Artigo de Revisão

Agentes estimuladores de eritropoietina no tratamento da anemia em

pacientes com câncer.
Marcelly da Silva Cachoeira, Laura Cunha de Oliveira, Lucas Coutinho Pereira da Silva
Instituto Brasileiro de Medicina de Reabilitação (IBMR)

RESUMO

Este artigo de revisão consiste na análise

da anemia, sua categorização e
fisiopatologia. Adicionalmente, serão
examinados impactos e considerações
relativos aos biossimilares de
eritropoetina no tratamento e na
qualidade de vida dos pacientes que
enfrentam simultaneamente o câncer e a
anemia, com base em dados e
informações compilados de diversas
fontes de estudos presentes na literatura
acadêmica.
 e a capacidade do corpo de usar ferro e outros
INTRODUÇÃO nutrientes necessários para produzir glóbulos
vermelhos. A incidência e severidade desta
A anemia é uma condição médica patologia depende do tipo de tumor, idade do
caracterizada pela diminuição da quantidade paciente, estádio da doença, intensidade e tipo
de hemoglobina, uma proteína presente nos do tratamento.
eritrócitos que transporta oxigênio pelo
corpo. Também pode estar relacionada ao
Atualmente, diversos estudos mostram que
número de hemácias, eritrócitos, glóbulos
agentes estimuladores da eritropoiese,
vermelhos abaixo do valor normal. Por
epoetina alfa por exemplo, demonstraram
conseguinte dessa deficiência no número de
aumentar os níveis de hemoglobina, reduzir a
glóbulos vermelhos, o corpo não recebe
necessidade de transfusões e melhorar a
oxigênio suficiente resultando em fadiga, falta
qualidade de vida desses pacientes
de ar, tontura, palpitações e outros sintomas
oncológicos. A eritropoietina é um hormônio
decorrentes da doença.
regulador da eritropoese, que tem como
Os parâmetros para definição de anemia função estimular a produção de glóbulos
conforme a Organização Mundial da Saúde vermelhos na medula óssea. Este hormônio é
(OMS) são a partir da concentração de sintetizado pelos rins, os quais desempenham
hemoglobina sendo abaixo de o papel de um detector de níveis de oxigênio.
12 g/dL em mulheres pré-menopausa, e Quando a tensão de oxigênio diminui, há um
inferior a 13 g/dL em homens e mulheres estímulo para produção de eritropoietina,
pós-menopausa. Segundo os dados do estimulando a eritropoese para que a
Ministério da Saúde, a prevalência de anemia quantidade de hemácias aumente e o oxigênio
entre a população brasileira é de cerca de 20%, normalize no organismo. O tratamento da
representando cerca de 40 milhões de pessoas. anemia depende principalmente da sua causa,
Um estudo feito pela Pesquisa Nacional De através da reposição de ferro, de eritropoetina
Saúde (PNS) publicado em 2019, mostrou ou de transfusão de hemácias em condições
dados onde a prevalência de anemia em mais graves.
mulheres adultas é de 12,2%, e em homens
Os biossimilares de epoetina foram aprovados
adultos é de 7,3%. O tratamento da anemia
pela primeira vez no ano de 2007, na Europa.
depende principalmente da sua causa, através
Desde então, algumas clínicas de Oncologia e
da reposição de ferro, de eritropoetina ou de
Hematologia recomendam o uso desse
transfusão de hemácias em condições mais
tratamento apenas em pacientes anêmicos
graves.
com câncer recebendo quimioterapia (Rizzo et
Essa patologia é uma complicação frequente al, 2010).
em pacientes com câncer, principalmente
aqueles tratados com quimioterapia. A anemia Material e Métodos
em pacientes com câncer pode estar
Utilizou-se as seguintes palavras-chaves para a
relacionada à atividade eritropoiética
pesquisa: “anemia”, “câncer”, eritropoese”,
prejudicada pelo tratamento quimioterápico, à
“eritropoetina”, “agentes estimuladores de
toxicidade da terapia contra o câncer ou ao
eritropoetina”, “anemia em pacientes
aumento da liberação de citocinas
oncológicos", sintetizando os idiomas ao
inflamatórias devido ao próprio câncer. A
português e inglês, filtrando para artigos de
quimioterapia pode afetar e danificar as
análises, revisão sistemática e dados
células da medula óssea, resultando em uma
associados, foram lidos o objetivo, resumo e
diminuição na quantidade de glóbulos
discussão dos artigos, com publicações no
vermelhos na corrente sanguínea.
período de 1987 até 2023, nas seguintes bases
O tratamento quimioterápico pode causar de dados: SciELO (70 artigos), PubMed (1.218
inflamação, afetando a produção de eritrócitos artigos) e Google Acadêmico (1.230 artigos).
Foram excluídos os artigos que não estavam Além disso, as epoetinas biossimilares foram
relacionados à temática da pesquisa, os artigos aprovadas pela Agência Europeia de
encontrados na busca em outra base de dados, Medicamentos (EMA) pela primeira vez na
e em um idioma diferente. Europa em 2007. Elas são aprovadas apenas se
forem demonstradas em testes analíticos e
clínicos como tendo qualidade, segurança e
eficácia comparáveis ao medicamento de
Resultados e Discussão
referência.
A anemia pode ser induzida pelo tratamento do O HX575 é uma versão biossimilar do
câncer, podendo diminuir a resposta do tumor à Eprex/Erypo (Janssen-Cilag, High Wycombe,
radioterapia (Hirst, 1986; Smaniotto et al, Reino Unido), que em 2007, tornou-se o
2000). primeiro biossimilar da epoetina a ser
O tipo e a intensidade do tratamento tem um aprovado na Europa. O HX575 tem o mesmo
considerável impacto nos níveis de nome internacional não proprietário (DCI) da
hemoglobina (Skillinas et al, 1995). Sendo epoetina alfa e é comercializado como Binocrit
assim, a radioterapia pode induzir ou agravar a (Sandoz GmbH, Kundl, Áustria), Epo etin alfa
anemia, e dependendo da dose e do local, a HEXAL (Hexal, Holzkirchen, Alemanha) e
radiação pode causar um dano prolongado ao Abseamed (Medice Arzneimittel, Iserlohn,
“pool” de células progenitoras hematopoiéticas Alemanha). O SB309 é um biossimilar da
da medula óssea (Mughal, 2001). epoetina que também tem o Eprex/Erypo como
Os mecanismos indutores de anemia variam medicamento de referência, mas o fabricante
conforme o tipo de droga, incluindo: morte da solicitou a DCI epoetina zeta. É comercializado
célula progenitora, bloqueio ou atraso na como Retacrit (Hospira UK Limited,
produção de fatores hematopoiéticos, dano Maidenhead, Reino Unido) e Silapo (STADA, Bad
oxidativo às células maduras e destruição Vilbel, Alemanha).
celular mediada pelo sistema imune Existem algumas preocupações relacionadas
(Bokemeyer, 2001). aos Biossimilares de epoetinas na comunidade
A intensidade do tratamento e sua toxicidade oncológica, como medicamentos biossimilares
também podem contribuir para uma piora na de baixa qualidade quando comparados aos
qualidade de vida dos pacientes com câncer medicamentos de referência licenciados, falta
(Cella, 1997). de semelhança com o medicamento de
Em pacientes com câncer e anemia a reposição referência e preocupações sobre segurança
desnecessária do ferro, além de não reverter a clínica, incluindo imunogenicidade (Weise M et
anemia, pode retardar a instituição de um al., 2012).
tratamento mais eficaz, como o uso de A imunogenicidade é uma preocupação de
Eritropoetina Sintética (EPO) recombinante, segurança para todos os medicamentos
que tem mostrado resultados positivos biológicos. Os anticorpos gerados contra a
relacionados à sobrevida dos pacientes eritropoietina podem, em casos raros, ter um
(Littlewood, 2001, Leyland Jones e efeito neutralizante e levar à aplasia pura de
O’shaughnessey, 2003). glóbulos vermelhos (AEP) (Weise M et al.,
A anemia induzida pela quimioterapia (CIA) é 2012). Sendo mais preocupante em pacientes
uma complicação em pacientes com câncer, com doença renal crônica (DRC) do que em
entretanto agentes estimuladores da pacientes com CIA (Bennett CL et al., 2014).
eritropoiese (AEEs), como a epoetina alfa, Nenhum dos estudos no programa clínico com
demonstram aumentar os níveis de HX575 ou SB309 administrado por via
hemoglobina, reduzindo a necessidade de intravenosa (IV) relatou a presença de
transfusões, melhorando a qualidade de vida anticorpos neutralizantes anti-eritropoetina ou
em pacientes anêmicos com malignidades quaisquer sinais ou sintomas consistentes com
sólidas ou hematológicas recebendo PRCA imunomediada. A via de administração
quimioterapia com ou sem platina (Henrique subcutânea (SC) é geralmente mais
DH, 2004). imunogênica do que a via IV.
Complicações trombóticas também podem ser produção adequada das células sanguíneas
uma preocupação com as epoetinas em saudáveis, resultando em uma redução do seu
pacientes com câncer, particularmente se número normal. No mieloma múltiplo, que
houver uma resposta farmacodinâmica também se inicia na medula óssea, envolve os
exagerada. O estudo de segurança com SB309 linfócitos B que dão origem a plasmócitos
foi conduzido em pacientes com CIA para anormais. Esses plasmócitos se acumulam na
fornecer informações sobre a incidência de medula óssea formando plasmocitomas, um
eventos trombóticos clinicamente significativos, aglomerado de células defeituosas, que
que se mostrou semelhante ou inferior à taxa dificultam o funcionamento das células
publicada para pacientes com câncer tratados saudáveis (Breno, 2023).
com epoetina.
O tratamento do câncer é influenciado por
Anemia e deficiência de ferro (DI) são múltiplos fatores. Em pacientes submetidos a
complicações frequentes em pacientes com quimioterapia, é observado que a própria
tumores sólidos ou malignidades terapia, devido à sua toxicidade, pode
hematológicas, particularmente em pacientes comprometer a eritropoiese do paciente. Isso
tratados com agentes quimioterápicos (Aapro ocorre porque a quimioterapia tem o potencial
et al., 2018). A incidência e severidade da de afetar a medula óssea, danificando as
anemia adquirida pelo câncer depende do tipo células medulares e resultando na redução da
de tumor, idade do paciente, estádio da doença, contagem de glóbulos vermelhos na corrente
intensidade e tipo do tratamento. Podendo sanguínea. Adicionalmente, a radioterapia
também ser uma complicação pela evolução da também pode induzir inflamação, afetando a
neoplasia, sendo sua principal causa a produção de eritrócitos e a capacidade do
infiltração da medula óssea por essas corpo de utilizar ferro e outros nutrientes
neoplasias. essenciais para a formação de glóbulos
vermelhos. Em casos de tratamento em
Na literatura, os tipos de tumores cancerígenos
regiões de grande extensão, como a pélvis e o
são classificados em sólidos e líquidos. Os
tórax, por exemplo, a medula óssea pode ser
sólidos são aqueles que ficam restritos a seus
danificada. Como resultado, a anemia de
órgãos de origem ou, em alguns casos, com
doença crônica (ADC) torna-se uma ocorrência
metástase para outros órgãos, mas quase
frequente em pacientes oncológicos,
sempre com lesões ‘sólidas’, já os líquidos,
caracterizada pela presença de anemia e
podem circular, tendo origem no tecido
evidências de ativação do sistema
hematológico ou no sistema linfático.
imunológico.
Em cânceres sólidos, é possível que as células
cancerígenas se dispersem e podem se fixar Eritropoetina e Eritropoese
para a medula óssea e afetar a produção dos
componentes sanguíneos. Isso pode levar a A Eritropoese refere-se ao processo de
uma redução na fabricação de glóbulos produção e maturação dos glóbulos
vermelhos, causada por anemia. Esse processo vermelhos, conhecidos como eritrócitos ou
ocorre quando as células cancerígenas se hemácias, que ocorre na medula óssea por
infiltram na medula óssea, interferindo no meio das células-tronco hematopoiéticas.
funcionamento das células-tronco Podendo ser dividida em etapas como:
hematopoiéticas responsáveis pela produção Diferenciação, Proliferação e Maturação
de glóbulos vermelhos. Como resultado, a Após a célula tronco, a eritropoese passa por
capacidade do organismo de produzir glóbulos células progenitoras, CFU-GEMM, BFU-E e
vermelhos saudáveis está comprometida, CFU-E, até proeritroblastos. Depois o
levando ao desenvolvimento da anemia. Nos proeritroblasto dá origem aos eritroblastos
tumores líquidos, a neoplasia ocorre dentro da basófilos. Esses se diferenciam em
medula óssea por razões específicas: as células eritroblastos policromáticos. De
anormais se desenvolvem e interferem na policromáticos passa a ser ortocromático.
Conforme as células maturam diminuem de A anemia por deficiência de ferro pode
tamanho e o núcleo se torna cada vez mais ocasionar fadiga, prejuízo no crescimento e no
condensado, o ortocromático perde seu núcleo desempenho muscular, dispnéia, astenia,
e se torna reticulócito. Os eritroblastos mais letargia, taquicardia, palidez nas mucosas,
jovens possuem RNA e ausência de queilose angular e coiloníquia e a progressão
Hemoglobina, com o tempo isso se inverte. O dos sintomas é gradual com a doença.
reticulócito é uma célula jovem que ainda não
se maturou e eritrócito, não possui núcleo, Sendo assim, existem parâmetros
porém ainda há vestígio de RNA no hematológicos e bioquímicos que caracterizam
citoplasma. A hemácia é o último estágio de os estágios da carência de ferro, utilizados
maturação, célula anucleada e também não associados ou isoladamente, para o diagnóstico
tem mais RNA presente, mas é rica em em indivíduos ou populações (Paiva AA et al.,
hemoglobina (Produção e Destruição de 2000).
Hemácias.capítulo 3).
O primeiro estágio corresponde a diminuição
A eritropoetina é o hormônio regulador da
dos estoques de ferro no organismo através da
eritropoiese. É produzida pelos rins, não
dosagem da ferritina sérica (Dallman PR et al.,
possui reservas e é secretada de acordo com a
1994).
necessidade do organismo. Os rins servem
como um ‘’sensor’’ de O2, quando a tensão de O segundo estágio da deficiência de ferro está
O2 diminui, há um estímulo para a produção relacionado à baixa do ferro sérico e ao
de eritropoetina e esta, estimula a eritropoiese aumento da capacidade de ligação do ferro, e
para que a quantidade de hemácias aumente e essas alterações levam à redução da saturação
o oxigênio normalize no organismo. da transferrina (Dallman 1PR et al., 1994). O
ferro sérico refere-se a um fator que pode estar
Anemia relacionado e alterado na presença de
processos infecciosos. Também, pode aumentar
A anemia é caracterizada pela produção na deficiência do ferro, e diminuir na
anormal de hemoglobina, a qual as hemácias inflamação, devido a capacidade de ligação do
em desenvolvimento necessitam de ferro em ferro que é utilizada para avaliar o ferro
quantidades suficientes para produzir circulante.
hemoglobina. Também, a anemia pode ser
O terceiro estágio ocorre quando a quantidade
resultado da redução da sobrevida dos
de ferro está restrita o bastante para a
eritrócitos na circulação relacionada a hemólise
produção de hemoglobina indicando células
ou perda sanguínea, e o sequestro de eritrócitos
hipocrômicas e microcíticas. Além disso, nos
anormais como ocorre na anemia falciforme
exames laboratoriais são encontrados o volume
(Bain, 1997). Dessa forma, podemos classificar
corpuscular médio (VCM) baixo, que analisa o
alguns tipos de anemias, como anemia
tamanho médio dos eritrócitos; a hemoglobina
falciforme, anemia de doença crônica e anemia
corpuscular média (HCM) baixa, que avalia a
aplástica.
concentração de hemoglobina no eritrócito.
Anemia Falciforme Todavia, a hemoglobina pode estar alterada em
infecções, inflamação e hemorragia, logo, não
É causada pela redução ou ausência dos possui boa especificidade e sensibilidade. O
estoques de ferro no corpo, relacionado à hematócrito fornece informações similares à
menor ingestão ou má absorção. A diminuição concentração de hemoglobina, podendo ser
dos níveis plasmáticos de ferro é afetada, usado no diagnóstico de anemia (Beaton GH et
reduzindo os locais de reserva de ferro dos al., 1989).
macrófagos e dificultando o fornecimento ao
plasma. Logo, a concentração plasmática de Anemia De Doença Crônica
ferro diminui, prejudicando a eritropoiese.
A anemia de doença crônica é caracterizada (IL-1), interleucina-6 (IL-6), fator de necrose
pela presença de doenças crônicas, infecciosas, tumoral alfa (FNT-α) e interferon gama (INFγ)
sendo elas, fúngicas, bacterianas e virais, (Jurado RL, Weinberg ED; 1992 e 1997). Esses
inflamatórias ou neoplásicas (Cançado mediadores inibem a eritropoiese, diminuindo
RD;Chiattone CS, 2002). E a gravidade da a disponibilidade do ferro para as bactérias,
doença está relacionada ao grau de infecção, aumentando a síntese de ferritina, suprimindo
sendo mais frequente em pacientes a assimilação do ferro intestinal, aumentando a
hospitalizados (Dalllman Pr et al., 1994). retenção de ferro pelos macrófagos, induzindo a
retirada de ferro dos locais de invasão
Os indicadores hematológicos são anemia bacteriana pela apolactoferrina e provocando a
normocítica e normocrômica ou hipocrômica, síntese de anticorpos contra o sistema de
ainda que a hipocromia e microcitose ocorrem captação de ferro pelas bactérias (Katevas P et
em 20 a 30% dos pacientes com doenças al., 1994).
crônicas. O volume corpuscular médio (VCM)
encontra-se poucas vezes abaixo de 72 fL Anemia Aplástica
(Kushner JP et al., 1993).
A anemia aplástica é caracterizada pela
Há a diminuição dos níveis plasmáticos de diminuição dos elementos celulares do sangue
ferro, assim como ocorre na anemia ferropriva, periférico, associando-se a medula óssea com
e, o fluxo de ferro ao plasma é relativamente um alto grau de hipocelularidade, sem
bloqueado. Dessa forma, o nível plasmático evidências de infiltração neoplásica ou de
diminui e a medula é privada de fornecimentos síndrome mieloproliferativa. Além disso, é
adequados para a síntese da hemoglobina, considerada uma das doenças hematológicas
enquanto, o ferro é acumulado no macrófago mais raras e que possui alto índice de
(Lee JR, 1998). Existem alguns meios que atuam letalidade. Pode ser classificada em anemia
na patogênese da anemia, como a redução da aplástica congênita ou adquirida.
vida média das hemácias, resposta inadequada
da medula óssea à hemólise e alterações na Na anemia aplástica congênita, ocorrem
eritropoiese (Alvin RC et al., 1987) distúrbios hereditários da falha da medula
óssea, que geralmente se manifestam nos
Nessa anemia há o encurtamento leve a primeiros anos de vida. Enquanto a anemia
moderado da sobrevida das hemácias para aplástica adquirida inclui a hematopoese
cerca de 80 dias, ao invés de 120 dias (Alvin RC prejudicada que pode surgir de causas
et al., 1987). Devido ao estado de secundárias (como exposição a agentes tóxicos,
hiperatividade do sistema mononuclear drogas, radiação, vírus e doenças imunológicas)
fagocitário, estimulado por processos ou pode ser idiopática, em que o agente
infecciosos, inflamatórios ou neoplásicos, causador é desconhecido (Maluf, 2000; Martins,
retirando de maneira precoce os eritrócitos 2015).
circulantes. Além disso, a febre, liberação de
hemolisinas e a liberação de toxinas bacterianas A anemia aplástica ocorre por meio da agressão
resultam no aumento da hemólise (Cançado à célula-tronco hematopoiética pluripotente,
RD;Chiattone CS, 2002). ocasionando a diminuição de células e até sua
carência na medula óssea.
A anemia de doença crônica representa uma
defesa do organismo contra a proliferação de No Brasil, a anemia aplástica adquirida afeta
microrganismos e de células neoplásicas, que cerca de 2-4 indivíduos a cada 1.000.000
podem estar envolvidas com a febre, como habitantes por ano, com dois picos de
estratégia complementar que o organismo incidência: o primeiro entre indivíduos de 10 a
emprega para se proteger da doença (Kent S et 25 anos e o segundo em indivíduos maiores de
al., 1994). Após a invasão bacteriana, ocorre a 60 anos, sem distinção entre os sexos, e é mais
resposta inflamatória com a liberação de alguns comum no Oriente do que no Ocidente
mediadores, como as citocinas: interleucina-
(Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas anemia. Outras metanálises mostraram
2013; Fonseca, 2001). aumento da sobrevida geral dos pacientes
recebendo os agentes. Podendo ser menos
Os principais sintomas são pancitopenia,
diminuição de células vermelhas, leucócitos e pronunciado ou menos ausente em pacientes
plaquetas, sangramento por trombocitopenia, recebendo quimioterapia (Bohlius, J.2014).
infecções consequientes de neutropenia intensa
e fraqueza. Ao avaliar os níveis de eritropoetina em um
paciente com anemia é necessário comparar os
O diagnóstico ocorre por meio de exames
resultados obtidos com os níveis esperado
clínicos e uma completa avaliação do sangue e
da medula óssea. O exame clínico mostra sinais para indivíduos com aquele hematócrito, e não
de complicações nos elementos celulares normais (Produção e Destruição de
presentes no sangue, e também é utilizado Hemácias.capítulo 3).
como informação para a realização de
diagnósticos diferenciais (Hemorio, 2014; Dessa forma, biossimilares de alta qualidade,
Onkopedia, 2012). Em diagnósticos através de sendo seguros e eficazes, possuem o potencial
exames laboratoriais é necessário uma amostra
de aumentar o acesso a terapias biológicas em
da medula óssea, para realização da contagem
diferencial das células sanguíneas, a fim de todo o mundo, reduzindo os custos
identificar que tipo ou tipos de células estão relacionados ao tratamento do câncer.
envolvidas na doença (Hemorio, 2014).

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