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LUCIANO ROGÉRIO GUIRALDELLI

VIAS DE SINALIZAÇÃO CELULAR ENVOLVIDAS NO TREINAMENTO DE

FORCA: UMA REVISÃO DA LITERATURA

CURITIBA
2017
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LUCIANO ROGÉRIO GUIRALDELLI

VIAS DE SINALIZAÇÃO CELULAR ENVOLVIDAS NO TREINAMENTO DE

FORCA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado

como requisito parcial para a conclusão do
Curso de Especialização em Treinamento de
Força e Hipertrofia, Setor de Ciências
Biológicas, Departamento de Educação Física,
Universidade Federal do Paraná. Orientador: Dr.
Marcelo Kryczk

CURITIBA
2017
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Dedico este trabalho a Deus (Provérbios 3,

13-15) por ter me dado forças em todos os
momentos e minha grande incentivadora:
“Minha, eterna e amada Mãe”.
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AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus por ser meu grande alicerce...

Agradeço a minha querida mãe, Maria, que sempre confiou em mim e apoiou
minha profissão.
Agradeço a meus amigos, que sempre estiveram presentes nos momentos
difíceis e alegres.
Agradeço a todos os professores que contribuíram para minha formação, em
especial ao professor MARCELO KRYCZYK, que me ajudou muito nestes anos de curso.
Agradeço a todos que, direta ou indiretamente, contribuíam para que eu
concluísse o Curso de Especialização em Musculação e Treinamento de Força.
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RESUMO

O processo de reconstrução de um músculo degradado depende de uma grande

quantidade de reações químicas dinâmicas e responsívas a sinais extracelulares
impostas pela atividade física, atividades neurais, hormonais, factores de crescimento
e citocinas, o que ativa uma cascata de reações intracelulares responsáveis pelo
processo de síntese proteica. A hipertrofia muscular se da por um balanço entre
síntese e degradação proteica organizado por vias de sinalização celular. Muitos
estudos atualmente são realizados com modelos animais trangênicos para melhor
entendimento do funcionamento das vias que participam do processo catabólico e
anabólico do músculo, porém não é bem claro a compreensão destes fenômenos.
Este trabalho tem o objetivo de identificar algumas das principais vias de sinalização
celular envolvidas no processo de hipertrofia muscular, para verificar algumas vias
celulares como mTOR, Via Da Ampk/Akt, Hormonio Anabolico (Igf-1), Células
Satélites, Fator de Indução de Proteolise (Pif), Interleucina -6 (Il-6), TNF-α e
Miostatina, e de que maneira estas proteínas atuam em resposta a estímulos
mecânicos no treinamento de força, como também a exercícios aeróbios, a fim de
promover uma visão mais abrangente destes processo a partir da atividade física.

Palavras-chave: treinamento de força, hipertrofia, sinalização celular, anabolismo e

catabolismo.
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ABSTRACT

The process of rebuilding a degraded muscle depends on a large amount of dynamic

and responsive chemical reactions to extracellular signals imposed by physical activity,
neural activities, hormones, growth factors and cytokines, which activates a cascade
of intracellular reactions responsible for the process. protein synthesis. The muscular
hypertrophy is by a balance between synthesis and protein degradation organized by
cellular signaling pathways. Many studies are currently performed with transgenic
animal models to better understand the functioning of the pathways involved in the
catabolic and anabolic processes of the muscle, but it is not very clear the
understanding of these phenomena. This work aims to identify some of the main cell
signaling pathways involved in the muscle hypertrophy process, to verify some cellular
pathways such as mTOR, Via Da Ampk / Akt, Anabolic Hormone (Igf-1), Satellites,
Induction Factor Proteolysis (Pif), Interleukin-6 (IL-6), TNF-α and myostatin, and how
these proteins act in response to mechanical stimuli in strength training, as well as
aerobic exercises, in order to promote a more of these processes from physical activity.

Keywords: strength training, hypertrophy, cell signaling, anabolism and catabolism.

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SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO …………………………………………………………………………… 8

1.1. OBJETIVOS ……………………………………………………………………………. 9

2. METODOLOGIA …………………………………………….………………………… 10

3. DESENVOLVIMENTO.........……………………………………………………………11

3.1. EIXO mTOR ………………………………………………………………………..….11

3.2. VIA DA AMPK/AKT …………………………………………………………………...13

3.3. FATOR DE CRESCIMENTO (IGF-1)……………………………………………..…14

3.4. CÉLULAS SATÉLITES …………………………………………...……………….…15

3.5. FATOR DE INDUÇÃO DE PROTEOLISE (PIF) ………………………………….17

3.6. INTERLEUCINA -6 (IL-6)-TNF…………....………………………………………….19

3.7. MIOSTATINA ………...………………………………………………………………..20

4. CONCLUSÃO ………………………………………………...……………………..…..23

REFERÊNCIAS ……………………………………….……………………………………24
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1 INTRODUÇAO

O corpo humano é constituído por mais de 600 músculos do tipo estriado

esquelético o que representa por volta de 40 a 50% da massa corporal total, este
tecido junto com outros tecidos em humanos e animais como: ossos, tendões e
ligamentos é um dos principais responsáveis pela produção de força e
consequentemente pelo movimento (BAZGIR et al 2017; POPOV et al 2015;
SILVENNOINEN et al 2015).
O músculo estriado esquelético é submetido a constantes alterações
fisiológicas no decorrer da vida, influenciada por diferentes fatores extracelulares
mediados pela idade, tipo de exercício físico, fatores neurais, hormônios, fatores de
cresimento e citocinas, no entanto seu remodelamento através de recursos
farmacológicos ainda e muito ínfimo, tornando assim o exercício fisico seja ele de
força ou resistência grandes contribuintes terapêuticos (PEREZ-SCHINDLER et al
2013).
O tecido muscular é composto por quatro principais tipos de fibras, tipo 1, 2A,
2D/X e 2B, que se caracterizam por suas propriedades contráteis e energéticas, sendo
dependentes da isoforma de miosina de cadeia pesada (MHC) que predomina em
cada tipo de fibra (D´ ANTONA et al., 2006).
As inúmeras características e funções do músculo estriado esquelético são
reguladas por distintas vias de sinalização celular que possibilitam a fibra muscular
responder à alterações funcionais e metabólicas do organismo. O músculo estriado
esquelético é conhecido pela sua grande capacidade adaptativa em diferentes
estímulos fisiológicos e ambientais . Fundamental para a homeostasia bioenergética
de repouso e do exercício, o músculo-esquelético é o principal tecido de
transformação e armazenamento de energia, sendo responsável, principalmente, pela
geração de força para fins de locomoção e ciclo respiratório (POPOV et al 2015).
Com o desenvolvimento das pesquisas no campo da biologia celular e
molecular diferentes estudos procuram explicar as vias de sinalização intracelular
responsáveis pela regulação da musculatura esquelética, bem como suas adaptações
a diferentes tipos de treinamento físico (STEWART & RITTWEGER, 2006; NADER,
2003).
O tecido muscular é um órgão com grande atividade metabólica e é muito
estimulado quando exposto a diferentes tipos de atividade física e nutrição, estes
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elementos contribuem para a hipertrofia que é conhecida como o aumento da secção

transversa por ativação de vias celulares responsáveis por contribuir para síntese
proteica (BAAR, 2006; SCHOENFELD, 2010).
O músculo esquelético se adapta facilmente em respostas a mudanças
fisiológicas, a bossíntese decorrente ao aumento do tamanho muscular é um
processo iniciado pela replicação, manutenção e rearranjos do DNA, passando pela
síntese do RNA mensageiro chegando a formação de uma nova molécula de proteína,
outros processos também influenciam a formação de novas moléculas de proteínas
como a inibição de miostatina, ativação da via do eixo mTOR, AMPK, Akt e células
satélites (STEWART & RITTWEGER, 2006; NADER, 2003; NETO et al 2009).
Células satélites (CS) apresentam grande interesse de investigação para
identificação das funções e reparação muscular devido sua capacidade de contribuir
para a hipertrofia. Sua nomenclatura se da pelo posicionamento organizado entre a
lamina basal e a membrana plasmática. Esta fortemente ligada sobre o crescimento
do recém nascido e a reparo do músculo esquelético (BAZGIR et al 2017). CS são
conhecidas como células de memória muscular em seres vertebrados e são
responsáveis por codificar, armazenar e recuperar informações (GUNDERSEN,
2016).

1.1. OBJETIVOS

Neste trabalho objectivamos a descrição das principais vias de sinalização

celular envolvidas no processo de regulação da síntese de proteica ao longo do
treinamento de hipertrofia muscular, o músculo quando exposto ao stress, sendo por
alguma patologia ou no caso treinamento de resistência e até mesmo exercício de
endurance sinalizam proteínas ligadas ao anabolismo e catabolismo sendo elas a via
da mTOR, AMPK, Akt, IGF-1, PIF, IL-6, TNF, células satélites e miostatina.
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2. METODOLOGIA

Utilizou-se como metodologia a revisão sistemática, que identifica, seleciona e

avalia criticamente pesquisas consideradas relevantes que citam a influência da
atividade física sobre vias de sinalização celular, para dar suporte teórico-prático para
a classificação e análise da pesquisa bibliográfica. Esta revisão pode contribuir para
a continuidade crítica de pesquisas relacionadas a atividades físicas e alterações
bioquímicas.
Foi realizado uma revisão de artigos internacionais e uma dissertação de
mestrado e uma tese de doutorado descrito nos últimos anos, os descritos utilizados
na buscam foram com base de dados: PubMed (www.pubmed.gov), Scielo
(www.scielo.gov) e https://scholar.google.com.br, utilizou-se também alguns termos
pré-estabelecidos para a localização do material: treinamento de força, hipertrofia,
vias de sinalização celular, analogismo e catabolismo.
O presnete estudo se da através de uma pesquisa bibliografica, descritiva e
teórica, que identifica características de determinadas atividades, pode esclarecer
também as relações entre os fenômenos mas não se propõe a esclarece-los
(THOMAS et al 2012).
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3. DESENVOLVIMENTO

3.1. EIXO mTOR

A via de sinalização da mTOR dentro do sistema biológico é um importante

regulador central do crescimento e sobrevivência celular, estimulada por sinais
intracelulares e extracelulares, como, fatores de crescimento, nutrição, níveis de
energia e estresse celular (VEZINA et al 1975). Diferentes estudos mostram que a
mTOR pode ser ativada em diversos mecanismos celulares como por exemplo
(formação de tumor e angiogenese, resistência à insulina, adipogenese e ativação de
linfócitos T) (LAPLANTE & SABATINI, 2009; BACURAU, 2013).
Mecanismos sugeridos em modelos animais na ativação da proteica quinase
por monofosfato de adeosina (AMPK) durante exercício de resistência pode afetar a
hipertrofia muscular através da inibição da meta mecanicísta do complexo de
rapamicina 1 (mTORC1) (APRÓ et al 2013).
Todo processo que envolve a função celular biológica da quinase mTOR é
conhecido devido ao uso de um potente agente antifúngico e imunosupressor,
posteriormente usado como agente clínico chamado rapamicina, este agente além
destas funções relacionadas ao sistema imune inibe a ação da mTOR que apresenta
dois conjuntos distintos, mTORC1 e mTORC2, onde a mTORC1 apresenta maior
resposta pela ação inibitória da rapamicina, portanto os efeitos reguladores da droga
no desenvolvimento muscular são exercidos principalmente por este complexo (KIM
et al., 2002; GUERTIN & SABATINI, 2007).
Quando entra na célula a rapamicina se acopla a uma proteína de ligação
especifica a FK506 de 12 kDa (FKBP12) interage com o domínio de ligação FKBP12-
rapamicina (FRB) de mTOR, o que inibe as funções de mTORC1 (GUERTIN &
SABATINI, 2007).
De forma curiosa a rapamicina (macrólido bacteriano) inibe diretamente a
mTOR quando ligado ao raptor, o que bloqueia o seu aumento estimulado pelo
exercício resistido à síntese proteica, no entanto não apresenta grandes efeitos na
síntese proteica basal, a partir disso sugere-se que a síntese proteica basal e
relacionada ao crescimento são controladas por diferentes mecanismos e que a
mTOR é essencial para síntese proteica após exercício de resistência (BAAR, 2006).
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O aumento da massa muscular induzida pelo exercício de resistência é

facilitada por inúmeras vias de sinalização celular, onde os estímulos de mecano-
estimulação são transduzidos de forma molecular para serem deslocados para alvos
descendentes que alteram o equilíbrio de proteínas musculares para estimular a
síntese de proteínas sob degradação, estas vias anabólicas primárias são
identificadas como o alvo Akt / mamífero da rapamicina (mTOR), a proteína quinase
ativada por mitógenos (MAPK) e as vias dependentes de cálcio (Ca2 +)
(SCHOENFELD, 2010).
O cisalhamento induzido mecanicamente produz tanto pela geração de força
quanto pelo estiramento, é considerado fundamental para o anabilosmo a combinação
desses estímulos parecem ter um efeito aditivo (GOLDSPINK, 2002). A sobrecarga
mecânica aumenta a massa muscular enquanto a falta da mesma pode resultar em
atrofia, este processo se apresenta largamente controlado pela taxa de síntese
proteica durante o início da tradução (BAAR & ESSER, 1999; GOLDSPINK, 2002;
SCHOENFELD, 2010).
Parece que a tensão associada ao treinamento resistido desequilibra a
integridade do tecido muscular, o que ocasiona respostas moleculares e celulares
transduzidas mecanicamente por miofibras e células satélites (SCHOENFELD, 2010).
Acata-se que a sinalização ascendente ocorre através de uma cascata de eventos
que incluem fatores de crescimento, citocinas, canais ativados por estiramento e
complexo de aderência focal (SCHOENFELD, 2010; VISSING et al 2011).
A literatura sugere que este processo é justamente regulado através de via
Akt/mTOR, que através da sua interação direta quer através da modulação da
produção de ácido fosfatídico, neste pressuposto, no entanto, a literatura não fornece
uma compressão muito clara de como esses processos são realmente realizados
(SCHOENFELD, 2010).
Os achados na literatura apontam para uma ação muito clara das vias
Akt/mTOR no processo de hipertrofia e que a inibição destas vias podem estar
diretamente relacionadas a quadros de trofismo muscular, seja por falta de estímulos
mecânicos ou até mesmo alguma patologia específica, no entanto é fundamental que
se aprofunde mais pesquisas em seres humanos para um melhor entendimento do
mecanismo destas vias junto ao treinamento resistido.
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3.2 VIA DA AMPK/AKT

A síntese proteica é regulada por diversos níveis celulares e envolve uma

grande quantidade de mecanismos intracelulares, entre eles pode-se citar a via de
sinalização serina/treonina quinase- Akt, também conhecida como proteína quinase B
- PKB, esta apresenta um papel chave no remodelamento celular (LAPLANTE &
SABATINI, 2009; BACURAU, 2013). O grupo Akt é composto de 3 membros: Akt
1(PKB-α), Akt2 (PKB-β) e Akt3 (PKB-), Estes compostos compartilham mais de 80%
de hemoglobina ativas de maneiras especificas nos tecidos, desta forma, Akt1 e Akt2
são de grande importância para o músculo-esquelético, cérebro, coração e pulmão e
o composto Akt3 predominantemente no cérebro e testículo (BACURAU, 2013;
COFFER & WOODGETT, 1991).
A ativação e fosforilação da Akt é resultante de vários estímulos, fatores de
crescimento, citrinas e hormônios que são fosforilados pela 3 quinase (PI3K) o que
indica uma função mitogenica da Akt na célula, através da ativação da mTORC1.
(LAPLANTE & SABATINI, 2009). Muitas referências bibliográficas apontam que
exercícios resididos, tanto de forma aguda como crônica são capazes de acionar a
Akt, no entanto quando observado exercícios de endurance não se pode afirmar o
mesmo, o que a torna especifica para o treinamento resistido (NADER, 2003;
SCHOENFELD, 2010; VISSING et al 2011;BACURAU, 2013; GEHLERT et al 2014).
Alguns estudos tem evidenciado que exercícios de endurance pode contribuir
positivamente para a fosfolrilação de proteínas quinases ativadas por AMP (AMPK),
causando efeito imediato de fosfolrilação na TSC2 (tuberina), neste caso levando a
inibição da mTOR, o que inibe a síntese proteica neste modelo de treinamento
(POPOV et al 2015; BAAR, 2006; APRÓ et al 2013).
A Akt apresenta uma importante função no trofismo muscular, pois a mesma
regula a transcrição genica até a inativação do FOXO (Fatores de Transcrição da
Forquilha- Forkhead transcription factors), também chamado de FKHR, responsável
pela transcrição de genes envolvidos do sistema proteolítico, coordenado pelo
sistema ubiquitina-proteossoma (LAPLANTE & SABATINI, 2009; (GUERTIN &
SABATINI, 2007).
A literatura expressa uma infinidade de esclarecimentos sobre os mecanismos
envolvidos nos processos na síntese proteica em função ao treinamento fisico, a Akt
sinaliza vias anabólicas como catabólicas, sendo uma proteína alvo no âmbito
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terapêutico e o entendimento claro deste mecanismo tanto pode contribuir para a

importância do treinamento físico, como também, futuras intervenções
farmacológicas, rendimento esportivo, reabilitações e envelhecimento.

3.3. FATOR DE CRESCIMENTO (IGF-1)

O IGF-1 é um hormônio com fatores de crescimento muito semelhante ao da

insulina, este se localiza no meio extra celular originado de fontes autrócrinas e/ou
parácrinas e quando estimulado se direciona ao receptor especifico de membrana
exercendo uma importante função anabólica e anticatabólica no meio intracelular na
célula muscular (STEWART & RITTWEGER, 2006; PATRELLA et al 2008).
Quando ligado ao seu receptor o IGF-1 ativa varias quinases, incluindo a
quinase serina/treorina chamada Akt, onde seus alvos tais como a mechanistic target
of rapamycin (mTOR) e P70 ribossomal S6 kinase (P70S6K), proteínas envolvidas no
início da tradução e síntese de proteínas (PATRELLA et al 2008; PSILANDER et al
2003), por outro lado sua ação inibitória sobre fator de transcrição forkhead box o
FOXO diminui a expressão que estão envolvidas no catabolismo (atrogin-1 e Murf1)
(ROMMEL et al 2001; LAPLANTE & SABATINI, 2009).
É observado em modelos animais com atrofia muscular uma redução de
concentrações de IGF-1 circulante quanto na sua concentração intra muscular, no
entanto, uma vez quando este peptídeo apresenta-se em maior concentração,
potencializa processos hipertróficos em animais com insuficiência cardíaca
(HAMBRECHT et al., 2002).
Conhecido pela ciência o exercício físico regular aumenta as concentrações
locais de IGF-1, pois, estímulos mecânicos, provenientes dos exercícios físicos
estimulam a cascata de sinalização da via IGF-1/Akt/mTOR sinalizada pelo IGF-1 um
potente agente trófico para o músculo esquelético (BACURAU, 2013). Uma ativação
sequencial ordenada se pela PI3K, PDK1 e 2 (quinase dependente de
fosfoinositídeos-1 e 2) e Akt, na sequência a Akt promove ativação de duas vias
independentes como mTOR (mammalian target of rapamycin) e GSK-3ß (glicogênio
sintase quinase-3β), direcionadas para a hipertrofia (FERNANDES, 2008;
PSILANDER et al 2003).
O IGF-1 é um hormônio anabólico, que apresenta claras relações com o
processo de hipertrofia muscular, com efeitos mitogenicos e anabólicos observados
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no tecido muscular (SCHOENFELD, 2013) . Apesar do seu papel anabólico em

condições fisiológicas normais, esses efeitos sobre o músculos estriado esquelético,
são pensados para ter uma resposta aumentada através de estímulos mecânicos,
alguns autores reconhecem que o IGF-1 pode ser o principal mediador extracelular
para hipertrofia e evidências ainda sugerem este hormônio como um agente da
hipertrofia compensatória (SCHOENFELD, 2012).
A elevação aguda de hormônios endógenos (fatores de crescimento, GH,
testosterona, insulina, fator de crescimento IGF-1, são sugeridos para contribuir
mudanças no tamanho da secção transversa e da força quando estimulados pelo
treinamento de resistência, essas alterações hormonais tem sido sugeridas no
decorrer de décadas desde que adaptações são observadas, sendo assim a sob
estímulos do treinamento de força sugere que respostas hormonais pode ter grande
influência para a manutenção de tecido muscular e recuperação de doenças atróficas
(WEST & PHILLIPS, 2012).
As diferentes respostas, pós-exercício ativação da testosterona livre e IGF-1,
não mostra uma associação com aumentos de adaptação associado ao treinamento
de resistência, enquanto que o GH e cortisol estão positivamente correlacionados com
mudanças na área de secção transversa, a associação é relativamente fraca e a
relevância para hipertrofia não e sólida devido a evidências de que GH não é
anabólico ao tecido contrátil e o cortisol catabólico por natureza, esses hormónios são
elevados depois de sessões de treinamento para induzir a hipertrofia (WEST &
PHILLIPS, 2012).
Para se esclarecer todas as ligações entre varias cascatas hormonais
decorrentes a estímulos mecânicos, sugere-se que se esclareça mais
detalhadamente, no entanto é claro para literatura que muitos elementos participam
tanto do catabolismo como do anabolismo.

3.4 CÉLULAS SATÉLITES

As células satélites participam no processo de reparo muscular decorrente aos

danos nas fibras musculares, ocasionados pelo exercício físico principalmente por
aqueles executados contra alta sobrecarga ou resistência (SCHOENFELD, 2012). No
músculo esquelético de um adulto as células satélites são mitoticamente quiescentes,
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no entanto podem ativar e proliferar em resposta a estímulos que incluem sobrecarga

mecânica, atividade física e traumas (FERNANDES, 2008;SCHOENFELD, 2012).
Células satélites permanecem em repouso até que o músculo seja submetido
à algum tipo de estimulo mecânico, quando ativadas geram células especificas
chamadas (mioblastos) que se proliferam e, em última análise se fundem às células
existentes, fornecendo agentes necessários para o reparo e consequentemente ao
aumento do tecido novo (SCHOENFELD, 2012). Este fenómeno pode envolver a co-
expressão de alguns factores reguladores miogénicos tais como Myf5, MyoD,
myogenin e MRF4, que se ligam a elementos de ADN específicos da sequência
presentes no promotor de genes musculares, auxiliando no processo hipertrófico
(PATRELLA et al 2008; SCHOENFELD, 2013).
Histologicamente as células satélites são caracterizadas por células pequenas,
mononucleadas e localizam-se entre a lamina basal do músculo e o sarcolema, são
denominadas satélites, por sua posição adjacente a miofibra adulta. Como a célula
satélite é constituída de um núcleo extra, estimulam um processo de reparação rápido,
para que assim se evite a morte celular, no qual pode-se aumentar o catabolismo
proteico, déficit funcional de genes requeridos na síntese proteica (FERNANDES,
2008; PATRELLA et al 2008).
A memória muscular é um processo onde informações são codificadas,
armazenadas e recuperadas. Na visão moderna sugere que este fenómeno ocorre
somente no cérebro. A sugestão para que o músculo uma vez atrofiado e depois
retorne ao seu tamanho normal de forma relativamente rápida, uma vez que este
apresenta uma maior quantia de mionúcleos (GUNDERSEN, 2016). Segundo a
literatura as fibras anteriormente não treinadas recrutaram mionúcleos de células
satélites ativadas antes do crescimento hipertrófico, mesmo sob um atrofia grave o
maior número de mionúcleos é retido, estas estruturas parecem estar protegidas
contra atrofia muscular (GUNDERSEN, 2016; FERNANDES, 2008;).
Células satélites induzem a proliferação e diferenciação celular, fornecendo
núcleos extras para o crescimento, consequentemente o reparo da fibra
(FERNANDES, 2008). No século XV sugeriu-se que o núcleo apenas contribuia para
o volume citoplasmatico, no entanto mais recentemente argumentos afirmam que
cada núcleo tem certo domínio o que foi demonstrado in vitro e em vivo cada núcleo
é rodeado de uma maquina sintética que parece ser localizada (GUNDERSEN, 2016).
 17

A partir da fusão miogênica, novos mioblastos aumentam em tamanho e

acionam o mionúcleo para a periferia da fibra muscular, desta forma o músculo
regenerado é morfologicamente e funcionalmente diferente do músculo sadio. Células
miogênicas envolvidas no processo de diferenciação e proliferação são uma das
principais responsáveis na regeneração do músculo estriado, no processo de
hipertrofia muscular (SCHOENFELD, 2012; SCHOENFELD, 2013).

3.5. FATOR DE INDUÇÃO DE PROTEOLISE (PIF)

O músculo esquelético é degradado por uma indução da via proteolítica

ubiquitina-proteasoma, conhecida também com fator de indução proteolítica (PIF),
sendo considerado um dos principais mecanismos da degradação proteica. (GOMES-
MARCONDES et al 2002; GOMES, 2013). Estudos mostram que a PIF inibe a síntese
de proteínas e induz a degradação muscular através de um único fenômeno: ativação
da quinase dependente do RNA (PKR) (ELEY & TISDALE, 2007).
O PIF diminui o IB〈 citosólico e o aumento da ligação do NFB ao seu receptor
nuclear, este fenômeno aumenta a atividade de vias proteolíticas. Quando alterada
estes inibidores acentua os inibidos PKC. Sendo assim a PKC esta ativa na
fosforilação e na degradação do IB〈, induzida pelo PIF, essencial para liberação do
NFB no complexo citosólico inativo (SMITH et al 2004). Vias que envolvem o NF-B
são acionadas por uma grande sequência de estímulos extracelulares, conduzindo à
fosforilação e à consequentemente degradação de proteínas inibitórias, exemplo:
IB〈 (NUNES & FERNANDES, 2008; SMITH et al 2004).
Além da PIF contribuir para o catabolismo proteico, algumas doenças são
paralelas a sua função como por exemplo o câncer que se expressa por caquexia,
que resulta por sua vez em diminuição de força física, imobilidade e, eventualmente
morte por disfunção respiratória (SMITH et al 2004; WHITEHOUSE & TISDALE,2004).
Apenas a suplementação alimentar, não é capaz de suprir o processo de
anabolismo/catabolismo, sugerindo que este equilíbrio é prejudicado justamente
porque reservas proteicas viscerais são preservadas e podem até aumentar. (SMITH
et al 2004).
A geração tumoral pela PIF talvez seja o grande responsável por grande perda
de tecido muscular na caquexia do câncer, o fator indutor de proteólise, é produzido
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por indutores de caquexia e quando administrados em modelos animais induz perda

significativa da massa muscular, enquanto a proteica visceral é mantida aumentada
(SMITH et al 2004). A cachexia por exemplo, é uma síndrome caracteriza pela pera
de peso, anorexia, fraqueza e astenia, vista em ate 80% de pacientes com câncer,
logo em animais como ratos a PIF causa atrofia e pode ser vista na urina destes
animais, porém em seres humanos a PIF não é correlacionada com a perda de peso,
o que sugere mais estudos a respeito (MANZANO et al 2001).
A literatura mostra uma relação entre treinamento resistido em pacientes
portadores de câncer, este tipo de treinamento mostra que em indivíduos com câncer
diminuem o nível de fadiga melhoram aspectos relacionados a qualidade de vida,
mas sem algum tipo de alteração na composição corporal, mas talvez o pouco tempo
de aderência ao treinamento resistido, métodos rudimentares e a dificuldade de
manipular a amostra seja responsáveis por não promover alteração em tecido
muscular e adiposo (KUCZERA, 2007).
Uma diminuição da resistência muscular pode ser observada em 2 semanas
de inatividade física e redução de 60% de ações enzimáticas oxidativas dentro de 3
meses de inatividade, no entanto doenças crônicas podem apresentar perdas
similares, portanto o exercício vem sendo utilizado como tratamento terapêutico de
varias condições patológicas (SCHNEIDER et al 2007). A literatura tem mostrado os
benefícios de exercícios aeróbios combinados com treinamento de peso para
tratamento de câncer, mostrando que estas intervenções podem contribuir para
melhorias de capacidade funcional e diminuição de fadiga comparadas a outros tipos
de terapias (VISOVSKY, 2006).
A falta de randomização e a desigualdade de grupos sugere que os exercícios
devem ser implementados com cautela, no entanto mesmo diante de tais limitações
parece que o exercício resistido como tratamento não farmacológico pode ter efeitos
benéficos significativos em pacientes com câncer, onde muitos problemas associados
a toxicidade do câncer podem ser tratados e adaptações induzidas por exercício
podem acentuar a sobrevivência a longo prazo e melhorar a qualidade de vida de
sobreviventes de câncer.(SCHNEIDER et al 2007).
 19

3.6 INTERLEUCINA -6 (IL-6)-TNF

Nas últimas décadas o músculo esquelético vem sendo diretamente

indetificado como um órgão secretor, a literatura tem sugerido que citocínas e outros
peponídeos são produzidos, expressados e liberados da fibra muscular e exercem
função autrócrina, parácrina, ou endócrina podendo ser classificados de miocinas
(PEDERSEN et al 2012).
Uma citocina importante liberada na corrente sanguínea durante a contração
muscular é a IL-6, que dependendo da duração do exercício e da quantidade de
massa muscular envolvidos aumentam exponencialmente sua concentração, onde os
níveis plasmáticos chegam até 100 vezes mais em resposta ao exercício, embora
aumentos menos dramáticos são mais frequentes (PEDERSEN et al 2012).
A concertarão de IL-6 em algumas situações como a obesidade e também a
TNF, são encontradas bastante elevadas, mesmo sem atividade física, uma vez que
grandes quantidades de gordura corporal aumentam a concentração plasmática de
citocinas. Inflamações crónicas, associados a doenças que modificam a concentração
de citocinas plasmática como elevadas concentrações de plasmogênio inibidor-1,
proteína C reativa, a interleucina (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α),
considerados bio-marcadores pró-inflamatórios, isto reduz a concentração de citrinas
antiinflamatórias, como, adiponectina e IL-10 (NETO et al, 2016).
IL-6 é uma citocina que esta frequentemente associada com fator, inibidor de
leucemia (LIF), macrófogos perto da miofibrila danificam e secretas um fator
desconhecido, possivelmente factor de crescimento de hepatócitos (HGF) o que atrai
células satélites e estimula a liberar IL-6 in vitro. Quando liberada a IL-6 sincroniza
outras células satélites e induz a apoptose celular de neutrófilos e macrófagos,
localizados no local do trauma (PEDERSEN et al 2012).
Na fase de reparação do tecido muscular a IL-6 é um fator determinante na
resolução inflamatória, parece que a IL-6 atua como sinalizador para promover
proliferação e fusão celular de células satélites e como regulador de fator inflamatório
a induzir apoptose de macrófagos infiltrantes e neutrófilos no músculo de regeneração
(VIERCK et al 2000).
A IL-6 provavelmente também medeia alguns dos efeitos anti-inflamatórios e
imunorreguladores do exercício, ela inibe a produção de TNF-α induzida por
 20

lipopolissacarídeos em monócitos humanos, os níveis de TNF-α são marcadamente

elevados em modelos animais (ratos) quando tratados com anticorpo anti-IL-6, o que
sugere que a IL-6 circulante está envolvida na regulação dos níveis de TNF-α, além
disso a IL-6 recombinante no corpo humano com o exercício inibem o aumento
induzido por endotoxina nos níveis circulantes de TNF-α em indivíduos saudáveis
(PEDERSEN et al 2012).
Outro fator inflamatório conhecido pela ciência é a TNF-α aumentado no soro
após exercício extenuante, porém este aumento é bem menor quando comparado aos
aumentos de IL-6, IL-10 e IL-1ra, isso já foi demonstrado que o músculo é capaz de
expressar estas proteínas em um processo adquirido pelo exercício de resistência
(NETO et al 2009).
Muitos estudos tem mostrado uma relação na diminuição do músculo
esquelético com o aumento da concentração da TNF-α como um importante função
na patogênese de degradação proteica, com administração aguda aumentando a
perda grave de músculo de ratos e quando cronicamente administrada promove uma
perda profunda do músculo esquelético (STEWART & RITTWEGER, 2006;
MOLDAWER, 1992). A diminuição de anticorpos ant-TNF administrados em ratos
portadores de tumores, reduz a perda de proteínas e gorduras e também o retardo do
crescimento tumoral prevenindo citocínas induzidas por TNF-α que ativa uma cascata
hormonal (glucagon, cortisol, interleucinas-1 e -6 (IL-1 e -6) que são observadas em
processos inflamatórios (MOLDAWER, 1992).
Apesar da IL-6 apresentar um papel antiinflamatório dentro de uma casca de
sinalização celular, a sua relação como fatores inflamatório também é muito evidente,
principalmente quando se associa sua menor concentração com o aumento da TNF-
α que por sua vez esta diretamente relacionada a fatores inflamatórios que levam ao
catabolismo do tecido muscular, aumento e proliferação de células tumorais e com o
envelhecimento sua concentração também pode se apresentar alterada (STEWART
& RITTWEGER, 2006).

3.7 MIOSTATINA

O envelhecimento pode ser relacionado com a diminuição da massa muscular,

força, potência podendo classificar esse estado de sarcopenia, sendo assim esses
fenômeno em idosos contribui para incapacidade funcional, aumento das quedas e
 21

diminuição das tarefas diárias (STEWART & RITTWEGER, 2006; HULMI et al 2006).
Exercícios de resistência (ER) são conhecidos por contribuir positivamente para a
manutenção da massa muscular, uma hipótese para isso é que o ER estimulam a
hipertrofia, envolvido com genes da via da miostatina (HULMI et al 2006).
A miostatina conhecida como fator de crescimento/ fator de diferenciação 8
(gdf8) foi o primeiro fator muscular separado a preencher os critérios da miocina, esta
proteína é secretada na circulação (STEWART & RITTWEGER, 2006; PEDERSEN et
al 2012). A miostatina é um membro altamente conservado da família TGF-β, e a
inativação do gene da misotatina (knockout) resulta em hipertrofia extensa do músculo
esquelético em ratos, bovinos e humanos. Esta miocina também esta envolvida na
manutenção da homeostase metabólica e na modulação do tecido adiposo. A
remoção de miostatina em ratos estimula hipertrofia significativa do músculo
esquelético e consequentemente modulação da função de massa do tecido adiposo
(PEDERSEN et al 2012; STEWART & RITTWEGER, 2006; AVIN et al 2016).
A miostatina é manifestada nas células satélites (CS) e mioblastos, sendo um
grande fator inibitório da hipertrofia muscular. Esta proteína elimina diferenciação
miogênica (MyoD) e aumenta a capacidade de auto-renovação de CS mantendo
assim CS em estado de repouso. O fato da miostatina induzir a hipertrofia muscular,
esta ação parece ser independente de CS (BAZGIR et al 2017).
Em seres humanos e ratos, exercícios aeróbios e de força diminuem a
expressão de miostatina, no entanto a inativação da miostatina parece potencializar
os efeitos do treinamento de foça sobre o metabolismo (HITTEL et al 2009;
PEDERSEN et al 2012). Algumas linhas de pesquisa sugerem que a obesidade está
associada ao aumento da expressão de miostatina, esta proteína, esta mais expressa
no sangue e no músculo em obesos; consequentemente mulheres obesas
apresentam secreção de miostatina de miotubos derivados de mioblastos isolados de
amostras de biópsia muscular quando comparadas à mulheres mais magras (HITTEL
et al 2009).
Exercícios de resistência diminuem a expressão gênica da miostatina,
conhecida como respostas de expressão genica (PGC-1a4) é um inibidor de
crescimento muscular, porém exercícios de endurance não apresenta qualquer efeito
sobre a misotatina. A baixa concentração de miostatina após o exercício de resistência
pode ser uma resposta da indução a hipertrofia, mas a sua importância para resposta
 22

hipertrófica em seres humanos necessita de mais evidências experimentais

(Silvennoinen et al 2015).
Esta via sugere um importante papel inibitório para hipertrofia induzida pelo
treinamento de força e não é muito claro para exercícios de endurance, sendo utilizada
como regulador negativo da hipertrofia, entretanto ainda não se mostra bem clara sua
contribuição para hipertrofia em seres humanos induzida para exercícios de
resistência como endurance.
 23

4. CONCLUSÃO

Observou-se neste estudo que o tecido muscular é um órgão com grande

atividade metabólica, estas ações são muito importantes para a manutenção da
massa muscular e para o desenvolvimento da mesma, além disso apresenta também
forte ligação com outros tecidos do corpo humano, como por exemplo, tecido adiposo,
músculo cardíaco etc., estas atividades são importantes para o crescimento,
entendimento de doenças e até mesmo o processo de o envelhecimento.
Atividade física é um importante elemento para a manutenção do músculo
esquelético, no entanto ela também pode contribuir para o processo de anabolismo
tanto em jovens como e adultos e também auxilia de forma profilática eventos como
atrofismo muscular em indivíduos doentes. Desta forma o entendimento de vias de
sinalização celular como por exemplo, mTOR, Via Da Ampk/Akt, Hormonio Anabolico
(Igf-1), Células Satélites, Fator De Indução De Proteolise (Pif), Interleucina -6 (Il-6)-
Tnf E Miostatina, se torna de fundamental importância para a performance em
atividades físicas, como em eventos patológicos.
O treinamento resistido, como o treinamento aeróbio atuam de alguma forma
sobre estas vias de sinalização ativando ou inibindo alguma proteína, enzima,
aminoácido envolvidos tanto no catabolismo, como no anabolismo proteico. Muitos
estudos utilizam modelos animais para que se realize pesquisas, muitas vezes ratos,
pois, a fácil manipulação, controle da amostra contribui para dados sólidos destes
experimentos.
Apesar da grande validade entre a comunidade científica sobre estes
experimentos com animais, sugere-se que mais estudos sejam realizados em seres
humanos em diferentes faixas etárias e até mesmo doenças, assim se poderá
confirmar os resultados encontrados em experimentos laboratoriais o que vai
caracterizar melhor a influência da atividade física, sendo elas o treinamento de força
como os exercícios aeróbios sobre as vias metabólicas citadas neste trabalho.
 24

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