13%(38)
9%(27)
3
20%(58)
1
29%(82)
2
25%(72)
GRÁFICO 3 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao

número de doenças associadas (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a
31/12/2005
TABELA 5
Prevalência de doenças associadas entre os pacientes com choque séptico

(n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
doença associada n ( % ) doença associada n ( % )

hipertensão arterial 107 ( 37,0% ) doença de Chagas 2 ( 0,7% )
diabetes mellitus 57 ( 19,7% ) doença de Crohn 2 ( 0,7% )
insuficiência renal crônica 35 ( 12,1% ) doença do colágeno 2 ( 0,7% )
neoplasia maligna 33 ( 11,4% ) doença genética 2 ( 0,7% )
insuficiência cardíaca congestiva 32 ( 11,1% ) insuficiência venosa profunda 2 ( 0,7% )
acidente vascular encefálico 31 ( 10,7% ) mielite 2 ( 0,7% )
DPOC 29 ( 10,0% ) cardiopatia congênita 1 ( 0,3% )
alcoolismo 28 ( 9,7% ) aplasia de medula 1 ( 0,3% )
insuficiência coronariana 24 ( 8,3% ) aracnoidite 1 ( 0,3% )
hipotireoidismo 17 ( 5,9% ) bócio tóxico 1 ( 0,3% )
cardiopatia valvar 14 ( 4,8% ) doença de Paget 1 ( 0,3% )
arritmia cardíaca 13 ( 4,5% ) esquistossomose 1 ( 0,3% )
demência cerebral 10 ( 3,5% ) fibrose pulmonar 1 ( 0,3% )
insuficiência arterial periférica 10 ( 3,5% ) glomerulonefrite crônica 1 ( 0,3% )
asma 8 ( 2,8% ) hanseníase 1 ( 0,3% )
cirrose hepática 8 ( 2,8% ) hipertensão pulmonar 1 ( 0,3% )
obesidade mórbida 8 ( 2,8% ) hipertireoidismo 1 ( 0,3% )
desnutrição 7 ( 2,4% ) insuficiência hepática 1 ( 0,3% )
doença psiquiátrica 7 ( 2,4% ) neurocisticercose 1 ( 0,3% )
SIDA 7 ( 2,4% ) osteomielite crônica 1 ( 0,3% )
depressão 6 ( 2,1% ) pancitopenia 1 ( 0,3% )
epilepsia 6 ( 2,1% ) paralisia cerebral 1 ( 0,3% )
doença de Parkinson 4 ( 1,4% ) PTI 1 ( 0,3% )
pancreatite crônica 3 ( 1,0% ) retocolite ulcerativa 1 ( 0,3% )
paraplegia 3 ( 1,0% ) silicose pulmonar 1 ( 0,3% )
síndrome de Down 3 ( 1,0% ) síndrome de Guillain-Barré 1 ( 0,3% )
tuberculose pulmonar 3 ( 1,0% ) trauma raquimedular 1 ( 0,3% )
artrite reumatóide 2 ( 0,7% ) tumor duodenal 1 ( 0,3% )
diabetes insipidus 2 ( 0,7% ) úlcera péptica 1 ( 0,3% )
84
31-45
2-10
14 (5%)
21-30 56 (19%)
73 (25%)
11-20
146 (51%)

índice de APACHE II (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
60% 54,3%
50%
percentual
40%
30% 24,6%
20%
6,6% 4,8% 6,6%
10% 3,1%
0%
e
s
ão
tro
a
o
e
m
in
id
ol
ou
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ur
m
l
pu
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h
s
on
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sc
pa
de
e
el
pe
GRÁFICO 5 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao sítio

primário de infecção (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
TABELA 6
Caracter ização dos pacientes conf orme alguns aspectos terapêuticos e de

monitor ização empregados (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a
31/12/2005
variável n (%) duração (em dias)*

hemodiálise 61 (21,1%) 5 (2-10)
ventilação artificial 277 (95,8%) 9 (4-17)
PVC 276 (95,5%) 9 (5-15)
PIA 192 (66,4%) 6 (3-9)
CAP 62 (21,5%) 5 (4-7)
corticóide** 118 (59,9%) 8 (3-15,75)
midazolan 257 (88,9%) ..
fentanil 215 (74,4%) ..
Nota: * especifica a mediana (intervalo interquartil)

** para essa variável, haviam 92 pacientes (31,8%) sem informação
85
5.2 CARACTERIZAÇÃO DO EMPREGO DE NORADRENALINA E OUTRAS

DROGAS VASOATIVAS
Todos os pacientes utilizaram noradrenalina, 50,9% (147/289) utilizaram

dobutamina e 20,1% (58/289) dopamina. Nenhum paciente recebeu adrenalina,
vasopressina ou qualquer outra droga vasoativa em infusão contínua.
Noradrenalina foi empregada por um a 43 dias (mediana = 4 dias). O pico de

dose de noradrenalina foi mantido por uma a 114 horas (mediana = 4 horas). A
mediana (P25-75) para pico de dose de noradrenalina foi de 1,13 (0,51-2,31)
µg/kg/min. A TAB. 7 caracteriza o uso das drogas vasoativas de acordo com o
pico de dose e o tempo de uso.
TABELA 7
Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao pico de dose e

tempo de uso de drogas vasoativas (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a
31/12/2005
mínimo máximo média (± DP) mediana (P25-75)
noradrenalina (n=289):
pico de dose (em µg/kg/min) 0,04 14,53 1,65 (± 1,64) 1,13 (0,51-2,31)
tempo de uso (em dias) 1 43 5,8 (± 5,09) 4 (3-7)
tempo de uso do pico de dose (em horas) 1 114 9,8 (± 14,24) 4 (2-12)
dopamina (n=58):
dobutamina (n=147):

86
5.3 MORTALIDADE DE ACORDO COM AS DOSES DE NORADRENALINA
Entre os 289 pacientes incluídos no estudo, 199 faleceram ainda durante a

internação na UTI, com mortalidade de 68,9%.
Todos os 65 pacientes que receberam noradrenalina em dose acima de 2,37

µg/kg/min faleceram ainda durante a internação na UTI. Entre os pacientes que
usaram noradrenalina em dose igual ou menor a 2,37 µg/kg/min, a mortalidade
na UTI foi de 59,8% (134/224). A mortalidade na UTI foi diretamente proporcional
ao pico de dose de noradrenalina (GRAF. 6).
100%
90%
letalidade
80%
70%
60%
5
5
0
25
75
25
75
25
0,
1,
2,
>
>
>
0,
0,
1,
1,
2,
>
>
>
>
>
>
>
>
dose máxima de noradrenalina (em µg/kg/min.)
GRÁFICO 6 – Mortalidade na UTI de pacientes com choque séptico conforme o

pico de dose de noradrenalina utilizada (n=289), estudo multicêntrico,
01/05/2004 a 31/12/2005
Os pacientes que evoluíram para o óbito receberam doses significativamente

maiores de noradrenalina que os pacientes sobreviventes. No grupo que evoluiu
para óbito na UTI (n = 199), observou-se uma variação no pico de dose de
noradrenalina de 0,05 a 14,53 µg/kg/min, com mediana (P25-75) igual a 1,80
(0,81-2,96) µg/kg/min. No grupo que recebeu alta da UTI (n = 90), a variação foi
de 0,04 a 2,37 µg/kg/min, numa mediana (P25-75) igual a 0,53 (0,30-0,88)
µg/kg/min (p < 0,001). A TAB. 8 mostra a distribuição da mortalidade na UTI e
mortalidade hospitalar de pacientes com choque séptico conforme os estratos de
dose (pico) de noradrenalina.
87
TABELA 8
Distribuição da mortalidade na UTI e mortalidade hospitalar de pacientes com

choque séptico conforme os estratos de dose (pico) de noradrenalina (n=289),
estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
Pico de dose de
noradrenalina empregada Mortalidade na Mortalidade
(em µg/kg/min) n UTI hospitalar
< 0,25 25 36,0 % (9/25) 44,0 % (11/25)
0,25├ 0,50 38 44,7 % (17/38) 55,3 % (21/38)
0,50├ 1,00 72 52,8 % (38/72) 62,5 % (45/72)
1,00├ 1,50 35 74,3 % (26/35) 80,0 % (28/35)
1,50├ 2,00 28 75,0 % (21/28) 78,6 % (22/28)
2,00├ 2,50 30 90,0 % (27/30) 93,3 % (28/30)
2,50├ 3,00 14 100,0 % (14/14) 100,0 % (14/14)
3,00├ 4,00 26 100,0 % (26/26) 100,0 % (26/26)
≥ 4,00 21 100,0 % (21/21) 100,0 % (21/21)
TOTAL 289 68,9 % (199/289) 74,7 % (216/289)
5.4 COMPLICAÇÕES E MORTALIDADE HOSPITALAR DE ACORDO COM A

DOSE DE NORADRENALINA UTILIZADA DURANTE O TRATAMENTO
INTENSIVO
Como se observa no GRAF. 7, dos 289 pacientes selecionados, 73 pacientes

(25,3%) receberam alta hospitalar. A ocorrência de óbito na UTI foi de 68,9%
(199/289). A mortalidade hospitalar global foi de 74,7% (216/289). Entre os 90
pacientes que receberam alta da UTI, 17 faleceram antes de receberem alta
hospitalar. Entre os 73 pacientes que receberam alta hospitalar, um deles
apresentou hematoma hepático de tratamento cirúrgico após a alta da UTI e
antes da alta hospitalar. Não se observou complicação entre os outros 72
pacientes.
Quando comparado com os pacientes que sobreviveram, os pacientes que

faleceram após a alta da UTI eram indivíduos mais idosos (p = 0,001) e
possuiam maior número do doenças associadas (p = 0,04). Os pacientes que
faleceram após a alta da UTI haviam recebido noradrenalina por mais tempo
88
durante o tratamento intensivo (p = 0,0003). O desenvolvimento de insuficiência

renal aguda e o emprego de hemodiálise, dobutamina e dopamina durante a
permanência na UTI não influenciaram o óbito após a alta da UTI. O pico de
dose de noradrenalina e o tempo de emprego do pico da dose de noradrenalina
não tiveram associação com o óbito após a alta da UTI (TAB. 09).
Alta hospitalar
25,3% (73)
Óbito fora da UTI

5,9% (17)
Óbito na UTI
68,9% (199)

desfecho (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
TABELA 09
Comparação de sobr evida após a UTI com idade, empr ego de hemodiálise,
drogas vasoat ivas, número de doenças associadas e desenvolvimento de
insuf iciência renal aguda, estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
variável óbitos*** (n = 17) sobreviventes*** (n = 73) p

idade (em anos) 69 (65-78) 59 (46-73) 0,001*
número de doenças associadas 2 (2-3) 2 (1-3) 0,04*
insuficiência renal aguda 3 (17,6%) 8 (11,0%) 0,4**
emprego de hemodiálise 3 (17,6%) 4 (5,5%) 0,09**
emprego de dobutamina 5 (29,4%) 35 (47,9%) 0,2**
emprego de dopamina 5 (29,4%) 10 (13,7%) 0,5**
tempo de uso de noradrenalina (em dias) 8 (2-14) 4 (3-6) 0,0003*
pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min ) 0,53 (0,32-0,85) 0,53 (0,29-0,88) 0,4*
tempo de pico de dose de noradrenalina (em horas) 4 (1-18) 4 (2-10) 0,3*
Nota: *Teste Mann-Whitney

**Teste exato de Fisher
***Especifica a mediana (intervalo interquartil)
89
5.5 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E O TEMPO DE USO DE

NORADRENALINA
O tempo de uso de noradrenalina associou-se à maior prevalência de

insuficiência renal aguda e ao maior emprego de hemodiálise, PVC, cateter de
artéria pulmonar, ventilação artificial, midazolam e fentanil, além de maior
volume de infusão de cristalóides. Não se associou ao sexo, emprego de PIA e
emprego de dobutamina (TAB. 10 e 11).
O tempo de uso de noradrenalina associou-se também ao maior tempo de uso de

hemodiálise, PVC, cateter de artéria pulmonar, ventilação artificial, dobutamina e
PIA (TAB. 11).
TABELA 10
Comparação do tempo de uso de noradrenalina em relação a alguns aspectos

relacionados ao tratamento intensivo (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a
31/12/2005
Emprego da Tempo de uso de noradrenalina (em dias)

Variável n
variável mediana (P27-75) p*
Sim 61 6 (4-11)
hemodiálise < 0,001
Não 228 4 (3-6)
Sim 276 4 (3-7)

PVC 0,05
Não 13 3 (2-4)
Sim 192 4 (3-7)

PIA 0,7
Não 97 4 (3-7)
Sim 62 6 (4-10)
cateter de artéria pulmonar 0,001
Não 227 4 (3-6)
Sim 277 4 (3-7)

ventilação artificial 0,01
Não 12 3 (2-3,25)
Sim 147 4 (3-7)

dobutamina 0,4
Não 142 4 (3-7)
Sim 58 4 (2-6)
dopamina 0,09
Não 231 4 (3-8)
Sim 257 4 (3-8)

midazolam < 0,001
Não 32 3 (2-4)
Sim 215 4 (3-8)

fentanil < 0,001
Não 74 3 (2-5,75)

90
TABELA 11
Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e o tempo de uso de

noradrenalina (em dias), estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
Correlação* Valor-p
índice de APACHE II -0,03 0,6
cristalóide médio 0,14 0,02
colóide médio -0,06 0,4
idade 0,1 0,1
dias de emprego de dobutamina 0,18 0,002
dias de emprego de PVC 0,51 <0,001
dias de emprego de PIA 0,19 0,001
dias de emprego de cateter de artéria pulmonar 0,23 <0,001
dias de emprego de hemodiálise 0,28 <0,001
dias de emprego de ventilação artificial 0,49 <0,001
número de doenças associadas 0,05 0,4
diferença entre creatinina máxima e inicial 0,29 <0,001
Nota: *Coeficiente de correlação de Spearman
5.6 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E A UTILIZAÇÃO DE

DIFERENTES DOSES DE NORADRENALINA
A dose de noradrenalina não teve associação com o hospital estudado, sexo,

idade, emprego de hemodiálise, PVC, dopamina, fentanil e corticóide. Uma maior
dose de noradrenalina teve relação com maior emprego de PIA, cateter de
artéria pulmonar, ventilação artificial, dobutamina, midazolam, maior índice de
APACHE II, mais tempo de uso e maior dose de dobutamina, menor tempo de
uso de PVC e de ventilação artificial (TAB. 12 e 13).
91
TABELA 12
Comparação do pico da dose de noradrenalina em relação a alguns aspectos

relacionados ao tratamento intensivo (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a
31/12/2005
Pico da dose de noradrenalina
Variável n (em µg/kg/min)

mediana (P25-75) p
Masc 160 1,00 (0,46-2,31)

Sexo 0,1*
Fem 129 1,25 (0,61-2,28)
Sim 61 1,36 (0,79-2,43)

Emprego de hemodiálise 0,1*
Não 228 0,99 (0,50-2,29)
Sim 276 1,16 (0,51-2,31)

Emprego de PVC 0,5*
Não 13 0,85 (0,52-1,48)
Sim 192 1,48 (0,57-2,62)

Emprego de PIA <0,001*
Não 97 0,79 (0,45-1,52)
Sim 62 1,36 (0,77-2,48)

Emprego de cateter de artéria pulmonar <0,001*
Não 227 1,00 (0,50-2,25)
Sim 277 1,20 (0,53-2,34)

Ventilação Artificial 0,05*
Não 12 0,29 (0,21-0,59)
Sim 147 1,60 (0,68-2,79)

Uso de dobutamina <0,001*
Não 142 0,84 (0,46-1,92)
Sim 58 1,19 (0,51-2,30)

Uso de dopamina 1,0*
Não 231 1,04 (0,52-2,30)
Sim 257 1,20 (0,53-2,34)

Uso de midazolam 0,02*
Não 32 0,71 (0,31-1,56)
Sim 215 1,18 (0,55-2,20)

Uso de fentanil 0,8*
Não 74 0,89 (0,39-2,82)
Sim 118 1,00 (0,51-2,25)

Uso de corticóide 0,9*
Não 79 1,27 (0,50-2,03)
1 15 1,01 (0,66-1,74)
2 70 1,24 (0,63-2,28)
3 42 0,60 (0,38-1,71)
Hospital 4 52 1,63 (0,46-3,03) 0,07**
5 27 1,04 (0,75-1,91)
6 63 1,36 (0,55-2,81)
7 20 0,86 (0,36-2,09)
**Teste Kruskal-Wallis
92
TABELA 13
Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e pico de dose de

noradrenalina (em µg/kg/min), estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a
31/12/2005
Correlação* p
Idade -0,08 0,2
Índice de APACHE II 0,12 0,05
Cristalóide médio 0,07 0,2
Colóide médio 0,05 0,4
Dias de emprego de dobutamina 0,19 0,001
Dias de emprego de dopamina 0 1,0
Dias de emprego de corticóide -0,09 0,1
Dias de emprego de PVC -0,3 <0,001
Dias de emprego de PIA 0,01 0,8
Dias de emprego de cateter de artéria pulmonar 0,1 0,1
Dias de emprego de hemodiálise 0,09 0,1
Dias de emprego de ventilação artificial -0,25 <0,001
Dose máxima de dobutamina em µg/kg/min 0,32 <0,001
Dose máxima de dopamina em µg/kg/min 0 1,0
Número de doenças associadas -0,11 0,1
Diferença entre creatinina máxima e inicial 0,06 0,3
Nota: *Coeficiente de correlação de Spearman
5.7 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E MORTALIDADE
A dose máxima de noradrenalina empregada entre os pacientes que

sobreviveram à terapia intensiva foi 2,37 µg/kg/min. Entre pacientes que não
sobreviveram, noradrenalina chegou a ser empregada na dose de 14,53
µg/kg/min.
A ocorrência de óbito não se associou ao sexo, idade, hospital participante (TAB.

14), emprego de corticóide, dopamina, dobutamina, fentanil e midazolam, sít io
de infecção (TAB. 15) e dose de dopamina. Por outro lado, o óbito esteve
associado a maior emprego de hemodiálise, PIA e ventilação artificial, maior
índice de APACHE II, maior dose de noradrenalina e dobutamina e maior
prevalência de insuficiência renal aguda. A incidência de óbito foi maior entre os
pacientes que fizeram hemodiálise (88,5%), tiveram emprego de PIA (72,9%) e
de ventilação artificial (71,1%). A comparação da ocorrência do óbito com as
variáveis categóricas e quantitativas é mostrada nas TAB. 16 e 17,
respectivamente.
93
TABELA 14
Mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico de acordo com o hospital
analisado (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005
Óbito na UTI
Hospital n p*
n (%)
1 15 10 (66,7%)
2 70 51 (72,9%)
3 42 25 (59,5%)
4 52 33 (63,5%) 0,1
5 27 20 (74,1%)
6 63 50 (79,4%)
7 20 10 (50,0%)
Nota: *Teste exato de Fisher
TABELA 15
Comparação entre o sítio de inf ecção e a ocorrência de óbito na UTI

Óbito na UTI
Sítio de infecção n p*
n (%)
abdominal 71 56 (78,9%)
pele e partes moles 9 6 (66,7%)
pulmonar 157 100 (63,7%)

0,3
urinário 19 12 (63,2%)
sítio desconhecido 19 14 (73,7%)
outro 14 11 (78,6%)
Nota: *Teste exato de Fisher

94
TABELA 16
Comparação entre variáveis categóricas e a ocorrência de óbito na UTI

Óbito na UTI
Variável n p
Não (n=90) Sim (n=199)
sexo masculino 160 55 (61,1%) 105 (52,8%) 0,2**
uso de corticóide* 118 37 (56,1%) 81 (61,8%) 0,4**
uso de dobutamina 147 40 (44,4%) 107 (53,8%) 0,1**
uso de dopamina 58 15 (16,7%) 43 (21,6%) 0,3**
uso de fentanil 215 66 (73,3%) 149 (74,9%) 0,8**
uso de midazolan 257 78 (86,7%) 179 (89,9%) 0,4**
emprego de hemodiálise 61 7 (7,8%) 54 (27,1%) <0,001**
emprego de PVC 276 85 (94,4%) 191 (96,0%) 0,5***
emprego de PIA 192 52 (57,8%) 140 (70,4%) 0,04**
emprego de CAP 62 16 (17,8%) 46 (23,1%) 0,3**
emprego de ventilação artificial 277 80 (88,9%) 197 (99,0%) <0,001**
insuficiência renal aguda 89 11 (12,2%) 78 (39,2%) <0,001**
Nota: *em 92 pacientes não foi coletado a informação quanto ao uso de corticóide
** Teste Qui-quadrado de Pearson
***Teste exato de Fisher
TABELA 17
Comparação entre variáveis cont ínuas e a ocorrência de óbit o na UTI

Óbito na UTI*
Variável p**
Não (n=90) Sim (n=199)
idade (em anos) 64 (50-74) 65 (49-75) 0,5
índice de APACHE II 15 (10-19) 17 (13-23) 0,003
cristalóide médio (em mL/24 horas) 4.277 (3.461-5.389) 4.132 (2.988-5.109) 0,1
cristalóide máximo (em mL/24 horas) 5.962 (4.400-7.257) 5.650 (4.133-7.206) 0,4
colóide médio (em mL/24 horas) 150 (0-333) 167 (0-400) 0,1
colóide máximo (em mL/24 horas) 350 (0-500) 500 (0-1.000) 0,1
número de doenças associadas 2 (1-3) 2 (1-3) 0,4
pico de dose de noradrenalina (em mL/hora) 20 (10-34) 60 (30-100) <0,001
pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min ) 0,53 (0,30-0,88) 1,80 (0,81-2,96) <0,001
pico de dose de dobutamina (em µg/kg/min ) 0 (0-5,92) 3,15 (0-9,36) 0,04
pico de dose de dopamina (em µg/kg/min ) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,2
Nota: * especifica a mediana (intervalo interquartil)

**Teste Mann-Whitney
95
Pacientes com 65 anos de idade ou mais tiveram mortalidade na UTI de 69,4%

(100/144), enquanto aqueles com menos de 65 anos tiveram mortalidade na UTI
de 68,3% (99/145) (p = 0,1). Entre os pacientes com 75 anos ou mais, a
mortalidade na UTI foi de 71,1% (54/76), enquanto os pacientes com menos de
75 anos tiveram mortalidade na UTI de 68,1% (145/213) (p = 0,1).
Não se observou diferença quando comparada a mortalidade na UTI entre

pacientes clínicos (63,7%) e cirúrgicos (75,0%) (p = 0,07). Também não teve
diferença da mortalidade na UTI na comparação entre pacientes com choque
séptico por infecção adquirida na comunidade e no hospital, as quais foram
respectivamente 63,2% (86/136) e 73,2% (112/153) (p = 0,07).
Análise multivariada
Todas as variáveis significativas ao nível de 20% foram levadas para o modelo

de regressão logística: sexo, uso de dobutamina, dose de dopamina, clínica de
origem (paciente clínico ou cirúrgico), origem da infecção (comunitária ou
hospitalar), emprego de hemodiálise, emprego de PIA, emprego de ventilação
artificial, índice de APACHE II, cristalóide e colóide médio, dose de
noradrenalina e insuficiência renal aguda. De acordo com a TAB. 18, as variáveis
que permaneceram no modelo final sendo associadas ao óbito, de forma
independente, foram insuficiência renal aguda, pico de dose de noradrenalina e
índice de APACHE II.
TABELA 18
Modelo final de regressão logística binária buscando fatores associados ao óbito,

estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
Variável p OR IC (95%)
Insuficiência renal aguda
Não 1
<0,001
Sim 5,31 [2,47; 11,42]
Pico de dose de noradrenalina ( em µg/kg/min) <0,001 4,42 [2,80; 6,98]
Índice de APACHE II 0,03 1,05 [1,01; 1,10]
Nota: Ajuste do modelo através do teste de Hosmer & Lemeshow : p = 0,8

96
5.8 FATORES ASSOCIADOS AO TEMPO ATÉ OCORRËNCIA DO ÓBITO
Análise univariada (modelo de Cox)
A TAB. 19 mostra a análise univariada através do modelo de Cox, para o tempo

até a ocorrência do óbito. As variáveis que se mostraram associadas com o
tempo até a ocorrência de óbito foram: emprego de corticóide, índice de
APACHE II, número de doenças associadas, dose de noradrenalina e
insuficiência renal aguda. O fato de não usar corticóide, maior índice de
APACHE II, menor número de doenças associadas, maior dose de noradrenalina
e a presença de insuficiência renal aguda estão associados a óbito mais
precoce. Essas associações foram ilustradas por meio de gráficos de sobrevida
(Método Kaplan-Meier) nos GRAF. 8 a 11.
TABELA 19
Tempo até a ocorrência do óbito por variável estudada, com o risco relativo e
respectivo IC95%, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
Variável HR IC (95%) p
Sexo feminino 1,14 [0,86; 1,51] 0,4
Idade (em anos) 1 [ 0,99; 1,01] 0,6
Sem emprego de Hemodiálise 1,01 [0,73; 1,39] 0,9
Sem emprego de PVC 1,3 [0,64; 2,64] 0,5
Sem emprego de PIA 0,86 [0,63; 1,17] 0,3
Sem emprego de cateter de artéria pulmonar 1,16 [0,83; 1,62] 0,4
Sem emprego de ventilação artifical 0,4 [0,10; 1,63] 0,2
Sem emprego de corticóide 1,53 [1,07; 2,20] 0,02
Sem emprego de dobutamina 0,81 [0,61; 1,07] 0,1
Sem emprego de dopamina 0,9 [0,64; 1,27] 0,6
Sem emprego de midazolam 0,94 [0,59; 1,52] 0,8
Sem emprego de fentanil 1,16 [0,84; 1,60] 0,4
índice de APACHE II 1,03 [1,01; 1,05] 0,01
Cristalóide médio 1 [1,00; 1,00] 0,3
Colóide médio 1 [1,00; 1,00] 0,2
Número de doenças associadas 0,88 [0,79; 0,98] 0,02
Pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min) 1,22 [1,16; 1,29] <0,001
Dose de noradrenalina > 0,785 µg/kg/min 2,91 [2,09; 4,05] <0,001
Insuficiência renal aguda 1,35 [1,01; 1,80] 0,04
97
Nota: valor-p pelo teste de Log-Rank
GRÁFICO 8: Curva de sobrevida para tempo até ocorrência do óbito entre

pacientes que usaram ou não corticóide, estudo multicêntrico, 01/05/2004 a
31/12/2005

pacientes com pico de dose de noradrenalina abaixo ou acima de 0,785
µg/kg/min, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
98
Número de
doenças
associadas
pacientes com diferentes números de doenças associadas, estudo multicêntrico
(n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
pacientes com ou sem insuficiência renal aguda, estudo multicêntrico, (n=289),
01/05/2004 a 31/12/2005
99
Análise multivariada (modelo de Cox)
Todas as variáveis que, no modelo univariado, mostraram-se significativas no

nível de 20% foram levadas para o modelo multivariado: emprego de corticóide,
ventilação artificial e dobutamina, índice de APACHE II, volume de colóide
médio, número de doenças associadas, dose de noradrenalina e insuficiência
renal aguda. De acordo com a TAB. 20, as variáveis que permaneceram no
modelo final, associadas ao tempo até a ocorrência do óbito de forma
independente, foram: emprego de corticóide, dose de noradrenalina e número de
doenças associadas.
O pressuposto de chances proporcionais foi testado através de gráficos do

logaritmo da função de sobrevida versus o tempo. Este pressuposto não foi
violado, embora possa ser observado o cruzamento de algumas curvas nos
GRAF 8,10 e 11.
TABELA 20
Modelo final de regressão de Cox buscando fatores associados ao tempo até a

ocorrência do óbito, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
variável p HR IC (95%)
Sem emprego de corticóide 0,001 1,88 [1,28; 2,76]
Pico de dose de noradrenalina

<0,001 1,59 [1,43; 1,78]
(em µg/kg/min)
Número de doenças associadas 0,023 0,86 [0,75; 0,98]
5.9 VALOR PREDITIVO DA DOSE DE NORADRENALINA COMO MARCADOR DE

MORTALIDADE EM PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO
A curva ROC mostrada no GRAF. 12 analisa o pico de dose de noradrenalina

empregado e sua sensibilidade e especificidade em predizer o óbito do paciente.
A medida da área abaixo da curva ROC para definir seu poder como preditora na
ocorrência do óbito foi de 0,804 (IC95% = 0,756 a 0,855). Observou-se que a
dose de 0,785 µg/kg/min representa o ponto de corte que melhor distingue óbito
e sobrevida.
100
GRÁFICO 12: Curva ROC mostrando o pico de dose de noradrenalina como

preditor da ocorrência de óbito, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a
31/12/2005
A TAB. 21 mostra todos os possíveis pontos de corte para a dose de

noradrenalina, com suas respectivas sensibilidade e especificidade para
ocorrência do óbito.
A TAB. 22 mostra a sensibilidade (76,4%) e a especificidade (72,3%) para o pico

de dose de noradrenalina em predizer o óbito do paciente com choque séptico,
considerando o corte de 0,785 µg/kg/min. Tendo em vista os achados deste
estudo, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo para a dose de
noradrenalina (corte = 0,785 µg/kg/min) em predizer o óbito do paciente foram
85,9 % e 58,0%, respectivamente.
101
TABELA 21
Possíveis pontos de corte para o pico de dose de noradrenalina, com suas

respectivas sensibilidade e especificidade para ocorrência do óbito, estudo
multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
Pico de dose de Pico de dose de

noradrenalina noradrenalina
(em µg/kg/min) Sensibilidade Especificidade (em µg/kg/min) Sensibilidade Especificidade
0,310 92,0% 27,8% 1,190 62,3% 82,2%
0,325 92,0% 30,0% 1,210 61,8% 83,3%
0,335 92,0% 31,1% 1,225 61,3% 83,3%
0,345 92,0% 32,2% 1,240 60,8% 83,3%
0,355 91,0% 32,2% 1,260 59,8% 83,3%
0,365 91,0% 34,4% 1,280 59,8% 85,6%
0,375 90,5% 34,4% 1,300 59,3% 85,6%
0,385 90,5% 35,6% 1,315 59,3% 86,7%
0,395 90,5% 36,7% 1,325 59,3% 87,8%
0,405 89,9% 36,7% 1,345 58,8% 87,8%
0,425 89,4% 36,7% 1,380 57,8% 87,8%
0,445 88,9% 36,7% 1,405 56,8% 87,8%
0,455 88,4% 37,8% 1,445 56,3% 87,8%
0,465 88,4% 41,1% 1,485 55,3% 88,9%
0,475 87,4% 41,1% 1,495 54,8% 88,9%
0,490 86,9% 41,1% 1,510 54,3% 88,9%
0,505 84,9% 45,6% 1,550 53,8% 88,9%
0,515 84,9% 47,8% 1,590 53,8% 90,0%
0,525 83,9% 48,9% 1,610 53,3% 91,1%
0,545 83,9% 51,1% 1,635 53,3% 92,2%
0,565 83,9% 53,3% 1,655 52,8% 92,2%
0,575 83,4% 56,7% 1,665 52,8% 93,3%
0,585 82,9% 57,8% 1,675 52,3% 93,3%
0,600 82,9% 60,0% 1,695 52,3% 94,4%
0,615 80,9% 62,2% 1,735 51,8% 94,4%
0,645 80,9% 63,3% 1,770 51,3% 94,4%
0,675 80,4% 66,7% 1,790 50,3% 95,6%
0,690 79,9% 67,8% 1,810 49,7% 95,6%
0,710 79,4% 67,8% 1,830 49,2% 95,6%
0,730 78,9% 67,8% 1,855 48,7% 95,6%
0,745 77,9% 70,0% 1,880 48,2% 96,7%
0,760 76,9% 71,1% 1,905 47,7% 96,7%
0,775 76,4% 71,1% 1,925 47,2% 96,7%
0,785 76,4% 72,2% 1,935 46,2% 96,7%
0,805 74,9% 72,2% 1,955 45,2% 96,7%
0,825 73,9% 72,2% 1,975 44,7% 96,7%
0,840 73,4% 72,2% 1,995 44,2% 96,7%
0,855 72,9% 73,3% 2,015 43,7% 96,7%
0,870 72,4% 74,4% 2,040 43,2% 96,7%
0,885 72,4% 75,6% 2,065 42,7% 96,7%
0,895 70,9% 75,6% 2,075 41,7% 96,7%
0,905 70,4% 76,7% 2,100 41,2% 97,8%
0,920 69,8% 76,7% 2,140 39,7% 97,8%
0,935 69,8% 77,8% 2,165 39,2% 97,8%
0,950 69,3% 77,8% 2,175 38,2% 97,8%
0,965 68,8% 77,8% 2,195 37,7% 97,8%
0,980 68,3% 78,9% 2,220 37,2% 97,8%
0,995 67,8% 78,9% 2,245 36,7% 97,8%
1,005 66,3% 78,9% 2,270 36,7% 98,9%
1,020 66,3% 80,0% 2,295 36,2% 98,9%
1,035 65,8% 80,0% 2,325 34,7% 98,9%
1,045 65,8% 82,2% 2,350 34,2% 98,9%
1,075 65,3% 82,2% 2,365 33,7% 98,9%
1,115 64,8% 82,2% 2,385 32,7% 100,0%
1,135 64,3% 82,2% 2,410 32,2% 100,0%
1,160 63,8% 82,2%
102
TABELA 22
Contingência para óbito x pico de dose de noradrenalina (ponto de corte = 0,785

µg/kg/min), estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005
óbito
Pico de dose de noradrenalina Total
Não sim
abaixo de 0,785 mcgr/kg/min 65 (72,2%) 47 (23,6%) 112 (38,8%)
acima de 0,785 mcgr/kg/min 25 (27,8%) 152 (76,4%) 177 (61,2%)
Total 90 (100%) 199 (100%) 289 (100%)
Nota: Sensibilidade = 152/199 = 76,4%

Especificiade = 65/90 = 72,2%
Objetivando neutralidade na seleção dos eventos, foi também avaliada outra

curva ROC para a dose de noradrenalina como preditora do óbito, porém
incluindo agora apenas o primeiro evento de cada paciente, independente da
dose de noradrenalina empregada. Analisando-se os intervalos de confiança, não
houve diferença significativa na comparação da curva ROC do grupo em seu
primeiro evento (área = 0,789, IC95% = 0,738; 0,840) com a curva ROC para o
grupo com evento em maior dose de noradrenalina (área = 0,804, IC95% =
0,756; 0,855).
103
6 ANÁLISE E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
6.1 INTRODUÇÃO
Esse estudo constat ou que, na população estudada, todos os pacientes com

choque sépt ico que r eceber am nor adrenalina acima de 2,37 µg/kg/min – dose
def inida como “elevada” – f aleceram ainda durante a permanência na UTI. A
administração de doses elevadas de nor adrenalina não esteve associada ao
baixo volume de f luidos ut ilizado na expansão volêm ica dos pacientes, nem
ao menor emprego de dispositivos de monitorização hemodinâmica. A
mortalidade na UTI dos pacientes com choque sépt ico f oi diretament e
proporcional ao pico de dose de noradrenalina empregada. Houve dif erença
estat íst ica na mortalidade na UTI quando os diversos estratos de doses de
noradrenalina f oram comparados.
Ref letindo a gravidade dos pacientes com choque sépt ico e a conseqüente
necessidade de instituição de medidas de suporte de vida, o est udo
constatou que parcela considerável, ou seja, 65 pacient es (22,5%) com
choque sépt ico receberam noradrenalina acima de 2,37 µg/kg/min, com
mortalidade na UTI de 100%. Alguns pacientes chegaram a receber doses de
noradrenalina alt íssimas, atingindo at é 14,5 µg/kg/min. O emprego de doses
tão elevadas de agente vasopressor não teve impacto posit ivo no desf echo
dos pacientes.
Foi obser vada alta incidência de insuf iciência renal aguda nos pacientes com
choque séptico que receberam noradrenalina (30,8%), embora não tenha
sido ver if icada associação entre dose de noradrenalina e desenvolvimento
de insuf iciência renal aguda. Cont udo, f oi demonstrado que a dose de
noradrenalina, o desenvolvimento de insuf iciência renal aguda e a gravidade
dos pacient es (medida pelo índice de APACHE II) se comportaram com o
marcadores independentes de mortalidade na UTI em pacient es com choque
séptico.
Esse estudo determ inou, ainda, um pont o de corte da dose de noradr enalina
(0,785 µg/kg/min) que sinalizou o desf echo óbito, com sensibilidade de
76,4% e especif icidade de 72,2%. Essa dose situa-se bem abaixo do nível
acima do qual todos f aleceram (2,37 µg/kg/min), podendo ser útil na tomada
de decisões.
104
6.2 ANÁLISE DA METODOLOGIA
O estudo f oi realizado nas unidades de terapia intensiva de sete hospitais de

Minas Gerais, cinco deles em Belo Horizonte ( Evangélico, Madre Tereza,
Militar, Odilon Behrens e São José), um deles na região metropolitana de
Belo Horizonte (Vila da Serra) e outro no inter ior do estado ( Manoe l
Gonçalves). São hospitais gerais com UTIs exclusivament e para adultos.
Caracter izam-se assim: um hospital público (Odilon Behrens), três hospitais
f ilantrópicos ( Manoel Gonçalves, Evangélico e Madre Tereza), um hospital
universitário (São José), um hospital particular (Vila da Serra) e um hospital
militar. Desta f orma, pode-se af irmar que um dos hospitais at ende
unicamente pacient es do SUS, dois deles atendem exclusivamente pacientes
particulares e/ou pacientes com convênios dif erentes do SUS e quatro
hospitais atendem pacientes diversos, predominando clientes cobertos
unicamente pelo SUS. Diante do exposto, pode-se af irmar que houve
predom ínio de pacientes vinculados exclusivamente ao SUS, o que justif ica,
em parte, a gravidade dos pacientes. São pacientes que f reqüentemente
aguardam vaga na UTI por muito tempo, chegando ao tratamento intensivo
em f ase mais avançada da doença.
O estudo f oi conduzido em car áter prospectivo. As UTIs participantes eram

visitadas diar iament e por acadêmicos de medicina treinados e calibrados,
que auxiliados pelo coordenador local da pesquisa, avaliavam a inclusão dos
pacientes. Inicialmente eram selecionados todos aqueles pacientes com
qualquer tipo de choque ou que est ivessem em uso de qualquer amina
vasoat iva. Permaneceram no estudo apenas aqueles pacientes com choque
séptico e que f izer am uso de noradrenalina. Portanto, todos os pacientes
com choque sépt ico que receberam nor adrenalina f oram incluídos, mesmo
que o diagnóst ico def initivo de choque séptico tenha sido f eito no decorrer
da internação, de acordo com acompanhamento clínico e resultado de
exames complement ares. Tal medida f oi important e para minimizar possível
viés de seleção.
A qualidade do preenchimento de prontuários médicos é problema real que

pode dif icultar a conf iabilidade do estudo. Para minim izar o viés de
inf ormação, os dados f oram coletados diariamente pelos pesquisador es, com
busca de inf ormações em prontuár ios médicos e de enf ermagem, e através
de diálogo com a equipe assistente. As doses de medicamentos f oram
ver if icadas diretam ente nos registros f eitos pela enf ermagem, os quais
105
obrigator iamente especif icam a cada hora as velocidades de inf usão das
diversas dr ogas de administração cont ínua. Também era ver if icada a
prescrição médica q uanto à diluição do medicamento par a exat a def inição da
dose empregada.
O consenso de 1992 def ine “choque séptico como a sepse grave cursando
com hipotensão ref ratária a expansão volêmica adequada e associada a
hipoperf usão ou disf unção orgânica” (ACCP/SCCM, 1992). Entretanto, esse
consenso não def iniu o que é expansão volêmica adequada, nem, tampouco,
os crit érios par a disf unção orgânica. I sso pode dif icultar o discerniment o
entre paciente com choque séptico e paciente com sepse grave. No est udo
atual, f oram incluídos apenas pacientes com choque sépt ico que usaram
noradrenalina. Os vasopressores f oram empregados quando se julgou
clinicament e que a expansão volêmica isoladament e f oi inef icaz em reverter
a hipotensão, o que por si já remete para a def inição de choque sépt ico.
Para respaldar ainda mais os critér ios empregados, o consenso de 1992
menciona que “pacientes recebendo inotrópicos ou vasopressores podem
não estar hipot ensos no momento em que manif estam a hipoperf usão ou a
disf unção orgânica, e, mesmo assim, podem ser classif icados como choque
séptico” (ACCP/SCCM, 1992). Schoenberg; Weiss e Radermacher (1998), para
inclusão em estudo, utilizar am como um dos critérios par a a def inição de
choque sépt ico a pr esença de sepse grave com necessidade de tratamento
vasopressor com noradrenalina ou adrenalina, a despeit o de adequada
expansão volêmica. Em nosso estudo, todos os pacientes incluídos
receberam noradrenalina como agent e vasopr essor, sem a inclusão,
portanto, de pacientes com sepse grave, deixando apenas aqueles
indivíduos classif icados como portadores de choque séptico.
A literatur a é vasta em cr íticas relacionadas à nomenclatura def inida pelo

consenso de 1992. Também o momento adequado para se enquadrar o
paciente em determ inada classif icação é polêmico. Muckart e Bhagwanjee
(1997) acompanharam pacientes dur ante a permanência na UTI e
obser var am que 20,9% dos pacientes classif icados como portadores de SI RS
nas primeiras 24 hor as tiveram o quadro agravado durante a internação, com
mudança na classif icação. Além disso, 70% dos pacientes que não
preenchiam critérios para SIRS nas pr imeiras 24 horas desenvolveram SIRS
nos dias subseqüent es (MUCKART; BHAGW ANJEE, 1997). Não f icou claro, no
consenso, em qual momento da terapia intensiva os pacientes devem ser
106
classif icados: se na admissão, nas primeiras 24 hor as ou na pior

circunstância durante toda a per manência em UTI (MUCKART;
BHAGW ANJEE, 1997).
Dif iculdade ainda maior é dif erenciar os pacientes com choque séptico
daqueles pacientes com choque por outr as causas. Não exist e def inição par a
os equivalentes não inf ecciosos para sepse grave e choque séptico.
Para r esolver essa questão, no estudo de Muckart e Bhagwanjee (1997),

insultos inf ecciosos e não inf ecciosos f oram distintos conf orme a
necessidade ou não de ant ibiót icos, com base na prática de manejo
antim icrobiano pr óprio da sua inst ituição. Exemplif icando, inf ecção era
considerada causa da SIRS (sepse, portanto) se porção do trat o
gastrintestinal possuidor de f lora bact eriana ou f úngica tivesse sido lesada.
Essa seria uma das situações que levar ia ao uso terapêutico de antibióticos.
Dessa f orma, a terapia ant imicrobiana, em oposição ao uso estr itamente
prof ilát ico, por si só, já conduziria ao diagnóstico de sepse ( MUCKART;
BHAGW ANJEE, 1997).
No estudo sobre sepse de Schoenberg; W eiss e Radermacher (1998),

pacientes eram incluídos no grupo de sepse se apresentassem SIRS
associada à inf ecção conf irmada microbiologicamente (bacter iem ia,
f ungemia, ou sítio inf eccioso por bact éria, f ungo ou vírus) ou inf ecção
f ortemente suspeita (pus em sít ios operatór ios, perf uração intestinal e
peritonite). Choque séptico f oi def inido como sepse grave concomitant e a
hipotensão arter ial (PA de 90 mmHg ou menor) e/ou necessidade de
tratamento vasopr essor com noradrenalina ou adrenalina (taxa de inf usão
maior que 0,1 µg/kg/min) e/ou dopamina (taxa de inf usão maior que 5
µg/kg/min), a despeit o de adequada expansão volêm ica.
Os critérios prát icos para uso clínico no diagnóstico de sepse e condições

relacionadas são necessar iamente ar bitr ários. Não há "padr ão-ouro" com o
qual esses cr itérios possam ser comparados. Ainda não é possível basear
em marcadores bioquím icos ou imunológicos para ident if icar a resposta
inf lamatór ia (VINCENT, 1997).
No estudo atual, f oi considerado portador de choque de origem séptica

aquele paciente no qual a equipe assistent e o caracterizou como tal,
ver if icando-se, entretanto, os parâmetros utilizados, em especial o emprego
de agente vasopressor e os cr itérios diagnósticos para SIRS. As inf ormações
107
eram extraídas dos prontuár ios e conf orme discussão com a coordenação
médica da UTI. Não f oi instituído protocolo específ ico para a def inição de
choque séptico nas diversas instituições part icipantes. Nessa situação, o
julgamento clínico, baseado em critér ios radiológicos, laboratoriais e de
evolução, não tão-somente a necessidade de emprego de antibiót icos, f oi
preponderante para a def inição de choque de origem inf ecciosa.
O estudo teve como objetivo avaliar o desf echo de pacient es que receberam
noradrenalina. Por isso, todos os pacientes que não usaram noradr enalina,
mesmo que tenham apresentado choque séptico, f oram excluídos do estudo.
Também f oram excluídos do estudo pacientes que permaneceram por menos

de 24 horas internados na UTI, uma vez que f oi considerado que tão pouco
tempo de internação poder ia prejudicar a acurácia no diagnóstico de choque
séptico. Da mesma f orma, f oi consider ado que 24 horas de tratamento em
UTI seria o tempo m ínimo para se avaliar as conseqüências do emprego de
noradrenalina. Pacientes que chegaram em condições muito graves, já
moribundos, que t iveram morte precoce ( menos de 24 horas de inter nação na
UTI), sem tempo para o empreendiment o de medidas de suporte de vida,
f oram excluídos do estudo. Tal situação ocorreu em apenas cinco dos 370
pacientes inicialmente incluídos.
Os pacientes que apresent aram choque por outras causas que não
inf ecciosas, mesmo tendo usado noradr enalina, f oram excluídos do estudo.
Conf orme discut ido anteriormente, muitas vezes, é dif ícil af astar a presença
de inf ecção em paciente com SIRS ou condição correlata. Contudo, entre os
pacientes excluídos por esse critério, as outras condições causador as da
instabilidade hemodinâmica (não inf ecciosas) eram óbvias, como no choque
exclusivament e hipovolêmico por hemor ragia e no choque exclusivament e
cardiogênico.
O acompanhamento diário dos pacient es, com busca de casos de f orma

ativa, impediu que nosso estudo apresentasse algum tipo de perda. Era
critério para inclusão o consentimento do paciente ou do seu responsável.
Portanto, a não inclusão por f alta de consentiment o não f oi considerada
como per da. Caso não houvesse o consentiment o, o paciente não era
selecionado, portant o não conf igurava como perda. Tratou-se de ocorrência
aleatória que não comprometeu a seleção dos pacientes. Havia tempo
suf iciente para o consent imento para a participação no estudo, uma vez que
108
f oram incluídos pacientes com pelo menos 24 hor as de inter nação na UTI. O
f ato de não incluir pacientes sem consentimento r ef orça o compromisso ét ico
do estudo.
A análise mais im portante deste est udo esteve relacionada às doses

empregadas de nor adrenalina. Tratando-se de estudo obser vacional, que não
interf eriu nas condutas dos ser viços, f oi limitação deste estudo a f alta de
protocolo def inido de manejo da noradrenalina, crit érios par a sua introdução
e para modif icação das doses.
Neste context o, Hernandez et al . ( 2005) avaliaram um algoritmo de

tratamento vasopressor no choque séptico baseado no empr ego exclusivo de
noradrenalina. O algoritmo f oi aplicado em 100 pacient es, com avaliação da
adesão, violação ao protocolo, ef eitos adversos e desf echo dos pacientes.
Foram analisadas 7139 horas de uso do algoritmo nesses 100 pacientes.
Ênf ase deve ser dada à baixa mortalidade entre seus pacientes (33%), não
tendo sido obser vados event os adversos relacionados à noradrenalina.
Ainda em relação ao manejo da noradrenalina, diversos prof issionais

médicos e de enf ermagem de vários hospitais f ranceses f oram entrevistados
com relação à f orma que os mesmos empregavam esse medicamento.
Apenas 25% dos médicos empregavam noradrenalina de f orma sistemat izada
e de acor do com dados de monitorização hemodinâm ica. Todos os
entrevistados relatar am que adaptavam o tratamento a objetivos clínicos e
pressão arter ial, e 77,5% ao f luxo urinár io. A concentração de noradrenalina
var iou de 0, 5 a 2 mg/mL, diluída em solução salina ou dextrose. A dose
inicial prescr ita var iou de 0,1 a 1 µg /kg/min. Grandes dif erenças f oram
obser vadas entre os ser viços (BLAZEJEW SKI et al ., 2007).
6.3 ANÁLISE DOS RESULTADOS
6.3.1 CARACTERIZAÇÃO DOS PACIENTES
O grupo de estudo f oi const ituído por 289 pacientes. Uma parcela

signif icat iva dos pacientes (18%) f oi proveniente do hospital Militar, que tem
como caracter íst ica atender f amiliar es e pais de militares, além de m ilitares
ref ormados. Conf igura-se um grupo de pacientes mais idosos, já com um
maior númer o de doenças associadas.
109
Foram selecionados para o estudo pacientes com idade mais avançada, com
mediana de 64 anos. Perf il da terapia int ensiva atual, que cada vez mais tem
uma clientela de pacientes mais idosos, esse achado também é explicado
pela incidência mais alt a de choque sépt ico nessa f aixa etár ia. Nesse grupo
de pacientes, há maior prevalência de f atores predisponent es para sepse,
tais como diabetes, neoplasias e doenças cer ebrovascular es. Obser vou-se
discr eto predom ínio de pacientes do sexo masculino (55,4%). Doenças
clínicas f oram os principais motivos de internação na UTI, representando
75,1% de todas as admissões.
No presente estudo, f oi possível identif icar o sítio de inf ecção em 93,4% dos
pacientes, achado comparável ao estudo de Bochud; Glauser e Calandra
(2001), que identif icaram o sítio de inf ecção em 92% dos pacientes com
sepse. A TAB. 23 compara as f reqüências dos sít ios de inf ecção obser vadas
no estudo em pauta com aquelas publicadas pelo autor citado.
TABELA 23
Sít ios de inf ecção em pacientes com sepse: compar ação dos result ados do
estudo atual com os achados de Bochud; Glauser e Calandra (2001)
Estudo atual BOCHUD et al.

Sítio de infecção
(n=289) (n=2.803)
Pulmonar 54,3% 33,1%
Sanguíneo .. 18,4%
Abdominal 24,6% 17,5%
Urinário 6,6% 12,0%
Pele e partes moles 3,1% 6,4%
Outros 4,8% 4,6%
Não identificado 6,6% 8,0%
Nota: o sít io sang uíneo não f oi ver ificado no estudo atual pela baixa
prevalência de hemoculturas posit ivas e pela dif iculdade em se associar
hemocultura posit iva ao sít io pr imário de inf ecção.
Schoenberg; W eiss e Radermacher (1998) descrevem que nem todos os

pacientes com sepse demonstram inequivocamente inf ecção. A proporção de
110
pacientes que realmente demonstram inf ecção e bacteriemia é menor que

50%. Uma razão para essa obser vação é que, algumas vezes, é dif ícil
document ar um pr ocesso inf eccioso em pacientes já sob uso de antibióticos.
Muitas condições simulam sepse, como pancreat ite e trauma. O percentual
de inf ecções compr ovadas correlaciona-se diretamente com a gravidade
clínica da sepse. Hemoculturas positivas f oram encontradas em 17% de
pacientes com sepse, 25% com sepse grave e em 69% de pacientes com
choque séptico. Bochud; Glauser e Calandra (2001) relatam q ue um patógeno
é identif icado em 71% dos pacient es com sepse. Em média, hemoculturas
são posit ivas em 34% dos pacient es, var iando de 9-64%.
Conf orme esperado para pacientes com choque séptico, obser vou-se nos
pacientes estudados, já na adm issão à UTI, um elevado r isco calculado de
óbito, espelhado pelo alto índice de APACHE II (mediana = 16).
A expansão volêmica é postulada como a pr incipal medida no tratamento de

suporte aos pacient es com choque séptico. Em quase todos os pacientes
com sepse ocorre grave depleção volêmica intravascular pelo aumento da
permeabilidade capilar. Uma discussão ainda reticente é se a reposição de
f luidos deve ser f eita com solução cr istalóide ou colóide. Não há ainda
estudos pr ospectivos def init ivos que r espondam a essa questão. Três
metanálises mostraram ausência de dif erença entre os dois tipos de
soluções. Estudos random izados contr olados concluíram que o uso de
albumina pode est ar associado a aumento da mortalidade. Controvérsias à
parte, a adequação da volemia par ece ser mais importante que o tipo de
f luido empregado (DELLINGER et al , 2008; REINHART; SAKKA; MEIER-
HELLMANN, 2000).
Foi também objet ivo do estudo mensurar a expansão volêm ica dos pacientes
estudados. Empregou-se pr ef erencialmente solução cristalóide na ter apia de
f luidos.
Entre os pacientes estudados, quando se analisou a quant idade de f luidos

empregada nas pr imeiras 72 horas do choque séptico, f oi obtida mediana de
volume máximo em pregado em 24 hor as. Essa mediana foi de 5.810 mL
(1.405 – 16.244 mL) de cr istalóides e 500 mL ( 617,3 – 3.800 mL) de
colóides. Esse achado é equivalente ao relatado por W heeler e Bernard
(1999), que obser varam necessidade de quatro a seis litros de cristalóides
para equilíbrio volêmico inicial na maioria dos pacientes com sepse grave.
111
Redl-W enzl et al . (1994) est udaram 56 pacientes com choque sépt ico
decorrent e de inf ecção abdominal. Mediante protocolo de expansão volêmica
caracter izado por monitor ização hemodinâmica invasiva r igorosa, o balanço
hídr ico médio f oi positivo em 8.000 mL nas primeiras 24 horas de tratamento,
var iando de 3.000 a 21.000 mL.
No presente estudo, também f oi obser vada elevada incidência de

insuf iciência renal aguda, a qual acometeu 30,8% dos pacient es.
Schoenberg; W eiss e Radermacher (1998), analisando pacient es de uma UTI
cirúrgica, obser varam incidência de insuf iciência r enal em 3% dos pacientes
com sepse grave, necessitando terapia dialítica. A incidência de insuf iciência
renal aguda em pacientes com choque séptico f oi de 13%. Registraram ainda
que 73% dos pacientes com insuf iciência renal aguda e choque sépt ico
f aleceram, contrapondo com mortalidade geral de 40% em pacientes com
choque sépt ico.
Pacientes com choque séptico f reqüentemente necessitam de ventilação

artif icial invasiva. Em 95,8% dos casos f oi necessário empregar esta
estratégia de supor te aos pacientes. Trata-se de medida importante para
aumentar a of erta de oxigênio aos tecidos e reduzir o trabalho respiratór io.
Foi elevada a prevalência de insuf iciência respirat ória e pneumonia com o
causa de adm issão na UTI, mostrando que a vent ilação art if icial, de f ato era
medida essencial para o tratamento. Em paralelo ao suporte ventilatór io, f ez-
se necessár io o emprego f reqüente de drogas sedat ivas em inf usão
cont ínua, como f entanil e m idazolam. O comprometimento hemodinâm ico
conhecido da ventilação art if icial com pressão positiva e conseqüente
redução do débito cardíaco e o uso de sedativos com hipotensão adversa se
associam à vasoplegia inerente ao doente sépt ico, aument ando a demanda
por agentes vasopressores.
No grupo estudado, a f reqüência de empr ego de monitorização

hemodinâm ica variou de 21,5% par a cat eter de artér ia pulmonar, 66,4% para
PIA e 95, 5% par a PVC. Tais achados mostram que a abor dagem dos
pacientes espelhou a conduta de prof issionais medianamente
inter vencionistas. Podem-se t ecer cr ít icas em r elação a esse f ato, alegando
que pacientes com choque sépt ico, necessitando agentes vasopr essores,
dever iam ser monitorizados em 100% dos casos, em virtude de sua
gravidade. Tal polêmica é bastante debatida na liter atura e não há
padronização de conduta consensual entr e os diversos ser viços (DELLINGER
112
et al , 2008; W HEELER; BERNARD, 1999). Tratando-se de estudo

obser vacional, o qual não interf eriu nas condutas dos int ensivistas, não f oi
possível inst ituir padronização relativa à monitor ização. A f alta de conduta
padronizada neste estudo poder ia comprometer em parte os resultados,
impactando a sobrevida dos doentes, e dif icult ando até mesmo o diagnóstico
de choque sépt ico. Por outro lado, essa ser ia uma vantagem ao permitir
analisar dif erentes condutas. Entretanto, para a def inição de choque séptico,
f az-se necessár ia expansão volêmica adequada, a qual pode não ser
totalmente ef icaz sem monitorização hemodinâmica mais agressiva. Essa é
de f ato uma das limit ações deste estudo.
O valor da monitor ização com cateter de artéria pulmonar em pacientes com

sepse grave ainda não está estabelecido. W heeler e Bernard (1999) ensinam:
“o emprego de cat eter de artér ia pulmonar parece estar justif icado em
pacientes com choque, especialment e naqueles com grave disf unção
miocárdica, pulmonar ou renal”.
Reinhart; Sakka e Meier-Hellmann (2000) mencionam que variáveis como

débito urinár io, níveis de lactat o, tensão de CO2 regional ou de mucosa
gástrica podem ser úteis no acesso à perf usão regional e oxigenação
tecidual. O emprego de dispositivos para monitor ização de pacientes com
sepse, buscando otimizar a f unção cardiorespir atória, ainda é polêmico. Há
pouca dúvida, entretanto, que ampla monitor ização hemodinâmica com
cateter de artér ia pulmonar ou com t écnicas alternat ivas (como doppler
esof agiano) é necessária em pacientes com choque sépt ico q ue precisam de
vasopressores. Ent retanto, essa polêmica persist irá até que estudos
prospect ivos bem controlados sejam concluídos. Há evidências de que a
monitor ização de variáveis de perf usão regional possa ser útil na prát ica
clínica rotineira, como o emprego da monitorização do pH de mucosa
gástrica na or ientação do tratamento (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN,
2000).
O emprego de corticóide permanece bastante controverso na literatura

(DELLINGER et al ., 2008; SPRUNG et al, 2008, VINCENT et al ., 2008 ) . No
presente estudo, 59, 9% dos pacientes receberam cort icóide.
Entre os pacient es estudados, f oi observado elevado núm ero de doenças

associadas. Em média, cada paciente apresentou duas doenças associadas. A
presença de doença associada é f ator predisponente par a o desenvolvimento
113
de sepse e de choque sépt ico. Acaba também por agravar o prognóstico do

paciente, sendo de se esperar impacto na mortalidade.
6.3.2 CARACTERIZAÇÃO DO EMPREG O DE NORADRENALINA E OUTRAS

DROGAS VASOATIVAS
Dasta ( 1990) relat ou que pacientes com choque sépt ico habitualmente
precisavam de doses de noradrenalina acima das usuais. Entretanto, não
def iniu quais ser iam as doses usuais, nem tampouco qual seria a dose
necessária ou suf iciente. O suporte hemodinâmico nesses doent es é
f reqüentemente dif icultado por baixa resposta vascular à noradrenalina
exógena. Embora a taquif ilaxia à noradrenalina repr esente pr oblema
signif icat ivo, a relação entre dose de noradrenalina e PAM na presença de
SIRS ainda não é bem compreendida. Em estudo prospectivo que avaliou a
resposta a doses crescentes de nor adrenalina em cobaias saudáveis e
endotoxêmicas, Lange et al . (2007) conf irmaram a presença de baixa
responsividade vascular à noradr enalina na presença de endotoxem ia. Tal
f enômeno se mostrou precoce, ocasionado por mecanismo independente da
droga, não por taquif ilaxia decorrente de administração prolongada.
Redl-W enzl et al. (1994), em estudo de pacientes com choque séptico e

redução muito signif icativa da resistência vascular sistêm ica, empregaram
noradrenalina na dose inicial de 0,05 µ g/kg/min. A dose de noradrenalina
var iou de 0,1 a 2 µ g/kg/min, média de 0,4 µ g/kg/min. Em outro trabalho,
Martin et al . (2000) empregaram noradrenalina em pacient es com choque
séptico em doses de 1,5 +/- 1,2 µ g/kg/min. Segundo o protocolo, a dose
máxima de noradrenalina seria 5 µ g/kg/min. Os autores mencionam que dois
pacientes que chegaram a usar a dose máxima f aleceram por choque séptico
intratável, apesar da associação de adrenalina. Não mencionam quais as
doses máximas empr egadas para os outr os pacient es.
Muckart e Bhagwanjee (1997) observaram que entre pacientes com choque

séptico com menor grau de disf unção orgânica, quando a homeostase podia
ser mantida com doses baixas de dr ogas vasoat ivas ( embora não def ina o
que é dose baixa), apresentavam prognóstico muito melhor.
No presente estudo, f oi critério de inclusão o emprego de nor adrenalina para

tratamento do choq ue sépt ico. Portant o, todos os pacient es selecionados
f izeram uso de noradrenalina, que f oi empregada por até 43 dias, com pico
114
de dose mant ido por até 114 horas. Esse pico var iou de 0,04 at é 14,5
µ g/kg/min. Treze pacientes receberam noradrenalina acima de 5 µ g/kg/min.
Doses tão alt as não f oram obser vadas em nenhum protoloco de tratam ento
descr ito na liter atura.
Além de noradrenalina, 20,1% dos pacientes receber am também dopam ina.

Nessa situação, em geral, noradrenalina f oi instituída para pacientes não
respondedores à dopamina. O pico de dose de dopam ina variou de 1,31 a
25,48 µ g/kg/min. Pôde-se obser var alguns casos de uso de dopamina em
doses baixas associada à noradrenalina, medida esta que já não é mais
aceita. Acreditava-se que dopamina em baixas doses possuía ef eito de
proteção renal, mas vários trabalhos já mostraram ser esta medida inef ica z
Em 50,9% dos pacientes f oi também adm inistrado dobutam ina com o objet ivo
de se obt er ef eito inotrópico cardíaco. O pico de dose de dobutamina var iou
de 1,43 a 45,3 µ g/kg/min. Nota-se, portanto, que alguns pacientes receberam
doses m ínimas de dobutamina, tão baixos quanto 1, 31 µ g/kg/min, sem ef eito
terapêut ico. Por outr o lado, doses de dobutamina acima de 30 µ g/kg/min não
possuem ef eito inotrópico adicional, apenas aumentando seus ef eitos
adversos.
6.3.3 MORTALIDADE DE ACORDO COM AS DOSES DE NORADRENALINA
O uso de noradr enalina no manejo hemodinâm ico pode inf luenciar o

desf echo f avorável de pacientes com choque séptico. Segundo estudo de
Martin et al . (2000), 57 pacientes tratados com nor adrenalina tiver am menor
mortalidade hospitalar que 40 pacient es que usaram outros vasopressor es
(62% e 82% respectivam ente).
O principal objetivo do nosso estudo f oi avaliar a mortalidade de pacientes

com choque sépt ico que usaram doses elevadas de noradrenalina durante o
tratamento intensivo. Inicialmente, ser ia necessário def inir o conceito de
dose elevada de nor adrenalina.
Procurou-se então estabelecer estratos de doses (picos) de noradrenalina,

comparando-se a mortalidade na UTI entre os diversos estr atos. Assim, f oi
obser vada mortalidade na UTI estatisticamente dif erente (p < 0,005) quando
todos os cortes de doses f oram compar ados: 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 e 2,37
115
µ g/kg/min. Mais relevante f oi o achado de que todos os 65 pacientes que

receberam noradrenalina em dose acima de 2,37 µ g/kg/min f alecer am.
Portanto, o estudo estabeleceu 2, 37 µ g/kg/min como o valor de corte que
caracter iza dose elevada de noradrenalina, não def inida na literatura, de
modo que todos os pacientes que receber am dose maior vieram a f alecer.
O emprego de doses tão elevadas de cat ecolaminas não parece inf luenciar o
prognóstico destes pacientes que se conf iguram ref ratários ao tratamento.
De f ato, a inf lamação sistêm ica em pacient es com sepse causa
vasodilatação que impede a resposta usual a catecolaminas. Existem
evidências de que a vasorreat ividade alterada está associada à excessiva
produção de radicais livres. O ef eito antioxidante da n-acetilcisteína já f oi
estudado, obser vando-se o f luxo plasm ático renal e a resposta pressórica
sistêm ica ao emprego de noradrenalina durant e endotoxem ia exper imental.
Observou-se que est e agente atenua o aumento da temperat ura cor poral e a
concentração plasmática de f ator de necrose tumoral induzidas pela
endotoxina. Também melhora a responsividade à noradrenalina. Desta
f orma, altas doses de n-acet ilcist eina pode exercer ef eito protetor na
circulação sistêmica e na reatividade a catecolaminas em pacientes com
choque sépt ico ( SCHALLER et al ., 2007).
No presente estudo, f icou evidente que vár ios pacientes f izeram uso de
doses muito elevadas de noradrenalina, sem qualquer êxito, como medida de
desespero na tentativa de recuperar situação que muit o provavelmente já se
conf igurava ref ratária. Obser vou-se q ue 61 pacient es f izeram uso de
noradrenalina em dose acim a de 2,5 µ g/kg/min.
A mediana do pico de dose de nor adrenalina entre os pacientes que

sobreviver am f oi de 0,53 µ g/kg/min, enquanto a daqueles que f alecer am f oi
de 1,8 µ g/kg/min (p < 0,001).
6.3.4 COMPLICAÇÕES E MORTALIDADE HOSPITALAR DE ACORDO COM A

DOSE DE NORADRENALINA
A mortalidade hospit alar global f oi muit o elevada, atingindo 74,7%. Mesmo

após a alta da UTI, a ocorrência de óbit o ainda f oi f reqüente. Pacientes com
choque séptico são doentes mais idosos e com diversas doenças associadas.
Isto ref lete no prognóstico do paciente após a alt a da UTI e até mesmo após
116
a alt a hospit alar. No estudo pôde ser comprovado que a ocorrência de óbito
após a alta da UTI esteve associada à idade mais avançada e a maior
número de doenças associadas. Por outro lado não f oi obser vada elevada
f reqüência de complicações no per íodo de seguimento, após a alta da UTI.
Não f oram registrados casos de acident e vascular encef álico, insuf iciência
arterial per if érica ou outras situações que pudessem ser atribuídas ao
emprego de drogas vasoativas. Excetuando-se os casos de óbito, a única
complicação obser vada f oi o desenvolvimento de hematoma hepático em
uma paciente, necessitando de inter venção cirúrgica. Esta ocorrência não
pôde ser relacionada ao emprego dos agentes vasoat ivos.
O desenvolvimento de insuf iciência renal aguda e o emprego de hemodiálise

estiver am associados ao óbito na UTI. Estas morbidades, entretanto, não se
relacionaram com pior prognóstico após a alt a da UTI e até a alta hospitalar.
É possível que a amostra tenha sido pequena para demonstrar tal
associação.
Também não f oi obser vada associação entre o uso de dobutam ina e

dopam ina na terapia intensiva e o óbito após a alta da UTI. Da mesma f orma,
o tamanho da amostra pode ter sido insuf iciente para demonstrar essa
associação.
Durante o tempo de seguimento, ou sej a, até a alta hospit alar, a dose e o

tempo de empr ego do pico da dose de noradr enalina não se mostraram
associados com prognóstico do paciente após a saída da UTI. Entretanto, o
tempo total de uso de noradr enalina teve f orte associação com maior
mortalidade dos pacientes após a alta da UTI. Observa-se na prática que
pacientes com diver sas doenças associadas e mais idosos têm menor reser va
f isiológica. Ao desenvolverem choque séptico permanecem mais tempo
recebendo noradr enalina, mesmo que em doses baixas. É possível que o
óbito após a alta da UTI esteja relacionado à condição f isiológica destes
doentes, não propriamente ao tempo de emprego do vasopressor. Essa
hipótese não f oi test ada neste estudo.
6.3.5 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E O TEMPO DE USO DE

NORADRENALINA
A dependência de agentes vasopressores por longo per íodo dur ante o

tratamento intensivo é ocorrência comum na UTI. Em geral está relacionada
117
a alguns f atores como choque ref ratário, hipovolem ia não corr igida,
hemodiálise com depleção volêmica, insuf iciência supra-renal relat iva e uso
de medicamentos com ef eito hipotensor.
No estudo atual pôde-se obser var que o tempo de uso de noradrenalina de

f ato se associou ao emprego de hemodiálise. Foi obser vada relação entre
tempo de uso de noradrenalina com tempo de uso de dobutamina e maior
emprego de midazolam e f entanil, medicamentos sabidament e responsáveis
por ef eitos hipotensores. O tempo de emprego de noradrenalina est eve
também associado a maior tempo de emprego de dispositivos de
monitor ização ( PVC, PIA e catet er de artéria pulmonar) e maior tempo de
ventilação art if icial. Logicamente, a necessidade de maior tempo de
monitor ização decorreu da instabilidade hemodinâm ica prolongada. Da
mesma f orma, o desmame de vent ilação art if icial se f az na medida da
estabilização hemodinâmica.
6.3.6 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E A UTILIZAÇÃO DE

DIFERENTES DOSES DE NORADRENALINA
Quando realizada análise das doses empregadas de noradr enalina,

obser vou-se que a mortalidade na UTI f oi maior entre os pacientes que
usaram doses mais elevadas (p < 0,001) .
De f ato, alguns trabalhos já demonstrar am que a r esposta hemodinâm ica à

noradrenalina pode interf erir no desf echo de pacient es com choque séptico.
A sobrevida aument a quando a dose de noradrenalina de at é 0,5 µ g/kg/min
restaura o tônus vascular e a pressão ar terial dentro das pr imeiras 48 horas
de tratamento (BENCHEKROUNE et al ., 2008).
A dose de noradr enalina não teve associação com o hospital estudado.

Poder-se-ia argüir que estratégias dif erentes na abordagem dos pacientes
trariam dif iculdade na avaliação do impacto da dose de noradrenalina. Este
estudo, com desenho obser vacional, não inst ituiu nenhum protocolo para
ajuste das doses de vasopressor es de acordo com dados clínicos e de
monitor ização. Entretanto, não houve dif erença entre os hospitais estudados
com relação às doses de noradr enalina empregadas. Não pôde ser
obser vada, nest e estudo, restrição ao aumento das doses de noradrenalina
em f unção do hospit al.
118
Não f oi obser vada associação entre emprego de hemodiálise e dose de

noradrenalina, muit o embora seja com um obser var-se, na prática clínica,
uma maior demanda de agentes vasopressores durante a utilização desta
estratégia terapêut ica.
Não houve associação entre dose de noradrenalina e desenvolvimento de

insuf iciência renal aguda (p = 0,3). Em outros tempos, havia a preocupação
no uso de noradrenalina, com temor de seu ef eito vasoconstritor deterior ar a
f unção renal. Simples conjectur a quando se atribuía nexo causal entre
noradrenalina e insuf iciência renal aguda. É pr ovável que as duas condições
– necessidade de noradrenalina e desenvolvimento de insuf iciência renal
aguda – sejam conseqüência da gravidade da doença e de sua evolução
natural. O desenvolvimento de insuf iciência renal aguda, por sua vez, teria
impacto no pior prognóstico de pacient es com choque sépt ico, conf orme se
discutirá adiante. Após os trabalhos de REDL-W ENZL et al . (1993), f icou
evidente o benef ício da nor adrenalina na f unção renal em pacientes com
choque sépt ico.
Não f oi obser vada associação entre doses mais elevadas de noradrenalina

com a quantidade de f luidos para a expansão volêmica inicial. Esse dado
torna improvável a hipótese de que par te dos pacient es est udados precisou
de doses elevadas de vasopressor por não terem recebido expansão
volêmica adequada.
Corticóide tem sido indicado f reqüentemente em pacientes com choque

séptico ref ratário, que demandam doses altas de agentes vasopr essores.
Neste estudo não f oi obser vada relação entre empr ego de corticóide e dose
de noradrenalina. Os pacientes que receber am doses m ais elevadas de
noradrenalina não receberam cort icóide em menor freqüência.
Em relação à monitorização hemodinâmica, f oi obser vado maior emprego de

cateter para PI A (p < 0,001) e de artéria pulmonar (p < 0,001) em pacientes
que receberam doses mais elevadas de noradrenalina. Não f oi constatada
associação entre monitor ização de PVC e dose de nor adrenalina. Poder-se-
ia argumentar que os pacient es que pr ecisaram receber noradrenalina em
doses elevadas seriam aqueles que não receberam dispositivos de
monitor ização, propiciando, dessa f orma, um aumento desnecessár io do
vasopressor, com im pacto no aumento da mortalidade na UTI. Pelo contrário,
obser vou-se que, nos pacientes que receberam doses elevadas de
119
noradrenalina, a utilização de monitorização de PI A e o emprego de cateter

de artéria pulmonar f oi maior. Portanto, o uso de altas doses de
vasopressores não pode ser atribuído ao baixo emprego de métodos de
monitor ização.
Uma das lim itações deste estudo f oi a inexistência de protocolo para nortear
a monitor ização dos pacientes incluídos. Nota-se a diversidade de condutas
em relação à monitorização de PVC, PIA e de emprego de cateter de artéria
pulmonar. Mesmo porque esta questão ainda é controversa na lit eratura.
Como exemplo, pode-se cit ar a monit orização da saturação venosa m ista,
var iável que não f oi controlada neste estudo. Na prát ica clínica, obser va-se
que a saturação venosa central tem sido empregada par a aj ustar a volem ia
do paciente sépt ico e a inf usão de dr ogas vasoativas. Entretanto, est udo
prospect ivo recente com 16 pacientes mostrou que, após a expansão
volêmica inicial, dur ante o tratamento do choque sépt ico na UTI, a saturação
venosa central não ref lete com f idelidade a saturação venosa mista
(VARPULA et al ., 2006).
A ut ilização concomitante de dr ogas sedat ivas e de outros agentes

vasoat ivos pode contribuir para a necessidade de dif erentes doses de drogas
vasopressoras. Nest e estudo f oi obser vada associação ent re doses mais
elevadas de noradrenalina com maior utilização de m idazolam e com maior
emprego e doses mais elevadas de dobutamina. De f ato estes dois
medicamentos possuem ef eitos vasodilatadores que podem exigir dose mais
elevada de nor adrenalina.
Não houve associação entre dose de noradrenalina com sexo, idade ou

número de doenças associadas, o que ref uta qualquer hipótese de que o nível
de invest imento teria sido dif erenciado, conf orme essas variáveis. Poderia
ser argumentado que a noradrenalina seria aumentada até níveis alt íssimos
apenas naqueles pacientes com prognóstico melhor, como em pacientes
mais jovens ou com menor número de doenças associadas. Isso não f oi
constatado no estudo. Pelo contrár io, analisando-se o índice de APACHE II,
paciente com gravidade maior e pior pr ognóstico recebeu noradrenalina em
doses mais altas (p = 0,047).
Foi obser vado que doses maiores de noradrenalina se associaram a maior

emprego de vent ilação artif icial, porém por per íodo menor. Pacientes mais
graves, exigindo doses mais elevadas de vasopressores, necessitam com
120
maior f reqüência de suporte vent ilatório, mas por outro lado têm chance
maior de apresentarem o desf echo óbito mais rapidament e. É importante
salientar também o papel da ventilação artif icial em aumentar a demanda por
vasopressor por seu ef eito na redução do débito cardíaco e hipotensão
secundária.
6.3.7 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E MORTALIDADE
A mortalidade na UTI no grupo estudado f oi bastante elevada (68,9%). Esse

dado mostra a importância do choque séptico par a a medicina int ensiva,
doença que retém parcela signif icativa da mortalidade de pacientes cr íticos.
A prevalência de choque séptico em pacientes hospit alizados é elevada,
constit uindo parcela signif icat iva dos pacientes internados em UTI. É
evidente a necessidade de melhor estudar esta doença, buscando
inter venções que possibilit em a redução de sua morbidade e mortalidade.
Le Gall et al . (1995) obser varam mortalidade de 48% em um grupo de

pacientes com sepse grave, e que já inter naram na UTI com esse
diagnóst ico. Schoenberg; W eiss e Radermacher (1998), em seu grupo de
pacientes cirúrgicos, obser varam mortalidade geral de 40% em pacientes com
choque sépt ico.
A elevada mortalidade no estudo atual pode ser explicada, em parte, pelos

critérios de inclusão, ao selecionar pacientes com choque séptico, excluindo
aqueles casos que poder iam se enquadr ar apenas no grupo de sepse grave.
Além disso, o grupo de pacientes incluídos apresentava choque séptico
especialmente grave, necessitando de tratamento com noradrenalina. Em
alguns hospitais participantes era rot ina iniciar o tratamento vasopressor
com dopamina, instituindo-se nor adrenalina apenas nos casos ref ratários.
Tal medida, certam ente, perm itiu a seleção para estudo de casos mais
graves. Embora não tenha sido objetivo do estudo avaliar esses pacientes,
do total de 462 eventos considerados inicialmente, 22 deles f oram excluídos
por se tratarem de choque sem emprego de noradrenalina. Nesses casos, o
vasopressor utilizado f oi dopamina, com registro de apenas cinco óbitos
(22,7%). Essa baixa mortalidade provavelmente não pode ser atr ibuída
exclusivament e ao vasopressor utilizado, mas pr incipalmente pela menor
gravidade dos doent es.
121
Levy et al . (2005) avaliaram 110 pacientes com choque sépt ico em dez UTIs
de hospitais distintos. Dopam ina era titulada até 20 µ g/kg/min após
expansão volêmica, e, se a pressão ar terial média persistia menor que 70
mmHg, dopamina era prontamente trocada por noradrenalina ou adr enalina.
A mortalidade geral após 28 dias de internação hospitalar f oi de 54% para a
população como um todo. Na análise multivariada, uma variável pr editora
independente de mortalidade f oi a resist ência a dopamina e o escore para
f alência orgânica. Entre os pacient es do estudo, 60% f oram resistentes a
dopam ina. Nos pacientes sensíveis a dopamina, a mortalidade no D28 f oi de
16%, comparada com a mortalidade de 78% entre os pacientes resist entes a
dopam ina ( p = 0,0006). A capacidade da resistência a dopam ina em predizer
a mortalidade teve sensibilidade de 84% e especif icidade de 74%. Desta
f orma, o reconhecimento precoce da resistência a dopamina no choque
séptico pode indicar aqueles pacient es com prognóstico reservado.
No estudo atual, f oram também incluídos pacientes que desenvolveram

choque séptico durante a internação na UTI, mesmo tendo sido adm itidos por
outra causa. Choque séptico f oi motivo de internação em apenas 13,5% dos
pacientes. É de se esperar que o desenvolvimento de choque séptico em
pacientes já cr íticos tenha impacto na piora do prognóst ico do paciente. Sob
outro pont o de vista, o choque sépt ico que acomete indivíduos já em
tratamento intensivo por outro mot ivo t em gravidade ainda maior. Apenas
24,9% das adm issões f oram decorrentes de pós-oper atório, com predom ínio
das cirurgias do aparelho digest ivo e aquelas realizadas em caráter de
emergência. A maior f reqüência de pacientes clínicos, por si, já carrega um
maior potencial de gravidade. Hersch; Elstein e Zimran (1994) relatam menor
sobrevida entre pacientes clínicos, quando compar ada a pacientes de UTIs
cirúrgicas.
A taxa de mortalidade na UTI encontrada em nosso estudo é comparável à de

outros autores (PATEL; BALK, 2007). Mart in et al . (2000) encontrar am
mortalidade geral de 73% entre os pacientes com choque sépt ico. Estes
últ imos autores obser varam que os f atores associados ao desf echo
desf avor ável f oram: doenças associadas, sít io de inf ecção, neutropenia e
antibiot icot erapia inadequada. Em estudo denom inado “Sepse Brasil” com
levantamento prospectivo em 65 hospit ais de todas as regiões do Brasil, a
mortalidade encontr ada em 265 pacientes com choque sépt ico f oi de 65,3%
(SALES JÚNIOR et al. , 2006).
122
No est udo atual, não f oi verif icado o tempo entre a adm issão hospitalar e a
internação na UTI. Mais relevante ainda ser ia def inir o tempo entre o início
da disf unção orgânica e a introdução de medidas de monitorização e de
tratamento específ ico, o qual não f oi f eito. Em estudo brasileir o, f oi
obser vado que a abordagem específ ica par a a sepse muitas vezes é
retardada, ref let indo sobremaneira no desf echo dos pacient es (FREITAS et
al. , 2008). Neste últ imo estudo f oi ver if icada mortalidade na UTI em
pacientes com choque sépt ico de 63,9%.
No presente estudo, a mortalidade hospitalar global f oi ainda maior (74,7%).

Os pacientes com choque sépt ico, mesmo recebendo alt a da UTI, são
pacientes que mant êm prognóstico limitado após a saída da UTI e até
mesmo depois da alt a hospitalar.
Observou-se associação entre mortalidade na UTI e pico de dose de

noradrenalina empr egada durante o t ratamento int ensivo. Os pacientes
estudados f oram divididos em dois grupos: pacientes que faleceram ainda
durante a internação na UTI e pacientes que receber am alt a da UTI. Esses
dois grupos f oram comparados. Obser vou-se que no grupo de sobreviventes
a dose máxima de noradrenalina f oi de 2, 37 µ g/kg/min. Já no grupo de
pacientes f alecidos, f oi empregado até 14,53 µ g/kg/min.
A idade não inf luenciou a mortalidade dos pacientes com choque sépt ico
durante a inter nação na UTI. Quando se comparou a mortalidade na UTI entre
dif erentes estrat os de idades, f ormados com cortes de 65 ou 75 anos, não
houve dif erença na mortalidade na UTI. Pacientes com mais de 65 anos e
mais de 75 anos representaram 49, 8% e 26, 3% de t oda a amostra,
respect ivament e. Estes achados são compat íveis com aqueles de outros
autores, que estudar am 67 pacient es com choque séptico e idade maior que
65 anos de f orma prospect iva (OLIVEI RA et al ., 2005). Observaram ausência
de relação entre idade e mortalidade na UTI nos pacient es com choque
séptico, justif icando o investimento nesse subgrupo de pacientes.
Apesar da heter ogeneidade das inst ituições part icipant es nesse estudo, com
níveis dif erentes de cobertura por planos de saúde e acesso a tecnologias
diversas, não se observou dif erença de mortalidade na UTI entre os hospitais.
O emprego de cort icóide tem sido indicado no trat amento de pacientes com
choque séptico. Embora este estudo não tenha sido desenhado para avaliar
os result ados dessa estratégia de tratamento, pôde-se obser var que não
123
houve r edução da mortalidade na UTI naqueles pacientes que receberam

corticóide.
A insuf iciência adr enal está associada à mortalidade aumentada no choque

séptico. Porém, ainda não há consenso em relação ao m elhor crit ério de
diagnóst ico de insuf iciência adr enal e nem quando empregar corticóide nos
pacientes sépticos. Em estudo que analisou 102 pacientes, empregando-se
dif erentes cortes de cortisol basal e o delta de cortisol depois de est ím ulo
com corticotropina em baixa dose (1 µ g) e alta dose (249 µ g), f oi
diagnost icada insuf iciência adrenal em 22,5% dos pacientes (SALGADO;
VERDEAL; ROCCO, 2006). Outro estudo que avaliou pacientes idosos
encontrou prevalência de insuf iciência adrenal de 86% em doentes sépt icos
(EL SOLH et al ., 2008). Entretant o, estudos mais recentes não
demonstraram redução da mortalidade pelo empr ego de cor ticóide, embora
tenha sido constatada redução do tempo de choque (SPRUNG et al ., 2008)
O sít io de inf ecção e o número de doenças associadas não inf luenciaram o

desf echo dos pacientes com choque séptico. Seria de se esperar que
pacientes mais graves, com maior número de doenças associadas,
apresentassem maior mortalidade. Dados da literatura também mostram que
pacientes com sít io de inf ecção pr imar iamente abdominal apresentam pior
prognóstico (SCHOENBERG; W EISS; RADERMACHER, 1998). É possível que
o tamanho da am ostra tenha sido insuf iciente par a demonstrar tais
associações.
O estudo atual também mostrou dif erença signif icativa entre os dois grupos
(sobreviventes e f alecidos) quant o ao desenvolvimento de insuf iciência r enal
aguda e, obviament e, também com a f reqüência de emprego de hemodiálise
(p < 0,001). A m ortalidade na UTI f oi maior entre os pacientes com
insuf iciência renal aguda e que receberam terapia renal substitut iva.
Schoenberg; W eiss e Radermacher (1998) registraram algo semelhante quando
73% dos pacientes com insuf iciência renal aguda e choque séptico
f aleceram, contrapondo com mortalidade geral de 40% em pacientes com
choque sépt ico.
Não houve menor emprego de monit orização hemodinâmica nos pacientes

que evoluíram para o óbito. Pelo contr ário, ver if icou-se que os pacientes
f alecidos receberam mais f reqüentement e monitorização de PIA (p = 0,036).
Não houve associação entre mortalidade na UTI com a f reqüencia de
124
emprego de monitor ização de PVC e com cateter de artéria pulmonar. Esses

achados reduzem a possibilidade de associação entre elevada mortalidade
na UTI nos pacientes estudados e pouca agressividade na monitor ização dos
pacientes.
Não f oi obser vada associação entre mor talidade na UTI e volume de f luidos
utilizados na expansão volêmica dos pacientes. Entret anto, as atuais
recomendações do "Sur viving Sepsis Campaign" indicam monitorização
precoce e expansão volêmica r igorosa. Em estudo que avaliou protocolo com
emprego de tais m edidas constatou-se redução na mortalidade em 16%,
chamando-se a atenção para o aumento signif icat ivo da inf usão de f luidos
nas pr imeir as seis horas, requerendo inclusive doses mais baixas de
noradrenalina (EL SOLH et al ., 2008).
O índice de APACHE II medido na adm issão da UTI teve relação direta com
a mortalidade na UTI. O índice de APACHE II mediano entre os pacientes
que sobreviveram f oi menor que a mediana daqueles que f oram a óbito (p =
0,003).
É relevante conhecer o prognóst ico de pacientes quando da adm issão na

UTI. Os índices de prognóstico ou marcadores de gravidade f oram criados
com esse int uito. O estabelecimento, com acurácia, de baixa pr obabilidade
de sobr evida pode auxiliar na tomada de decisões, no sent ido de lim itar ou
retirar medidas de suporte de vida (KNAUSS et al ., 1995).
Os sistemas de escore de pr ognóstico são habitualment e coletados na

admissão ou nas pr imeir as 24 horas da internação em UTI. Embora sejam
bons preditores de desf echo, está claro que possuem alt a especif icidade
(capacidade de predizer sobrevida: 90%), mas a sensibilidade não é elevada
(menor acurácia em predizer o óbit o: 50-70%). Portanto, os escores de
gravidade são, acima de tudo, preditores de sobrevida, e isto é
particularmente verdade quando se tr ata de pacientes com doença de
elevada mortalidade (SICIGNANO et al ., 1996).
Foram vários os sist emas de escore de gravidade propostos até então para
utilização na terapia intensiva: APACHE, APACHE II, APACHE III, SAPS,
MO DS, SUPPORT, SOFA, etc.
Knauss et al . (1981) descreveram o sistema APACHE. A maior cr ítica ao

modelo f oi o elevado númer o de variáveis empregadas, tor nando-o pouco
125
prático. O autor se posicionou, alegando que as 34 variáveis propostas são

rotineiramente ver if icadas em pacientes de UTI.
Diante das cr ít icas recebidas, e buscando melhorar o modelo, f oi

desenvolvido o APACHE II. Esse escore f oi desenhado para avaliar o
desf echo em pacientes com doença de gravidade semelhante (HERSCH;
ELSTEIN; ZIMRAN, 1994). Em seu trabalho original, Knauss et al . (1985)
recomendaram que o escore f osse calculado a partir do pior valor medido
nas 24 horas.
A coleta de dados em horár io f ixo é a rotina mais comum nas UTIs. A

detecção dos piores valores em 24 horas, conf orme proposto por Knauss et
al. , depende da f reqüência com que os testes sanguíneos são realizados e
da disponibilidade de recursos de monitorização cont ínua, q ue podem var iar
entre os diversos serviços. Knauss et al. (1981), em seu artigo original, não
determinaram qual a f reqüência que os dados dever iam ser aver iguados. Em
geral, os valores da admissão são os piores das pr im eiras 24 horas.
Niskanen et al . (1996), em seu estudo, calcularam o APACHE II com base
em var iáveis medidas na admissão na UTI.
Outra cr ítica ao método APACHE é que o grau de anorm alidade em uma

var iável pode não r ef letir a mesma gravidade em doentes dist intos, como o
grau de hipercapnia em pacientes agudos ou crônicos (KNAUSS et al .,
1981).
Knauss et al . (1981) ponder am que, se uma variável é importante na

abordagem de certa doença, essa será medida e registrada. Por outro lado,
se outra var iável não f or importante, a mesma não ser ia medida ou ter ia seu
valor normal. De f ato, seria problemático não obter certas var iáveis
propostas, podendo-se incorrer no erro de subestimar a gravidade de uma
doença.
Marshall et al . (1995) descrevem dif iculdade semelhante. Os autores

discutem quanto ao problema em se estabelecer a escala de coma de
Glasgow de pacientes sedados e em ventilação. Propõem que, nessas
circunstâncias, a não ser que haja indício clínico dif erente, seja dada
pontuação máxima, ou ver if icada a situação antes da sedação. Os autores
também postulam que as var iáveis não disponíveis sejam consideradas como
normais.
126
Da mesma f orma, Hebert et al . (1993) pontuaram que var iáveis

possivelmente perdidas, e que ser iam úteis na avaliação de disf unção
orgânica, dever iam ser interpretadas como ausência de disf unção.
Enf atizaram que, em especial, a avaliação da escala de coma de G lasgo w
f ica prejudicada em pacientes sedados e/ou sob ef eito de agentes r elaxantes
neuromusculares; e resolveram esse problema em seu estudo pontuando o
“Glasgow” conf orme estava antes da sedação e/ou paralisia.
Knauss et al. (1995), ao descreverem o método SUPPO RT, escore de

gravidade par a estabelecer desf echo em longo prazo de pacientes cr ít icos,
prevêem que aquelas variáveis não disponíveis sejam consideradas dentro
da f aixa normal.
Neste estudo, as variáveis para cálculo do APACHE II f oram coletadas do

prontuár io dos pacientes de f orma prospect iva. Não havia pr otocolo
específ ico exigindo r otina na realização de exames laborator iais necessár ios
para cálculo exato do índice de APACHE II. Isso pode ter acarretado
diminuição da qualidade da inf ormação. A f alta de mensur ação de algumas
var iáveis pode subestimar o escore do paciente e dif icultar sua correlação
com a gravidade. Apesar disso, este estudo conseguiu demonstrar maior
mortalidade na UTI entre os pacientes com escores mais elevados.
Embora a mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico não se

associou à f reqüência de uso de dobut amina, os pacientes que receberam
doses mais elevadas de dobutamina t iveram maior mortalidade na UTI. Não
f oram avaliados, neste estudo, os pr otocolos das instituições para manejar e
adequar as doses de dobut amina. É provável que aqueles pacientes não
respondedores a ag entes vasopressor es recebiam doses m ais elevadas de
dobutam ina como medida de desespero na tentat iva de recuperar o doente.
Observou-se maior emprego de ventilação art if icial entre os pacientes que

f aleceram. Obviamente a associação ent re ventilação art if icial e óbit o se f az
muito mais pela gravidade do pacient e do que pr opriamente pelo recurso
terapêut ico empregado. Pacientes int ernados em UTI dif icilmente evoluem
para o óbito sem suporte ventilatór io invasivo. Por outr o lado, alguns
pacientes com choque sépt ico de m enor gravidade melhor am sem a
necessidade de vent ilação artif icial.
A mortalidade na UTI obser vada na população de pacientes cirúrgicos (75%)

f oi maior que a observada em pacientes clínicos (67, 3%). Entretanto, não
127
houve dif erença est at íst ica. Estes dados contradizem os achados de Hersch,
Elstein e Zimran (1994), que relatar am maior sobrevida em pacientes
cirúrgicos em relação aos pacient es clínicos. Uma possível explicação para o
achado no presente estudo é a car acter ística dos hospitais estudados, nos
quais a maior parte das inter venções cirúrgicas tem carát er emergencial,
aumentando a gravidade desse paciente encaminhado para o pós-operatório
na UTI. Em UTIs cir úrgicas, onde as cir urgias elet ivas são mais f reqüentes,
espera-se menor gravidade dos doentes.
O grupo que evoluiu para o óbito usou doses mais altas de noradrenalina,
apresentou maior índice de APACHE II, recebeu mais f reqüentemente
suporte ventilatór io artif icial, tratament o hemodialít ico e monitor ização de
PIA e usar am doses mais elevadas de dobut amina. Objetivando avaliar o
peso de cada uma dessas var iáveis em sinalizar o óbit o dos pacient es, f oi
realizada análise m ult ivar iada (regressão log íst ica). O modelo revelou que
três destas var iáveis est iveram independentement e associadas ao óbito dos
pacientes com choq ue séptico: presença de insuf iciência renal aguda, maior
gravidade do paciente determinada pelo índice de APACHE II e maior pico
de dose de noradrenalina. Conf orme pôde ser visto na TAB. 18, pacientes
com insuf iciência r enal aguda têm aproximadamente cinco vezes mais
chance de ir à óbito que aqueles sem insuf iciência renal ag uda. O aumento
de uma unidade no índice de APACHE II aumenta a chance de óbito em 1,05
vezes. O aumento de cinco unidades no índice de APACHE II eleva a chance
de óbito em 5,25 vezes. O aumento de 1 µ g/kg/min no pico de dose de
noradrenalina eleva a chance de óbito em 4,4 vezes.
6.3.8 FATORES ASSOCIADOS AO TEMPO ATÉ OCORRÊNCIA DO ÓBITO
Conf orme visto anteriormente, a idade não teve associação com a

mortalidade na UTI. Da mesma f orma, a idade também não inf luenciou o
tempo até o óbit o do pacient e com choque séptico. Obser vou-se, contudo,
que o tempo até o óbito teve associação com uso de corticóide, índice de
APACHE II, númer o de doenças associadas, dose de noradrenalina e
insuf iciência renal aguda.
Teoricamente, a idade avançada deveria aumentar o r isco e abreviar o óbit o

do paciente. Este estudo não mostrou tal associação.
128
Já o emprego de corticóide inf luenciou o óbito do pacient e. Não que seu

emprego tenha reduzido o risco de óbit o. Obser vou-se que pacient es que
f izeram uso de corticóide tiveram a mesma mortalidade na UTI daqueles que
não o f izeram, porém permaneceram mais tempo na UTI até o óbit o, ou seja,
o emprego de corticóide apenas retardou o óbito do paciente (HR = 1,88, p =
0,001).
Pacientes mais graves conf orme avaliação pelo índice de APACHE II t ambém
f aleceram mais precocemente, além de apresentar em taxa de mortalidade na
UTI maior em relação àqueles menos graves conf orme pôde ser obser vado
anteriormente.
O número de doenças associadas inf luenciou o tempo até o óbito do paciente.

Observou-se que pacientes com menor número de doenças associadas
f aleceram mais rápido que aqueles com maior número de doenças
associadas. Tal achado f oi inesperado, assim como a f alt a de associação
entre número de doenças associadas e f reqüência do óbito conf orme f oi vist o
anteriormente. Era de se esperar que pacientes com maior númer o de
doenças associadas e, consequentem ente, mais graves, apresentassem
f ragilidade orgânica com impacto maior no óbito, aumentando sua f reqüência
e precocidade.
A dose de noradr enalina teve impacto no tempo at é o óbito do paciente.

Pacientes que atingiram dose mais elevada tiver am óbit o mais precoce.
Também a presença de insuf iciência renal aguda contribuiu par a menor

tempo até o óbito do paciente. Ef eito explicado pela elevada mortalidade na
UTI associada a esta complicação conf orme visto anter iormente, aumentando
a gravidade do paciente com choque séptico.
A análise multivariada mostrou que os f atores que se associaram de f orma

independente ao óbito mais pr ecoce do paciente f oram: não empr egar
corticóide, dose mais elevada de noradr enalina e menor número de doenças
associadas.
Insuf iciência renal aguda e maior índice de APACHE II estiver am

relacionados ao óbito mais pr ecoce, mas não se mostraram
independentemente associados a esse evento, mas sim atr elados a outras
var iáveis, como emprego de corticóide, dose mais elevada de noradrenalina
e número de doenças associadas.
129
6.3.9 VALOR PREDITIVO DA DOSE DE NORADRENALINA COMO MARCADOR

DE MORTALIDADE DE PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO
Com o objet ivo de determinar um pont o de corte par a a predição de óbit o

através da dose de nor adrenalina, f oi utilizada a cur va ROC ( Receiver
Operating Characteristic ). Esta cur va é um método gráf ico que relaciona os
valores de sensibilidade e especif icidade dos testes. Inicialment e
selecionam-se vár ios pontos de corte e determ inam-se esses valores. A
seguir, graf a-se a sensibilidade como f unção da especif icidade.
Através da análise da cur va ROC, pôde-se constatar a evolução para óbito

de todos os pacient es que f izeram uso de dose elevada de nor adrenalina
(acima de 2,37 µ g/kg/min).
Conf orme o cr itério no qual o melhor ponto de corte deve ser aquele com
maior soma entre sensibilidade e especif icidade, o valor escolhido da dose
de noradrenalina f oi de 0,785 µ g/kg/min. Assim, doses de noradrenalina
super iores a esse valor é preditora par a o óbito, com 76,4% de sensibilidade
e 72,2% de especif icidade. Interpr eta-se, portanto, que 76,4% dos pacientes
que f aleceram usar am noradrenalina com pico de dose acima de 0,785
µ g/kg/min. Por outro lado, 72, 2% dos pacientes que sobreviveram receberam
noradrenalina com pico de dose abaixo de 0,785 µ g/kg/min. Entre os
pacientes que morreram apenas 23,6% receber am noradrenalina menor que
0,785 µ g/kg/min e apenas 27,8% dos pacientes que sobr eviveram receber am
noradrenalina maior que 0,785 µ g/kg/min.
A cur va ROC (GRAF. 12) para sensibilidade e especif icidade do pico de dose
de noradr enalina em ident if icar os pacientes sobreviventes ou não
sobreviventes revela alto poder de predição desta var iável. Isso pode ser
comprovado pelo valor da área abaixo da cur va ROC, que f oi bastante
elevado (ár ea = 0,804 – IC = 0,756 a 0, 855).
Entretanto, a escolha do ponto de corte deve f icar a critér io do pesquisador,

de acordo com os melhores níveis de sensibilidade e especif icidade
desejados. A TAB. 21 mostra todos os possíveis pont os de corte para a dose
de noradrenalina, com suas respectivas sensibilidade e especif icidade para
ocorrência do óbito.
Levando-se em cont a os achados deste estudo, o valor preditivo positivo e o

valor preditivo negativo para a dose de noradrenalina (corte = 0,785 µ g/kg/min)
130
em predizer o óbito do paciente foram 85,9% e 58,0%, respectivamente. Se

analisados em relação à sensibilidade e especificidade, os valores de predição
são características de maior interesse para o médico que procura determinar o
diagnóstico ou, no caso deste estudo, o prognóstico do paciente. Entretanto, a
extrapolação destes valores é limitada pela diferença nas expectativas de óbitos
entre populações distintas.
Foi interessante obser var que parcela considerável (22, 5%) dos pacientes
com choque séptico recebeu noradrenalina acima do valor de corte (2, 37
µ g/kg/min), com mortalidade na UTI de 100%. Alguns chegaram a receber
doses de noradrenalina alt íssimas, at ingindo até a 14,53 µ g/kg/min.
Portanto, a necessidade de usar mais de 0,785 µ g/kg/min de noradrenalina

para manter a pr essão arter ial sinalizou prognóstico desf avorável, enquanto
ultrapassar 2,37 µ g/kg/min não trouxe vantagens aos pacientes, prolongando
o sof rimento e a est ada na UTI, com custos adicionais que não reverteram
em benef ício.
6.4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A mortalidade e a morbidade relacionadas à f alência orgânica múlt ipla,

desf echo f reqüente de pacientes sépt icos, permanece elevada apesar da
melhor a na assistência a pacientes admitidos em UTI. Várias drogas novas e
caras têm sido testadas no tratament o do choque sépt ico. Entretanto,
expansão volêmica, emprego de agentes vasopressor es, vent ilação art if icial,
monitor ização hemodinâmica e terapia antim icrobiana se sustentam como
medidas f undamentais no tratamento de suporte desses doentes.
Embora muitos est udos tenham comparado os ef eitos da inf usão de

dif erentes catecolaminas ou combinação dessas no tratamento do choque
séptico, poucos deles explor aram a relação entre dose inf undida de am ina
vasoat iva e o desf echo do paciente. A dose de agentes vasopressores no
choque sépt ico deve ser a mais baixa, suf iciente par a manter pressão de
perf usão tecidual.
Os achados deste estudo podem ter conduzido à def inição do termo “dose
elevada de noradrenalina”. Sugere-se que o nível de dose elevada est eja em
torno de 2,37 µ g/kg/min, valor de corte que separou indivíduos com alguma
sobrevida daqueles com 100% de mortalidade na UTI. Entretanto, o estudo
131
não pôde ver if icar o motivo pelo qual a dose elevada de noradrenalina
esteve associada a 100% de mortalidade na UTI. É provável que óbit o seja o
desf echo conseqüente à gravidade inerente ao paciente, e não relacionado
ao tratamento demandado. Porém, não se pode af astar a possibilidade de
desequilíbr io ainda maior da homeostase ocasionado pelo elevado nível de
catecolam inas circulantes, comprometendo a f unção cardíaca e a perf usão
em órgãos vitais, devido à redistribuição do f luxo sanguíneo.
Situações de estresse com elevação de catecolaminas podem ser causa de

disf unção ventricular transit ória, conf orme descr ito para uma nova entidade
denom inada miorcar diopatia adrenérgica (SOUSA et al ., 2004). Entretanto,
não f oi encontrado, na literatura, associação entre o emprego de elevadas
doses de vasopressores com disf unção miocárdica.
O f ígado é um órgão-alvo no choque séptico, contribuindo para a f alência

orgânica múltipla. Sua disf unção, muitas vezes, def ine o mau prognóstico
nestes pacientes. Aninat et al . (2008) mostraram, em estudo realizado com
células hepát icas humanas in vitro , que as catecolaminas podem modular a
resposta inf lamatória induzida pelos lipopolissacárides. Algumas
catecolam inas podem induzir resposta inf lamatória e exacer bar a disf unção
hepát ica presente em pacient es com sepse. Drogas alternativas como
vasopressina, por não apr esent arem este ef eito, devem ser mais bem
investigadas (ANI NAT et al ., 2008).
Vários f atores estão associados ao desf echo desf avorável em pacientes com
choque séptico: doenças associadas, sítio de inf ecção, neutropenia e
antibiot icot erapia inadequada. O presente estudo indica que a dose de
noradrenalina empr egada também possa ser considerada f ator preditor de
mortalidade na UTI nesses pacientes.
Talvez melhor monit orização, com emprego de tonometria intestinal e medida

do f luxo sanguíneo por döppler a laser possam ser usados como guia para
titular a dose de noradrenalina. A excessiva mortalidade na UTI naqueles
pacientes que usaram dose mais elevada de nor adrenalina pode ser
parcialmente explicada por não se dispor de meios de verif icação de
perf usão regional nos pacient es estudados. É verdade que a própria
condição clínica daquele paciente mais grave poder ia se mostrar ref ratária
ao tratamento. Contudo, em alguns pacientes, os ef eitos deletér ios, com o
132
excessiva vasoconst rição e pr ejuízo no f luxo sanguíneo regional, poder iam

ter sobrepujado os ef eitos benéf icos da melhor a na pressão arterial.
Um ef eito dose-r esposta pode determinar o limit e entre benef ício e ef eito
deletério da noradr enalina na perf usão regional em pacientes com choque
séptico. Sob esse viés, seria possível pensar em ef eitos dif erenciados da
noradrenalina no sistema vascular conf orme a dose, assim como f oi
classicamente proposto para dopamina. Ou seja, em doses mais baixas, a
noradrenalina ter ia ef eito predom inantemente α , mas também β -adrenérgico,
a ponto de preser var a circulação esplâncnica. Já em doses elevadas, o
ef eito alf a seria absolutamente preponderante a ponto de reduzir a perf usão
esplâncnica, provocando baixa perf usão em órgãos como f ígado e intestino.
Esse quest ionament o não f oi encontrado na literatura e deve ser investigado.
Tendo em vista os elevados custos r elacionados à terapia int ensiva, f az-se

necessário buscar inf ormações a respeito dos benef ícios reais dessa
modalidade terapêut ica para pacientes cr íticos. Essas inf ormações poder iam
permitir a seleção dos pacientes a serem submetidos aos r ecursos da UTI.
Os recursos disponíveis na UTI devem ser empregados para aqueles
pacientes que têm expectativa de r ecuperação signif icat iva. Embora a
terapia intensiva obj etive salvar vidas, alguns pacient es não sobrevivem, e
entre os sobrevivent es, outros tant os per manecem com incapacidade f ísica e
mental.
A lim itação de esf orço terapêut ico é medida polêmica. Não existe ainda
estratégia objet iva que melhor def ina o prognóstico, capaz de or ientar
decisões, de f orma individualizada, no sentido de se cont inuar ou suspender
inter venções terapêuticas. Obser vando- se a dif iculdade encontrada pela
ciência em predizer a real ef icácia de determinada terapia, é possível pr ever
que a própria sociedade encontre mais f acilmente meios para lim itar os
cuidados em pacient es cr ít icos. Os desejos de pacientes e f amiliares devem
ser respeitados ao se def inir os cuidados a serem empregados. Os sist emas
de escores de gravidade podem subsidiar a discussão e incr ementar os
argumentos par a que, aliados a outros preditores de prognóstico, médicos e
f amiliares possam decidir sobre o nível de terapia a ser instituída em
pacientes cr ít icos com choque séptico.
133
7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO
Selecionaram-se casos de pacientes em uso de noradrenalina e portadores

de choque séptico. É possível que os dados não possam ser extrapolados
para pacientes com outras f ormas de choque (cardiogênico, SIRS sem
inf ecção associada, etc.). Da mesma f orma, pacientes vítimas de
politraumat ismos, freqüentemente jovens, têm elevada incidência do
chamado “choque estéril”, o equivalente à def inição de choq ue sépt ico, mas
sem inf ecção documentada. Não é possível extrapolar os resultados do
estudo para esses pacientes.
A amostra estudada teve pequena representatividade de pacientes cirúrgicos

e vítimas de traumas, o que dif iculta a utilização dos result ados par a esse
grupo de pacientes.
Não se avaliou também a antibioticoterapia empregada, o agente microbiano

isolado em culturas e o tempo decorr ido entre o diagnóstico de inf ecção e a
introdução de antibióticos. Tratamentos precoces e com cobertura para o
agente causal podem implicar em melhor prognóstico. A vir ulência do germe,
se de or igem comunitár ia ou hospitalar , pode inf luenciar o prognóstico do
paciente.
Não f oi registrado o tempo decorrido entre a admissão na UTI e o

diagnóst ico de choque séptico. Esta var iável pode inf luenciar o ajuste
proporcionado pelo APACHE II da gravidade clínica do paciente no momento
em que tem a sepse diagnosticada; quanto mais af astado o evento de sepse
estiver do momento da admissão na UTI, é esperado que menor seja a
utilidade da avaliação do APACHE II, que f oi calculado na admissão na UTI.
Tratando-se de estudo obser vacional, não houve interf erência nas condut as
dos ser viços. Embora não tenham ocorrido dif erenças signif icat ivas na
mortalidade na UTI entre os dif erentes ser viços, a f alta de conduta
padronizada, que poderia comprometer seus resultados, tornou-se vant agem
ao permit ir a avaliação de benef ícios entre as dif erentes abor dagens.
Não havia protocolo específ ico para r ealização de exam es labor atoriais
necessários para cálculo exato do índice de APACHE II. As var iáveis para
cálculo do APACHE II f oram coletadas do pront uário dos pacientes. Isso
pode ter acarretado diminuição da qualidade da inf ormação. A f alta de
134
mensuração de algumas var iáveis pode ter subestimado o escore em alguns

pacientes, dif icultando sua correlação com a gravidade.
Outra dif iculdade do estudo f oi estabelecer, com segurança, o sít io de

inf ecção, assim como atribuir a este sít io relação causa-ef eito na
def lagração do choq ue séptico. No estudo, o sít io inf eccioso f oi determinado
a part ir de registros do prontuário, conforme interpretação clínica da equipe
responsável pelo paciente. Esse método tem conotação subj etiva e validação
questionável. Porém , aproxima a metodologia cient íf ica da prática médica e
já f oi empregado em outras importantes publicações cient íf icas.
A ocorrência de variabilidade em relação ao f ármaco noradrenalina é

esperada. Dif erenças na concentração da substância nas vár ias
apresentações comerciais de dif erentes laborat órios modif icam sua
bioequivalência. Não f oi ver if icado o controle de qualidade na produção
deste medicament o. É provável que os hospitais tenham empregado
noradrenalina f ornecida por laboratór ios dist intos. Estas questões não f oram
contempladas no estudo, podendo interferir na verif icação da relação dose-
ef eito.
Para a def inição de choque sépt ico, f az-se necessária expansão volêm ica
adequada, a qual pode não ser t otalmente ef icaz sem monitor ização
hemodinâm ica mais agressiva, o que não é rotina ent re os serviços
pesquisados. Como vantagem, isso permitiu avaliar os benef ícios desta
condut a.
A análise mais im portante esteve relacionada às doses empregadas de

noradrenalina. Foi limitação desse estudo a f alta de protocolo def inido de
manejo da noradr enalina, critér ios para sua introdução e para modif icação
das doses.
Não f oi possível a instit uição de padronização relat iva à monitor ização.

Inexist ia protocolo para adequação de volemia e para o empr ego de
dispositivos de monitor ização hemodinâmica. Os ser viços envolvidos no
estudo não empregaram alguns disposit ivos úteis na condução de pacientes
com choque sépt ico, como tonometria gástrica e döppler esof agiano.
Também a dosagem seriada de lact ato não f azia parte do protocolo de
atendimento da maioria dos ser viços analisados.
Observou-se diversidade de condutas em relação à monitor ização de PVC,

PIA e de emprego de cateter de art éria pulmonar. Mesmo porque esta
135
questão ainda é um tanto quanto contr oversa na literatura, em especial o

papel do cateter de artéria pulmonar no choque sépt ico. A saturação venosa
central tem sido empregada, na maior ia dos ser viços, para ajustar a volemia
do pacient e sépt ico e da inf usão de drogas vasoativas, mas tal variável não
f oi controlada neste estudo.
A f alta de protocolo para o tratamento dos pacientes, em especial levando

em conta as recomendações atuais do “ Sur viving Sepsis Campaign”, pode ter
comprometido alguns resultados do estudo. Não f oi possível avaliar, de
f orma mais precisa, o papel do emprego de dobut amina e de corticosteróides
na evolução dos doentes. Também não se obser vou protocolo que
contemplasse o emprego de proteína C ativada nos doentes sépticos.
Os pacientes que receber am doses mais elevadas de dobutamina t iveram

maior mortalidade na UTI. É provável q ue os pacientes mais graves tenham
recebido dose mais elevada de dobutamina. O ajuste da dose deste
medicamento não seguiu protocolo específ ico, dif icult ando a interpretação de
tal correlação.
O principal desf echo avaliado no estudo f oi a mortalidade hospitalar. Sabe-

se que a ver if icação da ef icácia de determinado tratamento deve englobar a
sobrevida e a qualidade de vida após a alta hospitalar. Este estudo não teve
como objetivo avaliar essas var iáveis.
136
8 CONCLUSÕES
8.1 A mediana de idade foi de 64 anos e 55,4% eram homens. Houve predomínio
de pacientes clínicos (75,1%).
8.2 Noradrenalina foi empregada por um a 43 dias, com pico de dose entre 0,04 -
14,53 µ g/kg/min mantido por uma a 114 horas.
8.3.1 A dose de noradrenalina é determinada pela gravidade do choque e

sinalizou o óbito, sendo que todos que receberam dose acima de 2,37 µ g/kg/min
(22,5% dos pacientes) faleceram ainda na UTI.
8.3.2 Observou-se relação entre pico de dose de noradrenalina e mortalidade na

UTI em pacientes com choque séptico, sendo o pico de dose de noradrenalina
um marcador para óbito nesses pacientes. A dose mediana dos pacientes que
sobreviveram foi 0,53 µ g/kg/min, enquanto a dose mediana daqueles que
faleceram foi 1,80 µ g/kg/min (p < 0,001).
8.4.1 A mortalidade dos pacientes com choque séptico que usaram

noradrenalina foi elevada: 68,9% dos pacientes faleceram na UTI, outros 5,9%
faleceram antes da alta hospitalar, de modo que apenas 25,3% receberam alta
hospitalar.
8.4.2 Não se observou associação da dose de noradrenalina utilizada na UTI

com complicações ou mortalidade após a alta da UTI, antes da alta hospitalar.
8.5 O tempo de uso de noradrenalina associou-se à maior prevalência de

insuficiência renal aguda, maior freqüência de emprego de hemodiálise, PVC,
cateter de artéria pulmonar, ventilação artificial, midazolam, fentanil e maior
volume de infusão de cristalóides. Também se associou com uso mais
prolongado de dobutamina, PVC, PIA, cateter de artéria pulmonar, hemodiálise e
ventilação artificial.
8.6.1 O aumento da dose de noradrenalina não se relacionou com maior

ocorrência de insuficiência renal aguda.
8.6.2 Além da associação com maior mortalidade na UTI, o emprego de doses

mais elevadas de noradrenalina esteve também associado ao emprego de
dobutamina em doses mais elevadas e por tempo maior, maior freqüência de uso
de PIA, cateter de artéria pulmonar, ventilação artificial, dobutamina, midazolam,
137
a maior índice de APACHE II e a menor tempo de uso de PVC e de ventilação

artificial.
8.7.1 Além da associação com o pico de dose de noradrenalina empregada, a

mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico também esteve
associada ao desenvolvimento de insuficiência renal aguda, emprego de
hemodiálise, PIA e ventilação artificial, maior índice de APACHE II e maior dose
de dobutamina.
8.7.2 A mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico que usaram
noradrenalina não esteve associada ao hospital participante, sítio de infecção,
emprego de monitorização hemodinâmica, volume utilizado na expansão
volêmica, uso de corticosteróides, número de doenças associadas e idade.
8.7.3 As variáveis que se associaram de forma independente ao óbito dos

pacientes foram: insuficiência renal aguda (aumenta a chance de óbito em cinco
vezes), índice de APACHE II (aumenta a chance de óbito em 5,25 vezes para
cada aumento de cinco pontos) e pico de dose de noradrenalina (aumenta a
chance de óbito em 4,4 vezes para cada aumento de 1 µg/kg/min na dose de
noradrenalina).
8.8 Pacientes com menor número de doenças associadas, que não receberam
corticóide e que usaram doses mais elevadas de noradrenalina tiveram óbito
mais precoce na UTI.
8.9.1 A dose de noradrenalina comportou-se como um bom marcador para a

mortalidade na UTI em pacientes com choque séptico. Quando acima de 0,785
µg/kg/min sinalizou prognóstico desfavorável, enquanto ao ultrapassar 2,37
µg/kg/min não trouxe benefícios, pois a mortalidade na UTI foi de 100%.
8.9.2 Estabeleceu-se 2,37 µ g/kg/min como o valor de corte que caracter iza
dose elevada de noradrenalina, não def inida na literatura. Todos os
pacientes que receberam dose maior vieram a f alecer.
138
9 PROPOSIÇÕES
• Determinar, em ensaio clínico controlado, os f atores relacionados à maior

mortalidade em pacientes com choque séptico tr atados com
noradrenalina.
• Estudar, em ensaio clínico controlado, o em prego de monitorização de

var iáveis hemodinâmicas e respiratórias, assim como a utilização de
dispositivos de monitor ização de perf usão tecidual em pacientes com
sepse. Analisar o impacto dos agentes vasopressores em tais var iáveis e
sua relação com o desf echo de pacientes com choque sépt ico.
• Estudar, em ensaio clínico controlado, a padronização de conduta na

expansão volêm ica de pacient es com choque séptico. Analisar a
associação de tal m edida com o emprego de agentes vasopr essores, sua
relação com a monit orização, e o impact o no desf echo dos pacientes.
• Testar a hipótese de que pacientes por tadores de choque não séptico,

como choque cardiogênico, choque neurogênico e com SIRS grave por
agressões não inf ecciosas, tenham melhor tolerância a doses elevadas de
noradrenalina.
• Estudar, em pesquisa exper imental randomizada, o impact o de outras

drogas vasoat ivas na evolução de pacientes com choque séptico, como
dopam ina, associação de noradrenalina e vasopressina, metaraminol e o
emprego de adrenalina em pacient es ref ratários.
• Estudar, em pesquisa experimental randomizada, o impact o do uso de

corticosteróides e da vasopressina na t erapia de pacient es com choque
séptico, em especial naqueles pacientes refratários a doses elevadas de
noradrenalina.
• Verif icar a morbidade e mortalidade de pacientes com choq ue séptico em

longo prazo, após a alta hospitalar. Avaliar as complicações tardias de
tratamentos agressivos, como o emprego de doses elevadas de agentes
vasopressores por tempo prolongado, objetivando det erminar a real
ef icácia da terapêut ica.
• Avaliar a inclusão da var iável dose de noradrenalina em modelos de

escore prognóstico em pacientes com sepse.
139
• Estudar o papel da dose elevada de agentes vasopressores no f luxo

sangüíneo regional, invest igando seus ef eitos deletérios, a var iabilidade
individual no ef eito dose-respost a e sua relação com os desf echos
diversos.
• Investigar os ef eitos da nor adrenalina em doses diversas sobr e os

receptores adrenérgicos do sistema vascular.
• Estudar o papel da tolerância à nor adrenalina com o empr ego de doses

elevadas e por tempo prolongado no trat amento de pacientes com choque
séptico, em analog ia à tolerância à dobutam ina em pacientes com
insuf iciência cardíaca.
140
REFERÊNCIAS
ALBANÈSE, J. et al . Terlipressin or norepinephrine in hyperdynamic septic

shock: a prospective, randomized study. Critical Care Medicine , v. 33, n. 9, p.
1897-902, Sept. 2005.
AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS/SOCIETY OF CRITICAL CARE

MEDICINE CONSENSUS CONFERENCE, 1991, Chicago. Definitions for sepsis
and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.
Chest , v. 101, n. 6, p. 1644-1655, June 1992.
ANGUS, D. C. et al . Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis

of incidence, outcome, and associated costs of care. Critical Care Medicine , v.
29, n. 7, p. 1303-1310, July 2001.
ANINAT, C. et al . Catecholamines induce an inflammatory response in human

hepatocytes. Critical Care Medicine , v. 36, n. 3, p. 848-854, Mar. 2008.
ANNANE, D. et al . Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for

management of septic shock: a randomised trial. Lancet , v. 370, n. 9588, p. 676-
684, Aug. 2007.
BALK, R. A. Optimum treatment of severe sepsis and septic shock: evidence in

support of the recommendations. Disease-a-Month , v. 5, n. 4, p. 168-213, Apr.
2004.
BENCHEKROUNE, S. et al . Diastolic arterial blood pressure: a reliable early

predictor of survival in human septic shock. The Journal of Trauma , v. 64, n. 5, p.
1188-1195, May. 2008.
BLAZEJEW SKI, S. et al . How is norepinephrine used in intensive care? A field

study. Therapie , v. 62, n. 2, p. 143-149, Mar.-Apr. 2007.
BOCHUD, P.; GLAUSER, M. P.; CALANDRA, T. Antibiotics in sepsis. Intensive

Care Medicine , v. 27, s. 1, p. S33-S48, Feb. 2001.
BONE, R.C.; SIBBALD, W. J.; SPRUNG, C. L. The ACCP-SCCM Consensus

Conference on Sepsis and Organ Failure. Chest , v. 101, n. 6, p. 1481-1483, June
1992.
BOURGOIN, A. et al . Increasing mean arterial pressure in patients with septic

shock: effects on oxygen variables and renal function. Critical Care Medicine , v.
33, n. 4, p. 780-786, Apr. 2005.
CASTELLA, X. et al . A comparison of severity of illness scoring systems for

intensive care unit patiens: results of a multicenter, multinational study. Critical
Care Medicine , v. 23, n. 8, p. 1327-1335, Aug. 1995.
CHANG, R. W . S. et al . Accuracy of decisions to withdraw therapy in critically ill

patients: clinical judgment versus a computer model. Critical Care Medicine , v.
17, n. 11, p. 1091-1097, Nov. 1989.
COOK, R. et al . Multiple Organ Disfunction: baseline and serial component

scores. Critical Care Medicine , v. 29, n. 11, p. 2046-2050, Nov. 2001.
141
DASTA, J. F. Norepinephrine in septic shock: renewed interest in a old drug.

DICP , v. 24, n. 2, p. 153-156, Feb. 1990.
DE BACKER; VINCENT, J. L. Norepinephrine administration in septic shock: how

much is enough? Critical Care Medicine , v. 30, n. 6, p. 1398-1399, June 2002.
DELLINGER, R. P. et al . Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for

management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Medicine ,
v. 34, n. 1, p. 17-60, Jan. 2008.
DUENSER, M. W.; HASIBEDER, W. R. Dear vasopressin, where is your place in

septic shock? Critical Care , v. 9, n. 2, p. 134-5, Apr. 2005.
EL SOLH, A. A. et al . Outcome of septic shock in older adults after

implementation of the sepsis bundle. Jounal of the American Geriatrics Society ,
v. 56, n. 2, p. 272-278, Feb. 2008.
FARAND, P. et al . Review article: organ perfusion/permeability-related effects of

norepinephrine and vasopressin in sepsis. Canadian Journal of Anasthesia , v. 3,
n. 9, p. 934-946, Sept. 2006.
FÉRY-LEMONNIER, E. et al . Evaluation of severity scoring systems in ICUs -

translation, convertion and definition ambiguitis as a source of inter-observer
variability in APACHE II, SAPS and OSF. Intensive Care Medicine , v. 21, n. 4, p.
356-360, Apr. 1995.
FRANÇA, J. L.; VASCONCELLOS, A. C. Manual para normalização de

publicações técnico-científicas . Belo Horizonte: Editora UFMG, 2008. 255 p.
FREITAS, F. G. R. et al. The impact of duration of organ dysfunction on the

outcome of patients with severe sepsis and septic shock. Clinics , n. 64, p. 483-
488, Maio 2008.
FRIES, M. et al . Levosimendan but not norepinephrine improves microvascular

oxygenation during experimental septic shock. Critical Care Medicine , v. 36, n. 6,
p. 1886-1891, June 2008.
GONZALES E. R.; KANNEW URF B. S.; HESS M. L. Inotropic therapy and the
critically ill patient. In: SHOEMAKER, W. C. et al . Textbook of critical care .
Philadelphia: W . B. Saunders Company, 2000. p. 1123-1130.
GRADE working group. Grading quality of evidence and strength of

recommendat ions. British Medical Journal , n. 328, p. 1490-1497, June 2004
GRIESDALE et al. I ntensive insulin ther apy and mortalit y among critically ill
patients: a meta- analysis including NICE-SUGAR st udy dat a. CMAJ , v. 180,
n. 8, p. 821-827. Apr . 2009.
GROSS, P. A. et al . Comparison of severity of illness indicators in an intensive

care unit. Archives of Internal Medicine , v. 151, n. 11, p. 2201-2205, Nov. 1991.
GUÉRIN J. P. et al . Effects of dopamine and norepinephrine on systemic and

hepatosplanchnic hemodynamics, oxygen exchange, and energy. Shock , v. 23, n.
1, p. 18-24, Jan. 2005.
142
HEBERT, P. C. et al . A simple multiple system organ failure scoring system

predicts mortality of patients who have sepsis syndrome. Chest , v. 104, n. 7, p.
230-235, July 1993.
HERNANDEZ, G. et al . Management of septic shock with a norepinephrine-based

haemodynamic algorithm. Resuscitation , v. 66, n. 1, p. 63-69, July 2005.
HERSCH, M.; ELSTEIN, D.; ZIMRAN, A. Use of the APACHE II severity score in
an Israeli GICU. Critical Care Medicine , v. 30, n.11, p. 851-851, Nov. 1994.
HOFFMAN B. B.; LEFKOW ITZ R. J. Catecolaminas, drogas simpaticomiméticas e

antagonistas dos receptors adrenérgicos. In: HARDMAN, J. G. et al . As bases
farmacológicas da terapêutica . Rio de Janeiro: Mc Graw-Hill, 2006. p. 146-182.
HOLMES, C. L. Vasoactive drugs in the intensive care unit. Current Opinion in

Critical Care , v. 11, n, 5, p. 413-417, Oct. 2005.
HOTCHKISS, R. S.; KARL, I. E. The pathophysiology and treatment of sepsis.

The New England Journal of Medicine , v. 348, n. 2, p. 138-150, Jan. 2003.
JIMENEZ E. J. Shock. In: CIVETTA, J. M.; TAYLOR, R. W.; KIRBY, R. R. Critical

Care . Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. p. 359-387.
KASINSKI, N. et al . Drogas vasoativas. In: KNOBEL, E. Condutas no paciente

crítico . São Paulo: Atheneu, 2006. p. 111-133.
KNAUSS, W. A. et al . APACHE - acute physiology and chronic health evaluation:

a physiologically based classification system. Critical Care Medicine , v. 9, n. 8, p.
591-597, Aug. 1981.
KNAUSS, W . A. et al . APACHE II: a severity of disease classification system.

Critical Care Medicine , v. 13, n. 10, p. 818-828, Oct. 1985.
KNAUSS, W. A. et al . The SUPPORT prognostic Model. Annals of Internal

Medicine , v. 122, n. 3, p. 191-203, Feb. 1995.
KONOPAD, E. et al . Quality of life measures before and one year after admission
to an intensive care unit. Critical Care Medicine , v. 23, n. 10, p. 1653-1659, Oct.
1995.
KREJCI, V.; HILTEBRAND, L. B.; SIGURDSSON G. H. Effects of epinephrine,

norepinephrine, and phenylephrine on microcirculatory blood flow in the
gastrointestinal tract in sepsis. Critical Care Medicine , v. 34, n. 5, p. 1456-1463,
May 2006.
LANGE, M. et al . Hemodynamic effects of titrated norepinephrine in healthy

versus endotoxemic sheep. Journal of Endotoxin Research , v. 13, n.1, p. 53-57,
2007.
LANGE, M; MORELLI, A.; W ESTPHAL, M. Inhibition of potassium channels in

critical illness. Current Opinion in Anaesthesiology , v. 21, n. 2, p. 105-110, Apr.
2008.
LAUZIER, F. et al . Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic

shock: a randomized clinical trial. Intensive Care Medicine , v. 32, n. 11, p. 1782-
1789, Nov. 2006.
143
LE GALL, J-R. et al . Customized probability models for early severe sepsis in

adult intensive care patients. JAMA , v. 273, n. 8, p. 644-650, Feb. 1995.
LEMESHOW , S. et al . A comparison of methods to predict mortality of intensive

care unit patiens. Critical Care Medicine , v. 15, n. 8, p. 715-722, Aug. 1987.
LEITE, A. S. Morbi-mortalidade de pacientes com choque séptico tratados com

doses elevadas de noradrenalina no Centro de Tratamento Intensivo do Hospital
Militar de Minas Gerais. Orientador: José Carlos Serufo. 2004. 155 f. Dissertação
(Mestrado em Ciências da Saúde – Infectologia e Medicina Tropical) – Faculdade
de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, 2004.
LEONE, M. et al . A reappraisal of isoproterenol in goal-directed therapy of septic

shock. Shock , v. 26, n. 4, p. 353-357, Oct. 2006.
LEONE, M; MARTIN, C. Vasopressor use in septic shock: an update. Current

Opinion in Anaesthesiology , v. 21, n. 2, p. 141-147, Apr. 2008.
LEVY, M. M. et al . International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care

Medicine , v. 29, n. 4, p. 530-538, Apr. 2003.
LEVY, B. Bench-to-bedside review: Is there a place for epinephrine in septic

shock? Critical Care , v. 9, n. 6, p. 561-565, 2005.
LEVY, B. et al . Cardiovascular response to dopamine and early prediction of

outcome in septic shock: a prospective multiple-center study. Critical Care
Medicine , v. 33, n. 10, p. 2172-2177, Oct. 2005.
LIN, I. Y. et al . Low plasma vasopressin/norepinephrine ratio predicts septic

shock. American Journal of Emergency Medicine , v. 23, n. 6, p. 718-724, Oct.
2005.
LLEW ELYN, M.; COHEN, J. Diagnosis of infection in sepsis. Intensive Care

Medicine , v. 27, s. 1, p. S10-S33, Feb. 2001.
LUCAS, C. E. A. A new look at dopamine and norepinephrine for hyperdynamic

septic shock. Chest , v. 105, n. 1, p. 7-8, Jan. 1994.
MARIK, P. E. Renal dose norepinephrine! Chest , v. 126, n. 2, p. 335-337, Aug.

2004.
MARSHALL, J. C. et al . Multiple Organ Disfunction Score: A reliable descriptor of

a complex clinical outcome. Critical Care Medicine , v. 23, n. 10, p. 1638-1652,
Oct. 1995.
MARTIN, C. et al . Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic

septic shock? Chest , v. 103, n. 6, p. 1826-1831, June 1993.
MARTIN, C. et al . Effects of norepinephrine plus dobutamine or norepinephrine

alone on left ventricular performance of septic shock patients. Critical Care
Medicine , v. 27, n. 9, p. 1708-1713, Sept. 1999.
MARTIN, C. et al . Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock.

Critical Care Medicine , v. 28, n. 8, p. 2758-2765, Aug. 2000.
144
MICEK, S. T. et al . Addition of vasopressin to norepinephrine as independent

predictor of mortality in patients with refractory septic shock: an observational
study. Surgical Infections , v. 8, n. 2, p. 189-200, Apr. 2007.
MONNET, X. et al . Rapid and beneficial hemodynamic effects of activated protein

C in septic shock patients. Intensive Care Medicine , v. 31, n. 11, p. 1573-1576,
Nov. 2005.
MORIMATSU, H. et al . Early and exclusive use of norepinephrine in septic shock.

Resuscitation , v. 62, n. 2, p. 249-254, Aug. 2004.
MUCKART, D. J.; BHAGW ANJEE, S. American College of Chest

Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. definitions
of the systemic inflammatory response syndrome and allied disorders in relation
to critically injured patientes. Critical Care Medicine , v. 25, n. 11, p. 1789-1795,
Nov. 1997.
NATALINI, G. et al . Norepinephrine and metaraminol in septic shock: a

comparison of the hemodynamic effects. Intensive Care Medicine , v. 31, n. 5, p.
634-637, May. 2005.
NICE-SUGAR (The NICE-SUGAR Study Investigators). Intensive versus

conventional glucose control in critically ill patiens. The New England Journal of
Medicine , v. 360, n. 13, p 1283-1297, Mar. 2009
NISKANEN, M. et al . Five-year survival after intensive care - comparison of

12.180 patients with the general population. Critical Care Medicine , v. 24, n. 12,
p. 1962-1967, dec. 1996.
OLIVEIRA, M. M. O. et al . Influência da noradrenalina na mortalidade dos idosos

com choque séptico / Norepinephrine influence on mortality in elderly with septic
shock. Rev. SOCERJ , v. 18, n. 3, p. 254-260, Maio-Junho 2005
PARKER M. M.; FINK M. P. Septic Shock. In: IRWIN, R. S.; RIPPE, J. M.

Intensive Care Medicine . Boston: Litthe, Brown and Company, 2003. p. 1886-
1899.
PATEL, G. P.; BALK, R. A. Choice of vasopressor in septic shock: does it matter?

Critical Care , v. 11, n. 6, p. 174, 2007.
PÓVOA, P. R. et al . Influence of vasopressor agent in septic shock mortalty.

Results from the Portuguese Community-acquired Sepsis Study (SACiUCI study).
Critical Care Medicine , v. 37, n. 2, p. 736-740, Feb. 2009.
REDL-W ENZL, E. M. et al . The effects of norepinephrine on hemodynamics and

renal function in severe septic shock states. Intensive Care Medicine , v. 19, n. 2,
p. 151-154, Feb. 1994.
REINHART, K.; SAKKA, S. G.; MEIER-HELLMANN, A. Haemodynamic

management of a patient with septic shock. European Journal of
Anaesthesiology , v, 17, p. 6-17. 2000.
RIVERS, E. et al . Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis

and septic shock. The New England Journal of Medicine , v. 345, n. 8, p. 1368-
1377, Nov. 2001.
145
ROGERS, J.; FULLER, H. D. Use of daily Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation (APACHE) II scores to predict individual patient survival rate. Critical
Care Medicine , v. 22, n. 9, p. 1402-1405, Sept. 1994.
ROW AN, K. M. et al . Intensive Care Society's Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation (APACHE II) study in Britain and Ireland: A prospective,
multicenter, cohort study comparing two methods for predicting outcome for adult
intensive care patients. Critical Care Medicine , v. 22, n. 9, p. 1392-1401, Sept.
1994.
RUDIS, M. I.; BASHA, M. A.; ZAROWITZ, B. J. Is it time to reposition

vasopressors and inotropes in sepsis? Critical Care Medicine , v. 24, n. 3, p. 525-
537, Mar. 1996.
RUSSELL, J. A. et al . Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients

with septic shock. The New England Journal of Medicine , v. 358, n.9, p. 877-887,
Feb. 2008.
RUSSELL, J. A. The current management of septic shock. Minerva Med , v. 99, n.

5, p. 431-458, Oct. 2008.
SALES JÚNIOR, J. A. L. et al . Sepse Brasil: estudo epidemiológico da sepse em

unidades de terapia intensiva brasileiras. Revista Brasileira de Terapia Intensiva ,
v. 18, n. 1, p. 9-17, Janeiro-Março 2006.
SALGADO, D. R.; VERDEAL, J. C.; ROCCO, J. R. Adrenal function testing in

patients with septic shock. Critical Care , v. 10, n. 5, p. 149, 2006.
SCHALLER, G. et al . Effects of N-acetylcysteine against systemic and renal

hemodynamic effects of endotoxin in healthy humans. Critical Care Medicine , v.
35, n. 8, p. 1869-75, Aug. 2007.
SCHEREUDER, W . O. et al . Effect of dopamine vs norepinephrine in septic

shock. Emphasis on right ventricular performance. Chest , v. 95, n. 6, p. 1282-
1288, June 1989.
SCHOENBERG, M. H.; W EISS, M.; RADERMACHER, P. Outcome of patients with

sepsis and septic shock after ICU treatment. Langenbeck's Archives of Surgery ,
v. 383, p. 44-48, 1998.
SICIGNANO, A. et al . The influence of length of stay in the ICU on power of

discrimination of a multipurpose severity score (SAPS). Intensive Care Medicine ,
v. 22, n. 10, p. 1048-1051, Oct. 1996.
SOUSA, J. M. A. et al . Síndrome da disfunção apical reversível (Takotsubo).

Arquivos Brasileiros de Cardiologia , v. 84, n. 4, p. 340-342, Abril 2005.
SPRUNG et al . Hydrocortisone therapy f or patients with septic shock. The

New England Journal of Medicine , v. 358, n. 2, p. 111-124, Jan. 2008.
TREGGIARI, M. M. et al . Effect of increasing norepinephrine dosage on regional

blood flow in a porcine model of endotoxin shock. Critical Care Medicine , v. 30,
n. 6, p. 1334-1339, June 2002.
VAN DEN BERGHE, G. et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. The
New England Journal of Medicine , n. 345, p. 1359-1367, 2001.
146
VINCENT, J-L. Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you… Critical Care
Medicine , v. 25, n. 2, p. 372-374, Feb. 1997.
VINCENT, J-L. Steroids in sepsis: another swing of the pendulum in our clinical
trials. Critical Care , v. 12, n. 2, p. 426, Apr. 2008.
WHEELER, A. P.; BERNARD, G. R. Treating patients with severe sepsis. The

New England Journal of Medicine , v. 340, n. 3, p. 207-214, Jan. 1999.
VARPULA, M. et al . Mixed venous oxygen saturation cannot be estimated by

central venous oxygen saturation in septic shock. Intensive Care Medicine , v. 32,
n. 9, p. 1336-1343, Sept. 2006.
147
APÊNDICES
APÊNDICE A – TERMO DE CONSENTI MENTO LIVRE E ESCLARECI DO
TERMO DE CONSENTIMENTO:
TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS-INFORM ADO, CONFORME ARTIGOS 10

E 11 DA RESOLUÇ ÃO NÚMERO 1 DE 13/06/1988 DO CONSELHO
N ACIO N AL DE S AÚ DE.
Informações aos pacientes, familiares ou responsáveis, quanto aos objetivos do

estudo e sobre a importância de se acompanhar a evolução de pacientes com choque
séptico tratados em Unidades de Terapia Intensiva.
Os participantes não serão submetidos a nenhum procedimento adicional em

função do estudo em pauta. O tratamento e exames complementares a serem
realizados serão aqueles já habituais do Hospital, conforme protocolo próprio
de cada Instituição.
Os resultados do estudo serão sigilosos e divulgados apenas em veículos
científicos, sem a identificação dos pacientes e Hospitais envolvidos.
Declaro que fui suficientemente informado(a) a respeito dos objetivos do estudo.
Declaro ainda, que concordo em participar da investigação, e que não recebi qualquer
tipo de pressão para que isto ocorresse e que os custos dos exames eventualmente
necessários não serão de minha responsabilidade.
Estou ciente de que tenho a liberdade de desistir, a qualquer momento, de

colaborar voluntariamente com o estudo em curso e que não receberei qualquer pagamento
pela minha colaboração voluntária.
Belo Horizonte, _____ de ________________ de 200__.
_____________________________________________
Nome do paciente
_____________________________________________
Assinatura do paciente ou responsável
Nº. CI: ________________________
NOME: __________________________________________________________
RELAÇÃO COM O PACIENTE: _______________________________________
ENDEREÇO DO PACIENTE:
_____________________________________________________________________________________________________
_______________________________________
TELEFONES DE CONTATO: ___________________________________________
148
1 ____
APÊNDICE B – PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS 2 ________
3 __
4 ___
5 __ __ __ __ __
6 __ / __ / ____
PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS - FASE HOSPITALAR
7 __ / __ / ____
HOSPITAL: ________________________________________________________
8 __ / __ / ____
NOME: ____________________________________________________________ 9 __ / __ / ____
1- NÚMERO: ________ 10 __
2- REGISTRO: ________________ 11 __ / __ / ____
3- SEXO: ____ M(1) ____F(2)
12 __ / __ / ____
4- IDADE:______ anos.
5- DOENÇAS DE BASE: 13 __
DOENÇAS DE BASE: 14 __ / __ / ____
1ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL 15 __ / __ / ____
16 __
2AIDS
17 __ / __ / ____
3ALCOOLISMO
18 __ / __ / ____
4ARTRITE REUMATÓIDE 19 __
5DEMENCIA CEREBRAL 20 __ / __ / ____
6DIABETES 21 __ / __ / ____
7DPOC 22 __
23 __ / __ / ____
8HIPERTENSAO
24 __ / __ / ____
9HIPOTIREOIDISMO
25 __
10INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA
26 __ / __ / ____
11INSUFICIENCIA CORONARIANA 27 __ / __ / ____
12INSUFICIENCIA RENAL CRONICA 28 __
13INSUFICIÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA 29 __ / __ / ____
14NEOPLASIA MALIGNA 30 __ / __ / ____

31 __
15OUTROS: _____________________________________
32 __ / __ / ____
6- Data da Internação Hospitalar: ____ /____ / ________ 33 __ / __ / ____
7- Data da Internação na UTI: ____ /____ / ________ HORA: ___:___ 34 __
8- Data da Alta da UTI: ____ / ____ / _______ HORA: ___:___
9- Data da Alta Hospitalar: ____ / ____ / ________ 35 __ / __ / ____
10- Hemodiálise : ___ Sim (1) ___Não (2) 36 __ / __ / ____
11- Data do Início: _____/_____/______ 37 __,__
12- Data do término: _____/_____/________
INVASÃO: 38 ___
13- Cateter Venoso Central 1: ___Sim (1) ___Não (2) 39 ___
14- Instalação: ____ / ____ / _______
15- Retirada: ____ / ____ / _______ 40 __
16- Cateter Venoso Central 2: ___Sim (1) ___Não (2) 41 ___
17- Instalação: ____ / ____ / _______ 42 ___
18- Retirada: ____ / ____ / _______
19- Pressão Intra-Arteria (Pia) 1: ___Sim (1) ___Não (2) 43 ___
20- Instalação: ____ / ____ / _______ 44 _,__
21- Retirada: ____ / ____ / _______
22- Pressão Intra-Arterial(Pia)2: ___Sim (1) ___Não (2) 45 ___
23- Instalação: ____ / ____ / _______ 46 _,__
24- Retirada: ____ / ____ / _______ 47 __,__
25- Cateter de artéria pulmonar 1: ___Sim (1) ___Não (2)
26- Instalação: ____ / ____ / _______ 48 __
27- Retirada: ____ / ____ / _______ 49 ____
28- Cateter de artéria pulmonar 2: ___Sim (1) ___Não (2)
29- Instalação: ____ / ____ / _______ 50 __
30- Retirada: ____ / ____ / _______ 51 __
31- Ventilação Artificial 1: ___Sim (1) ___Não (2) 52 __
32- Instalação: ____ / ____ / _______
33- Retirada: ____ / ____ / _______ 53 __
34- Ventilação Artificial 2: ___Sim (1) ___Não (2) 54 __
35- Instalação: ____ / ____ / _______ 55 __
36- Retirada: ____ / ____ / _______ 56 __
57 __
58 __
59 __
60 __
149
ÍNDICE DE APACHE II NA ADMISSÃO: TOTAL = ______

37- Temperatura axilar: ____,___ O C
38- PA média: _______ mmHg
39- FC: _______ bpm
40- FR: ______ irpm
41- FiO2: ______ %
42- PaO2: ______ mmHg
43- PaCO2: ______ mmHg
44- PH arterial: ___,______
45: Sódio sérico: ______ mMol/l
46: Potássio sérico: ___,_____ mMol/l
47: Creatinina Sérica: __,____ mg/dl
48: Hematócrito: ______ %
49: Leucócitos totais: __________ / mL
50: Escala de coma de Glasgow: _____
51: Pós-operatório de cirurgia eletiva: ___ sim(1) ___não(2)
52: Cirurgia de urgência: ___sim(1) ___não(2)
53- Insuficiência renal crônica: __sim(1) __não(2)
54- Presença de insuficiência orgânica grave ou imunosupressão *: __ sim(1) ___não(2)
55- MOTIVO DA INTERNAÇÃO EM UTI: __________________________________________________
56- DESFECHO NA UTI : ____óbito(1) ___alta(2) __transferência para outra UTI (3) Causa mortis: _____________________
57- DESFECHO NO HOSPITAL : ____óbito(1) ___alta(2) __transferência para outro hospital(3) Causa mortis: _______________
58- COMPLICAÇÃO APÓS ALTA DA UTI **: ___
59-Estatura (cm):_________________
60-Provável sítio da Sepse
0ABDOMINAL
1PELE E PARTES MOLES
2PULMONAR
3URINARIO
4AUSÊNCIA DE INFECÇÃO
5DESCONHECIDO
6OUTRO
CARACTERIZAÇÃO DO CHOQUE SÉPTICO NO MOMENTO DE SEU DIAGNÓSTICO:
o o
Temperatura corporal maior que 38 C ou menor que 36 C .
Freqüência cardíaca maior que 90 bpm.
Taquipnéia com freqüência respiratória maior que 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg ou estar em
ventilação artificial
Leucocitose maior que 12.000 ou leucopenia menor que 4.000 ou desvio para esquerda (mais de
10% de neutrófilos imaturos).
EVOLUÇÃO DA CREATININA SÉRICA:

DIA DE UTI VALOR DIA DE UTI VALOR DIA DE UTI VALOR
(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
1 11 21
2 12 22
3 13 23
4 14 24
5 15 25
6 16 26
7 17 27
8 18 28
9 19 29
10 20 30
150
EMPREGO DE CORTICÓIDE: ____ SIM ____ NÃO

____ HIDROCORTISONA
____ METILPREDNISOLONA
____ DEXAMETASONA
____ OUTRO: _____________________
DOSE: ________ mg /dia

DATA DO INÍCIO: ______ / _______ / __________
DATA DA SUSPENSÃO: ______ / _______ / __________
Este caso deve ser excluído porque o paciente usou noradrenalina para:
____ Choque Exclusivamente Cardiogênico.
____ Choque Exclusivamente Hipovolêmico.
____ Choque Exclusivamente Neurogênico.
____ Outro Motivo: ____________________________________________
O B S ER V AÇ Õ E S:
__ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __
__ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __
__ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __
__ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ __ _ __ __ _ __ _ __ _ _ __ _ _
* insuficiência orgânica grave:

- hepática: cirrose, hipertensão portal, insuficiência hepática, encefalopatia, coma hepático.
- Cardiovascular: classe IV de NYHA.
- Respiratório: DPOC com dispnéia aos mínimos esforços, hipóxia crônica, hipercapnia, policitemia
secundária, hipertensão pulmonar maio que 40 mmHg ou dependência de respirador.
- Renal: em diálise cronicamente.
Imunosupressão:
- quimioterapia.
- Radiação.
- Corticoterapia em altas doses.
- Leucemia.
- Linfoma.
- AIDS.
** colocar o código da complicação após alta da UTI (se for “outra”, discriminá-la).
______________________________________ _______________________________
RESPONSÁ VEL PELA COLETA DOS DADOS COORDENADOR DA UTI
151
APÊNDICE C – PROTOCOLO PARA VERIFICAÇÃO DE DOSE DE

MEDICAMENTOS DE INFUSÃO CONTÍNUA
CONTROLE DA DOSE DE _________________________:
Preparo da _____________________: ampolas/ ml de
DATA: ___ / ___ / _____ DATA: ___ / ___ / _____ DATA: ___ / ___ / _____
INFUSÃO INFUSÃO INFUSÃO
HORA (ml/hora) HORA (ml/hora) HORA (ml/hora)
07:00 07:00 07:00
08:00 08:00 08:00
09:00 09:00 09:00
10:00 10:00 10:00
11:00 11:00 11:00
12:00 12:00 12:00
13:00 13:00 13:00
14:00 14:00 14:00
15:00 15:00 15:00
16:00 16:00 16:00
17:00 17:00 17:00
18:00 18:00 18:00
19:00 19:00 19:00
20:00 20:00 20:00
21:00 21:00 21:00
22:00 22:00 22:00
23:00 23:00 23:00
0:00 0:00 0:00
01:00 01:00 01:00
02:00 02:00 02:00
03:00 03:00 03:00
04:00 04:00 04:00
05:00 05:00 05:00
06:00 06:00 06:00
152
APÊNDICE D – PROTOCOLO PARA VERIFICAÇÃO DO BALANÇO HÍDRICO
BALANÇO HÍDRICO
DIA CRISTALÓIDE COLÓIDE DIURESE OUTRAS BALANÇO
PERDAS
1*
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
* DIA 1: primeiro dia de uso da Noradrenalina, se for o primeiro dia de internação no CTI, ou até 48 horas
anteriores à introdução da Noradrenalina, se esta não foi iniciada no dia da admissão no CTI.
153
ANEXO
APROVAÇÃO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA UFMG

Arnaldo Santos Leite

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

ARNALDO SANTOS LEITE

MORBIDADE E MORTALIDADE DE PACIENTES COM

MORBIDADE E MORTALIDADE DE PACIENTES COM

Tese apresentada ao Programa de Pós-

Orientador: Prof. Dr. José Carlos Serufo

1. Choque Séptico/terapia. 2. Choque Séptico/epidemiologia. 3.

Prof. Ronaldo Tadêu Pena

Prof a Elizabeth Ribeiro da Silva

Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares

DIRETOR DA FACULDADE DE MEDICINA

Prof. Francisco José Penna

CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA

Prof. José Carlos Bruno da Silveira

COLEGIADO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE:

Prof. Manoel Otávio da Costa Rocha (Coordenador).

Prof. Vandack Alencar Nobre Júnior (Sub-coordenador)

Prof. José Roberto Lambertucci

Prof. Carlos Maurício de Figueiredo Antunes

Prof. Antônio Luiz Pinho Ribeiro

Jader Bernardo Campomizzi (representante discente)

Ao Professor Dr. Manoel Otávio da Costa Rocha, exemplo de dedicação à vida

À minha esposa, Ana Margarida Marques Carvalho Mitre, grande incentivadora e

À Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas

À Dra. Ana Carolina Leite Viana, companheira desde o início do desenvolvimento

À Dra. Letíca Leite Viana, presença marcante na reta final, correta e

À Maria do Carmo Leite, pela revisão do texto e sugestões.

Aos ex-alunos de medicina, Ana Paula Camargo Campos, Augusto Braga

Às equipes médica e de enfermagem dos Hospitais Militar e Manoel Gonçalves,

prever o que vai acontecer.

a probabilidade de algo acontecer."

O choque séptico acomete 9% dos pacientes admitidos em unidades de

PALAVRAS-CHAVE: choque séptico – noradrenalina – mortalidade – tratamento intensivo

KEY WORDS: septic shock – norepinephrine – mortality – intensive care

Gráfico 01 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto à faixa

Gráfico 02 - Distribuição dos pacientes com choque séptico quanto ao hospital

Gráfico 03 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao número

Gráfico 04 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao índice

Gráfico 05 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao sítio

Gráfico 06 - Mortalidade na UTI de pacientes com choque séptico conforme o

Gráfico 07 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao

Gráfico 08 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre

Gráfico 09 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre

Gráfico 10 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre

Gráfico 11 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre

Gráfico 12 - Curva ROC mostrando o pico de dose de noradrenalina como

01 - Abordagem do choque séptico: diretriz da campanha mundial de

02 - Efeito nos receptores adrenérgicos de algumas catecolaminas empregadas

03 - Variação das doses de noradrenalina conforme os livros de medicina

04 - Motivos de admissões na UTI de pacientes com choque séptico................82

05 - Prevalência de doenças associadas entre os pacientes com choque

06 - Caracterização dos pacientes conforme alguns aspectos terapêuticos e de

07 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao pico de dose e

08 - Distribuição da mortalidade na UTI e mortalidade hospitalar de pacientes

09 - Comparação de sobrevida após a UTI com idade, emprego de hemodiálise,

10 - Comparação do tempo de uso de noradrenalina em relação a alguns

11 - Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e o tempo de uso de

12 - Comparação do pico da dose de noradrenalina em relação a alguns aspectos