UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Faculdade de Medicina

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E
TOLERABILIDADE DO USO DE ÓVULOS
VAGINAIS CONTENDO METRONIDAZOL E
NITRATO DE MICONAZOL NO
TRATAMENTO DE VAGINITES

Fábio Costa Peixoto

Belo Horizonte
2007
 FÁBIO COSTA PEIXOTO

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E
TOLERABILIDADE DO USO DE ÓVULOS
VAGINAIS CONTENDO METRONIDAZOL E
NITRATO DE MICONAZOL NO
TRATAMENTO DE VAGINITES

Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação

da Faculdade de Medicina da Universidade Federal
de Minas Gerais, como requisito parcial para a
obtenção do título de Mestre.

Área de concentração: Saúde da Mulher.

Orientador: Professor Doutor Aroldo Fernando

Camargos

Universidade Federal de Minas Gerais

Belo Horizonte
2007
Aos três grandes amores de minha vida:

Andréa, minha esposa,

e Fernanda e Júlia, minhas filhas,

sem as quais nada teria sentido.

 AGRADECIMENTOS

Ao professor Aroldo Fernando Camargos, pela oportunidade de convivência e pelos

profundos ensinamentos médicos e principalmente de vida.

Aos amigos Paulo Henrique Boy Torres, Lavínia Estrela Borges e Rubens Lene C.

Tavares, pela ajuda incondicional neste trabalho.

A todos do Laboratório de Reprodução Humana, especialmente à enfermeira Isabel e à

secretária Vanessa, pelo apoio.

E, finalmente, ao Laboratório Schering do Brasil, pelo suporte científico.

 “José Arcadio Buendía passou os longos meses de chuva fechado num quartinho que
construíra no fundo da casa, para que ninguém perturbasse as suas experiências... Quando
se tornou perito no uso e manejo dos seus instrumentos, passou a ter uma noção do espaço
que lhe permitiu navegar por mares incógnitos, visitar territórios desabitados e travar
relações com seres esplêndidos, sem necessidade de abandonar o seu gabinete... De
repente, sem anúncio prévio, a sua atividade febril se interrompeu e foi substituída por uma
espécie de fascinação. Esteve vários dias como que enfeitiçado, repetindo para si mesmo
em voz baixa um rosário de assombrosas conjeturas, sem dar crédito ao próprio
entendimento.... Sentou-se à cabeceira da mesa, tremendo de febre, devastado pela
prolongada vigília e pela pertinácia da sua imaginação e revelou a eles a sua descoberta:
- A terra é redonda como uma laranja.”

Trecho do livro “Cem Anos de Solidão” de Gabriel García Márquez

 RESUMO

As infecções do trato genital inferior feminino são um dos principais motivos

da consulta ginecológica e, ao longo da vida, 75% das mulheres terão pelo menos um
episódio dessa afecção. Uma projeção no Brasil constatou que os custos com as vaginites
chegam aos 80 milhões de dólares ao ano. O conjunto formado por vaginose bacteriana,
candidíase e tricomoníase é responsável por mais de 90% das infecções vaginais. Sabe-se
que o nitrato de miconazol utilizado por via vaginal apresenta excelentes resultados no
tratamento de vaginites fúngicas, assim como o metronidazol de uso vaginal proporciona
boa resposta no tratamento da vaginose bacteriana. O objetivo principal deste trabalho foi
avaliar a eficácia e tolerabilidade da aplicação diária de óvulo vaginal contendo 750 mg de
metronidazol e 200 mg de nitrato de miconazol durante sete dias, utilizados para
tratamento de vaginites causadas por Candida sp., Trichomonas vaginalis e vaginose
bacteriana. Trata-se de um estudo aberto, não comparativo, prospectivo, multicêntrico, de
fase III, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa e Comitê Nacional de Ética em
Pesquisa- CONEP, do qual participaram 92 mulheres com vaginite. Cada paciente usou um
óvulo vaginal por sete dias . Foram realizadas avaliações ginecológicas e microbiológicas
antes e após o uso do óvulo. Utilizou-se o teste de McNemar para as comparações das
variáveis qualitativas. Para as comparações das variáveis quantitativas, utilizou-se o teste
de Wilcoxon. Ocorreram reduções nos sintomas e sinais de vaginite, com melhora clínica
de 87,7%. A taxa de resolução comprovada por bacterioscopia e cultura para Candida
albicans foi de 81,8 e 73,9%, respectivamente. A taxa de resolução da vaginose bacteriana
foi de 80% e a cultura para Gardnerella vaginalis negativou-se em 63,6% dos casos. A
medicação foi bem tolerada. O uso da combinação de metronidazol 750 mg e nitrato de
miconazol 200 mg em uma aplicação diária, por sete dias consecutivos, mostrou-se eficaz
para o tratamento das causas mais comuns de vaginite e foi bem tolerado pelas usuárias.

Palavras-chave: Vaginite. Vaginose bacteriana. Candidíase vulvovaginal. Tricomoníase.

Metronidazol. Miconazol.
 ABSTRACT

Infections of the lower female genital tract are one of the principal reasons for
women to seek gynecological care. Throughout their lifetime, 75% of women will have at
least one episode of this affliction. A projection for Brazil estimates that the costs resulting
from vaginitis are close to 80 million dollars annually. Bacterial vaginosis, candidiasis and
trichomonas are together responsible for more than 90% of all vaginal infections. Vaginal
applications of miconazole nitrate are known to give excellent results in the treatment of
fungal vaginitis, and vaginally applied metronidazole is effective in the treatment of
bacterial vaginosis. The principal objective of this study was to evaluate the efficacy and
tolerability of a vaginal pessary containing 750 mg of metronidazole and 200 mg of
miconazole nitrate used daily for seven days in the treatment of vaginitis caused by
Candida sp., Trichomonas vaginalis and bacterial vaginosis. An open, non-comparative,
prospective, multicenter, phase III trial was carried out in five research centers in Brazil.
The protocol of the study was approved by the internal review board of each center and by
the National Ethics Committee of the Brazilian Ministry of Health (CONEP). Ninety-two
women with vaginitis participated in this study and inserted one vaginal pessary daily for
seven days. Gynecological and microbiological evaluations were carried out prior to and
following treatment. McNemar’s test was used for comparison of qualitative variables.
Wilcoxon’s test was used for the comparison of quantitative variables. Reductions
occurred in symptoms and signs of vaginitis. Clinical cure rate was 87.7%, while the cure
rates according to microscopy and Candida albicans culture were 81.8% and 73.9%,
respectively. The cure rate for bacterial vaginosis was 80% and culture of Gardnerella
vaginalis turned negative in 63.6% of cases following treatment. The medication was
well-tolerated. Use of the combination of 750 mg of metronidazole and 200 mg of
miconazole in one single daily application was found to be effective in the treatment of the
most common causes of vaginitis and was well-tolerated.

Keywords: Vaginitis. Bacterial vaginosis. Vulvovaginal candidiasis. Trichomonal

vaginitis. Metronidazole. Miconazole.
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

CDC The Center for Disease Control and Prevention

CONEP Comitê Nacional de Ética em Pesquisa

DIU Dispositivos intra-uterinos

DNA Ácido desoxirribonucléico

DP Desvio-padrão

FDA Foods and Drugs Administration

HIV Vírus da imunodeficiência humana

HSV Vírus herpes simples

PCR Reação em cadeia de polimerase

RNA Ácido ribonucléico

SF 0,9% Solução fisiológica 0,9%

 LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura

Figura 1 - Fluxograma de exclusão de pacientes no estudo……………………. 50

Gráficos

Gráfico 1 – Freqüência de diagnóstico clínico……………………………………. 51

Gráfico 2 – Eventos adversos apresentados pelas pacientes e sua relação com o

uso do medicamento………………………………………………………….. 58

Gráfico 3 – Intensidade dos eventos adversos apresentados pelas participantes do

estudo e sua relação com o uso do medicamento…………………………….. 58

Gráfico 4 – Relação causal dos eventos adversos apresentados pelas participantes

do estudo……………………………………………..………………………. 59
 LISTA DE QUADROS E TABELAS

Quadros

Quadro 1 - Classificação da candidíase vulvovaginal…………………..….…...…...........18

Quadro 2 - Critérios de Amsel para o diagnóstico de vaginose bacteriana……….............25

Quadro 3 - Critérios de Nugent para o diagnóstico de vaginose bacteriana...…..............…25

Quadro 4 - Tratamentos recomendados pelo CDC (Center for Disease Control and

Prevention) para candidíase vulvovaginal não complicada........................................29

Quadro 5 - Tratamentos recomendados pelo CDC (Center for Disease Control and

Prevention) para vaginose bacteriana........................................................................35

Quadro 6 – Classificação de risco dos medicamentos na gestação.....................................40

Tabelas

Tabela 1 - Evolução dos sintomas de vaginite antes (basal) e no 9º-10º e no

22º dia após o tratamento…………………………………………............…………....52

Tabela 2 - Evolução das alterações físicas genitais indicativas de vulvovaginite

antes (basal), no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento………............……………......53

Tabela 3 - Evolução das características físicas do corrimento genital antes

(basal), no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento………………..…………..................54

Tabela 4 - Evolução das avaliações do pH, teste do cheiro e duração do

corrimento genital antes (basal), no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento.... ..............55

Tabela 5 - Evolução das avaliações do esfregaço cérvico-vaginal antes (basal),

no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento……………………………………................56

Tabela 6 - Evolução das avaliações microbiológicas do conteúdo vaginal antes

(basal), no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento……………………………...............57

 SUMÁRIO

1 REVISÃO DA LITERATURA............................................................................ 12
1.1 Introdução…………….…………………………….....………………............ 12
1.2 Etiologia…………………………………………………………………......... 16
1.2.1 Candidíase…………………………………………………………………... 16
1.2.2 Vaginose bacteriana………………………………………………………… 18
1.2.3 Tricomaníase………………………………………………………………... 20
1.3 Diagnóstico…………………………………………………………………… 20
1.3.1 Candidíase………………………………………………………………….. 22
1.3.2 Vaginose bacteriana………………………………………………………… 23
1.3.3 Tricomoníase……………………………………………………………….. 27
1.4 Tratamento……………………………………………………………………. 28
1.4.1 Candidíase…………………………………………………………………... 28
1.4.2 Vaginose bacteriana………………………………………………………… 34
1.4.3 Tricomoníase……………………………………………………………….. 39
1.5 Tratamento associado………………………………………………………… 41

2 OBJETIVOS......................................................................................................... 45

3 METODOLOGIA………………………………………………………………. 46
3.1 Pacientes………………………………………………………………………. 46
3.2 Métodos………………………………………………………………………. 47
3.3 Análise estatística.............................................................................................. 49

4 RESULTADOS………………………………………………………………… 50

5 DISCUSSÃO…………………………………………………………………… 60

6 CONCLUSÃO………………………………………………………………….. 63

REFERÊNCIAS....................................................................................................... 64

ANEXO E APÊNDICE........................................................................................... 74
 12

1 REVISÃO DA LITERATURA

1.1 Introdução

Vaginite é um termo geral e inespecífico que se refere à inflamação da vagina e

pode ser definida como um espectro de condições que causam variados sintomas

vulvovaginais. Como a superfície epitelial vaginal é variavelmente úmida, as

manifestações clínicas das afecções vaginais são diversas1. A vaginite é descrita como uma

condição não debilitante, autolimitada e que pode ser efetivamente tratada com

antibióticos2.

Sintomas vaginais são muito comuns na população geral e são uma das razões

mais freqüentes das consultas ginecológicas3. Ao longo da vida, quase 75% das mulheres

apresentarão pelo menos um episódio de infecção do trato genital inferior4,5 e 40 a 50%

duas ou mais ocorrências6. Mesmo tomando por base números subestimados de vaginite,

os custos com cuidados a essas pacientes chegam a 80 milhões de dólares por ano no

Brasil7. A vaginite pode ter conseqüências importantes em termos de desconforto e dor,

absenteísmo na escola ou trabalho, reflexos sociais e emocionais negativos e ainda

problemas sexuais e reprodutivos8. Está associada a doenças sexualmente transmissíveis e

a outras infecções do trato genital, incluindo o vírus da imunodeficiência humana9, bem

como prognósticos reprodutivos adversos em mulheres grávidas ou com desejo de

engravidar10.

A avaliação inicial dos sintomas vaginais requer a compreensão do corrimento

vaginal fisiológico. Secreções de glândulas sebáceas e sudoríparas da vulva e glândulas de

Bartholin e Skene, assim como transudato das paredes vaginais (90-95% de água associada
 13

a eletrólitos, proteínas, glicoproteínas, ácidos graxos orgânicos e carboidratos), células

epiteliais descamadas, muco cervical e secreções da cavidade endometrial e das tubas

uterinas constituem o resíduo fisiológico da vagina11.

O conteúdo vaginal sofre modificações fisiológicas dependendo da idade (pré-

puberal, reprodutiva e pós-menopausa), de fatores hormonais (contracepção hormonal,

alterações cíclicas hormonais e gravidez), fatores psicológicos (excitação sexual, estado

emocional) e ainda de fatores locais (menstruação, pós-parto, tumores, sêmen e hábitos

pessoais e de higiene)12.

A vagina tem elementos estruturais que mantêm seu próprio ecossistema, o qual

é dinâmico. A composição e a densidade populacional dos microorganismos podem variar

de mulher para mulher e numa mesma mulher, em diferentes condições fisiológicas (como

pré-puberdade, menarca, fase do ciclo menstrual, gravidez, menopausa). Na criança, a flora

vaginal provém das regiões anal e perianal e menos freqüentemente da urinária,

predominando espécies microbianas como anaeróbios, enterobactérias e difteróides12-16.

Com a chegada da menarca e aumento do aporte de estrogênio ao tecido

vaginal, ocorre elevação da produção de glicogênio pelas células epiteliais, com

conseqüente colonização da vagina pelos lactobacilos. Na pós-menopausa, o ambiente

vaginal é muito semelhante ao do período pré-pubere, incluindo microorganismos da flora

fecal e pele. Todas essas alterações ocorrem devido a variações hormonais. O estrogênio

promove maturação e diferenciação do epitélio escamoso, ou seja, das células basais e

parabasais em células intermediárias, que contêm glicogênio, e células superficiais. O

progesterona aumenta o número de células basais e parabasais, enquanto diminui as células

intermediárias, afetando a disponibilidade de glicogênio e modificando o pH e também o

ecossistema vaginal12-16.
 14

Outros fatores que alteram a flora vaginal normal são o uso de contraceptivos

orais e de barreira, uso de dispositivos intra-uterinos (DIU), freqüência sexual, número de

parceiros sexuais, uso de absorventes vaginais internos, espermicidas, doenças metabólicas

e utilização de antibióticos de largo espectro que modificam a flora vaginal, bem como

hábitos e práticas de higiene como ducha vaginal12-16.

Define-se a flora normal vaginal como um grupo variado de microorganismos

que colonizam a vagina sem ocasionar doença. A flora bacteriana vaginal pode incluir

patógenos oportunistas que não ocasionam doença nos tecidos sadios do hospedeiro. Os

Lactobacillus sp somam 90% das bactérias presentes na flora vaginal de uma mulher sadia

em idade reprodutiva, sem vaginite ou cervicite. Outros microorganismos diferentes dos

lactobacilos correspondem a menos de 10% do total de bactérias vaginais. Entre eles,

incluem-se: Stafilococcus epidermidis, Streptococcus sp, Gardnerella vaginalis,

Escherichia coli, Candida albicans e bactérias anaeróbias17.

Entretanto, evidências atuais indicam que apenas uma pequena fração da

microflora vaginal pode ser demonstrada por meio dos métodos disponíveis de cultivo in

vitro. Isto leva a erro qualquer conclusão sobre a constituição da flora vaginal. São

necessários mais estudos sobre a flora normal, com novas tecnologias para melhorar a

detecção dos microorganismos, para expandirem-se os conhecimentos sobre a complexa

microbiologia vaginal. Além disso, o estudo da flora vaginal depende da população

selecionada (gestantes, pós-menopausa, indígenas, etc.)18,19.

Os lactobacilos são bacilos gram positivos que produzem vários metabólicos

com propriedades microbicidas, incluindo o ácido lático, bacteriocinas e o peróxido de

hidrogênio. Os lactobacilos ou bacilos de Döderlein utilizam o glicogênio ou produtos de

sua hidrólise, produzem ácido lático, levam à diminuição do pH vaginal e tornam a vagina

inóspita para algumas espécies bacterianas3,20.

 15

O pH normal da vagina situa-se entre 3,5 e 4,5 em mulheres na menacme, não

grávidas e em não lactantes. Aquelas na pós-menopausa e outras condições de

hipoestrogenismo e meninas pré-púberes têm o pH vaginal elevado (4,7 ou mais). Alguns

fatores podem elevá-lo, como muco cervical, sêmen, sangue menstrual, alterações

hormonais diversas - como gravidez e menopausa - doenças sexualmente transmissíveis e

crescimento excessivo de outros microorganismos da flora vaginal como resultado do uso

de duchas internas e antibióticos20,21.

Sintomas vaginais estão entre as causas mais comuns de consulta medica3,4. Em

aproximadamente 30% das mulheres com sintomas vaginais não se consegue detectar

qualquer patógeno22,23. Uma possível explicação para esse fato é a interpretação de

processos fisiológicos como evidência da doença. Levanta-se, então, a questão sobre como

as pacientes e os médicos decidem o que é normal e o que é doença23.

Existe ampla variação do que é normal e alguns sintomas relacionados à

vaginite são encontrados em mulheres sadias. Por outro lado, a maioria daquelas com

corrimento vaginal fisiológico não tem outros sintomas associados e apresenta resíduo

vaginal com pouco ou nenhum odor fétido - embora, para algumas, esse odor possa ser

considerado desagradável. Cada uma tem seu próprio senso de normalidade e sabe o que

lhe é aceitável ou excessivo23. Além disso, os sintomas de vaginite são inespecíficos - nem

sempre o autodiagnóstico nem o diagnóstico do médico são compatíveis com a

confirmação laboratorial. Mesmo na ausência de qualquer patógeno, aproximadamente um

terço das mulheres apresenta sintomas irritativos que sugerem vulvovaginite22,23.

Em contraste, o corrimento patogênico pode aderir às paredes vaginais e é

freqüentemente acompanhado de sintomas como irritação e prurido vulvar e/ou vaginal,

odor fétido e sintomas urinários24. Embora a inervação cutânea da vagina tenha limitada

capacidade de transmissão de dor, a inflamação vaginal é freqüentemente sintomática. O

 16

conteúdo vaginal drena-se para a vulva, que é bastante sensível, levando a sensações de

queimação, irritação, ardor e prurido1.

1.2 Etiologia

As causas de corrimento vaginal anormal incluem as infecciosas, como

fúngicas, vaginose bacteriana e tricomoníase, cervicites e doenças sexualmente

transmissíveis - como gonorréia e clamídia - e ainda infecções de etiologia viral3. O

conjunto formado por vaginose bacteriana, candidíase e tricomoníase é responsável por

mais de 90% das infecções e infestações vaginais. Outras causas de corrimento vaginal são

de etiologia não infecciosa, como alérgica, química, atrófica, citolítica e traumática, como

a presença de corpos estranhos23,25. Essa doença tem ampla lista de diagnóstico diferencial

e o tratamento correto depende de diagnóstico acurado3.

Grande parte das vaginites não é passível de diagnóstico etiológico.

Considerando apenas as causas mais freqüentes de vulvovaginite, 22-50% são devidas à

vaginose bacteriana, 17-39% à candidíase vulvovaginal e, como terceira causa, a

tricomoníase (4-35%); e 7-72% das mulheres com vaginite permanecem sem diagnóstico25.

1.2.1 Candidíase

A candidíase vulvovaginal acometerá pelo menos 75% das mulheres em algum

período de sua vida, 50% delas apresentarão mais de um episódio e 5% terão candidíase

recorrente ou reinfecções freqüentes26. A incidência estimada é de 25% da população geral,

 17

ocupando o segundo lugar entre as infecções cérvico-vaginais, precedida apenas pela

vaginose bacteriana27. Alguns autores consideram a candidíase a causa mais comum de

vaginite aguda em países tropicais28. A estimativa de prevalência é baseada principalmente

em diagnósticos realizados pelos médicos com base na história clínica e exame físico e

rotineiramente não há a utilização da microscopia ou cultura2. A candidíase é causada pela

Candida. Esse gênero inclui aproximadamente 200 espécies, das quais em torno de 20

estão associadas a infecções em seres humanos, sendo a C. albicans a principal espécie

patogênica, responsável por 90% das infecções. Outras espécies incluindo Candida

glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis e Candida krusei são responsáveis pelo

restante29.

O desequilíbrio entre o fungo e seu hospedeiro poderá levar ao aparecimento da

candidíase vulvovaginal, conseqüente de uma falha em um ou mais mecanismos

envolvidos na defesa da vagina. Estes mecanismos são representados pela mucosa vaginal

e ação estrogênica, muco cervical, flora vaginal equilibrada, pH vaginal, resposta imune

humoral (imunoglobulinas A, G e M) e celular inespecífica e específica30. Certos fatores

propiciam essa infecção, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), diabetes

mellitus e uso recente de antibióticos de largo espectro, mas desconhecem-se os

marcadores de risco da maioria dos episódios de candidíase aguda31. Embora a candidíase

vulvovaginal esteja associada a fatores sexuais, como sexo oral receptivo e sexo anal, não é

considerada doença sexualmente transmissível32. Outros fatores devem estar implicados no

aparecimento dos sintomas, porque elevado número de mulheres colonizadas (10-20%)

não apresenta sintomas. A candidíase parece ser resultado da associação entre o elevado

número de microorganismos e a resposta inflamatória a esses microorganismos33.

A candidíase é classificada em complicada ou não, baseado na apresentação

clínica, freqüência dos episódios, microbiologia, fatores do hospedeiro e resposta ao

 18

tratamento3,34. A maioria das mulheres saudáveis com candidíase não complicada não

apresenta fatores precipitantes identificáveis. Aproximadamente 10-20% das pacientes

apresentarão candidíase complicada, levando a considerações especiais diagnósticas e

terapêuticas. Essa classificação tem implicação no tratamento porque a candidíase

complicada apresenta menos resposta ao uso do medicamento35.

QUADRO 1

Classificação da candidíase vulvovaginal34

Não complicada
Episódios esporádicos ou infreqüentes
Sinais e sintomas leves a moderados
Suspeita de infecção pela Candida albicans
Mulheres não grávidas sem doenças concomitantes
Complicada
Episódios recorrentes (quatro ou mais/ano)
Sinais e sintomas graves
Infecção suspeita ou provada por Candida não-albicans
Mulheres com diabetes, doenças concomitantes debilitantes,
imunossupressão, outras condições vulvovaginais
Gravidez

1.2.2 Vaginose bacteriana

A vaginose bacteriana é a causa mais comum de corrimento vaginal em

mulheres em idade reprodutiva36, mas sua prevalência é subestimada, pois 50% delas são
 19

assintomáticas25. Dados americanos mostram prevalência de 27,4% na população geral37.

A vaginose bacteriana está associada à história de múltiplos parceiros sexuais, novo

parceiro sexual, ducha vaginal e diminuição de lactobacilos vaginais. Não há relação

consistente entre fatores de risco como tabagismo e baixa condição socioeconômica.

Mulheres com vaginose bacteriana apresentam risco mais alto de infecção do trato

urinário38-41. Apesar de vários estudos mostrarem que a ducha vaginal está relacionada à

vaginose bacteriana, ainda não se sabe se ela é causa ou se a mulher a realiza para tentar

melhorar os sintomas3,42.

Não está claro se a vaginose bacteriana é resultado de aquisição de algum

patógeno transmitido sexualmente. Sabe-se que mulheres que nunca tiveram relação sexual

também são afetadas43, embora o contato sexual íntimo sem penetração favoreça a infecção

vaginal pela G. vaginalis44. O tratamento dos parceiros sexuais não mostrou benefícios na

prevenção de recorrências34.

Essa doença não tem um único microorganismo causador, embora a

Gardnerella vaginalis esteja presente em mais de 95% dos casos. A vaginose bacteriana é

uma infecção polimicrobiana caracterizada pela diminuição de lactobacilos produtores de

peróxido de hidrogênio e pelo crescimento de organismos anaeróbicos obrigatórios ou

facultativos. Organismos que são achados com mais freqüência e em maior quantidade

incluem G. vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma ureayticum, Bacterioides species,

Pesptostreptococcus species, Fusobacterium species, Mobiluncus species, Prevotella

species, Atopobium vagiae e outros anaeróbios36,45. Como esses microorganismos fazem

parte da flora normal, sua detecção, especialmente G. vaginalis, não significa que a

paciente tenha vaginose bacteriana. Todas essas espécies são detectadas por cultura e

identificadas por métodos tradicionais de morfologia e bioquímica, exceto o Atopobium

vaginae, que é identificado por técnicas de biologia molecular. Sua associação com a
 20

vaginose bacteriana foi descrita primeiramente há dois anos, sendo uma bactéria altamente

resistente ao metronidazol, o que pode explicar alguns casos de falhas no tratamento e

recorrência46,47.

1.2.3 Tricomoníase

O Trichomonas vaginalis é um protozoário unicelular móvel, com quatro

flagelos de tamanho pouco maior que um leucócito, que infecta o epitélio escamoso do

trato genital e urinário inferior, causando a tricomoníase. A vagina é a principal área de

acometimento, mas o microorganismo pode infectar também os ductos parauretrais, a

uretra e as glândulas de Skene. É a doença sexualmente transmissível não viral mais

comum48,49.

É considerada sexualmente transmissível, com distribuição cosmopolita, tendo

sido identificada em todas as raças e grupos socioeconômicos. Sua incidência anual

mundial estimada é de 170 milhões de casos e as taxas de casos assintomáticos chegam a

50%48,49. Essa incidência depende da população e vem caindo nos últimos anos, sendo

responsável por 4-35% das causas de vaginite25. Dados americanos mostram prevalência

de 3% na população geral27. A maioria dos estudos de incidência é baseada em

microscopia ou cultura. Recente utilização da reação em cadeia de polimerase (PCR) tem

mostrado casos subdiagnosticados pelas técnicas tradicionais48.

 21

1.3 Diagnóstico

A avaliação da mulher com vaginite deve enfocar questionamentos sobre

sintomas vaginais como corrimento, odor fétido, prurido, irritação, queimação, edema,

dispareunia e disúria. Questões sobre localização dos sintomas (vulva, vagina e ânus),

duração, relação com ciclo menstrual, resposta a tratamentos anteriores e história sexual

podem esclarecer a provável etiologia25.

O exame físico deve começar com a avaliação da vulva. Durante o exame

especular, devem ser colhidas amostras vaginais para a realização de exames básicos,

como pH, teste da amina ou teste do cheiro e microscopia com solução salina e com

solução de hidróxido de potássio a 10%3.

Com a ajuda de testes laboratoriais, a vaginite é diagnosticada corretamente na

maioria das mulheres22. A causa dos sintomas vaginais pode ser melhor determinada pelo

pH e exame microscópico de amostras vaginais a fresco, do que a não realização de teste

adicional. O pH elevado (>4,5) é comum na vaginose e tricomoníase, mas não é muito

específico, devido à presença de substâncias como sangue, muco ou sêmem . O corrimento

pode ser avaliado com diluição de uma amostra do corrimento vaginal com uma ou duas

gotas de soro fisiológico (SF 0, 9%) e outra amostra diluída com solução de hidróxido de

potássio a 10% (KOH 10%). Um odor de amina detectado imediatamente após a colocação

do KOH a 10% sugere vaginose bacteriana3,22.

O exame a fresco do corrimento vaginal diluído em solução salina poderá

mostrar ao microscópio T. vaginalis móveis ou células indicadoras (células epiteliais com

bordas obscuras por pequenas bactérias), características de vaginose bacteriana. A presença

de numerosos leucócitos sem evidências de tricomonas ou fungos usualmente é sugestiva

de cervicite. Esporos ou hifas de espécies de Candida são mais facilmente identificados

 22

com utilização do KOH a 10%. Entretanto, a ausência de tricomonas ou fungos no exame a

fresco não exclui essas infecções, pois sua detecção às vezes só é possível quando se

realiza reação em cadeia de polimerase (PCR) ou cultura. A cultura do tricomonas é mais

sensível que a microscopia34.

Sintomas de inflamação vulvar na ausência de patógenos vaginais e pequena

quantidade de corrimento vaginal sugerem a possibilidade de vulvovaginite mecânica,

química, alérgica ou outras causas não infecciosas34.

1.3.1 Candidíase

A candidíase vulvovaginal apresenta manifestações clínicas que variam desde

colonização assintomática até sintomas genitais importantes, tais como prurido,

queimação, irritação, dispareunia, disúria inicial e corrimento vaginal coagulado

brancacento. Nenhum desses sintomas é específico de vulvovaginite. O diagnóstico não

deve ser baseado apenas na história e no exame físico25. O diagnóstico de candidíase está

estabelecido quando pacientes apresentam sinais e sintomas sugestivos dessa infecção,

associado a testes laboratoriais confirmatórios, tais como microscopia com visualização de

esporos ou hifas no exame de esfregaço de conteúdo vaginal (a fresco com solução salina

ou com KOH 10%; ou corado pelo Gram) ou, ainda, à cultura positiva para Candida sp de

amostra vaginal34.

O pH vaginal é normal na candidíase (<4,5). O uso do KOH a 10% melhora a

visualização dos fungos porque leva à disruptura de material celular, facilitando a

visualização do fungo. A microscopia com exame a fresco deve ser realizada em todas as

pacientes com sinais e sintomas de candidíase e, quando estas apresentarem exame

 23

positivo, devem ser tratadas. Apenas C. albicans e C. tropicalis exibem hifas e esporos. As

outras espécies revelam apenas esporos1,34.

Para as pacientes sintomáticas com microscopia negativa, deve ser considerada

a realização da cultura. Se não for possível, deve ser instituído o tratamento empírico. A

identificação da Candida em cultura em pacientes assintomáticas e com exame clínico

normal não requer tratamento, porque aproximadamente 10-20% das mulheres apresentam

Cândida sp como parte da flora vaginal3,4. A relação entre colonização da vagina e

sintomas de vaginite não é conhecida. A simples presença da Candida não é diagnóstico

patognomônico de candidíase50.

1.3.2 Vaginose bacteriana

Pacientes com vaginose bacteriana sintomática queixam-se de corrimento

vaginal anormal e com odor fétido, principalmente após contato com substâncias alcalinas,

como o sêmen durante uma relação sexual. Entre as que relatam sintomas, odor fétido

vaginal é o mais sugestivo, mas não é confiável o suficiente para ser o único critério

diagnóstico17. Sintomas vaginais como dor, irritação, prurido, queimação e dispareunia

geralmente estão ausentes, indicando um processo não inflamatório, por isso o termo

vaginose, e não vaginite. Além disso, observa-se diminuição de leucócitos

polimorfonucleares na secreção vaginal de mulheres com vaginose bacteriana (relação de

leucócitos polimorfonucleares/células epiteliais menor que um)48.

Nenhum sintoma ou sinal isolado tem poder preditivo suficiente para realizar o

diagnóstico com acurácia. O diagnóstico clínico de vaginose bacteriana requer a presença

de três dos quatros critérios de Amsel: corrimento homogêneo anormal; pH vaginal acima
 24

de 4,5; teste da amina positiva (liberação de aminas bacterianas levando a odor fétido após

contato com substâncias alcalinas como o KOH a 10%); e mais que 20% das células

epiteliais apresentando-se como indicadoras (células epiteliais descamadas recobertas por

coccobacilos, dando ao citoplasma aparência “suja”, obscurecendo as margens epiteliais e

levando ao borramento das bordas)51. Este é o critério mais utilizado na prática clínica,

apesar da maioria dos consultórios não ter disponível microscópio nem papel para medida

de pH, não utilizando nenhum critério para diagnóstico3.

A literatura também descreve o uso dos critérios de Nugent52 para diagnóstico

de vaginose bacteriana, atribuindo pontuação a diferentes morfotipos bacterianos vistos na

coloração pelo gram de secreção vaginal. Por esse método, determina-se a concentração

relativa de lactobacilos (bastonetes gram positivos longos), bastonetes gram negativos ou

gram variáveis (G. vaginalis, Prevotella, Porphyromonas e peptostreptococcus) e

bastonetes curvos gram variáveis (Mobiluncus). É um critério muito utilizado para

pesquisa e confirmação diagnóstica, mas o resultado não fica disponível imediatamente3.

Por esses motivos, a maioria das mulheres com corrimento suspeito de vaginose

bacteriana é tratada empiricamente sem confirmação diagnóstica. Apesar dos critérios de

Amsel serem os mais utilizados para diagnóstico clínico da vaginose bacteriana, o critério

de Nugent é o padrão ouro, devido à sua boa reprodutibilidade e melhor especificidade53-56.

O pH acima de 4,5 é considerado o mais sensível e menos específico critério

diagnóstico isolado. Essa baixa especificidade pode ser explicada pelo fato do pH estar

aumentado na pós-menopausa ou alterado por muco cervical, sangue ou sêmen. Por outro

lado, o critério mais específico é o teste da amina (teste de Whiff)54. Gutman et al.57

compararam os critérios de Amsel e concluíram que se o pH for maior que 4,5 e se algum

outro critério for positivo, o diagnóstico de vaginose bacteriana pode ser taxado.
 25

QUADRO 2

Critérios de Amsel para o diagnóstico de vaginose bacteriana*

Corrimento homogêneo anormal

pH vaginal > 4,5
Teste da amina positivo (teste de Whiff)
Presença de células indicadoras na microscopia
*Presença de três dos quatro indica o diagnóstico de vaginose bacteriana51.

QUADRO 3

Critérios de Nugent para o diagnóstico de vaginose bacteriana*

Sistema de pontuação (zero a sete) baseado na identificação de três morfotipos

bacterianos:
A- lactobacillus acidophilus (bastonetes gram positivos longos)
B- G. vaginalis e espécies bacterióides (bastonetes pequenos gram variáveis ou
gram negativos)
C- Mobiluncus species (bastonetes curvos gram variáveis)
A pontuação total é a soma da quantidade destes três morfotipos bacterianos
Zero= nenhum morfotipo/campo
1=menos de um morfotipo/campo
2= um a quatro morfotipos /campo
3=5-30 morfotipos/campo
4=mais de 30 morfotipos/campo
*após a soma de A+B+C: zero-3 (flora normal); 4-6 (indeterminado); >7 (vaginose
bacteriana)52.

De acordo com Soper58, um pH normal (<4,5) pode afastar o diagnóstico de

vaginose bacteriana. Se o pH for maior ou igual a 4,5, deve-se suspeitar de vaginose

bacteriana, tricomoníase ou cervicite mucopurulenta. Se há mais de um leucócito

 26

polimorfonuclear por célula epitelial na avaliação microscópica do fluido vaginal, devem

ser considerados os diagnósticos de cervicite mucopurulenta ou tricomoníase. Como a

cervicite mucupurulenta está associada à infecção por Clamídia ou gonococo, deve-se

proceder à pesquisa dessas infecções58.

A cultura para G. vaginalis não é recomendada como ferramenta diagnóstica,

pois tem baixa específicidade. O exame de Papanicolaou não tem utilidade clínica no

diagnóstico, porque não é sensível o suficiente. Existem testes rápidos, como sondas de

ácido desoxirribonucléico (DNA) para detecção de altas concentrações de G. vaginalis, kits

para detecção de metabólitos e atividade enzimática da G. vaginalis, que podem ter

utilidade clínica no diagnóstico de vaginose bacteriana34.

A vaginose bacteriana está associada a várias infecções do trato reprodutivo

feminino, incluindo doença inflamatória pélvica, endometrite, infecções ginecológicas pós-

procedimentos cirúrgicos tais como biopsia endometrial, histeroscopia,

histerossalpingografia, inserção de DIU, cesariana e curetagem uterina e aquisição de HIV

e herpes genital (HSV)59,60. Devido ao risco aumentado de complicações associadas à

vaginose bacteriana, sugere-se o rastreamento e o tratamento de rotina de pacientes que

serão submetidas a aborto cirúrgico eletivo e histerectomia, além da realização de

profilaxia pré-operatória34. Entretanto, mais informações são necessárias para o tratamento

de pacientes assintomáticas antes de outros procedimentos cirúrgicos34.

Em grávidas, a vaginose bacteriana está associada a complicações como parto

pré-termo, rotura prematura de membranas amnióticas, trabalho de parto pré-termo,

infecções intra-aminióticas e endometrite pós-parto34,61,62.

 27

1.3.3 Tricomoníase

Mulheres sintomáticas com tricomoníase podem apresentar corrimento vaginal

abundante, amarelo-esverdeado, com odor desagradável, associado a prurido vaginal,

queimação ou sangramento pós-coito. Algumas apresentam disúria e dor pélvica e/ou

abdominal, enquanto outras podem ter poucos ou nenhum sintoma48. Na gravidez, a

tricomoníase está associada a parto pré-termo, rotura prematura de membranas e baixo

peso ao nascer63, mas ainda não está claro se o tratamento da infecção pelo T. vaginalis

durante a gravidez tem algum efeito nos resultados perinatais64. A tricomoníase também

está associada ao aumento de 1,52 vez na transmissão do HIV65.66, 1,5 vezes no

desenvolvimento de doença inflamatória pélvica67 e 3,4 vezes em aquisição de infecção

pós-operatória68.

Os sinais e sintomas no diagnóstico da tricomoníase não são confiáveis e têm

baixa sensibilidade e especificidade48. O diagnóstico da tricomoníase usualmente é feito

com microscopia da secreção vaginal a fresco. Pode-se observar na microscopia a presença

do protozoário geralmente móvel, que possui tamanho um pouco maior que o leucócito. Os

neutrófilos são abundantes (relação leucócito polimorfonuclear/célula epitelial maior que

um)3. Contudo, a microscopia com esfregaço a fresco tem baixa sensibilidade (50-60%) e

boa especificidade (90%) e requer avaliação imediata para melhores resultados, porque o

tricomonas, em poucos minutos, perde sua forma de gota, torna-se ovalado e perde sua

motilidade, dificultando sua diferenciação com leucócitos49.

Pacientes com pH > 4,5 e presença de número aumentado de leucócitos na

microscopia podem ter tricomoníase. Nas mulheres com essa suspeita cuja microscopia é

negativa, recomenda-se a realização de cultura. A cultura tem melhor sensibilidade (85-

95%) e especificidade (>95%) entre todos os testes disponíveis, na prática clínica49. Outros
 28

métodos como PCR e detecção do antígeno estão ainda pouco disponíveis e podem

diminuir o número de casos subdiagnosticados. Esses testes têm sensibilidade acima de

83% (falso-positivos podem ocorrer, principalmente em populações de baixa prevalência)

e especificidade acima de 97%48.

1.4 Tratamento

1.4.1 Candidíase

Drogas azólicas utilizadas no tratamento de infecções fúngicas são fungistáticas

e agem na inibição da síntese do ergosterol, resultando em parada da síntese da membrana

celular do fungo69.

A candidíase não complicada pode ser tratada com qualquer uma das opções do

QUADRO 434. As drogas azólicas tópicas são mais efetivas que a nistatina34,70. Cremes e

supositórios com base oleosa podem enfraquecer o látex dos condons e diafragmas34.
 29

QUADRO 4

Tratamentos recomendados pelo CDC34 (Center for Disease Control and Prevention) para

candidíase vulvovaginal não complicada

Medicamento Formulação Dosagem Duração

Butoconazol 2% creme vaginal 5g/dia 3 dias
2% creme vaginal liberação prolongada 5g/dia 1 dia
Clotrimazol 1% creme vaginal 5g/dia 7 dias
100 mg comprimido vaginal 100 mg/dia 7 dias
100 mg comprimido vaginal 200 mg/dia 3 dias
Miconazol 2 % creme vaginal 5 g/dia 7 dias
100 mg supositório vaginal 100 mg/dia 7 dias
200 mg supositório vaginal 200 mg/dia 3 dias
1.200 mg supositório vaginal 1.200 mg/dia 1 dia
Nistatina 100.000 unidades comprimido vaginal 100.000 unid/dia 14 dias
Tioconazol 6,5% creme vaginal 5 g/dia 1 dia
Terconazol 0,4% creme vaginal 5 g/dia 7 dias
0,8% creme vaginal 5 g/dia 3 dias
80 mg supositório vaginal 80 mg/dia 3 dias
Isoconazol 1% creme vaginal 5 g/dia 7 dias
Fluconazol 150 mg comprimido oral 150 mg/dia 1 dia

Todos os antifúngicos listados no QUADRO 4 mostram a mesma eficácia

(alívio dos sintomas e cultura negativa após o tratamento em 80-90% das pacientes) e

segurança, por isso, a escolha do tratamento deve ser individualizada71-73. A utilização de

medicações tópicas em períodos de cinco a sete dias ou as disponíveis em esquemas curtos

de até três dias e, ainda, a dose única são altamente efetivas em infecções não

complicadas72,73. A dose total do agente parece ser mais importante que a duração da

terapia, por isso são utilizadas medicações com concentrações cada vez maiores, com o

encurtamento de tempo de uso do medicamento. Não há diferença de eficácia clínica e

 30

microbiológica entre terapias de curto e longo prazo (entre um e 14 dias). Esquemas curtos

tópicos tratam efetivamente candidíase não complicada34,72,74.

Deve-se lembrar sempre que não se recomendam terapias de curta duração para

imunossuprimidas, candidíase vaginal grave ou recorrente e infecções por espécies não

albicans. Os agentes tópicos podem ser cremes, óvulos ou supositórios e essas diferenças

na formulação não são clinicamente relevantes no resultado terapêutico75. Drogas azólicas

tópicas não causam efeitos colaterais sistêmicos importantes, embora irritação ou

queimação vaginal possa ocorrer34.

Azólicos orais também levam a altas taxas de cura, mas apenas o fluconazol

está recomendado pelo CDC para tratamento da candidíase vaginal72,73,75,76. O tratamento

com azólicos orais tem a vantagem de mais adesão e de comodidade para a paciente e

ainda trata simultaneamente a vagina e a vulva. O medicamento tópico deve ser associado

ao medicamento oral sempre que houver sintomas vulvares importantes1. Efeitos colaterais

com o uso do fluconazol dose única tendem a ser leves e infreqüentes, incluindo

intolerância gastrointestinal (náusea, dor abdominal), cefaléia e rash cutâneo76. Os azólicos

orais raramente levam a aumento de enzimas hepáticas.

Apesar de eficácia semelhante à dos azólicos tópicos, o cetoconazol oral é

pouco utilizado para tratar candidíase vaginal devido ao seu risco de hepatotoxicidade, por

requerer múltiplas doses e por ter importantes interações medicamentosas72,77. O

itraconazol também é efetivo72, mas tem menos indicação para o tratamento da candidíase,

pois também requer número mais alto de doses e tem significantes interações

medicamentosas, além de possível diminuição da contratilidade cardíaca. A Foods and

Drugs Administration (FDA) não recomenda o itraconazol para o tratamento da candidíase

vaginal78. As interações medicamentosas ocorrem com drogas incluindo astemizol,

antagonistas dos canais de cálcio, cisaprida, coumadin, ciclosporina A, hipoglicemiantes

 31

orais, fenitoína, inibidores de protease, tacrolimus, terfenadine, trimetrexato e rifampicina.

Azoles orais são contra-indicados na gravidez77.

Fatores como custo, conveniência, adesão, facilidade de uso, história de

resposta ou reações adversas a tratamento anterior e preferência do paciente devem ser

levados em consideração73. Devido à boa eficácia e grande disponibilidade de terapias, tem

crescido a utilização de medicamentos vendidos sem receitas medicas, cuja prática parece

não levar ao aparecimento de resistência do microorganismo79. Mulheres que já

apresentaram candidíase previamente não são mais capazes de realizar autodiagnóstico em

novo episodio, em comparação com aquelas que nunca apresentaram candidíase. Qualquer

mulher que se tratou com medicamento sem receita médica com sintomas persistentes ou

com recorrência em menos de dois meses deve ser avaliada por um médico. O uso errado

de medicamentos sem receita médica é comum e leva a atraso no diagnóstico de

vulvovaginite por outras etiologias79,80.

Outros tratamentos tópicos, como supositórios de ácido bórico 600 mg/dia ou

300 mg duas vezes ao dia, por 14 a 21 dias ou flucitosina 5 g intravaginal por 14 noites,

são efetivos e devem ser considerados quando há contra-indicação de outros ou falha com

uso de azólicos81. Violeta de genciana pode ser usada, mas tem baixa adesão e pode causar

reações alérgicas graves. Em relação ao uso de lactobacilos orais, vaginais ou retais, os

estudos não comprovam que melhorem ou previnam a candidíase82.

O tratamento de parceiros não é recomendado em mulheres com candidíase não

complicada, mas deve ser considerado em casos de recorrência ou, ainda, se o parceiro

apresenta algum sintoma83. A candidíase vulvovaginal usualmente não é transmitida

sexualmente, mas é freqüentemente diagnosticada em mulheres em avaliação de doença

sexualmente transmissível34.
 32

A candidíase complicada (QUADRO 1) ocorre em 10 a 20% dos casos, a

maioria causada por C. albicans84. Pacientes com candidíase vulvovaginal complicada

requerem tratamento mais agressivo para conseguir-se alívio dos sintomas46. Essas

infecções respondem bem ao tratamento com azólicos comumente usados para tratamento

da candidíase não complicada, mas requerem período mais longo de tratamento, como o

uso tópico por 14 dias ou repetição da dose do azólico oral35,85. A taxa de cura de pacientes

com candidíase complicada aumentou de 67 para 80% quando se utilizou uma segunda

dose de fluconazol 150 mg três dias após a primeira35.

Define-se candidíase recorrente como aquela que se apresenta em quatro ou

mais episódios sintomáticos em um ano e afeta uma pequena parcela das mulheres com

candidíase (5%)84. Pouco se sabe sobre a patogênese da candidíase recorrente e a maioria

das mulheres acometidas não tem fatores predisponentes ou doenças de base86,87. Deve ser

realizada cultura vaginal para se diagnosticarem espécies não albicans, principalmente a C.

glabrata (que não forma pseudo-hifas ou hifas e não é facilmente identificada ao exame

microscópico)34. As espécies não albicans são observadas em apenas 10-20% das pacientes

com candidíase recorrente84. Terapias com dose e duração convencionais não são tão

eficazes contra espécies não albicans. Recomenda-se o uso de terapia inicial de longa

duração para obter-se remissão do fungo (7-14 dias do medicamento azólico tópico ou

fluconazol oral 150 mg de três em três dias, total de três doses), antes do início da terapia

de supressão34.

O tratamento de supressão é feito com doses orais ou vaginais semanais por

períodos prolongados. Em mulheres com candidíase recorrente devido à C. albicans, após

terapia com azólico tópico inicial por 7-14 dias para conseguir-se remissão do fungo, o

tratamento prolongado com fluconazol oral 150 mg semanalmente por seis meses controla

mais de 90% dos episódios sintomáticos e leva a um prolongado efeito protetor em

 33

aproximadamente 50% delas84,87,88. Entretanto, 30-50% apresentarão recorrência após

descontinuação da terapia de manutenção87.

Embora o uso oral do cetoconazol em dose diária tenha eficácia como terapia

supressiva para candidíase recorrente, o fluconazol tem risco mais baixo de

hepatotoxicidade e deve ser usado ao invés do cetoconazol89. Em pacientes incapazes de

usar medicação via oral, deve ser introduzida terapia prolongada de manutenção com

agentes tópicos, em doses semanais. O tratamento de rotina dos parceiros é controverso34.

Pacientes com condições debilitantes (diabetes mellitus mal controlado ou usuárias de

corticosteróides) devem ser tratadas com esquemas prolongados e esforços devem ser

feitos para corrigir-se a doença de base.

A candidíase na grávida é considerada complicada e deve ser tratada por pelo

menos sete dias com azólicos tópicos34,70. Antifúngicos orais são drogas classificadas na

categoria C e não são recomendadas durante a gravidez34.

A resistência da C. albicans aos azólicos é rara e testes de susceptibilidade não

são indicados para a condução do tratamento34.

A colonização vaginal por Cândida sp é maior nas mulheres soropositivas para

o HIV do que nas soronegativas, sendo maior quanto mais grave é a imunossupressão. Da

mesma forma, os sintomas são mais freqüentes na mulher soropositiva e se correlaciona

com o grau de imunodeficiência. O tratamento não difere entre as soropositivas e as

soronegativas. Não é recomendado o tratamento de supressão com azólicos de rotina para

profilaxia primária em mulheres HIV positivo sem recorrência. Devido à freqüência com

que ocorre a candidíase recorrente na população geral, esta não deve ser considerada um

indicativo para a realização de testes para diagnóstico de HIV34,89.

A candidíase com sintomas graves (ou seja, eritema vulvar extenso, edema,

escoriação, fissuras) está associada à resposta inadequada quando se utiliza tratamento por
 34

curto prazo. Recomenda-se o uso de azólico tópico por 7-14 dias ou fluconazol oral em

duas doses separadas por intervalo de três dias34.

Apesar de muito menos comum que a C. albicans, a vulvovaginite causada por

espécies não albicans é menos sensível ao tratamento com antifúngicos azólicos35. Um

percentual de 10% das vulvovaginites por Candida não é causado pela C. albicans. Destes,

50% respondem bem ao tratamento com azólicos padrões. Os outros 50% são muito

difíceis de serem tratados e o tratamento ideal não é conhecido88. O uso de azólicos em

dose e tempo habitual é efetivo em apenas metade dos casos90. O Center for Disease

Control and Prevention (CDC) recomenda terapia prolongada por 7-14 dias com qualquer

droga azólica (oral ou tópica) que não o fluconazol. Se não ocorrer sucesso, deve-se

utilizar ácido bórico 600 mg, cápsulas vaginais, uma vez ao dia por 14 dias. Esse regime

apresenta erradicação clínico-micológica de 70%34.

1.4.2 Vaginose bacteriana

Todas as mulheres com vaginose bacteriana sintomática devem ser tratadas. O

tratamento é baseado na correção da alteração microbiológica sem levar impacto negativo

ao crescimento de espécies de lactobacilos. Todavia, há uma questão crítica sobre a

seqüência dessa alteração, que pode guiar o tratamento. Na primeira hipótese, a perda de

lactobacilos protetores precede o crescimento de microorganismos anaeróbicos vaginais.

Neste caso, o objetivo do tratamento seria a restauração da flora dominante protetora de

lactobacilos. Alternativamente, na segunda hipótese, a perda de lactobacilos seria

secundária ao crescimento da flora anaeróbia, levando a condições microambientais pouco

compatíveis com a persistência do lactobacilo. Neste último caso, o objetivo do tratamento

 35

seria a eliminação da flora anormal, que é a corrente de tratamento atualmente

preconizada. Pouco progresso tem sido feito no entendimento dessa seqüência de eventos

patogênicos48. O tratamento do parceiro não é recomendado34.

QUADRO 5

Tratamentos recomendados pelo CDC34 (Center for Disease Control and Prevention)

para vaginose bacteriana

Medicamento Formulação Dosagem Duração

Primeiras opções de tratamento

Metronidazol 500 mg comprimido oral 500 mg 2x/dia 7 dias
0,75% gel vaginal 5 g/dia 5 dias
Clindamicina 2% creme vaginal 5 g/dia 7 dias

Tratamentos alternativos
Clindamicina 300 mg comprimido oral 300 mg 2x/dia 7 dias
100 g óvulo vaginal 100 g/dia 3 dias

Pacientes com vaginose bacteriana podem ser tratadas com as alternativas

listadas no QUADRO 5. Todas parecem ter a mesma eficácia e segurança48,91,92. O

tratamento com metronidazol 2 g dose única não é mais recomendado para a vaginose

bacteriana, pois possui menos eficácia e mais recorrência34. O tratamento tópico com

metronidazol gel uma vez ao dia mostrou a mesma eficácia que sua utilização duas vezes

ao dia93. O emprego de comprimidos de liberação longa de metronidazol 750 mg por sete

dias ou de creme de clindamicina via vaginal dose única é liberado pela FDA para o

tratamento da vaginose bacteriana. Pouca eficácia tem sido demonstrada com o uso de

cremes à base de sulfa, eritromicina, tetraciclina, ácido acético e duchas com polvidine-

iodine. Há pequenas taxas de cura com o uso de ampicilina e amoxicilina (40-60%)34.

 36

O tratamento para vaginose bacteriana deve ser individualizado, principalmente

devido a eventos adversos. Nos casos de alergia ou intolerância ao metronidazol, pode-se

optar pela clindamicina oral ou vaginal. O metronidazol vaginal é uma opção para

pacientes que não toleram o metronidazol oral, mas não deve ser usado em pessoas

alérgicas ao medicamento. A via oral com metronidazol está associada a significantes

sintomas gastrointestinais, como anorexia, desconforto gástrico e gosto metálico na boca.

A terapia vaginal com metronidazol apresenta mais inconvenientes devido a maior

desconforto no seu uso e por estar associada a risco mais alto de desenvolvimento de

candidíase vaginal pós-tratamento (10-30%)48.

Reações disulfiram-like (reações semelhantes ao uso de disulfiram como rubor,

náusea, vômitos, sudorese, cefaléia, hipotensão e cólicas abdominais) ocorrem em

pacientes em uso concomitante de bebidas alcoólicas. Essas reações podem ocorrer tanto

com o uso oral ou tópico (pacientes devem evitar o consumo de álcool 24 horas antes e

durante o tratamento e até 48 horas após o término da terapia). Podem ocorrer outros

efeitos graves, como convulsões, neuropatia periférica, leucopenia e neutropenia,

principalmente com o uso de altas doses38,48.

A clindamicina oral leva à maior incidência de diarréia, quando comparada ao

metronidazol. Não há diferenças de eficácia com o uso da clindamicina creme ou óvulo

vaginal34.

O tinidazol tem sido utilizado para tratamento da vaginose bacteriana, mas

ainda não foi aprovado pela FDA para essa indicação34,94. Parece haver eficácia pelo

menos semelhante, com algumas evidências de superior atividade48. Abordagens

terapêuticas experimentais de recolonização vaginal com Lactobacillus acidophilus

exógenos têm falhado em mostrar claros benefícios34,95.

 37

Nas grávidas, as terapias-padrão tratam efetivamente a vaginose bacteriana,

sendo recomendável o tratamento de todas as pacientes sintomáticas, principalmente

aquelas com vaginose bacteriana recorrente ou persistente34. Prefere-se utilizar o

tratamento oral sistêmico para tratar possíveis infecções subclínicas do trato genital

superior96,97. Não se sabe se o tratamento da vaginose bacteriana tem o benefício

estabelecido de reduzir o risco de complicações obstétricas associadas à infecção, em

gravidezes de baixo risco de parto pré-termo. Outro benefício potencial é reduzir os riscos

de outras doenças sexualmente transmissíveis e HIV. Os benefícios estabelecidos do

tratamento da vaginose bacteriana na gravidez são o alívio dos sinais e dos sintomas34.

Estudos têm sido conduzidos para determinar se a paciente assintomática deve

ser tratada para diminuir os riscos de complicações obstétricas. Os dados são conflitantes e

não têm mostrado resultados claros no rastreamento e tratamento de rotina de todas as

grávidas assintomáticas com vaginose bacteriana. As evidências sugerem que não há

benefícios em rastrear e tratar todas as grávidas assintomáticas48,61,98,99. No entanto, em

pacientes com resultados adversos em gravidezes anteriores (ou seja, pacientes de risco),

principalmente parto pré-termo, alguns autores mostram benefícios de rastreamento e

tratamento, com redução de risco de rotura prematura de membranas amnióticas e parto

pré-termo48,61. Portanto, a avaliação e o tratamento devem ser fortemente considerados em

grávidas com vaginose bacteriana assintomática e alto risco (ou seja, aquelas que já

tiveram parto prematuro ou outros resultados adversos) 34.

Deve-se preferir o tratamento oral porque o tópico tem mostrado resultados

divergentes e adversos, entretanto, os melhores regimes de tratamento ainda não foram

estabelecidos34. O tratamento com metronidazol não deve ser postergado para após o

término do primeiro trimestre, porque não há registro de efeitos teratogênicos ou

mutagênicos em recém-nascidos com o tratamento oral100,101.

 38

A clindamicina intravaginal deve ser utilizada apenas durante o primeiro

trimestre de gravidez, porque alguns estudos mostraram aumento de eventos adversos (ou

seja, baixo peso ao nascer e infecção neonatal) quando adotada após o primeiro trimestre.

Portanto, o screening e o tratamento, se indicados, podem e devem ser realizados durante o

primeiro trimestre97,102-104.

Pacientes HIV positivo com vaginose bacteriana devem receber o mesmo

tratamento que as soronegativas34.

Os tratamentos recomendados (QUADRO 5) estão aquém do ideal34. Com a

adoção de esquemas prolongados por 5-7 dias, a eficácia terapêutica é maior que 90% logo

após o uso; e com os regimes de dose única a eficácia é de apenas 70%, com altas taxas de

recorrência, além de efeitos gastrointestinais mais acentuados34. Após o tratamento com

esquemas prolongados, a freqüência de recorrência varia de 30% em 30 dias a

aproximadamente 30% em três meses26,93. A recorrência pode ser de até 70% em um

período de nove meses após o tratamento inicial58. Nas pacientes com vaginose bacteriana

recorrente, pode-se tentar repetir o tratamento, evitando-se terapias curtas, trocar o

antimicrobiano incluindo o tinidazol e, ainda, administrar a terapia antimicrobiana

supressiva de manutenção105-107.

Estudos com tratamentos de parceiros sexuais não têm mostrado efeito na

resposta da paciente e na probabilidade de recorrência34. Os critérios de cura mais

empregados são a ausência de vaginose bacteriana pelos critérios de Amsel51 ou pelos

critérios de Nugent52 ou, ainda, restauração da flora vaginal normal com Lactobacillus

sp108. A restauração da flora vaginal normal com Lactobacillus sp está associada à escolha

do antibiótico para o tratamento da vaginose bacteriana109. Os Lactobacillus sp são

resistentes ao metronidazol e recolonizam a vagina mais freqüentemente após o tratamento,

quando comparado com o tratamento com clindamicina109. A G. vaginalis não é muito

 39

susceptível ao metronidazol, mas este altera os microorganismos susceptíveis causadores

da vaginose bacteriana, que é uma infecção polimicrobiana, interferindo no microambiente

necessário para a sobrevivência da própria G. vaginalis. A clindamicina é mais efetiva

contra a G. vaginalis, mas acomete também desfavoravelmente os Lactobacillus sp,

dificultando o restabelecimento da flora vaginal normal109,110.

1.4.3 Tricomoníase

Todas as mulheres com tricomoníase, sintomáticas ou não, devem ser tratadas.

O uso da classe dos nitroimidazólicos (metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol e

carnidazol) é o único tratamento recomendável e eficaz111. Deve-se usar apenas a via oral

porque a via tópica não elimina os organismos presentes nos ductos parauretrais, uretra e

glândulas de Skene1,34,112.

Até recentemente, o metronidazol em dose única de 2 g ou alternativamente

500 mg duas vezes ao dia por sete dias era o tratamento recomendado pelo CDC. O CDC

aprovou o tratamento com tinidazol 2 g dose única nos Estados Unidos, embora já venha

sendo usado durante longos anos em diversas partes do mundo. Ambos têm eficácia

semelhante, com taxas de cura de aproximadamente 90-95% para o metronidazol e 86-

100% para o tinidazol34,111. Os parceiros sexuais também devem ser tratados, o que

aumenta a eficácia do tratamento111.

O tratamento de mulheres HIV positivo é o mesmo das HIV negativo34. Embora

a resistência a altos níveis de metronidazol seja considerada rara, a resistência a baixos

níveis in vitro chega a 5%3. Recomenda-se o aumento da dose do metronidazol em casos

de falha de tratamento34 ou ainda a providência de doses mais altas de tinidazol113.

 40

A tricomoníase está associada a resultados adversos na gravidez63, mas não há

dados significativos que sugiram que o tratamento com metronidazol na gravidez melhore

os resultados perinatais34,64. Embora alguns trabalhos sugiram a possibilidade de melhora

de resultados perinatais adversos63,114, não há conclusões definitivas. Preconiza-se o

tratamento das gestantes sintomáticas com 2 g de metronidazol dose única, com o objetivo

de melhora dos sintomas, prevenção da transmissão da infecção para o recém-nascido e

para o parceiro, em qualquer trimestre da gestação. O metronidazol é classificado pela

FDA na categoria B (QUADRO 6) e o tinidazol na categoria C, não sendo ainda bem

avaliada sua segurança na gravidez115.

QUADRO 6

Classificação de risco dos medicamentos na gestação115

Categoria A – estudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto no

primeiro ou demais trimestres.
Categoria B – estudos de reprodução animal não demonstraram risco fetal, mas não há
estudos controlados no ser humano; ou estudos em reprodução animal demonstraram
efeitos adversos, mas não confirmados em estudos controlados no ser humano nos
vários trimestres.
Categoria C – relatos em animais revelaram efeitos adversos no feto. Não há estudos
controlados em mulheres ou em animais. As drogas podem ser administradas somente
se o beneficio justificar o potencial teratogênico.
Categoria D – Há evidência positiva de risco fetal humano, porém os benefícios do uso
em gestantes podem ser aceitáveis.
Categoria X – Estudos em animais ou seres humanos revelaram efeitos deletérios sobre
o concepto, que ultrapassam os benefícios. O fármaco esta contra-indicado durante a
gestação e para mulheres que pretendem engravidar.
 41

1.5 Tratamento associado

O corrimento vaginal é a causa mais comum de consulta médica nos

consultórios de Ginecologia3,4. Embora os ginecologistas se deparem tão freqüentemente

com essa doença, há ainda dificuldade de realização de diagnóstico correto, sendo que

aproximadamente 1/3 das pacientes permanecerá sem diagnóstico, mesmo após realização

de intensivos testes laboratoriais22,23. Além disso, os testes podem não estar disponíveis ou

ainda demorar para serem realizados. Por isso, muitas das pacientes com vaginite são

tratadas empiricamente ou até mesmo se automedicam80.

Existem no mercado diversas medicações para o tratamento das vulvovaginites

e várias delas apresentam drogas tópicas usadas concomitantemente para tratar as causas

mais comuns. Uma opção de utilização de terapias concomitantes ou associadas é o uso de

miconazol juntamente com o metronidazol de uso tópico3.

O miconazol tem sido usado com sucesso por mais de 30 anos no tratamento de

infecções fúngicas superficiais e cutâneas. Os azoles foram descobertos na década de 1960,

após a griseofulvina e a anfotericina B. Eles oferecem perfil de segurança melhor que esses

outros antifúngicos. Classificam-se em imidazoles e triazoles, de acordo com o número de

moléculas de nitrogênio no anel azólico. Imidazol possui duas moléculas e triazol possui

três. Ambos, miconazol e cetoconazol, são exemplos de imidazólicos, enquanto os novos

agentes azólicos como fluconazol, itraconazol e voriconazol são triazoles. Os imidazólicos

têm sido historicamente empregados para tratar apenas doenças superficiais. O cetoconazol

é uma exceção, pois tem sido administrado tanto por via oral quanto tópica para tratamento

de infecções superficiais e sistêmicas116.

Na comparação com as outras drogas azólicas, o miconazol é o único que

possui dois diferentes mecanismos de ação. O primeiro é semelhante ao dos outros azólicos
 42

e envolve a inibição da síntese de ergosterol, presente na síntese da membrana celular.

Apesar do dano na membrana celular, a morte celular pode não ocorrer. Por isso, os

azólicos são fungistáticos, diminuindo a replicação fúngica e necessitando de um sistema

imune competente do hospedeiro para erradicação da infecção. O segundo mecanismo de

ação, típico do miconazol, envolve a inibição das peroxidases, levando ao acúmulo de

peróxido de hidrogênio dentro da célula, resultando em morte celular. Por isso, o

miconazol é considerado fungicida. Mas, para essa inibição das peroxidases, são

necessárias altas concentrações de miconazol, que são obtidas com o uso tópico da

medicação, mas não com o uso sistêmico116.

O miconazol possui atividade contra grande variedade de fungos, incluindo

Aspergillus sp, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria

boydii, Trischosporon sp e Candida sp, mas é primariamente utilizado como agente tópico

no tratamento de dermatomicose e candidíase cutânea e vaginal. Padrões de

susceptibilidade para o miconazol demonstram que os fungos mantêm-se amplamente

susceptíveis, mesmo com exposições repetidas117. É classificado na categoria C pela

FDA115. O miconazol tópico utilizado como terapia isolada não aumenta o risco de defeitos

congênitos118. O risco de teratogenese aumenta seis vezes quando é associado ao

metronidazol tópico, principalmente risco de polissindactilia119.

Apesar do surgimento de novos azólicos e outras classes de antifúngicos, o

miconazol continua prescrito com freqüência para o tratamento da candidíase vaginal.

O metronidazol é o protótipo dos antimicrobianos da classe dos

nitroimidazólicos. Foi sintetizado a partir da azomicina na década de 1950 e introduzido

inicialmente para o tratamento da tricomoníase, sendo posteriormente utilizado para

tratamento de infecções por outros protozoários e bactérias anaeróbias. Outros membros da

classe dos nitroimidazólicos incluem o tinidazol, ornidazol e secnidazol, que possuem

 43

como principal diferença com o metronidazol sua mais prolongada meia-vida. Podem ser

considerados uma pró-droga porque requerem ativação metabólica pelo organismo

sensível. Os nitroimidazólicos são bactericidas, através de seus metabólicos tóxicos, que

causam lesões no DNA, ácido ribonucléico (RNA) ou proteínas intracelulares microbianas,

apenas em condições anaeróbicas120.

O metronidazol é um dos mais efetivos antibióticos para o tratamento de

infecções anaeróbicas por agente único ou mistas por agentes anaeróbicos e aeróbicos,

usualmente em combinação com outro agente ativo contra bactérias gram negativo

aeróbicas. As bactérias anaeróbicas são as mais prevalentes no trato genital inferior de

mulheres saudáveis120. O metronidazol é formalmente usado em Ginecologia e Obstetrícia

para o tratamento de infecções parasitárias, como a vaginite causada por T. vaginalis e

outras infecções, como vaginose bacteriana e infecções pélvicas mistas aeróbicas/

anaeróbicas.

A resistência clínica e microbiológica ao metronidazol tem sido descrita apenas

raramente. O mecanismo de resistência parece ser uma diminuição na habilidade do

microorganismo em reduzir o metronidazol em seus metabólitos ativos, como exemplo em

infecções por T. vaginalis expostos de maneira prolongada à droga120.

A absorção intravaginal do metronidazol sofre substancial variação,

dependendo do veículo utilizado, sendo melhor com supositórios e óvulos120.

Há importantes interações medicamentosas com o uso do metronidazol. Ele

potencializa os efeitos dos anticoagulantes orais, como o warfarin. Efeitos colaterais graves

com a descontinuação do tratamento são raros. Os efeitos mais comuns são cefaléia,

náusea, boca seca e gosto metálico. Vômitos, diarréia e dor abdominal são ocasionais.

Tonteira, vertigem e muito raramente encefalopatia, convulsões, ataxia e descoordenação

motora são efeitos neurotóxicos que obrigam a descontinuação do tratamento. Podem

 44

ocorrer também parestesia e neutropenia temporária autolimitada. Reações semelhantes ao

uso de dissulfiram, como rubor, náusea, vômitos, sudorese, cefaléia, hipotensão e cólicas

abdominais, ocorrem concomitantemente ao uso de bebidas alcoólicas. O dissulfiram, um

antioxidante utilizado na indústria de borracha, causa esses sintomas poucos minutos após

a ingestão de bebidas alcoólicas, que podem durar de meia hora a 12 horas, em casos mais

graves. Ele age a partir da inibição da aldeído-desidrogenase, resultando em acúmulo de

acetaldeído no organismo e conseqüente toxicidade. Portanto, não se aconselha a ingestão

de álcool 24 horas antes de iniciar-se o medicamento e 48 horas após a última dose121,122.

Administrado em altas doses e por períodos prolongados, o metronidazol é

carcinogênico em roedores e mutagênico em bactérias, entretanto, não há registro de doses

terapêuticas consideradas carcinogênicas em humanos. Há uma possível associação do uso

vaginal do metronidazol com hidrocefalia120-122.

Apesar da freqüente utilização de outros nitroimidazólicos, o metronidazol

permanece o antimicrobiano de escolha para infecções anaeróbicas e por protozoários123.

 45

2 OBJETIVOS

O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia e tolerabilidade da aplicação diária

de óvulo vaginal contendo 750 mg de metronidazol e 200 mg de nitrato de miconazol

durante sete dias, utilizados para tratamento de vaginites causadas por Candida sp.,

Trichomonas vaginalis e vaginose bacteriana.

 46

3 METODOLOGIA

3.1 Pacientes

Trata-se de um estudo aberto, não comparativo, prospectivo, multicêntrico, de

fase III, realizado em cinco centros de pesquisa do Brasil (Laboratório de Reprodução

Humana do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento

de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade

de São Paulo, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Universidade Estadual de

Campinas, Departamento de Saúde Materno Infantil da Faculdade de Saúde Pública de São

Paulo e Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Pontifícia Universidade Católica do

Rio Grande do Sul).

O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de cada centro e

pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) – (ANEXO A).

Foram selecionadas para inclusão no estudo 92 mulheres com idade entre 18-45

anos, com diagnóstico clínico de vaginite por fungos, vaginose bacteriana, Trichomonas

vaginalis e infecções mistas. As pacientes foram alocadas após concordarem em participar

do estudo e assinarem o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICE A).

Foram excluídas do estudo as pacientes que apresentaram os seguintes critérios:

• sensibilidade conhecida aos derivados azólicos;

• gravidez ou período de amamentação;

• qualquer condição ginecológica que contra-indicasse o uso do óvulo vaginal;

• uso de qualquer outro agente local ou sistêmico antibactericida, antiprotozoário

ou antifúngico nas duas semanas precedentes ao início do estudo ou durante o

mesmo;
 47

• outras doenças sexualmente transmissíveis (exceto vaginites);

• história de candidíase recorrente (quatro ou mais episódios por ano);

• uso de dispositivo intra-úterino, espermicidas ou diafragmas;

• desordens metabólicas ou imunológicas;

• sangramento uterino anormal;

• uso de anticoagulante.

A idade média das pacientes foi de 31,2 anos (+-7,1 anos- DP), com mediana de

31 (18-45 anos). Observou-se que 61,6% referiram parceria sexual estável, sendo que

86,3% tinham apenas um parceiro sexual no momento do estudo. Anticoncepção hormonal

oral combinada foi verificada em 23,3% das pacientes, 21,9% usavam preservativo, 21,9%

não usavam método contraceptivo e 34,2% usavam outro método de contracepção

(anticoncepção oral com progesterona, hormonal injetável, implante hormonal, tabela e

abstinência sexual). A duração média dos sinais e sintomas foi de 63,7 dias (com limites de

2-510 dias e desvio-padrão de 106,4).

3.2 Métodos

As voluntárias incluídas no estudo realizaram três visitas, seguindo o protocolo.

Na visita 1 (dia 1 - início do estudo) realizaram-se anamnese e exames clínico e

ginecológico. A gravidade dos sintomas (percepção de anormalidade vaginal, prurido,

irritação vaginal, dor, dispareunia) foi anotada, usando-se o seguinte sistema de pontuação:

• 0= ausente;

• 1= leve (presente sem causar desconforto);

• 2= moderado (causando desconforto);

 48

• 3= grave (desconforto que interfere na atividade diária).

Pacientes com dois ou mais sintomas supracitados e um ou mais sinais

(corrimento vaginal, alterações vulvares, vaginais ou cervicais) de vaginite foram

clinicamente diagnosticadas como apresentando vaginite e receberam a medicação antes da

obtenção do resultado microbiológico.

Foram coletadas amostras vaginais com swab e espátula (fórnice vaginal

posterior) para medida de pH, realização do teste do cheiro (teste de Whiff), da

bacterioscopia e da cultura.

Os testes para definir o diagnóstico de vaginose bacteriana pelos critérios de

Amsel51 foram:

• verificação da liberação de odor fétido do conteúdo vaginal quando

adicionada solução de KOH 10% (teste do cheiro positivo);

• medida de pH com fita;

• observação das características do corrimento (quantidade, consistência e cor);

• microscopia dos esfregaços com verificação de células indicadoras (presença

de flora bacteriana atípica coccobacilar, pleomórfica, dispersa entre os

elementos celulares e envolvendo bordas e superfície citoplasmática de

células epiteliais escamosas de núcleo picnótico).

A presença de lactobacilos ou bacilos de Döderlein (bastonetes longos) foi

avaliada nos esfregaços vaginais. Se a bacterioscopia fosse negativa para Gardnerella

vaginalis, era feita a cultura (meio de cultura agar sangue enriquecido).

A vulvovaginite por fungos do gênero Cândida sp foi caracterizada pela

identificação de hifas e/ou esporos em esfregaço quando adicionado KOH a 10% e o pH

 49

vaginal fosse menor que 4,5. Foi realizada sempre cultura para fungos (meio de cultura

Sabouraud-cloranfenicol), independentemente do resultado da microscopia.

A tricomoníase vaginal foi caracterizada pela detecção de protozoário móvel

em esfregaço de conteúdo vaginal usando solução fisiológica a 0,9%. A cultura (meio de

cultura Diamond modificado por Klaas) para Trichomonas vaginalis só não foi procedida

quando a microscopia foi positiva.

As pacientes aplicaram por sete noites consecutivas um óvulo vaginal contendo

750 mg de metronidazol e 200 mg de nitrato de miconazol. Elas foram aconselhadas a

absterem-se de relações sexuais e a evitarem o uso de álcool 24 horas antes e 48 horas após

o tratamento. O parceiro deveria usar preservativo em relações sexuais fora do período de

uso da droga. Foram também orientadas a não usar qualquer agente que alterasse o pH

vaginal (exemplo: ducha vaginal).

Durante a visita 2 (final do tratamento, 9-10 dias após o início do uso dos

óvulos), foram procedidos novos exames e história e feitos questionamentos sobre

sintomas de vaginite. Amostras vaginais foram coletadas para realizações dos exames,

como na visita 1. Registraram-se eventos adversos de acordo com a intensidade (leve,

moderado, grave) e com a relação causal (definitivo/ provável/ possível/ improvável/

nenhuma). A adesão ao tratamento foi avaliada por meio de questionamento direto.

Durante a visita 3 (final do tratamento, 22 dias após o início do uso dos óvulos),

realizaram-se os mesmos exames da visita 2. O relato dos eventos adversos foi submetido à

demanda voluntária da paciente ou por meio de perguntas não induzidas ou, ainda, a partir

da observação direta do examinador.

 50

3.3 Análise estatística

Utilizou-se o teste de McNemar e Friedman para as comparações das variáveis

qualitativas, considerando-se as visitas 1, 2 e 3. Para as comparações das variáveis

quantitativas, utilizou-se o teste de Wilcoxon. Considerou-se como diferença

estatisticamente significativa quando presente um valor de p < 0,05.

4 RESULTADOS

Por motivos diversos, verificou-se que 12 pacientes violaram o protocolo (não

utilizaram a medicação como indicado ou utilizaram estando menstruadas ou tiveram

relação sexual durante o tratamento), seis abandonaram o tratamento e uma retirou o

consentimento. Assim, a análise da eficácia considerou 73 pacientes e para a tolerabilidade

foram consideradas 91.

92 pacientes incluídas no estudo

Uma retirou o consentimento

91 pacientes avaliadas para tolerabilidade

12 violaram o protocolo Seis abandonaram o tratamento

73 pacientes avaliadas para eficácia

FIGURA 1 - Fluxograma de retirada de pacientes no estudo.

 51

Pelo diagnóstico clínico inicial, a vaginite fúngica foi a mais prevalente

(29,3%), seguida da vaginose bacteriana (17,3%). A tricomoníase foi diagnosticada

clinicamente em apenas 3,2% das pacientes. Destaque também deve ser dado ao elevado

percentual em que não foi possível precisar o agente etiológico e/ou em que a infecção foi

diagnosticada como mista (32,6%). Em 16 pacientes (17,3%) houve perda de informação

sobre o diagnóstico clínico.

candidiase

17% vaginose
29% bacteriana
tricomoniase

34% sem diagnostico

3% 17%
sem informação

GRÁFICO 1 – Freqüência de diagnóstico clínico.

A evolução dos sintomas e sinais de vaginite pode ser vista nas TAB. 1 e 2,

respectivamente. Observou-se que a partir do dia 9-10 após o tratamento todos os sintomas

foram reduzidos significativamente.

 52

TABELA 1

Evolução dos sintomas de vaginite antes (basal) e no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento

Basal DIA 8-10 DIA 22

Sintomas n= 73 n= 73 n= 73 Teste de McNemar
n ( %) n ( %) n ( %)
Percepção de
anormalidade vaginal
Basal vs Dia 8-10:
Nenhuma 35 (47,9) 67 (91,8) 71 (97,3) χ21= 25,29; p<0,001
Escassa 20 (27,5) 5 ( 6,8) 2 ( 2,7)
Moderada 12 (16,4) 1 ( 1,4) - Basal vs Dia 22:
Excessiva 6 ( 8,2) - - χ21= 32,24; p<0,001
Prurido
Nenhum 33 (45,2) 70 (95,9) 69 (94,5) Basal vs Dia 8-10:
χ21 = 33,23 – p<0,001
Leve 10 (13,8) 2 ( 2,7) 2 ( 2,7)
Moderado 15 (20,5) 1 ( 1,4) 1 ( 1,4)
Basal vs Dia 22:
Grave 15 (20,5) - 1 ( 1,4) χ21 = 32,24 – p<0,001
Irritação vaginal
Nenhuma 35 (47,9) 68 (93,1) 70 (95,9) Basal vs Dia 8-10:
χ21 = 26,26 – p<0,001
Leve 14 (19,2) 3 ( 4,1) 1 ( 1,4)
Moderada 14 (19,2) 1 ( 1,4) 2 ( 2,7)
Basal vs Dia 22:
Grave 10 (13,7) 1 ( 1,4) - χ21 = 33,03 – p<0,001
Dor Basal vs Dia 8-10:
Nenhuma 46 (63,0) 71 (97,3) 70 (95,9) χ21 = 19,86 – p<0,001
Leve 17 (23,3) 2 ( 2,7) 3 ( 4,1)
Basal vs Dia 22:
Moderada 7 ( 9,6) - -
χ21 = 20,35 – p<0,001
Grave 3 ( 4,1) - -
Dispareunia
Nenhuma 33 (45,2) 18 (24,7) 54 (74,0)
Basal vs Dia 8-10:
Leve 17 (23,3) 1 ( 1,4) 2 ( 2,7) χ21 = 6,12 – p<0,02
Moderada 11 (15,1) - 1 ( 1,4)
Grave 5 ( 6,8) - - Basal vs Dia 22:
χ21 = 22,04 – p<0,001
Não avaliado 7 ( 9,6) 54 (74,0) 16 (21,9)
 53

TABELA 2

Evolução das alterações físicas genitais indicativas de vulvovaginite antes (basal),

no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento

BASAL DIA 8 – 10 DIA 22

Alterações n= 73 n= 73 n= 73 Teste de
n (%) n (%) n (%) Friedman
Inflamação vulvar χ2 = 46,08
Ausente 49 (67,1) 72 (98,6) 73 (100)
Basal vs Dia 8-10:
Leve 16 (21,9) 1 ( 1,4) -
p<0,01
Moderada 6 ( 8,3) - - Basal vs Dia 22:
Acentuada 2 ( 2,7) - - p<0,01
Erosão vulvar χ2 = 12,0
Ausente 67 (91,8) 73 (100) 73 (100)
Basal vs Dia 8-10:
Leve 4 ( 5,5) - -
p<0,03
Moderada 2 ( 2,7) - - Basal vs Dia 22:
Extensa - - - p<0,03
Corrimento vaginal χ2 = 93,2
Ausente 2 ( 2,7) 46 (63,0) 58 (79,4)
Basal vs Dia 8-10:
Leve 17 (23,3) 15 (20,5) 8 (11,0)
p<0,01
Moderada 42 (57,5) 10 (13,7) 6 ( 8,2) Basal vs Dia 22:
Acentuado 12 (16,4) 2 ( 2,7) 1 ( 1,4) p<0,01
Inflamação vaginal χ2 = 53,8
Ausente 40 (54,8) 67 (91,8) 72 (98,6)
Basal vs Dia 8-10:
Leve 18 (24,7) 6 ( 8,2) 1 ( 1,4)
p<0,01
Moderada 12 (16,4) - - Basal vs Dia 22:
Acentuada 3 ( 4,1) - - p<0,01
Erosão vaginal
Ausente 72 (98,6) 73 (100) 73 (100)
χ2 = 2,0
Leve 1 ( 1,4) - -
Moderada - - - p<0,368
Extensa - - -
Cervicite χ2 = 37,10
Ausente 46 (63,0) 63 (86,3) 70 (95,9)
Basal vs Dia 8-10:
Leve 18 (24,7) 9 (12,3) 2 ( 2,7)
p<0,01
Moderada 7 ( 9,6) 1 ( 1,4) 1 ( 1,4) Basal vs Dia 22:
Acentuada 2 ( 2,7) - - p<0,01
Erosão cervical χ2 = 7,0
Ausente 67 (91,8) 69 (94,5) 71 (97,3)
Basal vs Dia 8-10:
Leve 3 ( 4,1) 4 ( 5,5) 2 ( 2,7)
p<0,29
Moderada 3 ( 4,1) - - Basal vs Dia 22:
Extensa - - - p<0,03
 54

As evoluções das características físicas do corrimento vaginal estão nas TAB. 3

e 4.

TABELA 3

Evolução das características físicas do corrimento genital antes (basal),

no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento

BASAL DIA 8 – 10 DIA 22

Características físicas n= 73 n= 73 n= 73 Teste de
N (%) n (%) n (%) McNemar
Quantidade Basal vs Dia 8-10:
Ausente - 26 (35,6) 41 (56,2) χ21 = 24,04; p<0,001
Escasso 12 (16,4) 32 (43,8) 23 (31,5)
Moderado 49 (67,1) 13 (17,8) 7 ( 9,6)
Excessivo 12 (16,4) 2 ( 2,7) 1 ( 1,4) Basal vs Dia 22:
χ21 = 39,0; 2 p<0,001
Não avaliado - - 1 ( 1,4)
Aparência
Espesso 22 (30,1) 24 (32,9) 19 (26,0) Basal vs Dia 8-10:
χ21= 6,26; p<0,025
Coagulado 21 (28,8) 9 (12,3) 3 ( 4,1)
Homogêneo 25 (34,2) 24 (32,9) 22 (30,1) Basal vs Dia 22:
Purulento 5 ( 6,8) - 1 ( 1,4) χ21= 7,56; p<0,01
Ausente - 16 (21,9) 28 (38,4)
Odor
Forte 6 ( 8,2) - 2 ( 2,7) Basal vs Dia 8-10:
χ21= 26,28; p<0,001
Leve 15 (20,5) 6 ( 8,2) 2 ( 2,7)
Nenhum 38 (52,1) 63 (86,3) 59 (80,8) Basal vs Dia 22:
De peixe 14 (19,2) - 1 ( 1,4) χ21= 29,03; p<0,001
Não avaliado - 4 ( 5,5) 9 (12,3)
Cor
Claro 5 ( 6,8) 31 (42,5) 30 (41,1) Basal vs Dia 8-10:
χ21= 24,30; p<0,001
Branco 52 (71,2) 19 (26,0) 16 (21,9)
Verde-amarelado/marrom 11 (15,1) 12 (16,4) 7 ( 9,6)
Com sangue 3 ( 4,1) - 1 ( 1,4) Basal vs Dia 22:
χ21= 26,28; p<0,001
Cinza 2 ( 2,7) - 1 ( 1,4)
Ausência de secreção - 11 (15,1) 18 (24,7)
 55

TABELA 4

Evolução das avaliações do pH, teste do cheiro e duração do corrimento genital antes

(basal), no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento

Avaliações BASAL DIA 8 – 10 DIA 22 Teste

pH vaginal n= 70 n= 72 n= 69 Teste de Wilcoxon

Média ± dp 4,8 ± 0,6 4,6 ± 0,6 4,4 ± 0,4
Basal vs Dia 8-10:
Mínimo – Máximo 3,8 – 7,0 3,8 – 5,4 3,8 – 5,4 T= 541,4 ; p = 0,36

Basal vs Dia 22:

T = 132,5; p =
0,000001
Odor (teste do cheiro) n= 73 n= 73 n= 73 Teste de McNemar
Positivo 19 (26,0) 1 ( 1,4) 7 ( 9,6) Basal vs Dia 8-10:
χ21 = 16,41 – p<0,001
Duvidoso 1 ( 1,4) - -
Basal vs Dia 22:
Normal 53 (72,6) 72 (98,6) 66 (90,4)
χ21 = 7,68 – p<0,01
Duração do corrimento n= 72 n= 58 n= 69 Teste de Wilcoxon
(dias) 57,6 ± 92,9 4,6 ± 3,2 1,6 ± 5,0 (0,0)
Basal vs Dia 8-10:
Média ± dp 2 – 365 (3,0) 0 – 28 T= 15,5; p < 0,000001
Mínimo – Máximo 0 – 13
Basal vs Dia 22:
T= 38,0; p < 0,000001

As evoluções das avaliações microscópicas dos esfregaços cérvico-vaginais e

das culturas das secreções vaginais podem ser vistas nas TAB. 5 e 6, respectivamente.
 56

TABELA 5

Evolução das avaliações do esfregaço vaginal antes (basal),

no 9º-10º e no 22º dia após o tratamento

Avaliações do BASAL DIA 8 – 10 DIA 22

esfregaço n= 73 n= 73 n= 73 Teste de McNemar
cérvico-vaginal n (%) n (%) n (%)
T.Vaginalis N = 73 N = 73 N = 73
Não 72 (98,6) 73 (100) 73 (100) -
Sim 1 ( 1,4) - -

Célula N = 73 N = 73 N = 73 Basal vs Dia 8-10:

indicadora χ21 = 14,45 – p<0,001
Não 53 (72,6) 70 (95,9) 65 (89,0) Basal vs Dia 22:
Sim 20 (27,4) 3 ( 4,1) 8 (11,0) χ21 = 7,58 – p<0,01
Lactobacilos N = 73 N = 73 N = 73 Basal vs Dia 8-10:
Não 29 (39,7) 18 (24,7) 16 (21,9) χ21 = 4,32 – p<0,05 - ns
Sim 44 (60,3) 55 (75,3) 57 (78,1) Basal vs Dia 22:
χ21 = 6,04 – p<0,02
Esporos/hifas N = 73 N = 73 N = 73 Basal vs Dia 8-10:
Não 51 (69,8) 73 (100) 70 (95,9) χ21 = 11,08 – p<0,001
Sim 22 (30,2) - 3 ( 4,1) Basal vs Dia 22:
χ21 = 5,79 – p<0,02
 57

TABELA 6

Evolução das avaliações microbiológicas do conteúdo vaginal antes (basal),

no 8º-10º e no 22º dia após o tratamento

Microorganismos BASAL DIA 8 – 10 DIA 22 Teste de McNemar

isolados n= 73 n= 73 n= 73
n (%) n (%) n (%)
Trichomonas.
vaginalis
Sem crescimento 72 (98,6) 72 (98,6) 73 (100) -
Com crescimento 1 ( 1,4) 1 ( 1,4) -
Candida albicans
Sem crescimento 50 (68,5) 72 (98,6) 67 (91,8) Basal vs Dia 8-10:
χ21= 16,05; p<0,001
Com crescimento 19 (26,0) 1 ( 1,4) 6 ( 8,2)
Basal vs Dia 22:
Suspeito 4 ( 5,5) - -
χ21= 8,47; p<0,01
Gardnerella
vaginalis Basal vs Dia 8-10:
χ21= 11,53; p<0,001
Sem crescimento 49 (67,1) 67 (91,8) 65 (89,0)
Com crescimento 21 (28,8) 6 ( 8,2) 6 ( 8,2)
Basal vs Dia 22:
Suspeito 2 ( 2,7) - 2 ( 2,7) χ21= 8,47; p<0,01
Não avaliado 1 ( 1,4) - -

Do total de pacientes avaliadas, 22 (24,2%) reportaram algum evento adverso

que em 14 delas (15,4%) foi descrito como possível, provável ou definitivamente

relacionado com a medicação em estudo, sendo os mais freqüentes o ardor vaginal e o

ardor vulvar (GRÁF. 2). A grande maioria dos eventos foi de intensidade leve (81,5%),

com apenas um relato de dismenorréia e um de cefaléia, sendo considerados graves.

Observou-se que 14 (51,9%) dos 27 eventos adversos foram considerados possível,

provável ou definitivamente relacionado à medicação em estudo, sendo que 12 (85,7%)

relacionados com a medicação foram considerados leves (GRÁF. 3 e 4).

 58

EVENTOS ADVERSOS Eventos Adversos possível,

provável ou definitivamente
relacionados à medicação
Sim
24,2% Sim
15,4%

Não
75,8%
Não
84,6%

GRÁFICO 2 - Eventos adversos apresentados pelas pacientes

e sua relação com o uso do medicamento.

EVENTOS ADVERSOS Eventos Adversos provável,

possível ou definitivamente
relacionados à medicação
Moderado Grave
11,1% 7,4% Grave
Moderado
7,1% 7,1%

Leve
81,5% Leve
85,7%

GRÁFICO 3 - Intensidade dos eventos adversos apresentados pelas

participantes do estudo e sua relação com o uso do medicamento.

 59

Nenhuma Possível
25,9% 18,5%

Provável
Improvável 29,6%
Definitiva
22,2%
3,7%

GRAFICO 4 - Relação causal dos eventos adversos apresentados

pelas participantes do estudo.

 60

4 DISCUSSÃO

O reconhecimento da importância das vulvovaginites e sua associação com

doenças sexualmente transmissíveis e com prognósticos reprodutivos adversos10,48,49 têm

levado à busca por melhores e mais amplos tratamentos.

O corrimento vaginal tem ampla gama de diagnósticos diferenciais e o sucesso

do tratamento freqüentemente depende de um diagnóstico correto25, entretanto, grande

parte das pacientes é tratada sem utilização de testes complementares. A disponibilidade de

tratamentos de amplo espectro que englobem as principais causas de vaginite e a ausência

de diagnóstico em 30% das pacientes, mesmo após avaliação completa, explicam por que

muitos ginecologistas utilizam essas formulações para o tratamento22,53. Além disso, há

uma pobre correlação entre a identificação do microorganismo e os sintomas relatados

pelas pacientes. Por exemplo, Gardnerella vaginalis, um dos microorganismos associados

à vaginose bacteriana, normalmente habita a vagina2 e muitas mulheres com Candida2 ou

Trichomonas48 na vagina são completamente assintomáticas. Adicionalmente, sintomas

associados à vaginite, incluindo corrimento, odor fétido, prurido e desconforto vaginais,

não necessariamente indicam a existência da doença, uma vez que eles ocorrem também

em pessoas sadias. Diagnóstico errado ou não abordagem de infecções associadas,

principalmente entre vaginose bacteriana e tricomoníase124, pode levar a tratamento

inapropriado, recorrência e reinfecção. Tudo isso impõe as questões: quais pacientes

devem ser tratadas e como devem ser tratados os sintomas vulvovaginais?

O emprego da combinação de 750 mg de metronidazol e 200 mg de nitrato de

miconazol com apenas uma aplicação diária por sete dias consecutivos mostrou notável

redução nos sintomas e sinais da vaginite de maneira geral, sendo que a cura clínica
 61

ocorreu em 87,7% dos casos. O resultado está de acordo com três estudos publicados125-127,

realizados com a utilização vaginal da associação de metronidazol 500 mg e nitrato de

miconazol 100 mg em duas aplicações diárias por sete ou 14 dias, quando as taxas de cura

clínica variaram de 73 a 91%125-127.

Neste estudo, as taxas de cura comprovada por microscopia e cultura para

Candida albicans foram de 81,8 e 73,9%, respectivamente. Esses achados encontram-se

compatíveis com aqueles já publicados: a taxa de cura microbiológica para o tratamento de

vaginite com miconazol tópico por fungos do gênero Candida de acordo com a literatura

varia de 81,0 a 84,4%, quando se utiliza metronidazol e miconazol tópicos associados125-

127
. O tratamento tópico para candidíase utilizando compostos azólicos traz o alívio de

sintomas e cultura negativa em torno de 70-90% das pacientes34,128-131.

Medidas de eficácia terapêutica são dependentes de testes de confirmação

confiáveis para vaginose bacteriana e obviamente os sintomas devem ser considerados

quando se avaliam os resultados da terapêutica. Houve alteração significativa no teste do

cheiro (p<0,01), no pH vaginal (p=0,000001) e na presença de células indicadoras

(p<0,01), confirmando a eficácia com cura de 80%, quando se utilizaram os critérios de

Amsel51. Apesar do uso dos critérios de Amsel para diagnóstico de vaginose bacteriana ser

simples, estes têm menos sensibilidade quando comparados com os critérios de

Nugent52,132,133.

A taxa de cura no tratamento da vaginose bacteriana em curto prazo com

emprego do metronidazol tópico, de acordo com a literatura, excede 80%, embora a

recorrência seja alta (30%) dentro de três meses34,134,135. O objetivo no tratamento da

vaginose bacteriana é permitir o restabelecimento de um ambiente vaginal normal, pelo

decréscimo da flora vaginal anormal associada à vaginose bacteriana, evitando-se o

impacto negativo no crescimento de espécies normais de lactobacilos.

 62

Na presente avaliação, houve aumento significativo de lactobacilos nos

esfregaços vaginais examinados ao final do estudo. A negativação da cultura para

Gardnerella vaginalis foi de 63,6% após o tratamento, em relação ao início do estudo,

mesmo sabendo-se que a cultura não é um bom método para diagnóstico de vaginose

bacteriana. Hillier descreve que a cultura para Gardnerella vaginalis foi positiva em 36 a

55% das mulheres sem sintomas e sinais clínicos de vaginose bacteriana, levando a baixo

valor preditivo positivo, não sendo recomendada para diagnóstico de vaginose e não

devendo ser utilizada para direcionar a terapia e para teste de cura após o tratamento136. A

taxa de cura microbiológica para o tratamento de vaginose bacteriana, de acordo com a

literatura, varia de 86,6 a 93,4%, quando se utilizam metronidazol e miconazol tópicos

associados 125-127.

Apenas uma paciente apresentou microscopia e cultura positiva para

Trichomonas vaginalis, evoluindo para cura até o final deste estudo.

O tratamento tópico com azólicos e nitroimidazólicos reduz a chance de

eventos adversos mais comumente observados com o regime oral77. Tratamento tópico de

candidíase com qualquer azólico raramente provoca efeitos colaterais, embora queimação e

irritação vulvovaginal possam ocorrer3. A principal vantagem do uso do metronidazol

tópico é a acentuada redução dos sintomas gastrointestinais. Além disso, podem ocorrer

reações disulfiram-like e desenvolvimento de candidíase vulvovaginal sintomática após o

tratamento oral3,107,137.

Neste estudo, a medicação foi bem tolerada. A grande maioria dos eventos foi

de intensidade leve, sendo grande parte ardor vaginal ou vulvar após o início do uso do

óvulo. Uma paciente apresentou dor abdominal leve e outra náusea, com o uso do

medicamento. Apenas um pouco mais da metade desses eventos tinha relação pelo menos

possível com a medicação do estudo.

 63

5 CONCLUSÃO

O uso da combinação de metronidazol 750 mg e nitrato de miconazol 200 mg

em uma aplicação diária por sete dias consecutivos mostrou-se eficaz para o tratamento das

causas mais comuns de vaginite e foi bem tolerado pelas usuárias.

 64

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