Universidade de São Paulo

Escola de Artes, Ciências e Humanidades

Curso de Biotecnologia

ACH5535 - Farmacologia para Biotecnologia

Gabarito da Apostila de Estudo Dirigido

Responsável: Profa. Dra. Tânia Viel ([email protected])

Monitora PAE: Julia Maia
Gerontóloga EACH/USP
Mestranda em Gerontologia EACH/USP

Período compreendido em 2023: 14/03 a 11/07

 São Paulo, 2023
Cronograma de Aulas
Data Atividade Página
Módulo I - Princípios Gerais da Farmacologia
14/03 Semana de Recepção aos Calouros
21/03 Apresentação do plano para a disciplina 2
Tópico 1 Introdução à Farmacologia
Escolha dos grupos/ Ponderação da Avaliação/ Apresentação das estratégias
didáticas
28/03 Como agem os fármacos I - Princípios Gerais 2
Tópico 2 Interação fármaco-receptor; Conceitos de agonistas e antagonistas; Curva dose-
resposta
04/04 Semana Santa - não haverá aula
11/04 Como agem os fármacos II - Aspectos moleculares 5
Tópico 3 Alvos para a ação – proteicos e não-proteicos; Tipos de receptores e
mecanismos moleculares das vias de sinalização
18/04 Farmacocinética I 8
Tópico 4 Vias de Administração, Absorção e Distribuição de Fármacos
Fórmulas farmacêuticas
25/04 Farmacocinética II - Aula Prática no Laboratório de Química 11
Tópico 5 Metabolização e Eliminação de Fármacos; Conceito de meia-vida plasmática
02/05 Farmacogenômica e "Medicina Personalizada" 14
Tópico 6 Variação individual e interação entre fármacos
09/05 TVRi e TVRe I - Princípios Gerais de Farmacologia 15
Tópico 7
Módulo II - Pesquisa e Desenvolvimento em Farmacologia
16/05 Proliferação, apoptose, reparo e regeneração celular 15
Tópico 8 Como esses fenômenos se relacionam às ações dos fármacos
23/05 Prospecção de novos fármacos “in silico” 18
Tópico 9 Estudos farmacológicos e toxicológicos e Bancos de dados para "Drug design"
Profa. Káthia Honório

Pesquisa e desenvolvimento de fármacos (aula online - preparo para a

próxima semana)
Estágios de um projeto (desenvolvimento pré-clínico e clínico)
30/05 Jogo Screener 20
Tópico 10 Criação de Novos Fármaco
06/06 Nanofarmacologia - Aula Prática no Laboratório de Biotec 22
Tópico 11 Nanotecnologia aplicada à Biomedicina
13/06 24
TVRi e TVRe II- Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos
Tópico 12
Módulo III - Farmacologia e os Sistemas Biológicos
20/06 Farmacologia do Coração e Vasos 25
Tópico 13 Hipertensão e mecanismo de ação de anti-hipertensivos (coração e vasos).
Farmacologia do Sistema Respiratório
Asma e mecanismo de ação de broncodilatadores.
27/06 Farmacologia do Sistema Urinário 30
Tópico 14 O néfron e a ação dos diuréticos, Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
04/07 Sistema Digestório 36
Tópico 15 Ação de fármacos no TGI - antiácidos, tratamento de úlceras
11/07 Finalização da Disciplina e envio de formulário de avaliação. 37
Tópico 16 Avaliação Substitutiva
1
Roteiro de Estudos
Módulo I - Princípios Gerais da Farmacologia

Tópico 1
Apresentação do Plano para a Disciplina

Introdução à Farmacologia
Apresentação do Plano da Disciplina.

Tópico 2
Como agem os Fármacos I - Princípios Gerais dos Fármacos

Preparo Pré-Classe:
*Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição

Capítulo 2: Como agem os fármacos: princípios gerais

Quais são os quatro alvos proteicos para a ligação dos fármacos?
Receptores, enzimas, moléculas carregadoras (transportadores) e canais iônicos
De forma geral, o que o termo receptor indica?
Molécula de reconhecimento para um mediador químico pela qual uma resposta é traduzida.
Existem receptores no organismo para traduzir a informação gerada por um neurotransmissor,
hormônio ou citocina inflamatória.

Tópico: Especificidade dos fármacos

O que um fármaco precisa exibir para ser útil como instrumento terapêutico ou científico?
Um alto grau de especificidade pelo sítio (ponto) de ligação.
Da mesma forma, as proteínas que funcionam como alvos de fármacos, o que precisam mostrar?
Alto grau de especificidade pelo ligante.
Porém, é preciso enfatizar que nenhum fármaco age com especificidade total. Dessa forma, como
se pode explicar os efeitos colaterais, dos quais nenhum fármaco está livre?

2
Quanto menor a potência de um fármaco e maior a dose necessária, maior a probabilidade de
agir em outros sítios.

Tópico: Interações fármaco-receptor

Observe a figura 2.1 e responda:
A ligação de um fármaco a um receptor sempre vai levar a uma resposta? Não
Quando ocorre resposta, é porque houve ocupação (ocupação/ativação) do receptor pelo
fármaco e ativação (ocupação/ativação) do receptor. Nesse caso, o fármaco é denominado
agonista.
Quando não ocorre resposta, é porque houve ocupação (ocupação/ativação) do receptor pelo
fármaco, mas não houve ativação (ocupação/ativação) do receptor. Nesse caso, o fármaco é
denominado antagonista.

Tópico: Relação entre concentração e efeito de fármacos

A figura 2.3 mostra um gráfico da resposta de um tecido (% máx) em função da concentração de
dois fármacos (mol/l). Conforme aumenta a concentração do fármaco, aumenta
(aumenta/diminui) a ocupação de receptores. O que ocorre com a resposta do tecido? Aumenta
até chegar ao máximo.
Portanto, esses fármacos são agonistas ou antagonistas? Agonistas.

Antagonismo competitivo
Em geral, agonistas e antagonistas ligam e se desligam rapidamente do receptor.
Quando um antagonista competitivo se liga a um receptor, impede a ligação do agonista.
Porém, como eles competem, se a concentração do agonista for aumentada, sua ocupação no
receptor é restabelecida.
Observe a figura 2.4.A. Por que as curvas com agonistas se deslocam para a direita, sem alteração
da inclinação ou do efeito máximo, conforme aumenta a concentração de antagonista?
Porque mais antagonista ocupa um número maior de receptores e são necessárias
doses maiores de agonista para retirar (deslocar) o antagonista e atingir o efeito
máximo.

Observe a figura 2.4.B. Por que essas curvas são diferentes do gráfico A?

3
Porque o antagonista é irreversível e a ocupação total pelo agonista não pode ser
atingida.

Agonistas parciais e o conceito de eficácia ou atividade intrínseca (a.i.)

Os agonistas plenos são capazes de produzir resposta máxima do tecido. Enquanto agonistas
parciais produzem resposta submáxima, mesmo ocupando 100% dos receptores.

Agonistas, antagonistas e atividade intrínseca

A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (a tendência do agonista de se
ligar a um receptor, ou força de interação) e atividade intrínseca (a capacidade de, uma vez ligado
ao receptor, dar início a alterações que provocam efeitos celulares).
Diz-se, portanto, que o agonista pleno tem atividade intrínseca positiva ( a.i. = 1), o antagonista
tem atividade intrínseca neutra (a.i. = 0) e o agonista parcial tem atividade intrínseca
intermediária (a.i. entre 0 e 1).

Para pensar: A interação da noradrenalina com o receptor α1 nos vasos leva à ativação desse
receptor que vai promover a ativação da enzima fosfolipase C, formando mediadores intracelulares.
Esses mediadores vão ativar canais de Ca2+ na membrana celular, permitindo a entrada desse íon
(denominados canais de cálcio ativados por ligante). A entrada de Ca 2+ leva à vasoconstrição. Nas
seguintes, situações, o que vai acontecer?
1) Ligação de um antagonista em α1: _____________ (vasoconstrição/vasodilatação). Esse
antagonista é denominado ___________________ (competitivo/ não-competitivo).
2) Ligação de um antagonista no canal de Ca 2+: _______________
(vasoconstrição/vasodilatação). Esse antagonista é denominado ________________
(competitivo/ não-competitivo).

4
 Tópico 3
Como Agem os Fármacos II - Aspectos Moleculares

Preparo Pré-Classe: *Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição, 3º capítulo

Como agem os fármacos: aspectos moleculares

Observe a figura abaixo e responda ao que é solicitado.

A. O que são receptores:

Elementos sensores nos sistema de comunicações químicas que coordenam funções das células,
sendo mensageiros os hormônios, neurotransmissores e outros mediadores químicos (ex: citocina
inflamatória).
B. O que são canais iônicos:
Portões presentes nas membranas celulares que, seletivamente, permitem a passagem de íons.
Dois tipos importantes de canais, de acordo com seu mecanismo de abertura ou fechamento:
Canais controlados por ligantes e canais controlados por voltagem.

C. Sobre enzimas: De que formas a molécula de um fármaco pode impedir a ação enzimática?
Como um inibidor competitivo (ex: antihipertensivo captopril, inibidor da Enzima Conversora de
Angiotensina), como inibidor irreversível não-competitivo (ex: analgésico ácido acetil salicílico,
que inibe Cicloxigenase e impede formação de prostaglandinas).

5
O que significa que um fármaco pode agir como um falso substrato para enzima?
A molécula do fármaco sofre alteração pela enzima-alvo e dá origem a um produto anômalo, que
perturba a via metabólica normal (ex: fármaco antineoplásico fluorolacila: forma um produto
intermediário que bloqueia a síntese de DNA e impede a divisão celular).

O que significa pró-droga (ou pró-fármaco)?

Fármaco que sofre degradação enzimática para convertê-lo da forma inativa para a forma ativa.

D. Como agem os transportadores?

Carregam íons e pequenas moléculas polares de um lado para outro na membrana das células.

O que são transportadores simporte? Transportam moléculas orgânicas e íons na mesma direção.
E antiporte? Transportam moléculas orgânicas e íons em direção oposta.

Para pensar 1: Qual a diferença entre transportadores e bombas?

________________________________________________________________________________

Tópico: Tipos de receptor

1. O receptor ionotrópico possui um sinônimo: Canal iônico controlado por ligante
Quais tipo de ligantes agem nesses receptores? Geralmente, neurotransmissores rápidos
Qual o tempo para ação: milissegundos
Qual a organização estrutural mais comum para esses receptores?
Quatro ou cinco subunidades dispostas em torno de um canal central.
O que é mecanismo de comporta?
Após ação do neurotransmissor, ocorre abertura do canal e rápida entrada de íons (normalmente
Na+) que despolariza a célula e aumenta a probabilidade de potencial de ação pós-sináptico.

Para pensar 2: No Sistema Nervoso Central, o principal neurotransmissor excitatório é o Glutamato

e o principal neurotransmissor inibitório é o GABA (ácido gama aminobutírico). Que tipo de
receptores ativam e qual a consequência dessa ativação?

2. Defina receptores metabotrópicos: Receptores acoplados à proteína G

Quais tipo de ligantes agem nesses receptores? Hormônios e transmissores lentos
Qual o tempo para ação: segundos

6
Qual a característica estrutural desses receptores?
Ter 7 α-hélices transmembranares, com um domínio N-terminal extracelular e um domínio C-
terminal intracelular.
A que tipo de proteína G está ligado o receptor de noradrenalina β1 cardíaco?
Proteína Gs (estimulatória, aumenta a frequência de batimentos - taquicardia - e força de
contração).

A que tipo de proteína G está ligado o receptor de acetilcolina M2 cardíaco?

Proteína Gi (inibitória, reduz frequência de batimentos cardíacos: bradicardia)

Com relação ao sistema adenilil ciclase/AMPc, o AMPc é denominado "segundo mensageiro".

Como os fármacos podem interferir com o sistema adenilil ciclase/AMPc? Qual o efeito com relação
ao AMPc?
Podem aumentar ou diminuir a atividade catalítica da enzima. Aumentar ou diminuir a
concentração de AMPc dentro da célula.

Os receptores metabotrópicos acoplados à proteína Gq levam à formação de dois outros "segundos

mensageiros". Quais são? Fosfatos de inositol e Diacil glicerol
Obs: Em geral, o aumento desses segundos mensageiros leva a mecanismos de transdução
dependentes de Ca2+ e moduladores da função celular.
Na Aula 2 falamos sobre um canal de Ca2+ que era ativado por ligante após sua ação em um
receptor. Qual receptor era esse e qual o efeito final na célula?
Receptor α1 adrenérgico no vaso. Após sua ativação pela noradrenalina, abre canais de Ca 2+ na
membrana, permitindo a entrada desse íon na membrana e a contração do músculo vascular.

Para pensar 3: O receptor de acetilcolina nos músculos esqueléticos (sistema motor) é ionotrópico
ou metabotrópico? ___________________
O receptor de acetilcolina no sistema parassimpático é ionotrópico ou metabotrópico?
______________

3. Nos receptores ligados a quinases, muitas vezes o domínio intracelular tem natureza enzimática.
Dê um exemplo de hormônio que age em um receptor como esse: Insulina
Qual o tempo para ação: horas
Por que se diz que esses receptores agem em cascata?
Porque sua ativação leva à uma sequência de ativação de enzimas e outras proteínas funcionais
intracelulares.

4. Quanto aos receptores intracelulares, quais possíveis localizações na célula?

Núcleo ou Citoplasma
Como agem esses receptores? Regulam a transcrição gênica.
7
Qual o tempo para ação: horas

Para pensar 4: Qual deve ser a característica química do ligante deste tipo de receptor? Hidrofílica
ou Lipofílica? Por que?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Receptores e doenças
O que ocorre com os receptores nicotínicos musculares na doença miastenia gravis?
Autoanticorpos inativam esses receptores, levando à fraqueza muscular generalizada.

O que a mutação em genes de receptores pode ocasionar?

- Resistência a hormônios
- Ativação de mecanismos efetores na ausência de agonistas
- Redução da eficácia de agonistas
- Cânceres

Tópico 4
Farmacocinética I - Vias de Administração, Absorção e Distribuição de Fármacos
Fórmulas Farmacêuticas

Preparo Pré-Classe:
*Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição, 8º capítulo
*Projeto educação e promoção da saúde no contexto escolar:
http://www.sgc.goias.gov.br/upload/arquivos/2012-01/medicamentos.pdf

Movimento das moléculas de fármacos através das barreiras celulares

1. De que forma as moléculas podem atravessar a membrana plasmática?
 Por difusão direta através dos lipídeos
 Combinando-se com um transportador de soluto (SLC, do inglês, solute carrier) ou outro
transportador de membrana
 Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais (aquaporinas) que
atravessam os lipídeos.
Por pinocitose. O que é pinocitose? Absorção de partículas líquidas por invaginação da
membrana

2. Difusão lipídica
2.1 O que é coeficiente de permeabilidade (P)?
Número de moléculas que atravessa a membrana, por unidade de área, na unidade de tempo.

8
2.2 Quais fatores físico-químicos contribuem para P?
- Solubilidade da membrana (coef. de partição para a substância, distribuída entre a fase da
membrana e o ambiente aquoso)

- Difusibilidade (medida da mobilidade das moléculas na fase lipídica)

Esses fatores contribuem para a característica de solubilidade lipídica do fármaco.

3. pH e Ionização
Muitos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, existindo tanto na forma ionizada como não
ionizada. A razão entre as duas formas varia com o pH.
Assim, verifique:

Qual a solubilidade lipídica das espécies ionizadas? Baixa

Em geral, a espécie sem carga possui alta ou baixa solubilidade? Alta

A solubilidade de um fármaco, portanto, depende do seu pKa e do pH do meio.

Para pensar 1: Considere os compartimentos mostrados na Figura 8.3 do livro:

Como se resolveria uma intoxicação por aspirina (pKa = 3,5)? Por que?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
________________
Como se resolveria uma intoxicação por petidina (pKa = 8,6)? Por que?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
________________

4. Transporte mediado por carreadores

4.1 O que são transportadores SLC (solute carrier)e como funcionam?
São carreadores solúveis. Funcionam de acordo com o gradiente de concentração do soluto.

4.2 O que são transportadores ABC (ATP-binding cassete)?

Transportadores que dependem de energia.

Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas

9
5. Sobre a ligação de fármacos às proteínas plasmáticas, responda:
5.1 Qual órgão produz essas proteínas? Fígado
5.2 O que acontece com a porção livre do fármaco se um indivíduo tiver alterações do
funcionamento desse órgão?
O fármaco terá maior proporção em forma livre, podendo levar à intoxicação.

6. O que é absorção de um fármaco?

Absorção é a passagem do fármaco do local de administração para a corrente sanguínea.

6.1 O que é reabsorção de um fármaco?

Reabsorção é a passagem do fármaco do interior dos néfrons de volta para a corrente sanguínea.

7. O que são biodisponibilidade e bioequivalência?

Biodisponibilidade é a fração do fármaco que chega intacta à corrente sanguínea após passar pelo
metabolismo no fígado (metabolismo de primeira passagem).

Bioequivalência se refere a produtos genéricos que devem ter a máxima concentração plasmática
e o tempo para essa Cmáx em equivalência entre 80% e 125% do produto patenteado já
comercializado.

8. Leia sobre as diferentes vias de administração de fármacos.

8.1 Por que ácidos fortes e bases fortes não são bem absorvidos pela parede do intestino?
Porque estão totalmente ionizados.

8.2 O que é metabolismo de primeira passagem? Em qual via de administração ocorre esse tipo de
metabolismo?
É o metabolismo que ocorre após a absorção intestinal do fármaco.

8.3 Em relação à absorção, qual a vantagem de administrar medicamentos pela via sublingual ou
retal? Por que?
Rápida absorção. Porque as regiões possuem grande área vascularizada e o fármaco não vai
passar pelo fígado antes de alcançar a corrente sanguínea.
Para pensar 2: Ocorre absorção de fármaco administrado por via intravenosa?
_________________________________________________________________________________
__

9. O que é um pró-fármaco?
Precursores inativos que precisam ser metabolizados para serem transformados em ativos.

10. Para que servem microesferas biologicamente erosíveis?

10
São projetadas para aderir à mucosa do epitélio intestinal e melhorar a absorção de determinadas
moléculas. Podem ser preenchidas com moléculas de alto peso molecular, por exemplo. Também
podem ser projetadas para tecidos específicos (antineoplásicos para células cancerígenas).

11. Qual a vantagem do conjugado anticorpo-fármaco? Dê um exemplo.

Melhorar a seletividade do fármaco. Ex: fármaco citotóxico direcionado contra um antígeno
específico do tumor.

12. Qual a vantagem de se usar lipossomas?

Melhorar a absorção de fármacos insolúveis em lipídeos.

13. Para que são utilizados os dispositivos revestidos implantáveis?

Possibilitar a aplicação local de fármacos através de implantes transdérmicos.

Tópico 5
Farmacocinética II - Metabolização e Eliminação de Fármacos
Conceito de meia-vida plasmática

Preparo Pré-Classe:
*Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição, 2016, Capítulo 9

Roteiro de Estudos:

Metabolismo dos fármacos

1. O que acontece nas reações de Fase 1?

Ocorre o processo de "funcionalização", em que há introdução na molécula de um grupo reativo
(ex: hidroxila) que, em muitos casos, prepara a molécula para a ligação de um glicuronídeo nas
reações de fase 2.

Para pensar 1: Uma vez que fármacos polares são parcialmente eliminados na forma inalterada na
urina, para quais fármacos essas reações são importantes e com qual objetivo?
_________________________________________________________________________________
_____

As reações de Fase 1 são reações catabólicas (catabólicas/anabólicas) e podem ser divididas em:
- Reações de Oxidação (normalmente realizadas pelo CYP450)
- Redução
- Hidrólise

11
Citocromo P450: A família de enzima CYP monooxigenase é o maior catalisador de fármacos e
oxidação de compostos endógenos no fígado, rim, TGI, pele e pulmões.
A inibição ou indução das enzimas do citocromo P450 tem grande importância na interação
farmacológica e serão discutidas na aula 8.

2. As reações de Fase 2 são reações anabólicas (catabólicas/anabólicas) e envolvem um processo

denominado conjugação.
3. O que acontece nas reações de Fase 2?
A ligação de um grupo substituinte como o glicuronil (ou glicuronídeo)
4. Qual o efeito final na molécula inicial?
Se torna mais hidrossolúvel e pode ser eliminada na urina.
5. Vimos, na aula passada, o que são pró-fármacos. Os metabólitos gerados após a ação das
enzimas hepáticas são sempre terapêuticos?
Não. Alguns metabólitos de fármacos são tóxicos. Ex: o metabolismo do paracetamol pode gerar
produtos tóxicos para o próprio fígado.

6. Para Pensar 2 (relembrar): O que faz o metabolismo de primeira passagem com a

biodisponibilidade de um fármaco? ______________
Por que a maioria dos fármacos é dada pela via oral? ______________

Eliminação de fármacos e seus metabólitos

Eliminação Renal
Filtração Glomerular
7. Quais moléculas são eliminadas por filtração? Moléculas com PM < 20.000 Da

8. Se um fármaco se liga com alta afinidade à albumina plasmática, será totalmente filtrado?
Não. Apenas uma pequena porcentagem é filtrada.

Secreção Tubular
9. Quais são os transportadores que eliminam substâncias por secreção tubular?
Transportadores de substâncias ácidas e transportadores de substâncias básicas.

10. 80% dos fármacos que chegam ao rim, passa pelos transportadores. Qual a porcentagem
resultante de fármacos nos capilares peritubulares após a eliminação por secreção? 0%

11. Por que a probenecida reduz a eliminação de penicilina?

Porque compete pelo mesmo transportador e a penicilina não é eliminada

Para pensar 3: Qual a vantagem dessa interação?

_________________________________________________________________________________
_____

12
Difusão Através do Túbulo Renal
12. Se um fármaco lipossolúvel conseguir chegar ao néfron e ser eliminado por filtração glomerular,
quanto será excretado na urina e por que?
Quase nada pois, se é lipossolúvel, sofrerá reabsorção ao longo do néfron.

Para Pensar 4: O fenobarbital é um ácido fraco. Por que será melhor eliminado em urina alcalina?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Para Pensar 5: Por que fármacos polares como os antibióticos aminoglicosídeos devem ser usados
com cautela por idosos e pessoas com função renal reduzida?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Eliminação biliar e circulação êntero-hepática

Diversos fármacos são eliminados de forma inalterada na bile (muito lipossolúveis).
13. Como a circulação êntero-hepática cria um "reservatório de fármaco" recirculante no
organismo?
Fármacos conjugados com glicuronídeo podem ser transferidos para a bile e secretados no
intestino. Nesse local, o glicuronídeo é hidrolisado é o fármaco é reabsorvido.

Farmacocinética e o conceito de meia-vida plasmática

A eliminação de fármacos pelos rins é quantificada pela depuração (ou Clearance) que reflete a
quantidade removida por unidade de tempo.
Acesse o site: www.icp.org.nz
1) Clique em "Drug Clearance" e acompanhe os módulos. Observe: como deve estar a relação entre
a depuração de um fármaco e a taxa de administração desse fármaco? Deve estar equilibrada.
2) Clique em "Drug elimination" e observe a importância da função hepática e da função renal. Obs:
"fu" significa fraction excreted unchanged (fração excretada não alterada).
3) Clique em "Volume of distribution". O volume de distribuição relaciona a quantidade total do
fármaco no organismo com a sua concentração plasmática. Observe como uma dose de um fármaco
é distribuída pelos tecidos. Observe a diferença entre fármacos com pouco ou com grande volume
de distribuição.
4) Clique em "The Half-life". Explique o conceito de meia-vida plasmática.
O tempo que leva para que metade da dose administrada seja eliminada do organismo.
Explique o termo janela terapêutica.
Reflete a faixa de concentração plasmática do fármaco entre a concentração tóxica mínima e a
concentração efetiva mínima.
O roteiro para aula prática será entregue no dia da aula.

13
 Tópico 6
Farmacogenômica e "Medicina Personalizada"
Variação individual e interação entre fármacos

* Preparo Pré-Classe:
*Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição, 2016, Capítulo 11.

*Roteiro de Estudos

Para Pensar 1: Leia o capítulo e elenque elementos que expliquem como a etnia, idade e a gestação
influenciam na variação de efeitos observados de fármacos.

Para Pensar 2: Explique o que é interação farmacocinética e interação farmacodinâmica.

O que são polimorfismos?

Sequências diferentes em um locus no DNA (alelos) que persistem por várias gerações.

O que são SNPs e quais as consequências da sua ocorrência?

São "polimorfismos de nucleotídeo único", ou seja, substituições de um nucleotídeo por outro,
inserções ou deleções. As consequências podem ser: síntese de uma proteína anômala, perda da
síntese ou alteração da velocidade de síntese de uma proteína.

O que são "erros inatos do metabolismo?

São "distúrbio de gene único" que é herdado de modo mendeliano e é responsável por fenótipos
como o albinismo e a hipercolesterolemia familiar.

Quais os tipos de testes farmacogenômicos existentes?

a. Testes de variantes de antígenos leucocitários humanos, associados a algumas reações nocivas
a fármacos, qualitativamente diferentes e graves;
b. testes de genes que controlam aspectos do metabolismo de fármacos;
c. testes de genes que codificam alvos farmacológicos.

Visite o site da Rede Nacional de Farmacogenética e leia sobre os marcos históricos da evolução da
Farmacogenética
(http://www.refargen.org.br/rubrique.php3?id_rubrique=36)

Para Pensar 3: Qual a importância de formar um banco de dados como esse?

Tópico 7
14
TVRi e TVRe I - Princípios Gerais da Farmacologia

Estudo do conteúdo abordado até o momento.

Módulo II - Pesquisa e Desenvolvimento em Farmacologia

Tópico 8
Proliferação, apoptose, reparo e regeneração celular
Como esses fenômenos se relacionam às ações dos fármacos

* Preparo Pré-classe:
*Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição, 2016, Capítulo 5.

*Roteiro de Estudos

Tópico: Proliferação celular

Cite os processos fisiológicos e/ou patológicos em que a proliferação celular está envolvida.
Crescimento, cura, reparo, hipertrofia, hiperplasia e desenvolvimento de tumores.

O que é a angiogênese?
Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré existentes.

Referente ao ciclo celular, identifique corretamente cada uma das fases em sequência, observada
na figura 6.1

G0: fase em que a célula está quiescente e não inicia o ciclo celular

15
G1: (gap 1) preparação para a síntese de DNA
S: (síntese) síntese do DNA e duplicação do cromossomo da célula parietal
G2: (gap 2) preparação para a divisão
M: (Mitose) divisão em duas células-filhas idênticas

Os fatores de crescimento (estimulam/inibem) a produção de reguladores (negativos/positivos) do

ciclo celular, os quais, por sua vez, controlam as alterações necessárias à divisão celular
(estimulando/inibindo) a produção de reguladores (negativos/positivos), que contrabalanceiam os
reguladores (negativos/positivos).

Com relação aos reguladores positivos do ciclo celular, sabe-se que os fatores de crescimento
estimulam a produção de duas principais famílias de proteínas, as ciclinas e as serinas.
Explique qual a função das ciclinas no ciclo celular: As ciclinas desencadeiam os eventos do ciclo
celular associando-se a uma família de enzimas chamada quinases dependentes de ciclinas (Cdks).
Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima
funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula.

Qual o nome do evento que degrada a ciclina: sistema ubiquitina/protease.

O que é a mitose: É um tipo de divisão celular que ocorre em todas as células eucarióticas e
garante a formação de duas células-filhas. Quais seus quatro estágios: Prófase, metáfase, anáfase
e telófase.

Em qual desses estágios ocorre a formação de uma membrana nuclear em torno de cada conjunto
de cromossomos: Telófase.

Em qual desses estágios os cromossomos são duplicados, formando um emaranhado no núcleo:

Prófase.

Quais são as duas famílias conhecidas como principais reguladores negativos do ciclo celular?
Família CIP / KIP (proteínas inibidoras de cdk / proteínas inibidoras de quinases) e Família INK
(inibidores de quinases).

Tópico: Interações de células, fatores de crescimento e matriz extracelular

A matriz extracelular (MEC) é secretada pelas células e fornece uma trama de sustentação, seus
principais componentes são os elementos formadores de fibras, os elementos não formadores de
fibras e elementos não estruturais. Sabe-se que ela é um alvo para a ação de fármacos e que já
foram relatados efeitos benéficos e adversos. Qual o nome dos receptores celulares
transmembrana que podem interagir com elementos da MEC: Integrinas. Onde estão localizadas e
como elas atuam: Estão localizadas na membrana plasmática e atuam modulando as vias de
16
sinalização do fator de crescimento e também modelam ajustes do citoesqueleto dentro da
célula.

Tópico: Apoptose e remoção celular

Qual a diferença entre apoptose e necrose:

Apoptose é a morte celular programada, regulada por mecanismos constitutivos de
autodestruição, geneticamente programada e formada por uma sequência específica de agentes
bioquímicos.
Necrose é uma desintegração desorganizada de células lesadas que liberam substâncias
desencadeadoras da resposta inflamatória.

Cite 3 condições de saúde que envolvem distúrbios da apoptose:

As seguintes condições poderiam ser citadas: Doenças crônicas degenerativas, condições com
lesão tecidual aguda ou perda celular, esgotamento de células T, osteoartrite, doenças
hematológicas, escape da resposta imune por células cancerosas, doenças
autoimunes/inflamatórias e infecções virais com erradicação ineficiente das células infectadas
por vírus.

Tópico: Reparo e cura

Quando ocorre reparo: O reparo ocorre quando os tecidos são danificados ou perdidos, está
também envolvido na resolução da reação inflamatória local.

Qual a série ordenada de eventos que acontece no processo de reparo: Migração celular,
angiogênese, proliferação de células do tecido conjuntivo, síntese do MEC e, por fim,
remodelação.

O que é o processo inflamatório: é um mecanismo de defesa do organismo e, como tal, atua

destruindo, diluindo e isolando o agente agressor, além de abrir caminho para os processos de
cicatrização e regeneração do tecido afetado.

Qual a diferença entre processo inflamatório crônico e agudo:

Agudo se inicia rapidamente, com ação curta, tendo como principais características o edema e a
migração de leucócitos (neutrófilos).
Crônico tem como características uma maior duração, presença de linfócitos e macrófagos,
proliferação de vasos, fibrose e necrose.

Para Pesquisar e Pensar: O que são células senescentes e como o processo inflamatório (crônico ou
agudo) se relaciona com essas células?

17
 Tópico 9
Prospecção de Novos Fármacos "in silico"

Estudos farmacológicos e toxicológicos.

Bancos de dados para "Drug design"

*Preparo pré-classe: https://doi.org/10.1517/17460441.2016.1146250

Como as técnicas de machine learning podem auxiliar nas etapas do processo de descobertas de
fármacos: Na previsão da estruturas alvo, na construção de modelos para prever e/ou classificar a
atividade biológica dos ligantes, descobrindo e/ou otimizando compostos, como também na
construção de modelos preditivos de classificação farmacocinética.

Tópico: Visão geral das abordagens atualizadas em projetos de medicamentos auxiliados por
computadores

*Monte um esquema do processo de design de medicamentos auxiliado por computador.

18
O que é o modelo de homologia: é uma ferramenta útil para explorar e orientar, por exemplo, o
design baseado em estrutura de novos alvos terapêuticos ou de difícil cristalização.

O que é o “docking molecular”: é uma das técnicas mais utilizadas para estudar interações 3D
ligante-alvo.

O que é a “semelhança molecular”: é fundada na premissa de que compostos semelhantes terão

uma atividade semelhante.

19
O que é o design “de novo”: pode ser comparado a um quebra-cabeça, onde átomos ou pequenos
fragmentos são “encaixados” na estrutura 3D de um local de ligação.

Quais são as 3 grandes classificações dos projetos de medicamentos auxiliados por computadores:
métodos baseados em estrutura, baseados em ligantes e híbridos.

O que são os métodos baseados em estrutura: dependem da informação 3D do alvo molecular.

O que são os métodos baseados em ligantes: são baseados nas informações das estruturas
químicas de um conjunto de ligantes com atividade biológica conhecida.

O que são os híbridos: Quando a estrutura do alvo é conhecida, bem como a estrutura das
moléculas ativas, é possível usar métodos híbridos ou combinados, ou seja, uma combinação de
métodos baseados em estrutura e métodos baseados em ligantes.

Quais as duas principais aplicações dos projetos de medicamentos auxiliados por computadores:
Identificar novos compostos ativos potenciais e otimizar a bioatividade ou o perfil ADMETox de
compostos ativos.
Obs. ADMETox - Absorção, Distribuição, Metabolização, Excreção e Toxicidade

Para Pensar 1: Qual a importância de se utilizar a técnica de “machine learning” para entender as
propriedades farmacocinéticas de um fármaco.

Para Pensar 2: Qual a importância de uma base de dados robusta para aplicação de técnica de
“machine learning” na descoberta de novos fármacos.

Tópico 10
Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos - ver aula online

Jogo Screener

Criação de novos fármacos

* Preparo Pré-Classe:

Estágios de um projeto (desenvolvimento pré-clínico e clínico)

Ensaios Biológicos e Modelos para Estudo
Segurança, toxicidade e aspectos éticos

20
*Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição, 2016, Capítulo 60.

Tópico: Estágios de um projeto

Quais as 3 principais divisões de um processo “típico” de produção de fármaco: Descoberta do

fármaco, Desenvolvimento pré-clínico e Desenvolvimento clínico.

Explique o que compõe cada uma das etapas de um projeto “típico”:

Descoberta do fármaco: Seleção do alvo, procura pelo composto guia, otimização do guia e perfil
farmacológico.
Desenvolvimento pré-clínico: Farmacocinética, toxicologia em curto prazo, formulação e síntese
em larga escala.

As fases do Desenvolvimento clínico serão detalhadas mais adiante.

Tópico: Fase de descoberta do fármaco.

O que são compostos-guia: São estruturas químicas obtidas em bancos de dados ou a partir de
produtos naturais que interagem com estruturas-alvo de forma promissora, ou seja, com uma alta
probabilidade de tornarem-se novos fármacos.

Qual objetivo em otimizar o composto-guia: Aumentar a potência do composto no seu alvo e

otimizá-lo com relação a outras características, tais como a seletividade e as propriedades
farmacocinéticas.

Tópico: Desenvolvimento pré-clínico

São quatro categorias de testes exigidos na fase pré-clínica antes que um novo composto seja
considerado pronto. Explique resumidamente o objetivo de cada uma delas.
Testes farmacológicos: são usados para analisar se o fármaco não produz efeito agudo perigoso
(farmacologia de segurança)
Testes toxicológicos: eliminam a genotoxicidade e determinam dose não tóxica máxima.
Testes farmacocinéticos: relacionam efeitos farmacológicos e toxicológicos à concentração
plasmática e à exposição ao fármaco
Desenvolvimento químico e farmacêutico: avalia a viabilidade de síntese e purificação em larga
escala.

Tópico: Desenvolvimento clínico

Qual o principal objetivo de cada uma das fases do desenvolvimento clínico:

21
Fase I: Segurança, avaliação preliminar.
Fase II: Eficácia, definição da dose eficaz. Em paralelo, a segurança.
Fase III: Segurança, eficácia comparativa, risco/benefício. Aumenta-se o número de pacientes.
Tem a intenção de registrar o novo medicamento.
Fase IV: acompanhamento pós-comercialização

Para Pensar 1: Como o desenvolvimento de fármacos “in silico”, pela técnica de “machine learning”,
podem relacionar-se de forma mais acessível às etapas de criação de novos fármacos?

Para Pensar 2: Em relação a projeções futuras, o que se pode esperar, comercialmente e

cientificamente, dos métodos de desenvolvimento de fármacos “in silico”?

Tópico 11
Nanofarmacologia - Nanotecnologia aplicada à Biomedicina

*Preparo pré-classe: Artigos:

Cancino J. et al (2014) Nanotechnology in medicine: concepts and concerns.

http://dx.doi.org/10.5935/0100-4042.20140086

Sbalqueiro et al. (2018) O uso da nanotecnologia para o desenvolvimento de fármacos.

https://www.revistasuninter.com/revistasaude/index.php/saudeDesenvolvimento/issue/view/37

Tópico: Conceitos básicos

O que é a nanociência: O estudo de princípios fundamentais de moléculas e estruturas de

dimensão ao menos entre um e cem nanômetros.

O que é nanotecnologia: É um campo científico-tecnológico transversal, disruptivo e pervasivo,

dedicado à compreensão, controle e utilização das propriedades da matéria na nanoescala
(1,0x10-9m, que equivale a 1 bilionésimo do metro).

O que são nanomateriais: são diferentes materiais que possuem, no mínimo, uma dimensão
externa limitada à escala de 1 a 100 nanômetros.

O que são nanocarreadores: Nanoestruturas usadas para a encapsulação e liberação de fármacos.

O que são nanomedicamentos: Formulação final baseada em nanocarreadores.

Tópico: Tipos e aplicações da nanotecnologia

22
 Os diferentes tipos de nanotecnologia são classificados de acordo com seu modo de proceder e da
natureza do meio em que trabalham, explique cada um deles:

Descendente (top-down): Os mecanismos e as estruturas são miniaturizados em escala

nanométrica — com um tamanho de 1 a 100 nanômetros. É o mais frequente até hoje.
←
← Ascendente (bottom-up): Começa com uma estrutura nanométrica — uma molécula, por exemplo
— e através de um processo de montagem ou automontagem se cria um mecanismo maior do
que o inicial.
←
← Nanotecnologia seca: É usada para fabricar estruturas em carbono, silício, materiais inorgânicos,
metais e semicondutores que não funcionam com umidade.
←
← Nanotecnologia úmida: Baseia-se em sistemas biológicos presentes em um ambiente aquoso,
incluindo material genético, membranas, enzimas e outros componentes celulares.

Cite 3 exemplos de aplicações da nanotecnologia: Eletrônica, Energia, Biomedicina, Meio

ambiente, Alimentação e Têxtil.

Cite 3 exemplos de aplicações da nanotecnologia na área farmacêutica: Tumores, Doenças

inflamatórias, Doenças cardiovasculares, Doenças neurodegenerativas, Combate ao vírus da AIDS
e combate a COVID-19.

Cite 3 exemplos de nanocarreadores utilizados para transporte e liberação de fármacos. Explique

como cada um deles age.
Lipossomos: são vesículas constituídas de uma ou mais bicamadas fosfolipídicas orientadas
concentricamente em torno de um compartimento aquoso e servem como carreadores de
fármacos, biomoléculas ou agentes de diagnóstico.
Polimerossomos: são semelhantes aos lipossomos, mas as bicamadas são poliméricas.
Nanocápsulas: encapsulação de fármacos hidrofóbicos ou ativos de filtro solar. Podem carregar
moléculas hidrofílicas na camada polimérica.
Nanoesferas: liberação lenta de fármacos presos na malha. Podem ter efeito “burst” – liberação
intensa do fármaco nos primeiros minutos de contato com a corrente sanguínea.
Nanopartículas metalicas: metais organizados em suspensão.
Micro e nanoemulsões: Dispersões coloidais, sistemas líquidos formados por água, óleo e um
agente Tensoativo.

Quais as principais propriedades dos nanomateriais que os diferenciam entre aplicáveis em

diagnóstico e/ou terapia em medicina. De um exemplo de cada: Nanomateriais metálicos
(nanopartículas de ouro), Nanopartículas magnéticas (nanopartículas de óxido de ferro),
Nanomateriais de carbono (nanotubos de carbono) e pontos quânticos (nanopartículas
semicondutoras luminescentes).

Tópico: Nanotoxicidade

Sabe-se que o potencial efeito na saúde humana devido à exposição prolongada de nanopartículas
ainda não foi bem estabelecido. A limitada quantidade de informações acerca dos efeitos tóxicos
desses nanomaterias faz com que a nanomedicina enfrente várias questões regulatórias em um
23
processo complexo e dispendioso, mas necessário, independentemente do nanomaterial ou
aplicação. Qual seria uma das principais preocupações em relação a toxicidade dessas
nanopartículas: Uma das principais preocupações diz respeito a como as nanopartículas
conseguem penetrar em membranas células mais facilmente, quando comparado a diversas
outras moléculas ou fármacos.

Tópico: Regulamentação

É evidente a eficiência dos nanomateriais para o diagnóstico e tratamento em nanomedicina. O

problema atualmente é estimar quanto tempo será necessário para a padronização e
regulamentação desses ativos. De acordo com aulas anteriores, relate os estágios de
desenvolvimento de um novo fármaco: Descoberta do fármaco, Desenvolvimento pré-clínico,
Desenvolvimento clínico (Fase I, II e III), Aprovação regulamentar pós comercialização (Fase IV).
Quais são as principais doenças que possuem maior desenvolvimento na área da nanofarmacologia:
Câncer, HIV e Alzheimer.

Para Pensar: Levando em conta as discussões sobre regulamentação e novos desenvolvimentos em

nanotecnologia, quais são as possíveis implicações, positivas e negativas, para a nanofarmacologia?

Tópico 12
TVRi e TVRe II - Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos

Estudo do conteúdo abordado até o momento.

24
 Módulo III - Farmacologia e os Sistemas Biológicos

Tópico 13
Farmacologia do Coração e Vasos
Farmacologia do Sistema Respiratório

Cenário: Hipertensão e mecanismo de ação de anti-hipertensivos

*Preparo pré-classe 1: Controle do músculo cardíaco e do tônus vascular pelo Sistema Nervoso
Autônomo

*Fisiologia Humana Silverthorn, 7a ed, Cap 11 - Divisão eferente do sistema nervoso: controle
motor autonômico e somático
* Farmacologia Rang e Dale, 8a ed, Cap. 21 – O Coração
Tópico: Controle autônomo do coração

*Preparo pré-classe 2: Asma e mecanismo de ação de broncodilatadores.

*Rang & Dale: Farmacologia, 8ª edição, Capítulo 28

Roteiro de Estudos
Relembrando:
O neurotransmissor do sistema simpático é a noradrenalina. Sua ação ocorre pela ativação de
proteínas de membrana denominadas receptores adrenérgicos que são classificados como α1, α2,
β1 e β2.
O neurotransmissor do sistema parassimpático é a acetilcolina. Sua ação ocorre pela ativação de
proteínas de membrana denominadas receptores colinérgicos muscarínicos.
O neurotransmissor do sistema motor também é a acetilcolina. Sua ação ocorre pela ativação de
proteínas de membrana denominadas receptores colinérgicos nicotínicos.
Seguindo o livro: Fisiologia Humana, Silverthorn, 7ª edição, Capítulo 11:
O Sistema Autônomo Possui Dois Tipos de Neurônios Eferentes em Série.
Um gânglio é um agrupamento de corpos celulares de neurônios.
Nas vias dos Sistema Nervoso Autônomo (SNA), o primeiro neurônio é denominado neurônio pré-
ganglionar. Seu corpo celular está localizado no Sistema Nervoso Central, mais especificamente na
medula. Seus terminais axônicos estão localizados nos gânglios. O segundo neurônio da via é
denominado neurônio pós-ganglionar. O corpo celular se localiza no gânglio e seu axônio se projeta
para o tecido-alvo.

Cada neurônio pós-ganglionar pode inervar vários órgãos (ou alvos).

Os sistemas simpático e parassimpático saem da medula espinal a partir de diferentes regiões

25
Na medula espinal, onde se localizam os corpos celulares dos neurônios simpáticos? Na região
tóraco-lombar.
Onde se localizam os gânglios simpáticos? Em uma cadeia que fica ao lado da coluna espinal. Os
axônios desses neurônios se projetam para os tecidos-alvos. Portanto, nas vias simpáticas, os
neurônios pré-ganglionares são curtos e os neurônios pós-ganglionares são longos.
Na medula espinal, onde se localizam os corpos celulares dos neurônios parassimpáticos? Na região
crânio-sacral.
Onde se localizam os gânglios parassimpáticos? Próximos a seus tecidos-alvos. Portanto, os
neurônios pré-ganglionares parassimpáticos são longos e os neurônios pós-ganglionares são curtos.
Como é denominado o principal trato parassimpático: nervo vago. O processo de retirada cirúrgica
experimental desse nervo é denominado vagotomia.
A ação simpática no coração: aumento da frequência (também denominada taquicardia) e da força
da contração. É mediada por receptores simpáticos (noradrenérgicos) do tipo β1.

A ação parassimpática (pelo nervo vago) no coração: diminui (aumenta/diminui) a frequência

cardíaca (também denominada bradicardia). É mediada por receptores parassimpáticos
(colinérgicos) do tipo M2.
A ação simpática nas arteríolas e veias: constrição (contração/ dilatação) (por ação em receptores
α1) e dilatação (contração/ dilatação) (por ação em receptores β2).
Existe inervação parassimpática nos vasos? Não.
Para pensar 1: se houvesse uma retirada cirúrgica do nervo vago no coração, qual seria o efeito
observado? ___________________________
Para pensar 2: Qual classe de fármacos poderia ser usada para controlar esse efeito?
_____________________________________________________________________________
A medula da adrenal secreta catecolaminas (adrenalina)
As glândulas adrenais se localizam em cima dos rins. A medula da adrenal é a parte interna da
glândula. A parte externa é denominada córtex e secreta hormônios esteróides (serão vistos em
FBG-3 e FBG-4).
A medula da adrenal secreta neuro-hormônios, substâncias que caem na corrente sanguínea, como
a adrenalina. Esse neuro-hormônio simpático, age no coração causando: taquicardia e aumento da
força de contração.
A atividade nos neurotransmissores nos tecidos-alvo é limitada.

Quando chega um potencial de ação no terminal do axônio, a entrada de íons Ca2+ no terminal pré-
sináptico induz ao processo de exocitose dos neurotransmissores.
Relembrando: A fenda entre os terminais pré e pós sináptico é denominada fenda sináptica.
O que acontece se houver maior concentração de neurotransmissores na fenda sináptica? Ocorrerá
uma resposta mais longa ou mais forte.
Quando termina a ação de um neurotransmissor? Quando é metabolizado por uma enzima
presente na fenda sináptica ou quando é ativamente transportado para o interior da célula ao
redor da sinapse.
Como termina a atividade da noradrenalina? Quando é transportada para o terminal pré-sináptico.

26
Qual o destino da noradrenalina? Ser reempacotada para as vesículas ou degrada pela enzima
monoamina oxidase (MAO).
A ação da acetilcolina é finalizada, na fenda sináptica, pela enzima acetilcolinesterase. A porção
colina é recaptada para o terminal pré-sináptico e utilizada para fazer mais neurotransmissor
acetilcolina.
A maioria das vias simpáticas secreta noradrenalina em receptores adrenérgicos
Os neurônios simpáticos que não secretam noradrenalina inervam as glândulas sudoríparas e são
denominados neurônios simpáticos colinérgicos.

Nor
Enzima Fosfolipase C

α1
ativa
Prot.
Gq

Aumenta a entrada de Ca2+

na célula
Observação: Os receptores α1 respondem fortemente à noradrenalina e fracamente à adrenalina.
Contração dos vasos

Adr
Enzima Adenilato ciclase

β1
ativa
Prot.
Gs Forma AMPc

Abre canais de Ca2+

e aumenta a concentração na célula

Aumento da frequência e força

de contração do coração

Além do coração, os receptores β1 também são encontrados nos rins. Esses receptores estão
ligados a uma proteína Gs (estimulatória).

27
 Adr
Enzima Adenilato ciclase

β2
inibe
Prot.
Gi Reduz AMPc

Reduz a concentração de Ca2+ na célula

Relaxamento do músculo liso dos brônquios

Não há inervação simpática nos brônquios, então a ativação dos receptores β2 é feita pela
adrenalina liberada pela adrenal e que circula pela corrente sanguínea. Portanto, esses receptores
respondem fortemente à adrenalina e fracamente à noradrenalina. O receptor β2 é ligado a uma
proteína Gi (inibitória).
Conclusão: a ativação simpática causa sempre contração? Não.
Do que depende o efeito de contração ou relaxamento das catecolaminas. Do tipo de receptor
ativado.

As Vias Parassimpáticas Secretam Acetilcolina nos Receptores Muscarínicos

Os receptores parassimpáticos são denominados receptores colinérgicos muscarínicos. No coração
o receptor colinérgico muscarínico presente é o M2. A ativação desse receptor causa ativação de
uma proteína Gi (inibitória) e ativação (abertura) de canais de K+.
Relembrando: A abertura de canais de K+ causa hiperpolarização (despolarização/hiperpolarização)
não permitindo que a célula despolarize novamente.

ACh
Enzima Adenilato ciclase

M2
inibe
Prot.
ativa Gi Reduz AMPc

K+ Reduz a concentração de Ca2+ na célula

Reduz frequência cardíaca

Portanto, a ativação do receptor M2 leva à ________________ (taquicardia/bradicardia).

28
Não há inervação parassimpática nos ________________, portanto, o tônus do músculo liso
vascular é dado pelo sistema ________________a partir da ativação de receptores _______-
noradrenérgicos. A vasodilatação depende, portanto, da ________________ (ativação/inativação)
do sistema simpático nos vasos.

Para pensar e relacionar com a Aula 2: um anti-hipertensivo deve ___________ (dilatar/contrair) os

vasos. Portanto, uma boa estratégia seria _____________ (ativar/bloquear) os receptores ______-
noradrenérgicos.

Para pensar 2: O que aconteceria com a pressão de saída do sangue do coração se os receptores β1
noradrenérgicos fossem bloqueados? _____________ (aumentaria/reduziria).
O que aconteceria com a pressão arterial? ________________ (aumentaria/reduziria).

Para pensar 3: A interação da noradrenalina com o receptor α1 nos vasos leva à ativação desse
receptor que vai promover a ativação da enzima fosfolipase C, formando mediadores intracelulares.
Esses mediadores vão ativar canais de Ca2+ na membrana celular, permitindo a entrada desse íon
(denominados canais de cálcio ativados por ligante). A entrada de Ca 2+ leva à vasoconstrição. Nas
seguintes, situações, o que vai acontecer?
1) Ligação de um bloqueador do receptor α1: _____________ (vasoconstrição/vasodilatação).
2) Ligação de um bloqueador do canal de Ca 2+: _______________
(vasoconstrição/vasodilatação).

Para Pesquisar e Pensar: Ana, 38 anos, é hipertensa e apresenta casos esporádicos de asma alérgica.
Para tratar a hipertensão, lhe foi prescrito o uso de propranolol.
A. Qual o mecanismo de ação do propranolol?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

B. Quais os efeitos cardíacos e pulmonares?

_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

C. Você concorda com essa prescrição? Explique.

29
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

4. Joana 65 anos, tem asma crônica e é tratada com glicocorticóide. Quando apresenta crises
agudas, usa uma “bombinha” contendo salbutamol.

A. Explique o que são glicocorticóides.

_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

B. Qual efeito produzem em processos inflamatórios?

_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

C. Qual a diferença entre a fase imediata e a fase tardia da asma?

_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

D. Quais as características da asma grave aguda (estado de mal asmático)?

_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

E. Qual a diferença entre os fármacos citados (salbutamol e glicocorticoides)?

_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Tópico 14
Farmacologia do Sistema Urinário
Relação com o sistema cardiovascular

*Preparo pré-classe:
O néfron e a ação dos diuréticos, Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona.

Fármacos que atuam na função renal

* Farmacologia Rang e Dale, 8a edição, Cap. 29 – O Rim e o Sistema Urinário, págs. 852-859
* Farmacologia de Rang e Dale 8a edição, pág 647: Sistema Renina-Angiotensina

30
Roteiro de Estudos
Vamos relembrar alguns pontos da fisiologia renal. Os rins são compostos por unidades filtradoras,
os néfrons. Na Figura 29.1 do livro de Farmacologia há um esquema de um néfron em uma
perspectiva didática.

Repare que no capítulo 29 existem figuras que ajudam a entender o transporte de íons.
A figura abaixo representa uma porção, em corte transversal, do túbulo renal e dos capilares
peritubulares.

Capilares peritubulares

Lúmen do
túbulo

Células que compõem

a parede do
Parede do túbulo
túbulo

31
 Como visto na disciplina de Fisiologia, a função da complexa vascularização ao redor do
néfron (capilares peritubulares) é manter a secreção e reabsorção de íons, o que vai contribuir para
a formação final da urina.
As três pequenas figuras destacadas na parede do túbulo renal representam células por
onde ocorrem os processos de secreção e reabsorção de íons e outras pequenas moléculas. Essa
movimentação de íons pode ocorrer de forma transcelular ou paracelular.

Explique esses termos.

Movimento transcelular: Atravessa a membrana apical e o citoplasma da célula até alcançar a
membrana
baso-lateral, por onde chegará ao vaso sanguíneo.
Movimento paracelular: As moléculas ou íons passam pelo espaço entre as células.
O ápice da célula corresponde à superfície luminal (voltada para o lúmen do túbulo) da
célula. A região baso-lateral corresponde à superfície da célula em contato com os capilares
peritubulares. Localize essas estruturas no desenho.
As proteínas que transportam os íons no néfron podem ser classificados como simporte e
antiporte. Explique esses termos.
Transportador simporte: O transporte dos íons ocorre no mesmo sentido.
Transportador antiporte: O transporte dos íons ocorre em sentidos opostos.
Explique qual a importância de bombas Na+/K+-ATPase na membrana baso-lateral das células da
parede dos túbulos.
As bombas, por serem enzimas, fazem a "força motriz" para que os íons de Na + sejam
reabsorvidos para os capilares, em troca de íons K + que são movimentados para o citoplasma das
células da parede dos túbulos.
Os néfrons se organizam de forma a caber 1 milhão de unidades em cada rim, dessa forma:

32
Localize a Arteríola Aferente e o Túbulo Distal. Repare que estão muito próximos. Essa proximidade
forma o Aparelho justaglomerular (Fig. 29.2), importante para a ativação do sistema renina-
angiotensina e a regulação a longo prazo da pressão arterial.

A renina é uma enzima proteolítica que é liberada pelas células granulosas que se localizam
ao redor da arteríola aferente em algumas situações, como por exemplo: queda da pressão de
perfusão renal e queda da concentração de sódio no túbulo distal.
Quem percebe a alteração da queda da concentração de sódio no túbulo distal? As células
da mácula densa.

Para Pesquisar e Pensar 1: Qual o papel da renina?

Faça um esquema de sequência correta de ativação do Angiotensinogênio até o efeito final de
vasoconstrição e retenção de sal e água, ressaltando os papéis da renina e da enzima conversora de
angiotensina.

Para Pesquisar e Pensar 2: Em quais pontos desse esquema os fármacos captopril e losartana agem
e como reduzem a hipertensão?

Diuréticos
Fármacos que aumentam a excreção de Na+ e água e reduzem a pressão sanguínea arterial.
Dependendo da classe e de sua potência, os diuréticos podem, ainda, ser utilizados para tratamento
de glaucoma e redução de edemas.
O mecanismo de ação dos diuréticos depende, em sua maioria, do local onde os íons são
reabsorvidos no néfron. Para entender o mecanismo de ação desses fármacos, responda o que se
pede a seguir.

Túbulo Contorcido Proximal

Os principais íons e moléculas reabsorvidos são Na+ e HCO3-
Tipo de transporte do Na+ (simporte/antiporte): Antiporte com H+.

33
Lembram da equação do equilíbrio hídrico e eletrolítico?
CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+

O que faz a enzima anidrase carbônica faz nessa equação?

É a enzima que catalisa a reação entre H2O e CO2 para formar ácido carbônico e vice-versa.
Por que a acidose metabólica é um acompanhante comum da insuficiência renal?
Porque uma das funções dos rins é eliminar ácidos fosfórico e sulfúrico que são resultantes do
metabolismo de ácidos nucleicos, e aminoácidos contendo enxofre consumidos na dieta.

Dê um exemplo de diuréticos inibidores da anidrase carbônica 1. Explique como exercem seu efeito
e por que a urina se torna alcalina?
Acetazolamida
Inibem a enzima, fazendo com que haja eliminação de bicarbonato (HCO 3-), Na+, K+ e água. Com o
aumento da eliminação do HCO3-, a urina se torna alcalina.

Alça de Henle
Qual ramo da alça é permeável à água? Ramo descendente
20% a 30% do Na+ é reabsorvido no ramo ascendente da alça. Responda:
Que tipo de transportador faz essa reabsorção (simporte/antiporte)? Simporte
Quais íons são reabsorvidos juntamente com o Na+? K+ e Cl-
Se o transporte é feito por um “transportador”, quem faz a força motriz para a reabsorção e onde
está localizado? A bomba Na+/K+ ATPase que está na membrana basolateral da célula.

Com suas palavras, explique por que o ramo ascendente é denominado de “segmento diluidor”.
Porque é impermeável à água, fazendo com que o fluido filtrado se torne menos concentrado em
íons.

Obs: Ca2+ e Mg2+ são reabsorvidos, juntamente com o K+ (e dependente dele), nessa região, por
mecanismo paracelular.

Dê um exemplo e explique o mecanismo de ação dos diuréticos de alça2. Como eliminam a água?
Furosemida. Os diuréticos de alça inibem o transportador simporte C1 na membrana apical do
ramo ascendente da alça de Henle, impedindo a reabsorção de Na +, K+ e Cl-. Com a eliminação de
Na+, a água é arrastada, promovendo a diurese.

Túbulo Contorcido Distal

Que tipo de transportador (simporte/antiporte) faz a reabsorção de Na + e qual íon é reabsorvido
junto? Simporte. Cl-.

Explique o mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos3. Dê exemplos.

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Os tiazídicos bloqueiam o transportador C1 na membrana apical do túbulo distal. Exs:
Hidroclorotiazida, Benzotiazida.

Qual o principal uso dessa classe de fármacos? Tratamento da hipertensão e tratamento de

cálculos por hipercalciúria.

Além do efeito diurético, qual outro contribui para a regulação da PA? Efeito vasodilatador.
Túbulo Coletor
Pense em uma daquelas células da parede do túbulo e faça um desenho, no espaço abaixo,
de uma célula que contenha: membrana apical e membrana basolateral, ligante extra-celular que
atravessará a face baso-lateral, citoplasma, núcleo, receptor citoplasmático, bomba Na +/K+-ATP-ase
na membrana basolateral, canais de Na+ e K+ na membrana apical.

Nesse segmento do túbulo, o ligante que interage com o receptor citoplasmático é a

aldosterona, um hormônio liberado pelo córtex da adrenal, que aumenta síntese de proteínas na
membrana apical e na membrana basolateral.

Esse hormônio vem do sangue (pelos capilares peritubulares). Para interagir com o receptor
citoplasmático, ele deve ser hidrofílico ou lipofílico? Lipofílico.

Quais proteínas a aldosterona aumenta a síntese e o que faz a aldosterona com Na+ e K+ ?
A Aldosterona aumenta a síntese de canais de Na + e K+ na membrana apical e bombas Na +/K+
ATPase na membrana basolateral.
A aldosterona aumenta a reabsorção de Na+ e a eliminação de K+.

O que aconteceria com Na+, K+ e água se um antagonista da aldosterona fosse utilizado? Dê um

exemplo de um fármaco que age dessa forma.
O Na+ não seria reabsorvido e o K+ não seria eliminado. EX: Espironolactona.

O que aconteceria com Na+, K+ e água se um bloqueador de canais de Na + fosse utilizado? Dê

exemplos de fármacos que ajam dessa forma.
O Na+ não seria reabsorvido e o K+ não seria eliminado. Ex: Triantereno e Amilorida.

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Por que esses diuréticos são chamados “poupadores de potássio”4 e qual o principal efeito
indesejável para um indivíduo que utilize fármacos como esses?
Porque a eliminação de K+ está condicionada à reabsorção de Na +. Se o Na+ não é reabsorvido, o
K+ permanece nos capilares, poupando esse íon no organismo.
Hipercalemia.

O manitol é um diurético osmótico5. Só pode ser administrado pela via intravenosa. Explique como
ele age.
Manitol é filtrado nos glomérulos e não é reabsorvido. Dentro do túbulo, aumenta a
osmolaridade do fluido, exercendo sua atividade nas porções onde a água seria reabsorvida
(túbulo contorcido proximal, ramo descendente da alça de Henle, túbulos coletores), impedindo
essa reabsorção. Consequentemente, um volume maior de água é eliminado.

O que acontece quando é administrado por via oral?

O mesmo efeito é exercido no intestino, impedindo a reabsorção de água e produzindo diarréia
osmótica.

Tópico 15
Farmacologia do Sistema Digestório

*Preparo pré-classe: Ação de fármacos no TGI – antiácidos e antieméticos.

*Preparo Pré-classe: Farmacologia Rang e Dale, 8a edição, Cap. 30 - Trato Gastrointestinal

Roteiro para estudo:

Descreva como agem os seguintes fármacos:

Ranitidina e Cimetidina
São antagonistas de receptores H2 de Histamina. Impedem a ativação da bomba H +/K+ ATPase na
membrana apical das células parietais ou oxínticas.

Omeprazol
Bloqueiam de forma irreversível a bomba H +/K+ ATPase na membrana apical das células parietais
ou oxínticas.

Antiácidos
Neutralizam temporariamente a acidez do estômago (elevam o pH para mais ou menos 5). Têm
ação local. Quando administrados por mais tempo, auxiliam na cicatrização de úlceras.

Antieméticos
O que é a Zona do Gatilho Quimiorreceptora?
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Área no cérebro localizada no assoalho do 4º ventrículo que recebe informações de várias outras
áreas centrais e periféricas, incluindo ação de fármacos, citocinas e hormônios. A partir da
estimulação de diferentes sistemas de neurotransmissores, envia informações para o centro do
vômito.

Para pesquisar e responder: No esquema abaixo, relacione o nome do medicamento com o sistema
de neurotransmissores em que ele atua.
Metoclopramida Acetilcolina

Escopolamina

Difenidramina Serotonina

Bromoprida

Doxilamina Dopamina

Ondansetrona

Nabilona Histamina

Canabinóides

Tópico 16
Finalização da Disciplina

Avaliação Substitutiva

Envio do formulário de avaliação.

E... fim! :)

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