TYSABRI

natalizumabe

Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

Solução concentrada para

infusão intravenosa

300 mg de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL)

1
 TYSABRI
natalizumabe

Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações:

TYSABRI® (natalizumabe). Solução concentrada para infusão intravenosa - 300 mg de
natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com uma única
dose de 15 mL de solução concentrada.

VIA INTRAVENOSA (IV)

USO ADULTO

Composição:

Cada 1,0 mL da solução concentrada contém:

natalizumabe .................................................... 20 mg
Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico
heptaidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para injetáveis.

TYSABRI® (natalizumabe) contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de
produto. Quando diluído em 100 ml de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9 %), este produto passa
a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose.

1) INDICAÇÕES

TYSABRI® (natalizumabe) é indicado como terapia única no tratamento da Esclerose Múltipla

recorrente-remitente, para prevenir e retardar a progressão da incapacidade nos seguintes
grupos de pacientes:

• Pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com outros

medicamentos. Os pacientes devem ter apresentado pelo menos 1 recidiva no ano
anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas na Ressonância
Magnética Nuclear (RMN) craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por gadolínio.
ou
• Pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente grave em rápida evolução,
definida por 2 ou mais recidivas incapacitantes no espaço de um ano e com 1 ou mais
lesões realçadas por gadolínio em uma imagem do cérebro obtida por Ressonância
Magnética Nuclear (RMN) ou um aumento significativo das lesões em T2
comparativamente com uma RMN anterior recente.

2
2) RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia do TYSABRI® (natalizumabe) na monoterapia foi avaliada em um estudo

randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com duração de 2 anos (estudo AFFIRM)
em pacientes com Esclerose Múltipla (EM) recorrente-remitente que apresentaram pelo menos
1 surto clínico durante o ano anterior à inclusão no estudo e tiveram uma pontuação entre 0 e
5 na escala EDSS de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale - Escala Expandida do Estado
de Incapacidade). A média de idade era de 37 anos, com uma duração média da doença de
5 anos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 para receber
TYSABRI® (natalizumabe) 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315), de 4 em 4 semanas até um
máximo de 30 infusões. Foram realizadas avaliações neurológicas de 12 em 12 semanas e
sempre que houve suspeita de recidiva. Foram realizadas anualmente avaliações por imagem
de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para detecção de lesões T1-ponderadas realçadas
por gadolínio (Gd) e lesões T2 hiperintensas.

As características e resultados do estudo são apresentados no quadro a seguir.

Estudo AFFIRM: Principais características e resultados

Monoterapia; estudo de grupo paralelo duplo-cego,
Desenho controlado por placebo e randomizado durante 120
semanas
Esclerose Múltipla recorrente-remitente (critérios
Pacientes
McDonald)
Tratamento Placebo / Natalizumabe 300 mg IV de 4 em 4 semanas
Objetivo primário de um ano Taxa de surtos
Objetivo primário de dois anos Progressão no EDSS
Variáveis derivadas da taxa de recidivas / Variáveis
Objetivos secundários
derivadas da RMN
Pacientes Placebo Natalizumabe
Randomizados 315 627
Concluindo 1 ano 296 609
Concluindo 2 anos 285 589

Idade em anos, mediana

37 (19-50) 36 (18-50)
(intervalo)
História EM em anos, mediana
6,0 (0-33) 5,0 (0-34)
(intervalo)
Tempo desde diagnóstico,
2,0 (0-23) 2,0 (0-24)
mediana anos (intervalo)
Recidivas nos últimos 12 meses,
1,0 (0-5) 1,0 (0-12)
mediana (intervalo)
Linha base EDSS, mediana
2,0 (0-6,0) 2,0 (0-6,0)
(intervalo)

RESULTADOS
Taxa anual de surto:

3
 Estudo AFFIRM: Principais características e resultados
Ao fim de um ano (objetivo
0,805 0,261
primário)
Ao fim de dois anos 0,733 0,235
Um ano Relação da taxa 0,33 CI95% 0,26 ; 0,41
Dois anos Relação da taxa 0,32 CI95% 0,26 ; 0,40
Sem recidiva
Ao fim de um ano 53% 76%
Ao fim de dois anos 41% 67%

Incapacidade:
Porcentagem da progressão1
(confirmação de 12 semanas; 29% 17%
resultado primário)
Proporção de risco 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Percentagem da progressão1
23% 11%
(confirmação de 24 semanas)
Proporção de risco 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001
RM (0-2 anos)
Alteração mediana % no volume -9,4%
+8,8%
de lesão T2 hiperintensa (p<0,001)
Número médio de lesões T2
1,9
hiperintensas novas ou 11,0
(p<0,001)
recentemente aumentadas
Número médio de lesões T1 1,1
4,6
hipointensas (p<0,001)
Número médio de lesões 0,1
1,2
realçadas por Gadolínio (p<0,001)
1
A progressão da incapacidade foi definida como o aumento de pelo menos um 1,0 ponto na
escala EDSS a partir de uma linha basal EDSS >=1,0 mantido durante 12 ou 24 semanas ou
aumento de pelo menos 1,5 pontos no EDSS a partir de uma linha basal de EDSS =0 mantida
durante 12 ou 24 semanas.

No subgrupo de pacientes indicados para tratamento de EM recorrente-remitente em rápida

evolução (pacientes com 2 ou mais recidivas e 1 ou mais lesões Gd+), a taxa média anual de
recidiva foi de 0,282 no grupo tratado com TYSABRI® (natalizumabe) (n=148) e 1,455 no
grupo tratado com placebo (n=61) (p <0,001). A proporção de risco para progressão de
incapacidade foi de 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76), p=0,008. Estes resultados foram obtidos a partir
de uma análise post hoc e devem ser interpretados com precaução. Não se encontram
disponíveis informações sobre a gravidade das recidivas antes da inclusão de pacientes no
estudo.

Em uma análise retrospectiva pré-especificada de pacientes de TYSABRI® (natalizumabe)

positivos para anticorpo anti-JCV dos EUA (registro TOUCH), o risco de Leucoencefalopatia
Multifocal Progressiva (LMP) foi comparado entre pacientes tratados com o intervalo de dose
aprovado e pacientes tratados com intervalo de dose estendido (IDE), conforme identificado
nos últimos 18 meses de exposição (intervalos médios de dose de aproximadamente 6 semanas

4
– I6S). A maioria (85%) dos pacientes tratados com IDE recebeu o intervalo de dose aprovado
por ≥1 ano antes de mudar para IDE. A análise mostrou um menor risco de LMP em pacientes
tratados com IDE (risco relativo = 0,06 IC 95% do risco relativo = 0,01 - 0,22).

A eficácia foi modelada para pacientes que mudaram para um intervalo de dose mais longo
após ≥1 ano de uso do intervalo de dose aprovado para TYSABRI® (natalizumabe) e que não
tiveram uma recidiva no ano anterior à mudança. A simulação e modelagem estatística
farmacocinética/farmacodinâmica atuais indicam que o risco de atividade da doença EM para
pacientes que mudam para intervalos de dose mais longos pode ser maior em pacientes com
intervalos de dose ≥ 7 semanas. Nenhum estudo clínico prospectivo foi concluído para validar
esses achados.

A eficácia de TYSABRI® (natalizumabe) quando administrado com IDE não foi estabelecida
e, portanto, a relação risco/benefício do IDE é desconhecida (ver item “5. Advertências e
Precauções”).

Administração intravenosa I6S

A eficácia e a segurança foram avaliadas em um estudo de fase 3b prospectivo, randomizado,
intervencional, controlado, aberto, cego ao avaliador, internacional (<NOVA> <101MS329>)
por meio da administração de natalizumabe via intravenosa a cada seis semanas em pacientes
com EM recorrente-remitente, de acordo com os critérios McDonald 2017. O estudo foi
desenhado para estimar uma diferença de eficácia entre os intervalos de dose de 6 (I6S)
semanas e 4 semanas (I4S).

Foram randomizados 499 pacientes com idade entre 18 e 60 anos no estudo, com pontuação
EDSS ≤ 5,5 na triagem, que receberam pelo menos 1 ano de tratamento com TYSABRI®
(natalizumabe) I4S e estavam clinicamente estáveis (sem recidiva nos últimos 12 meses, sem
lesões T1 realçadas por gadolínio (Gd) na triagem). No estudo, os pacientes que mudaram para
I6S após pelo menos um ano de tratamento com natalizumabe I4S foram avaliados em relação
aos pacientes que continuaram no tratamento I4S.

Subgrupos demográficos basais de idade, sexo, duração da exposição ao natalizumabe, país,

peso corporal, status anti-JCV e número de recidivas no ano anterior à primeira dose, número
de recidivas durante o uso de natalizumabe, número de tratamentos modificadores da doença
(TMD) anteriores e tipo de TMD anteriores foram semelhantes entre os braços de tratamento
de intervalo de dose I6S e I4S.

Tabela 1. Principais características e resultados do estudo NOVA

Monoterapia; fase 3b prospectivo, randomizado,
Desenho intervencional, controlado, aberto, cego ao
avaliador, estudo internacional
Pacientes EMRR (critérios McDonald)
Administração do tratamento Natalizumabe 300 mg Natalizumabe 300 mg
(parte 1) I4S I6S
Randomizados 248 251
RESULTADOS

5
População mITTa da parte 1 na
242 247
semana 72
Lesões T2 novas/recém-
aumentadas (N/NE) desde a linha
basal até a Semana 72
Pacientes com nº de lesões = 0 189 (78,1%) 202 (81,8%)
=1 7 (3,6%) 5 (2,0%)
=2 1 (0,5%) 2 (0,8%)
=3 0 0
=4 0 0
≥5 0 2* (0.8%)
ausente 45 (18,6%) 36 (14.6%)
Médias ajustadas de lesões N/NE
T2-hiperintensas (desfecho 0,05 0,20
primário)* (0,01 – 0,22) (0,07 – 0,63)
95% ICb,c p = 0,0755
Proporção de pacientes que
4,1% 4,3%
desenvolveram lesões N/NE T2
Proporção de pacientes que
desenvolveram lesões T1 0,8% 1,2%
hipointensas
Proporção de pacientes que
desenvolveram lesões realçadas por 0,4% 0,4%
Gd
Taxa de recidiva anual ajustada 0,00010 0,00013
Proporção de pacientes livres de
97,6% 96,9%
recidiva **
Proporção sem agravamento de
EDSS confirmado em 24 semanas 92% 90%
a
População mITT (intenção modificada de tratar - modified intent to treat), que incluiu
todos os participantes randomizados que receberam pelo menos 1 dose do tratamento do
estudo (natalizumabe IDE ou natalizumabe com intervalo de dose padrão - IDP) e tiveram
pelo menos 1 resultado pós linha basal das seguintes avaliações de eficácia clínica:
avaliações de eficácia de ressonância magnética, recidivas, EDSS, 9-HPT, T25FW,
SDMT, TSQM, escala CGI.
b
Estimado usando regressão binomial negativa com tratamento como classificação e peso
corporal basal (≤80 vs >80 kg), duração da exposição ao natalizumabe no início do estudo
(≤3 vs >3 anos) e região (América do Norte, Reino Unido, Europa, Israel e Austrália)
como covariáveis.
c
As lesões observadas são incluídas na análise, independentemente de eventos
intercorrentes e os valores ausentes devido à eficácia ou segurança (6 pacientes mudaram
para I4S e 1 paciente tanto no I6S quanto no I4S descontinuaram o tratamento) são

6
 imputados pelo pior caso de pacientes em tratamento na mesma visita no mesmo grupo
de tratamento ou de outra forma por imputação múltipla.
* A diferença numérica observada nas lesões N/NE entre os dois grupos de tratamento
ocorreu por um alto número de lesões que ocorreram em dois pacientes no braço I6S –
um paciente que desenvolveu lesões três meses após a interrupção do tratamento e um
segundo paciente que foi diagnosticado com LMP assintomática na semana 72.
** Recidivas: As recidivas clínicas foram definidas como sintomas neurológicos novos ou
recorrentes não associados a febre ou infecção e com duração mínima de 24 horas.

Referências:
POLMAN, CH. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910.

RYERSEN, LZ. et al. Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with
extended interval dosing. Neurology 201; 93:e1452-e1462.
doi:10.1212/WNL.0000000000008243.

3) CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas:

O natalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-integrina 4

(IgG4), produzido em uma linhagem de células de camundongos através de tecnologia de
DNA recombinante.

O natalizumabe é um inibidor seletivo da molécula de adesão: ele atua ligando-se à sub-unidade

α4 das integrinas α4β1 e α4β7, que são expressas na superfície de todos os leucócitos, com
exceção dos neutrófilos, inibindo a adesão dos leucócitos mediada por 4 aos seus contra-
receptores. Os receptores da família 4 de integrinas incluem a molécula de adesão celular-
vascular-1 (VCAM-1), que é expressa no endotélio vascular ativado, e a adressina moléculade
adesãomucosal 1 (Mad CAM-1), presente nas células do endotélio vascular do trato
gastrointestinal.

A perturbação destas interações moleculares previne a transmigração dos leucócitos

mononucleares através do endotélio para o tecido parenquimal inflamado. In vitro, os
anticorpos anti-integrina 4 também bloqueiam a adesão de células mediadas por 4 aos
ligantes, como a osteopontina e um domínio alternativamente inserido de fibronectina,
segmento de ligação-1 (CS-1). In vivo, TYSABRI® (natalizumabe) pode também agir inibindo
a interação dos leucócitos que expressam α4 com seus respectivos ligantes na matriz
extracelular e nas células parenquimais, suprimindo, deste modo, a atividade inflamatória
presente no local da doença e inibindo o recrutamento de células imunes ativadas para os
tecidos inflamados.

O mecanismo específico do TYSABRI® (natalizumabe) na Esclerose Múltipla não foi

totalmente definido.

7
Na Esclerose Múltipla, acredita-se que as lesões ocorrem quando as células inflamatórias
ativadas, incluindo os linfócitos T, atravessam a barreira hemato-encefálica. A migração dos
leucócitos através da barreira hemato-encefálica envolve a interação entre moléculas de adesão
nas células inflamatórias e seus contra-receptores presentes nas células endoteliais da parede
do vaso.

A interação entre α4β1 e os seus alvos é um componente importante da inflamação patológica

no cérebro, e a perturbação destas interações conduz à redução da inflamação. Em condições
normais, a VCAM-1 não é expressa no parênquima cerebral. No entanto, na presença de
citocinas pro-inflamatórias, aumenta-se a expressão da VCAM-1 nas células endoteliais e,
possivelmente, em células da glia próximas dos locais da inflamação. No quadro da inflamação
do sistema nervoso central (SNC) na Esclerose Múltipla (EM), é a interação do α4β1 com a
VCAM-1, CS-1 e a osteopontina que medeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o
parênquima cerebral podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC. O bloqueio
das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória
presente no cérebro na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os
tecidos inflamados, reduzindo, assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM.

A EC50 da ligação do natalizumabe à integrina α4β1 é estimada em 2,04 mg/L com base em
um modelo farmacocinético/farmacodinâmico populacional. A média de farmacodinâmica
(saturação alfa-4 em linfócitos de células mononucleares) foi semelhante entre os intervalos de
administração de dose I6S e I4S, com a diferença na % média de saturação alfa-4 variando de
9 a 16%.

Propriedades Farmacocinéticas:

Na administração repetida de uma dose de 300 mg de natalizumabe por via intravenosa a

pacientes com Esclerose Múltipla (EM), a concentração sérica máxima média observada foi de
110 ± 52 μg/mL. A média das concentrações mínimas de natalizumabe em estado de equilíbrio
ao longo do período de tratamento variou entre 23 μg/mL e 29 μg/mL no intervalo de dose I4S.
Em qualquer momento, as concentrações mínimas médias para I6S de dose foram
aproximadamente 60 a 70% mais baixas do que para o I4S. O tempo previsto para alcançar o
estado de equilíbrio foi de aproximadamente 24 semanas.

A análise farmacocinética de população inclui 12 estudos com 1.781 pacientes recebendo doses
variando de 1 a 6 mg/kg e doses fixas de 150/300 mg. A estimativa média populacional de
clearance foi de 6,1 mL/h, (5,75-6,33 mL/h, intervalo de confiança de 95%), o volume médio
de distribuição no estado de equilíbrio foi de 5,96 L (4,59-6,38 L, intervalo de confiança de
95%) e a meia-vida mediana estimada foi de 28,2 dias. A análise populacional de 1.781
pacientes explorou os efeitos de covariáveis selecionadas na farmacocinética, incluindo peso
corporal, idade, sexo e a presença de anticorpos anti-natalizumabe. Apenas o peso corporal e a
presença de anticorpos anti-natalizumabe influenciaram a disponibilidade de natalizumabe. O
clearance de natalizumabe aumentou com o peso corporal de maneira menos proporcional, de
modo que uma alteração de +/- 43% no peso corporal resultou em apenas uma alteração de -
33% a 30% no clearance. A presença de anticorpos anti-natalizumabe persistentes aumentou
o clearance de natalizumabe aproximadamente 2,45 vezes, consistente com as concentrações
séricas reduzidas de natalizumabe observadas em pacientes persistentemente positivos para
anticorpos.

8
A farmacocinética do natalizumabe em pacientes pediátricos com EM não foi estabelecida. A
farmacocinética do natalizumabe em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi
estudada.

O efeito da troca plasmática (PLEX) no clearance e na farmacodinâmica do natalizumabe foi

avaliado em um estudo envolvendo 12 pacientes com EM. As estimativas da remoção total de
natalizumabe após 3 trocas plasmáticas (ao longo do intervalo de 5 a 8 dias) foi de,
aproximadamente, 70 a 80%. Isto é comparável aos, aproximadamente, 40% observados em
estudos anteriores em que as medições ocorreram após a descontinuação do medicamento ao
longo de um período similar de observação. Quando as concentrações séricas do medicamento
caíram abaixo de 1 mcg/ml após 3 trocas plasmáticas (n = 4/12 pacientes), a saturação do
receptor de integrina alfa-4 caiu abaixo de 50%. Em um subestudo (n = 6 pacientes), a média
da migração de linfócitos ex vivo aumentou. Esses dados sugerem que trocas plasmáticas
adicionais podem ser necessárias para reduzir de forma mais consistente as concentrações
séricas de natalizumabe para níveis subterapêuticos. Os resultados de uma análise retrospectiva
sobre PLEX em pacientes tratados com TYSABRI (natalizumabe) e que desenvolveram
leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) estão descritos na seção “5. Advertências e
Precauções".

4) CONTRAINDICAÇÕES

TYSABRI (natalizumabe) é contraindicado para pacientes com história de

hipersensibilidade ao natalizumabe, ou a qualquer outro componente da fórmula.

TYSABRI (natalizumabe) é contraindicado para pacientes que tem Leucoencefalopatia

Multifocal Progressiva (LMP).

Também é contraindicado para pacientes que apresentem maior risco de manifestação de

infecções oportunistas, incluindo pacientes imunocomprometidos (aqueles que estão
atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores (IS) ou aqueles
imunocomprometidos por terapias anteriores, por exemplo com mitoxantrona ou
ciclofosfamida).

A combinação de TYSABRI (natalizumabe) com betainterferonas e acetato de glatirâmer é

contraindicada.

TYSABRI® (natalizumabe) é contraindicado em pacientes com câncer, exceto no caso de

pacientes com carcinoma das células basais cutâneas.

5) ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

A utilização do TYSABRI® (natalizumabe) tem sido associada a um risco aumentado de LMP,
uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, e que pode ser fatal ou resultar em
incapacidade grave. Devido ao aumento do risco de desenvolver LMP, os benefícios e riscos

9
do tratamento com TYSABRI® (natalizumabe), devem ser considerados individualmente pelo
médico especialista e pelo paciente. Os pacientes devem ser monitorados em intervalos
regulares ao longo do tratamento e devem ser instruídos juntamente com seus cuidadores sobre
os primeiros sinais e sintomas de LMP. O vírus JC também pode provocar neuropatia de células
granulares (NCG), que tem sido relatada em pacientes tratados com TYSABRI®
(natalizumabe). Os sintomas da NCG por JCV são semelhantes aos sintomas de LMP (por
exemplo, síndrome cerebelar).

Os seguintes fatores de risco estão associados a um risco aumentado de LMP:

• Presença de anticorpos anti-JCV.
• Duração do tratamento, especialmente acima de 2 anos. Após 2 anos, todos os pacientes
devem ser novamente informados sobre o risco de LMP com TYSABRI® (natalizumabe).
• Uso de imunossupressores antes do tratamento com TYSABRI® (natalizumabe).

Pacientes que possuem resultado positivo para anticorpos anti-JCV têm um risco aumentado
de desenvolver LMP comparados aos pacientes que possuem resultado negativo para
anticorpos anti-JCV.

Pacientes que tenham todos os três fatores de risco para desenvolver LMP (como resultado
positivo para anticorpo anti-JCV e tratamento acima de 2 anos e o uso de terapia anterior com
imunossupressor) apresentam um risco significativamente maior de desenvolver LMP.

Pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe) que possuam resultado de anticorpos anti-
JCV positivo que não tenham feito uso prévio de imunossupressores, o nível de resposta aos
anticorpos anti-JCV (índice) está associado com o nível de risco para LMP.

Em pacientes positivos para anticorpos anti-JCV, sugere-se que o intervalo de dose estendido
de TYSABRI® (natalizumabe) (intervalo médio de dose de aproximadamente 6 semanas) esteja
associado a um menor risco de LMP em comparação ao intervalo de dose aprovado. Se utilizar
o intervalo de dose estendido, é necessário cuidado, porque a eficácia do intervalo de dose
estendido não foi estabelecida e a relação risco-benefício associada é atualmente desconhecida
(ver item “1. Resultados de Eficácia”).

Em pacientes considerados de alto risco, o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) deve

ser continuado somente se os benefícios superarem os riscos.

Teste de anticorpos anti-JCV

O teste de detecção de anticorpos anti-JCV fornece informações que suportam a estratificação
de risco no tratamento com TYSABRI® (natalizumabe). Recomenda-se a avaliação por meio
do teste sérico que avalia a presença de anticorpos anti-JCV antes de se iniciar a terapia com
TYSABRI® (natalizumabe) e para pacientes em tratamento com o medicamento sem avaliação
prévia de anticorpos anti-JCV.

Os pacientes que são negativos para anticorpo anti-JCV ainda correm risco de desenvolver
LMP devido à possibilidade de uma nova infecção pelo vírus JC, nível flutuante de anticorpos
ou um resultado falso-negativo do teste. Portanto, recomenda-se que os pacientes com um
resultado negativo no teste de detecção de anticorpo anti-JCV sejam retestados a cada 6 meses.
Recomenda-se que pacientes com baixo índice e que não tenham feito uso prévio com

10
imunossupressores, mas tenham atingindo 2 anos de tratamento, sejam retestados para
anticorpos anti-JCV a cada 6 meses.

O ensaio para detecção de anticorpos anti-JCV (ELISA) não deve ser utilizado para diagnóstico
de LMP. A utilização de plasmaferese/troca plasmática (PLEX) ou de imunoglobulina
intravenosa (IVIg) pode afetar a interpretação significativa do teste de anticorpo anti-JCV
sérico. Os pacientes não devem ser submetidos ao teste de anticorpos anti-JCV no período de
2 semanas após a PLEX devido à remoção dos anticorpos séricos, ou no período de 6 meses
após o uso de IVIg (o período de 6 meses equivale a 5 meias-vidas para imunoglobulinas).

O Algoritmo de Estimativa de Risco de LMP (Figura 1) resume o risco de LMP por detecção
de anticorpo anti-JCV, uso de imunossupressor prévio e duração do tratamento (por ano de
tratamento) e estratifica este risco de acordo com o índice de anticorpo anti-JCV, quando
aplicável.

Figura 1: Algoritmo para estimativa de risco de LMP

Risco estimado de LMP por 1000 pacientes

Tempo de Pacientes sem uso prévio de
exposição à Pacientes com
Natalizumabe Sem valor Índice  0,9 Índice Índice > 1,5 uso prévio de
de Índice > 0.9  1,5 IS
1-12 meses 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3
13-24 meses 0,6 0,1 0,3 0,9 0,4
25-36 meses 2 0,2 0,8 3 4
37-48 meses 4 0,4 2 7 8
49-60 meses 5 0,5 2 8 8
61-72 meses 6 0,6 3 10 6

IS: imunossupressor, JCV = vírus John Cunningham; LMP = Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva.

Risco estimado de LMP e pacientes com anticorpo anti-JCV positivo foi avaliado a partir do
método “Tabela de Vida” baseado na coorte de 21.696 pacientes que participaram dos estudos
clínicos STRATIFY-2, TOP, TYGRIS e STRATA. A estratificação do risco LMP de acordo
com o índex de anticorpos anti-JCV para pacientes sem uso prévio de IS foi obtida a partir da
combinação do risco global anual com a distribuição do índice de anticorpos.

11
A estimativa de risco de LMP em pacientes com anticorpos anti-JCV e uso prévio de IS baseia-
se em dados de estudos clínicos de Tysabri® (natalizumabe), nos quais o uso anterior de IS
corresponde às terapias de IS a seguir: mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida
e micofenolato mofetil.

O risco de LMP em pacientes com teste negativo para anticorpos anti-JCV foi estimado com
base em dados de pós-comercialização de aproximadamente 125.000 pacientes expostos ao
TYSABRI® (natalizumabe). A exposição é mostrada por até 72 meses apenas, pois dados de
acima de 6 anos de tratamento são escassos.

Figura 2: Risco Cumulativo de LMP ao Longo do Tempo Para Pacientes Positivos para
Anticorpo Anti-JCV Estratificado por IS Anterior

IS: imunossupressor, JCV = vírus John Cunningham; LMP = Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva.
Nota: número de casos de PML após 72 infusões; Sem IS Prévio = 11, IS Prévio = 4.
Para os pacientes com dados ausentes sobre o status de anticorpo anti-JCV e/ou uso prévio de IS, é utilizada a metodologia de
imputação múltipla para imputar o status. (a) número médio de pacientes que estavam no estudo e não apresentaram o evento
ao final do tempo especificado ao longo de várias imputações. (b) Número cumulativo de casos de PML ao final do período
especificado.
FONTE: TYSABRIMS/PRAC-ART20/POOLED/F-TTPML-KM-PRIORIS-MI5-V2.SAS

Classificação de Risco para LMP

Em pacientes negativos para anticorpo anti-JCV, o risco estimado de LMP se baseia em dados
pós-comercialização de aproximadamente 125.000 pacientes expostos, onde a incidência de
LMP é 0,1/1000 pacientes.

Em pacientes positivos para anticorpos anti-JCV que não utilizaram IS previamente, o nível de
anticorpo anti-JCV (índice) está associado com o nível do risco para LMP. As evidências
científicas atuais, sugerem que o risco para LMP em índices de anticorpos anti-JCV igual ou

12
abaixo de 0,9 é baixo, e aumenta substancialmente com índices de anticorpos anti-JCV acima
de 1,5, para os pacientes que receberam tratamento com natalizumabe por mais de 2 anos.

São considerados pacientes com alto risco de LMP:

• Aqueles que possuem os três fatores de risco para LMP (por exemplo, são positivos
para anticorpo anti-JCV e tenham recebido tratamento com TYSABRI® (natalizumabe)
por mais de 2 anos, e receberam terapia anterior com imunossupressores);

• Com altos índices de anticorpos anti-JCV que foram tratados por mais de 2 anos com
TYSABRI® (natalizumabe) e sem uso prévio de imunossupressor.

Caso o médico considere necessária a avaliação do risco de LMP por meio do índice de
anticorpo anti-JCV, sugere-se que ele solicite a adição desse resultado no laudo do teste do
status do anticorpo anti-JCV. Esta informação será enviada diretamente do laboratório que
realiza os testes para o médico.

Monitoramento e Avaliação de LMP por Ressonância Magnética

Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe), deve-se ter disponível uma
Ressonância Magnética Nuclear (RMN) recente do paciente (normalmente com 3 meses) como
referência, e que o exame seja repetido, no mínimo, anualmente. Para pacientes com alto risco
de LMP deve ser considerada a realização de RMN com um protocolo abreviado com maior
frequência (como por exemplo, a cada 3 a 6 meses).

A LMP deve ser considerada como um diagnóstico diferencial em qualquer paciente com
Esclerose Múltipla Recorrente Remitente (EMRR) em tratamento com TYSABRI®
(natalizumabe) que apresentem sintomas neurológicos e/ou novas lesões cerebrais
demonstradas na RMN. Foram relatados casos de LMP assintomáticos baseados em imagens
de RMN e exame de JCV DNA positivo no líquido cefalorraquidiano (LCR).

13
Figura 3: Fluxograma para acompanhamento dos pacientes de acordo com o risco de
LMP

DWI = imagem ponderada de difusão; FLAIR = recuperação inversa da atenuação de fluido; JCV = vírus John Cunningham;
RMN = Ressonância Magnética Nuclear.

Se houver suspeita de LMP ou NCG por JCV, o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe) deve ser suspenso até que o diagnóstico de LMP seja excluído.

O médico deve avaliar o paciente a fim de determinar se os sintomas são indicativos de

disfunção neurológica e, se assim for, se estes sintomas são típicos de EM ou possivelmente
sugestivos de LMP ou NCG por JCV. Se existir qualquer dúvida diagnóstica, deve-se
considerar uma avaliação minuciosa, incluindo imagens por RMN preferencialmente com
contraste (para comparação com imagens anteriores ao tratamento), e análise do líquido
cefalorraquidiano para detecção de DNA viral de JC e repetição da avaliação neurológica.
Assim que o médico tiver excluído completamente a hipótese de LMP e/ou NCG por JCV (se
necessário, repetindo as investigações clínicas, por imagem e/ou laboratoriais, se continuar a
existir suspeita clínica), o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) pode ser retomado.

O médico deve atentar-se aos sintomas que possam sugerir LMP ou NCG por JCV, os quais o
paciente poderá não notar (por exemplo, sintomas cognitivos, psiquiátricos ou síndrome
cerebelar). Os pacientes devem também ser aconselhados a avisarem seus familiares ou
cuidadores sobre o seu tratamento, dado que estes poderão notar sintomas os quais o paciente
não reconheça.

Houve relatos de LMP após a descontinuação de TYSABRI® (natalizumabe) em pacientes que

não apresentavam sinais indicativos de LMP no momento da descontinuação do tratamento.

14
Pacientes e médicos devem continuar a seguir o mesmo protocolo de monitoramento de LMP
e estar atentos a quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de LMP durante aproximadamente 6
meses após a descontinuação do tratamento TYSABRI® (natalizumabe).

Se o paciente desenvolver LMP, o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) deve ser

permanentemente suspenso.

Após a reconstituição do sistema imunológico em pacientes imunocomprometidos com LMP,

observou-se a melhora do estado clínico do paciente.

Com base em uma análise retrospectiva de pacientes tratados com natalizumabe desde a sua
aprovação, não foi observada diferença na sobrevida de 2 anos após o diagnóstico de LMP
entre pacientes que receberam PLEX e aqueles que não receberam. Deve ser utilizado o
julgamento médico ao considerar o uso da PLEX no tratamento da LMP.

LMP e IRIS (Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune)

Na maioria dos pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe) e que desenvolveram LMP,
a síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) ocorreu após a descontinuação ou
remoção (por plasmaférese; PLEX) de natalizumabe. Em pacientes que foram submetidos a
plasmaférese, a IRIS ocorreu no intervalo de alguns dias a várias semanas. IRIS apresenta-se
como uma piora do estado neurológico que pode ser rápida, podendo levar a complicações
neurológicas graves e ser fatal. Deve ser realizado o monitoramento do desenvolvimento de
IRIS e o tratamento adequado da inflamação associada.

Infecções, incluindo outras infecções oportunistas

Foram relatadas outras infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI® (natalizumabe),
principalmente em pacientes com doença de Crohn imunocomprometidos, ou nos quais existia
uma comorbilidade significativa. No entanto, atualmente não é possível excluir o risco
aumentado do aparecimento de outras infecções oportunistas com a utilização do medicamento
em pacientes que não apresentem este tipo de comorbilidade. Foram igualmente detectadas
infecções oportunistas em pacientes com Esclerose Múltipla tratados em monoterapia com
TYSABRI® (natalizumabe) (Ver item “9. Reações Adversas”).

TYSABRI® (natalizumabe) aumenta o risco de desenvolver encefalite e meningite causadas

pelos vírus herpes simplex e varicela zoster. Casos graves, com risco de morte, e algumas vezes
fatais, foram relatados no contexto de pós-comercialização em pacientes com EM tratados com
TYSABRI® (natalizumabe) (Ver item “9. Reações Adversas”). Caso ocorra encefalite
herpética ou meningite, o medicamento deve ser descontinuado e o tratamento apropriado para
encefalite herpética e meningite deve ser administrado.

A necrose aguda da retina (NAR) é uma infecção viral rara e fulminante da retina causada pela
família de vírus herpes (por exemplo, varicela zoster). A NAR foi observada em pacientes em
tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) podendo causar cegueira. Os pacientes que
apresentarem sintomas oculares, como acuidade visual diminuída, vermelhidão e dor no olho,
devem ser encaminhados para exame da retina para triagem de NRA. Após o diagnóstico
clínico de NAR, a descontinuação de TYSABRI® (natalizumabe) deve ser considerada para
estes pacientes.

15
Ao prescrever TYSABRI® (natalizumabe), os médicos devem estar cientes da possibilidade de
ocorrência de outras infecções oportunistas durante o tratamento, devendo inclui-las no
diagnóstico diferencial de infecções que ocorrem em pacientes tratados com TYSABRI®
(natalizumabe). Caso haja suspeita de uma infecção oportunista, o tratamento com TYSABRI®
(natalizumabe) deve ser suspenso até se excluir a presença dessas infecções por meio de outras
avaliações.

Se um paciente que estiver em tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) desenvolver uma

infecção oportunista, o tratamento deve ser permanentemente suspenso.

Orientação ao paciente
Os médicos devem informar os pacientes quanto aos benefícios e riscos do tratamento com
TYSABRI® (natalizumabe). Os pacientes devem ser orientados para que caso apresentem
qualquer sintoma de infecção e precisem fazer uma consulta em um hospital, que informem ao
médico ou profissional de saúde que está utilizando TYSABRI® (natalizumabe).

Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre a importância de não interromper a terapia,

principalmente nos primeiros meses do tratamento (consulte item “Hipersensibilidade”).

Hipersensibilidade
Alguns casos de hipersensibilidade foram associados ao TYSABRI® (natalizumabe), incluindo
reações sistêmicas graves (Ver item “9. Reações Adversas”). Estas reações ocorreram,
geralmente, durante a infusão ou até 1 hora após o término da infusão. O risco de
hipersensibilidade foi maior nas primeiras infusões e em pacientes re-expostos ao TYSABRI®
(natalizumabe) após uma curta exposição inicial (uma ou duas infusões) com um período
extendido (três meses ou mais) sem tratamento. No entanto, o risco de reações de
hipersensibilidade deve ser considerado em cada infusão administrada.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao TYSABRI® (natalizumabe).

Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e durante a hora
seguinte ao procedimento (Ver item “9. Reações Adversas”). Todos os recursos para o
tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da infusão.

Suspenda a administração de TYSABRI® (natalizumabe) e inicie a terapêutica apropriada aos

primeiros sintomas ou sinais de hipersensibilidade.

Os pacientes que comprovadamente apresentarem uma reação de hipersensibilidade devem

permanentemente suspender o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe).

Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores

A segurança e eficácia de TYSABRI® (natalizumabe) em combinação com outras terapias
imunossupressoras e antineoplásicas não foram totalmente estabelecidas. O uso concomitante
destes medicamentos com TYSABRI® (natalizumabe) pode aumentar o risco de infecções,
incluindo infecções oportunistas, e por isso é contraindicado (Ver item “4. Contraindicações”).

Pacientes com histórico de tratamento com medicamentos imunossupressores têm um risco

aumentado para LMP. Deve-se tomar cuidado com pacientes que receberam
imunossupressores previamente a fim de que haja tempo suficiente para a recuperação da
função imune. Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe), o médico deve

16
avaliar cada caso individualmente para determinar se existe evidência de um estado de
imunocomprometimento (Ver “item 4. Contraindicações”).

Em estudos clínicos de fase 3, o tratamento concomitante dos surtos com regimes curtos de
corticosteroides não foi associado ao aumento da taxa de infecção. Regimes curtos de
corticosteroides podem ser usados em combinação com TYSABRI® (natalizumabe).

Imunogenicidade
Exacerbações da doença ou efeitos relacionados com a infusão podem indicar o
desenvolvimento de anticorpos anti-natalizumabe. No caso da ocorrência dos referidos efeitos,
deve ser feita uma avaliação quanto à presença de anticorpos e, se estes continuarem positivos
num teste de confirmação após pelo menos 6 semanas, o tratamento deve ser interrompido
porque a presença de anticorpos persistentes está associada a uma diminuição substancial da
eficácia de TYSABRI® (natalizumabe) e a um aumento da incidência de reações de
hipersensibilidade (Ver “item 4. Contraindicações”).

Pacientes que receberam uma exposição inicial curta de TYSABRI® (natalizumabe) e seguem
por um período sem tratamento, possuem maior risco de desenvolver anticorpos anti-
natalizumabe e/ou hipersensibilidade após a reintrodução do tratamento; a presença de
anticorpos deve ser avaliada e, se continuar positiva em um teste confirmatório após pelo
menos 6 semanas, o paciente não deve receber mais o tratamento com TYSABRI®
(natalizumabe).

Lesão hepática
Relatos espontâneos de lesão hepática foram reportados durante o uso comercial de
TYSABRI® (natalizumabe). Estas lesões hepáticas podem ocorrer a qualquer momento durante
o tratamento, mesmo após a primeira dose. Em alguns casos, a reação ocorreu novamente
quando TYSABRI® (natalizumabe) foi reintroduzido. Alguns pacientes com história prévia de
anormalidades das enzimas hepáticas tiveram exacerbação das alterações enquanto em uso de
TYSABRI® (natalizumabe). Os pacientes devem ter suas funções hepáticas monitoradas
regularmente e devem ser instruídos a contatar seu médico caso ocorra sinais e sintomas
sugestivos de lesão hepática, como icterícia e vômito. Em casos de lesão hepática significativa,
o uso de TYSABRI® (natalizumabe) deve ser descontinuado.

Interrompendo o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe)

Se a decisão é pela interrupção do tratamento com TYSABRI® (natalizumabe), o médico
precisa estar atento que o medicamento permanece no sangue e mantém os efeitos
farmacodinâmicos (como, por exemplo, uma contagem aumentada de linfócitos) por,
aproximadamente, 12 semanas após a última dose. O início de outra terapia durante este
intervalo resultará em exposição concomitante com o TYSABRI® (natalizumabe). Para outros
medicamentos, como interferonas e acetato de glatirâmer, a exposição concomitante neste
intervalo não foi associada a riscos em relação à segurança nos estudos clínicos realizados. Não
há estudos disponíveis em pacientes com EM quanto ao uso concomitante com medicamentos
imunossupressores; o uso destes medicamentos imediatamente após a interrupção do
tratamento com o TYSABRI® (natalizumabe) pode levar a um efeito imunossupressor
adicional. Esta situação deve ser cuidadosamente considerada caso a caso, e um período de
wash-out do TYSABRI® (natalizumabe) pode ser apropriado. Regimes curtos de
corticoesteroides usados para tratar os surtos não foram associados com o aumento de infecções
durante os estudos clínicos.

17
Conteúdo de sódio em TYSABRI® (natalizumabe)
TYSABRI® (natalizumabe) contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de
produto. Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%), este produto passa
a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto deve ser levado em consideração em
pacientes com dieta controlada de sódio.

Gravidez e lactação:
Não existem dados suficientes sobre a utilização de natalizumabe em mulheres grávidas.
No período pós-comercialização, foram relatados casos de trombocitopenia em bebês nascidos
de mulheres expostas ao natalizumabe durante a gravidez. O monitoramento da contagem de
plaquetas é recomendado em recém-nascidos de mulheres expostas ao natalizumabe durante a
gravidez.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Desconhece-se o risco potencial para
o ser humano. O natalizumabe não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja
claramente necessário. Se uma mulher engravidar enquanto estiver em uso de TYSABRI®
(natalizumabe), deve-se considerar a hipótese de interrupção do tratamento.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião dentista.

TYSABRI® (natalizumabe) é excretado no leite humano. O efeito do natalizumabe recém-

nascidos ou bebês é desconhecido. As pacientes que estiverem em tratamento com TYSABRI®
(natalizumabe) não devem amamentar.

Fertilidade
A redução da fertilidade em cobaias fêmeas foi observada em um dos estudos que utilizaram
doses superiores à dose humana; o TYSABRI® (natalizumabe) não teve qualquer efeito sobre
a fertilidade masculina.
Considera-se improvável que o natalizumabe afete a fertilidade em humanos na dose máxima
recomendável.

Idosos
TYSABRI® (natalizumabe) não é recomendado para pacientes com idade superior a 65 anos
devido à falta de dados nesta população.

População pediátrica
A eficácia e segurança do TYSABRI® (natalizumabe) em crianças e adolescentes com idade
até 18 anos não foram estabelecidas. Nenhuma recomendação em relação à posologia pode ser
feita. Os dados disponíveis estão descritos na seção “3 Características Farmacológicas” e “9
Reações Adversas”.

Insuficiência renal e hepática

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática no
tratamento com TYSABRI® (natalizumabe). No entanto, o mecanismo de eliminação e os
resultados de farmacocinética sugerem que não é necessário qualquer ajuste de dose em
pacientes com insuficiência renal ou hepática.

18
Habilidade de dirigir e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos sobre o efeito de TYSABRI® (natalizumabe) na habilidade de
dirigir e utilizar máquinas. No entanto, como a tontura tem sido muito comumente reportada,
os pacientes que apresentarem esta reação adversa devem ser advertidos a não dirigir ou utilizar
máquinas até que a tontura cesse.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

De modo consistente com a atividade farmacológica do natalizumabe, observou-se a circulação

alterada de linfócitos sob a forma de glóbulos brancos bem como o aumento no peso do baço
na maior parte dos estudos in vivo. Estas alterações foram reversíveis e não pareceram ter
quaisquer consequências toxicológicas adversas.

O crescimento e a metástase de células tumorais de melanoma e células tumorais linfoblásticas

de leucemia não aumentaram com a administração de TYSABRI® (natalizumabe) em estudos
realizados com camundongos.

Não foram observados quaisquer efeitos clastogênicos ou mutagênicos do TYSABRI®

(natalizumabe) no teste de Ames ou em análises a aberrações cromossômicas humanas. O
natalizumabe não revelou quaisquer efeitos, em análises in vitro, de proliferação ou
citotoxicidade da linha tumoral positiva de integrina α4.

Em um dos estudos, foram observadas reduções na fertilidade da cobaia fêmea quando se

utilizaram doses superiores à dose humana; o TYSABRI® (natalizumabe) não teve qualquer
efeito sobre a fertilidade masculina.

O efeito do TYSABRI® (natalizumabe) sobre a reprodução foi avaliado em 5 estudos, 3

realizados com cobaias e 2 com macacos cynomolgus. Estes estudos não revelaram indícios de
efeitos teratogênicos nem de efeitos sobre o crescimento das crias. Em um estudo realizado
com cobaias, observou-se uma pequena redução na taxa de sobrevivência das crias. Num
estudo realizado com macacos, o número de abortos duplicou nos grupos tratados com
TYSABRI® (natalizumabe) 30 mg/kg relativamente aos grupos de controle correspondentes:
este foi o resultado de uma elevada incidência de aborto nos grupos tratados do primeiro coorte
que não foi observado no segundo coorte. Não foram observados quaisquer efeitos nos índices
de abortos em qualquer outro estudo. Um estudo realizado com macacas cynomolgus grávidas
revelou alterações relacionadas com o TYSABRI® (natalizumabe) no feto que incluíam anemia
leve, redução na contagem de plaquetas, aumento do peso do baço e diminuição do peso do
fígado e do timo. Estas alterações estiveram associadas ao aumento de hematopoiese extra-
medular esplênica, atrofia do timo e hematopoiese hepática diminuída. As contagens de
plaquetas também diminuíram em crias nascidas de mães tratadas com TYSABRI®
(natalizumabe) até ao parto, não havendo, no entanto, qualquer indício de anemia nessas crias.
Todas as alterações foram observadas com doses superiores à dose humana e foram revertidas
após o clearance de TYSABRI® (natalizumabe).

Nas macacas cynomolgus tratadas com TYSABRI® (natalizumabe) até o parto, foram
detectados níveis reduzidos de natalizumabe no leite materno de alguns animais.

19
6) INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso de TYSABRI® (natalizumabe) em combinação com betainterferonas e acetato de

glatirâmer está contraindicado.

Imunização

Em um estudo randomizado e aberto com 60 pacientes portadores de EM recorrente-remitente,

não houve diferença significativa na resposta imune humoral a uma reexposição ao antígeno
(toxoide tetânico) e somente uma resposta imune humoral um pouco mais lenta e reduzida a
um neoantígeno (hemocianina ou KLH - keyhole limpet haemocyanin) foi observada em
pacientes que foram tratados com TYSABRI® (natalizumabe) por 6 meses comparado com o
grupo controle não tratado. Vacinas vivas não foram estudadas.

7) CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

TYSABRI® (natalizumabe) deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Não congelar.
Mantenha o frasco-ampola dentro da embalagem para protegê-lo da luz.

Validade do medicamento: 48 meses a partir da data de fabricação desde que observados os

cuidados de conservação do produto TYSABRI® (natalizumabe).

Após a diluição com cloreto de sódio a 0,9%, recomenda-se o uso imediato. Se a solução
diluída não for utilizada imediatamente, a solução diluída deverá ser armazenada sob
refrigeração (2ºC a 8ºC). Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em
até 8 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.

TYSABRI® (natalizumabe) é uma solução concentrada para infusão, um líquido transparente

incolor a levemente opalescente, que deve ser preparada e administrada por um médico ou
profissional de saúde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8) POSOLOGIA E MODO DE USAR

O tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) deve ser iniciado e continuamente

supervisionado por um médico especialista com experiência em diagnóstico e tratamento de
doenças neurológicas, em centros com fácil acesso a imagens de Ressonância Magnética
Nuclear (RMN).

20
Após 2 anos de tratamento, os pacientes deverão ser informados novamente sobre os riscos de
TYSABRI® (natalizumabe), especialmente em relação ao aumento do risco de
desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), e devem ser
instruídos, junto com seus cuidadores, sobre os sinais e sintomas da LMP.

Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com betainterferonas ou acetato de

glatirâmer para o natalizumabe desde que não existam anomalias importantes relacionadas com
o tratamento anterior como, por exemplo, neutropenia. Se existirem sinais de anomalias
relacionadas com o tratamento anterior, estes devem voltar ao normal antes de se dar início ao
tratamento com TYSABRI® (natalizumabe).

É possível que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos imunossupressores

como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e azatioprina. Estes fármacos têm o efeito
potencial de provocar imunossupressão prolongada, mesmo depois de ter sido suspenso o
tratamento. Por este motivo, antes de iniciar o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe), o
médico deve confirmar se estes pacientes não se encontram imunocomprometidos (Ver item
“5. Advertências e Precauções”).

Método e via de administração:

TYSABRI® (natalizumabe) apresenta-se sob a forma de solução concentrada que deve ser
diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes da administração por infusão
intravenosa.

Após a diluição, a infusão deve ser administrada por aproximadamente 1 hora.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao TYSABRI®

(natalizumabe). Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a
infusão e durante a hora seguinte ao procedimento.
Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local
da infusão, bem como o acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear.
Após as primeiras 12 doses intravenosas de TYSABRI® (natalizumabe), os pacientes devem
continuar a ser observados durante a infusão e, após a infusão, devem ser observados de
acordo com o julgamento clínico.

TYSABRI® (natalizumabe) não deve ser administrado como injeção em bolus.

Instruções de uso:
1. Antes da diluição e administração, inspecione o frasco-ampola de TYSABRI®
(natalizumabe) quanto a presença de partículas. Se forem observadas partículas e/ou se o
líquido no frasco-ampola não estiver incolor, de transparente a levemente opalescente, o
medicamento não deverá ser utilizado.

2. Utilize técnica asséptica ao preparar a solução de TYSABRI® (natalizumabe) para

infusão intravenosa (IV). Retire a tampa flip-off do frasco-ampola. Introduza a agulha da
seringa no frasco-ampola no centro da rolha de borracha e retire os 15 mL de solução
concentrada.

21
3. Adicione os 15 mL de solução concentrada a 100 mL de solução de cloreto de sódio a
9 mg/ml (0,9%). Inverta cuidadosamente a solução de modo a misturar completamente.
Não agitar.

4. TYSABRI® (natalizumabe) não deve ser misturado com outros medicamentos ou

diluentes.

5. Inspecione visualmente o produto diluído para verificar se apresenta partículas ou

descoloração antes da administração. Não utilize se observar descoloração ou partículas
estranhas.

6. O produto diluído deve ser utilizado o mais rapidamente possível e sempre nas 8 horas
seguintes à diluição. Se o produto diluído for conservado a uma temperatura entre
2˚C e 8˚C (não congelar), deixe a solução atingir a temperatura ambiente antes da
infusão.

7. A solução diluída deve ser administrada por infusão intravenosa ao longo de 1 hora a
uma velocidade de aproximadamente 2 mL/minuto.

8. Após a conclusão da infusão, lave a linha intravenosa com uma solução de cloreto de
sódio a 9 mg/ml (0,9%).

9. Cada frasco-ampola de TYSABRI® (natalizumabe) destina-se apenas a uma única

utilização.

10. Os produtos não utilizados ou os resíduos da infusão devem ser eliminados

adequadamente.

Posologia:
Cada embalagem de TYSABRI® (natalizumabe) contém um 1 frasco-ampola com uma única
dose de 15 mL de solução concentrada. A dose recomendada de TYSABRI® (natalizumabe)
para o tratamento de Esclerose Múltipla recorrente-remitente é de 300 mg, administrada a cada
4 semanas.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não

apresentem indícios de benefício passados 6 meses.

Dados de segurança e eficácia após 2 anos de tratamento com natalizumabe foram gerados a
partir de estudos controlados e duplo cegos. Após 2 anos, a continuação da terapia deve ser
considerada somente após uma reavaliação do potencial de benefícios e riscos. Os pacientes
deverão ser informados novamente sobre os fatores de risco de desenvolvimento de LMP,
como duração do tratamento, uso prévio de imunossupressores e presença de anticorpos anti-
JCV) (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Reintrodução
A eficácia na reintrodução não foi estabelecida.

22
9) REAÇÕES ADVERSAS

Uma vez que estudos clínicos são conduzidos em diversas situações, as taxas de reações
adversas observadas nos estudos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas
às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não corresponder às taxas
observadas na prática clínica.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10%) foram dor de cabeça e fadiga em ambos
os estudos conduzidos com população de pacientes portadores de EM e de pacientes não
portadores de EM. Outras reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) na população de
pacientes com EM foram artralgia, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório
inferior, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades, desconforto abdominal,
diarreia não especificada e erupções cutâneas. Outras reações adversas comuns (incidência ≥
10%) em pacientes não portadores de EM foram infecções do trato respiratório superior e
náusea.

Em estudos controlados por placebo realizados em 1.617 pacientes com EM tratados com
natalizumabe por no máximo 2 anos (placebo: 1.135), ocorreram reações adversas que levaram
à interrupção do tratamento em 5,8% dos pacientes tratados com natalizumabe (placebo: 4,8%).
Ao longo dos 2 anos de duração dos estudos, 43,5% dos pacientes tratados com natalizumabe
relataram reações adversas ao medicamento (placebo: 39,6%).

As reações adversas mais frequentes que resultaram em intervenção clínica (isto é,

descontinuação do tratamento com TYSABRI®) em estudos de EM foram urticaria (1%) e
outras reações de hipersensibilidade (1%). Em estudos com pacientes não portadores de EM,
essas reações foram exacerbação da doença de base (4,2%) e reações de hipersensibilidade
aguda (1,5%).

As reações adversas de maior incidência identificadas nos estudos controlados por placebo em
pacientes com EM com o natalizumabe administrado na dose recomendada
são: tontura, náuseas, urticária e rigidez associadas às infusões.

As reações adversas graves mais comuns em estudos de EM com TYSABRI® (natalizumabe)

foram infecções (3,2% versus 2,6% com placebo, inclusive infecção do trato urinário [0,8%
versus 0,3%] e pneumonia [0,6% versus 0%]), reações de hipersensibilidade aguda (1,1%
versus 0,3%, inclusive anafilaxia [0,8% versus 0%]), depressão (1,0% versus 1,0%, incluindo
ideação ou tentativas suicidas [0,6% versus 0,3%]), e colelitíase (1,0% versus 0,3%).
Apendicite também foi uma reação adversa comum em pacientes que receberam TYSABRI®
(natalizumabe) (0,8% versus 0,2% com placebo).

A tabela 1 enumera as reações adversas e as anormalidades laboratoriais observadas em um

estudo com pacientes de EM em uso de TYSABRI® (natalizumabe) com uma incidência maior
do que 1%, em comparação com placebo.

23
 Tabela 2: Reações Adversas em estudo de EM

Reações Adversas Tysabri Placebo

(natalizumabe) n=312
n=627 %
%
Geral
Dor de cabeça 38 33
Fadiga 27 21
Artralgia 19 14
Desconforto torácico 5 3
Reações de hipersensibilidade aguda** 4 <1
Outras reações de hipersensibilidade** 5 2
Alergia sazonal 3 2
Rigidez 3 <1
Aumento de peso 2 <1
Diminuição de peso 2 <1

Infecção
Infecção de trato urinário 21 17
Infecção de trato respiratório inferior 17 16
Gastroenterite 11 9
Vaginite* 10 6
Infecções dentárias 9 7
Herpes 8 7
Tonsilite 7 5

Psiquiátrica
Depressão 19 16

Transtornos Musculoesqueléticos e de Tecidos

Conjuntivos
Dor nas extremidades 16 14
Câimbras 5 3
Inchaço das articulações 2 1

Gastrointestinal
Desconforto abdominal 11 10
Diarrea não especificada 10 9
Teste de função hepática 5 4

Pele
Erupção cutânea 12 9
Dermatite 7 4
Prurido 4 2
Sudorese noturna 1 0

Transtornos menstruais*

24
 Reações Adversas Tysabri Placebo
(natalizumabe) n=312
n=627 %
%
Menstruação irregular 5 4
Dismenorreia 3 <1
Amenorreia 2 1
Cisto ovariano 2 <1

Transtornos neurológicos
Sonolência 2 <1
Vertigem 6 5

Transtornos renais e urinários

Incontinência urinária 4 3
Urgência urinária 9 7

Lesões
Lesões em membros não especificadas 3 2
Laceração da pele 2 <1
Queimadura térmica 1 <1
*Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.
**Reações de hipersensibilidade aguda são definidas como reações que ocorrem dentro de 2 horas após a infusão
enquanto as outras reações de hipersensibilidade são aquelas que ocorrem após mais de 2 horas da infusão.

Em outro estudo com pacientes portadores de EM edema periférico ocorreu em maior

frequência em pacientes que receberam TYSABRI® (natalizumabe) (5% versus 1% com
placebo).

TYSABRI® (natalizumabe) também foi estudado para outra indicação não relacionada com
EM e os achados de segurança se encontram listados nas tabelas a seguir (Tabela 2 e Tabela
3).

Tabela 3. Reações Adversas em estudos com população de pacientes não portadores de

EM (média de exposição de 2,8 meses)

Reações Adversas* Tysabri Placebo

(natalizumabe) n=431
n=983 %
%
Geral
Dor de cabeça 32 23
Fadiga 10 8
Artralgia 8 6
Sintomas semelhantes a gripe 5 4
Reações de hipersensibilidade aguda 2 <1
Tremores 1 <1

25
 Reações Adversas* Tysabri Placebo
(natalizumabe) n=431
n=983 %
%
Infecção
Infecção de Trato Respiratório Superior 22 16
Infecções Vaginais** 4 2
Infecção Viral 3 2
Infecção de Trato Urinário 3 1

Respiratório
Dor faringolaríngea 6 4
Tosse 3 <1

Gastrointestinal
Náusea 17 15
Dispepsia 5 3
Constipação 4 2
Flatulência 3 2
Estomatite aftosa 2 <1

Pele
Erupção cutânea 6 4
Pele seca 1 0

Transtornos menstruais
Dismenorreia** 2 <1
®
*Ocorreram em incidência de, pelo menos, 1% acima em pacientes tratados com TYSABRI (natalizumabe) em
comparação aos pacientes tratados com placebo.
**Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.

Tabela 4. Reações Adversas em estudos com população de pacientes não portadores de

EM (média de exposição de 11 meses)

Reações Adversas* Tysabri Placebo

(natalizumabe) n=214
n=214 %
%
Geral
Dor de cabeça 37 31
Sintomas semelhantes aos da gripe 11 6
Dor de dente 4 <1
Edema periférico 6 3

Infecção
Gripe 12 5
Sinusite 8 4
Infecção viral 7 3
Infecção vaginal** 8 <1

26
 Respiratório
Tosse 7 5

Gastrointestinal
Dor abdominal inferior 4 2

Tecido Musculoesquelético e Conjuntivo

Dor nas costas 12 8

Transtornos menstruais
Dismenorreia** 6 3
®
*Ocorreram em incidência de, pelo menos, 2% acima em pacientes tratados com TYSABRI (natalizumabe) em
comparação aos pacientes tratados com placebo.
**Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.

Infecções, incluindo LMP e outras infecções oportunistas

A LMP ocorreu em três pacientes que receberam TYSABRI® (natalizumabe) em estudos
clínicos. Dois casos de LMP foram observados em 1.869 pacientes portadores de EM que foram
tratados, em média, por 120 semanas. Esses dois pacientes tinham recebido TYSABRI®
(natalizumabe) em adição ao tratamento com interferon beta-1a. O terceiro caso ocorreu após
oito doses em um paciente dentre 1.043 pacientes não portadores de EM que foram avaliados
para LMP. No cenário pós-comercialização, casos adicionais de LMP têm sido notificados em
pacientes portadores de EM e não portadores de EM tratados com TYSABRI® (natalizumabe)
e que não receberam tratamento concomitante com terapia imunomoduladora.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, a taxa de infecção foi de,
aproximadamente, 1,5 paciente-ano tanto em pacientes tratados com TYSABRI®
(natalizumabe) ou placebo. As infecções mais predominantes foram infecções do trato
respiratório superior, gripe e infecções do trato urinário. Em um desses estudos, a incidência
de infecções graves foi de, aproximadamente, 3% em pacientes tratados com TYSABRI®
(natalizumabe) comparados aos pacientes tratados com placebo. A maioria dos pacientes não
interrompeu o tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) durante as infecções. A única
infecção oportunista observada nos estudos clínicos em população de pacientes portadores de
EM foi gastroenterite de curso prolongado provocada por cryptosporidium. Em estudos
clínicos, a infecção por Herpes (vírus Varicella-Zoster, vírus Herpes-simplex) ocorreu numa
frequência levemente maior em pacientes tratados com TYSABRI (natalizumabe) do que em
pacientes tratados com placebo. Na experiência pós-comercialização, casos graves e às vezes
fatais de encefalite e meningite causados por Herpes simplex ou Varicella-zoster foram
relatados em pacientes de EM em tratamento com TYSABRI® (natalizumabe). A duração do
tratamento com TYSABRI® (natalizumabe) antes do início dos sintomas foram de alguns
meses até vários anos (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Na experiência pós-comercialização, casos raros de necrose aguda da retina (NAR) foram

observados em pacientes recebendo TYSABRI® (natalizumabe). Alguns casos ocorreram em
pacientes com infecções por herpes no sistema nervoso central (por exemplo, meningite
herpética e encefalite). Casos graves de NAR, afetando um ou ambos os olhos, levaram à

27
cegueira em alguns pacientes. O tratamento relatado nestes casos incluiu terapia antiviral e, em
algumas situações, cirurgia (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Em estudos conduzidos em pacientes não portadores de EM, as infecções mais comuns foram
nasofaringite, infecção do trato respiratório superior e gripe. Infecções oportunistas
(pneumocystis carinii pneumonia, pulmonary mycobacterium avium intracellulare,
bronchopulmonary aspergillosis, e burkholderia cepacia) foram observadas em <1% dos
pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe); alguns desses pacientes receberam
tratamento concomitante com imunossupressores. Dois casos graves de meningites não-
bacterianas ocorreram em pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe) comparados a
nenhum caso em pacientes tratados com placebo.

Casos de LMP foram relatados em estudos clínicos, estudos observacionais pós-

comercialização e farmacovigilância pós-comercialização. A LMP geralmente leva a
incapacidade severa ou morte (Ver item “5. Advertências e Precauções”). Casos de NCG por
JCV também foram relatados durante o uso pós-comercialização do TYSABRI®
(natalizumabe). Os sintomas de NCG causada por JCV são similares ao de LMP.

Reações à infusão
Reação à infusão foi definida nos estudos clínicos como qualquer evento adverso que ocorra
dentro de duas horas a partir do início da infusão. Em estudos clínicos realizados em pacientes
com EM, aproximadamente 24% dos pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe)
apresentaram alguma reação à infusão comparados aos 18% dos pacientes tratados com
placebo. Em estudos conduzidos com população de pacientes não portadores de EM, reações à
infusão ocorreram em, aproximadamente, 11% dos pacientes tratados com TYSABRI®
(natalizumabe) comparados aos 7% dos pacientes tratados com placebo. As reações mais
comuns observadas em pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe) comparados aos
pacientes tratados com placebo incluíram dor de cabeça, tontura, fadiga, urticaria, prurido e
rigidez. Urticaria aguda foi observada em, aproximadamente, 2% dos pacientes. Outras reações
de hipersensibilidade foram observadas em 1% dos pacientes em uso de TYSABRI®
(natalizumabe). Reações de hipersensibilidade sistêmicas graves ocorreram em <1% dos
pacientes. Todos os pacientes se recuperaram com tratamento e/ou descontinuação da infusão.

As reações relacionadas à infusão que foram mais comuns em pacientes não portadores de EM
em uso de TYSABRI® (natalizumabe) comparados àqueles recebendo placebo, foram dor de
cabeça, náusea, urticaria, prurido e rubor. Reações infusionais graves observadas em estudos
clínicos para pacientes não portadores de EM ocorreram em incidência superior a 1% nos
pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe).
Pacientes que apresentaram anticorpos anti-natalizumabe persistentes estiveram mais
propensos a ter reações à infusão comparados àqueles que não apresentaram tais anticorpos.

Imunogenicidade
Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há um potencial de imunogenicidade. A
detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade
do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos positivos (incluindo anticorpos
neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia
de ensaio, manuseio de amostras, tempo de coleta de amostras, medicações concomitantes e a
doença de base. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos anti-natalizumabe

28
nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou com outros
produtos pode ser equivocada.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, anticorpos anti-natalizumabe foram

testados a cada 12 semanas. Os ensaios utilizados não foram capazes de detectar níveis baixo
a moderados dos anticorpos anti-natalizumabe. Aproximadamente 9% dos pacientes em uso de
TYSABRI® (natalizumabe) desenvolveram anticorpos detectáveis em, pelo menos, uma
ocasião durante o tratamento. Cerca de 6% dos pacientes tiveram anticorpos anti-natalizumabe
positivo em mais de uma ocasião. Em torno de 82% dos pacientes que apresentaram anticorpos
anti-natalizumabe persistentes desenvolveram anticorpos detectáveis nas 12 primeiras
semanas. Anticorpos anti-natalizumabe foram neutralizados in vitro.

A presença de anticorpos anti-natalizumabe esteve correlacionado com a redução dos níveis

plasmáticos de natalizumabe. Anticorpos persistentes resultaram em redução substancial da
efetividade de TYSABRI® (natalizumabe). O risco da progressão da incapacidade e a taxa de
anual de surtos foram similares em pacientes tratados com TYSABRI® (natalizumabe) com
anticorpos persistentes e em pacientes que receberam placebo.
Reações à infusão que foram mais frequentemente associadas com anticorpos anti-
natalizumabe persistente foram urticaria, rigidez, náusea, vômito, dor de cabeça, rubor, tontura,
prurido, tremor, sensação de frio e pirexia. Demais reações adversas comuns em pacientes com
anticorpos persistentes incluíram mialgia, hipertensão, dispnea, ansiedade e taquicardia.
Se, ao final de aproximadamente 6 meses de tratamento, houver suspeita de anticorpos
persistentes devido à eficácia reduzida ou devido à ocorrência de reações relacionadas com a
infusão, estes podem ser detectados e confirmados com um novo teste, 6 semanas após o
primeiro teste positivo. Levando-se em conta que a eficácia pode ser reduzida ou que a
incidência de reações de hipersensibilidade ou reações associadas à infusão pode aumentar em
um paciente com anticorpos persistentes, o tratamento deve ser suspenso em pacientes que
desenvolvam este tipo de anticorpos.

Em estudos clínicos com pacientes não portadores de EM, anticorpos anti-natalizumabe foram
incialmente testados na semana 12 de tratamento. Em uma proporção substancial dos pacientes,
esse foi o único teste realizado considerando a duração de 12 semanas dos estudos controlados
por placebo. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentaram anticorpos anti-natalizumabe,
pelo menos, em uma ocasião. Anticorpos persistentes resultaram em eficácia reduzida e em
aumento das reações infusionais com sintomas que incluíram urticaria, prurido, náusea, rubor
e dispnea.
A imunogenicidade a longo prazo de TYSABRI® (natalizumabe) e os efeitos dos níveis baixos
e moderados dos anticorpos anti-natalizumabe são desconhecidos.

Reações de hipersensibilidade
Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos, realizados em pacientes com EM,
ocorreram reações de hipersensibilidade em no máximo 4% dos pacientes. Ocorreram reações
anafiláticas/anafilactoides em menos de 1% dos pacientes que receberam TYSABRI
(natalizumabe). As reações de hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a infusão ou
até 1 hora após a conclusão da infusão.
Na experiência após a introdução no mercado, foram relatadas reações de hipersensibilidade
que ocorreram associadas a um ou mais dos seguintes sintomas: hipotensão ou hipertensão
arterial, dor no peito, desconforto no peito, dispneia e angioedema, além dos sintomas mais
habituais como erupções cutâneas e urticária.

29
Lesão hepática
Relatos espontâneos de lesão hepática grave, aumento das enzimas hepáticas e
hiperbilirrubinemia foram reportados durante o período pós-comercialização.

Anemia e anemia hemolítica

Foram relatados casos sérios e graves de anemia e anemia hemolítica em pacientes do estudo
observacional pós-comercialização que estavam em tratamento com TYSABRI
(natalizumabe).

Neoplasia
Não foram observadas diferenças nas taxas de incidência ou na natureza de neoplasias entre
pacientes tratados com natalizumabe e pacientes tratados com placebo em mais de 2 anos de
tratamento. No entanto, é necessária uma observação por períodos de tratamento mais
prolongados antes de se poder excluir qualquer efeito do natalizumabe sobre as neoplasias.

Alterações em testes laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e pacientes portadores de EM, o
tratamento com TYSABRI (natalizumabe) foi associado ao aumento dos linfócitos,
monócitos, eosinófilos, basófilos e glóbulos vermelhos nucleados na circulação. Não foram
observados aumentos nos neutrófilos. O aumento dos linfócitos, monócitos, eosinófilos e
basófilos relativamente à linha basal variou entre 35% e 140% para tipos individuais de células,
mas a contagem média de células manteve-se dentro dos limites normais. Durante o tratamento
com TYSABRI (natalizumabe), foram observadas pequenas reduções nas contagens de
hemoglobina (decréscimo médio de 0,6 g/dl), hematócrito (decréscimo médio de 2%) e
glóbulos vermelhos (decréscimo médio de 0,1 x 106/l). Todas as alterações nas variáveis
hematológicas voltaram aos valores anteriores ao tratamento, geralmente no prazo de
16 semanas da última dose do medicamento, não tendo as alterações sido associadas a sintomas
clínicos. Na experiência de uso comercial, também houve relatos de eosinofilia (contagem de
eosinófilos >1.500/mm3) sem sintomas clínicos. Em tais casos, quando o tratamento com
TYSABRI (natalizumabe) foi descontinuado, os níveis normais de eosinófilos foram
reestabelecidos. Também houve relatos de frequência incomum de trombocitopenia e púrpura
trombocitopênica imunológica (PTI).

Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da

ANVISA.

10) SUPERDOSE

Nenhum caso de superdosagem foi relatado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações
sobre como proceder.

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DIZERES LEGAIS

MS: 1.6993.0002.001-8

Farm. Resp.: Mara Oliveira - CRF GO nº 11.765

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG - Ravensburg, Alemanha

Embalado por:
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS - Hillerod, Dinamarca

Registrado por:
Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Funchal, 418 - 7° andar - Vila Olímpia
CEP 04551-060 - São Paulo - SP
CNPJ 07.986.222/0001-74

Importado e comercializado por:

Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.
Estrada Municipal, S/N, Quadra Lote, Lote 001C, Anexo Parte 3, Fazenda Santo Antônio,
CEP 74971-451 – Aparecida de Goiânia – GO
CNPJ 07.986.222/0003-36

Biogen Atendimento ao Cliente: 0800 7240055

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 08/01/2024.

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