Neurofibromatose Do Tipo 1

Neurofibromatose
do tipo 1
Direto ao local de atendimento
Última atualização: Nov 21, 2018

Índice
Visão geral 3
Resumo 3
Definição 3
Teoria 4
Epidemiologia 4
Etiologia 4
Fisiopatologia 4
Classificação 4
Caso clínico 5
Diagnóstico 6
Abordagem 6
História e exame físico 12
Fatores de risco 17
Investigações 18
Diagnósticos diferenciais 20
Critérios 21
Rastreamento 22
Tratamento 23
Abordagem 23
Visão geral do algoritmo de tratamento 31
Algoritmo de tratamento 35
Novidades 49
Prevenção primária 50
Prevenção secundária 50
Discussões com os pacientes 50
Acompanhamento 51
Monitoramento 51
Complicações 52
Prognóstico 52
Diretrizes 53
Diretrizes diagnósticas 53
Diretrizes de tratamento 53
Recursos online 55
Referências 56
Imagens 63
Aviso legal 68
Neurofibromatose do tipo 1 Visão geral
Resumo
A neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é um distúrbio genético autossômico dominante definida pelas
características de manchas café-com-leite, múltiplos neurofibromas e nódulos de Lisch na íris.
Visão geral
O diagnóstico é feito clinicamente; são recomendados testes moleculares baseados em RNA da mutação de
NF1 para confirmar o diagnóstico.
O distúrbio é progressivo, embora variável; ele irá se agravar.
Múltiplos sistema de órgãos estão envolvidos: pele, sistema nervoso central (SNC), nervos periféricos,
olhos, ossos, trato gastrointestinal, sistemas vascular e endócrino.
A apresentação em uma criança pequena pode ser sutil.
O acompanhamento regular, principalmente de casos complexos, é recomendado para identificar lesões

iniciais, principalmente os tumores malignos da bainha dos nervos periféricos.
Definição
A neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é um distúrbio genético autossômico dominante definida pelas
características de manchas café-com-leite, múltiplos neurofibromas e nódulos de Lisch na íris. Estão quase
sempre presentes outras manifestações, incluindo as que envolvem pele, sistema nervoso central, nervos
periféricos, ossos, trato gastrointestinal, vasculatura e sistema endócrino. As manifestações adicionais mais
comuns são as dificuldades de aprendizagem; gliomas da via óptica; neurofibromas plexiformes difusos,
às vezes maciços; escoliose distrófica; displasia da asa do esfenoide; hipertensão renovascular e tumores
malignos da bainha dos nervos periféricos.[1]
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3
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Neurofibromatose do tipo 1 Teoria
Epidemiologia
Para todas as populações estudadas, a frequência global da neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é
de aproximadamente 1 em 2500-3000, com um terço de todos os casos e metade dos novos casos
Teoria
apresentados representando novas mutações e os demais sendo herdados de um genitor afetado.[5] [6] A
taxa de mutação é de aproximadamente 1 em 8,000-10,000 por alelo, ou 1 em 4000-5000 nascidos vivos.[7]
[8] Parece haver uma uniformidade global geral de achados clínicos para os países estudados (América do
Norte, Europa, Israel, Japão, África do Sul), sem tendências étnicas ou geográficas claras.[1]
Etiologia
A etiologia da neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é uma mutação envolvendo o gene NF1, causando sua
ruptura funcional ou sua perda. Variantes patogênicas envolvendo esse locus são comuns nos seres
humanos (1 em 10,000).[7] O gene NF1 é muito grande e é um alvo importante para todos os tipos de
mutação genética, tanto nos óvulos quanto no esperma, para causar a doença hereditária, e nas células
somáticas, para causar tumor e outras características. A herança da NF1 é autossômica dominante, mas os
tumores são causados pela perda de ambas as cópias funcionais. Tem sido difícil estabelecer ligações entre
o fenótipo clínico, mas grandes deleções do gene causam um fenótipo grave e as mudanças que afetam um
único aminoácido causam um fenótipo mais leve.[4] As mutações na primeira parte do gene foram ligadas a
um aumento do risco de glioma da via óptica.[9]
Fisiopatologia
A consequência das mutações é a redução do produto gênico da neurofibromina da NF1, que resulta
na ruptura de múltiplas vias de sinalização mediadas pelo oncogene Ras nas células de Schwann,
glia, melanócitos, mastócitos, células vasculares (endoteliais e musculares lisas), osteócitos, células
cromafins, células do estroma gastrointestinal e, provavelmente, outros tipos de células. Essas rupturas
causam displasias e neoplasias específicas desses tecidos, cujo efeito final é o quadro clínico da NF1.
Muitos tipos de células envolvidos (por exemplo, células de Schwann, melanócitos, células cromafins,
osteócitos cefálicos) são derivados da crista neural; por esse motivo, a NF1 era anteriormente denominada
neurocristopatia. A perda de heterozigosidade (isto é, perda de células somáticas do alelo normal da NF1)
ocorre em algumas lesões benignas, incluindo alguns neurofibromas (ou partes deles), manchas café-com-
leite e pelo menos duas neoplasias malignas associadas: tumor maligno da bainha dos nervos periféricos e
leucemia mielogênica crônica juvenil.
Classificação
Neurofibromatose (declaração da conferência para desenvolvimento
de consenso do National Institutes of Health [NIH])[2] [3]
A NF1 é distinta da neurofibromatose do tipo 2 (NF2), sendo essa última caracterizada por schwannomas
vestibulares bilaterais (neuromas acústicos), meningiomas do sistema nervoso central (SNC), catarata
subcapsular, retinopatia pigmentar e schwannomas cutâneos. Os loci de genes para a NF1 e a NF2 estão
nos braços longos do cromossomo 17 e do cromossomo 22, respectivamente.
4 Este PDF do tópico do BMJ Best Practice é baseado na versão da

Neurofibromatose do tipo 1 Teoria
Caso clínico
Caso clínico #1
Teoria
Um lactente do sexo masculino apresenta várias manchas café-com-leite em sua consulta pediátrica
de acompanhamento rotineiro aos 6 meses. O médico suspeita de neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e
encaminha o paciente a um dermatologista, que concorda com o diagnóstico provisório e o encaminha
à clínica universitária especializada em neurofibromatose (NF) mais próxima. Na clínica, o exame físico
geral não revela nada digno de nota e o exame oftalmológico é normal. Como é padrão para essa clínica
de NF específica, uma ressonância nuclear magnética (RNM) de crânio para rastreamento é realizada,
revelando um glioma na via óptica envolvendo o nervo óptico direito proximal e o quiasma óptico, além
de múltiplos sinais ponderados em T2 hiperintensos na substância branca periventricular, no globo pálido
e no cerebelo. Dada a história familiar negativa em outros aspectos e a falta de achados de NF1 no
exame físico de ambos os genitores, a família é informada de que uma nova mutação da NF1 é provável.
O glioma da via óptica será acompanhado por exames oftalmológicos e de neuroimagem.
Caso clínico #2
Uma mulher de 26 anos de idade apresenta-se com múltiplas lesões cutâneas sésseis carnudas. Ela
tem várias manchas café-com-leite desde a primeira infância, mas as ignorou porque foram consideradas
sinais de nascença. Os nódulos cutâneos tronculares que a fizeram apresentar-se começaram a
aparecer (ou tornaram-se proeminentes) no início do segundo trimestre de sua gestação recente,
em cujo final ela deu à luz uma bebê do sexo feminino com várias marcas de nascença marrons
claras. O exame físico da mulher mostra manchas café-com-leite, sardas axilares bilaterais e múltiplos
neurofibromas cutâneos no tronco e nos membros proximais. Ela não tem anormalidades neurológicas.
Um exame oftalmológico com lâmpada de fenda revela vários nódulos de Lisch na íris, bilateralmente. O
diagnóstico de NF1 é fundamentado com base no exame clínico. O aconselhamento genético esclarece
o risco de recorrência de 50% da NF1 e, respeitando o desejo da paciente de ter filhos sem NF1,
uma amostra de sangue é colhida para um diagnóstico molecular, prevendo utilizar os dados para o
diagnóstico pré-natal, ou o diagnóstico de pré-implantação e implantação seletiva de concepções sem
NF1.
Outras apresentações
Por um lado, um paciente pode apresentar-se com ≥1 lesão característica de NF1 (isto é, mancha café-
com-leite, neurofibroma, nódulo de Lisch na íris) confinada a uma parte limitada do corpo, sendo a
explicação, em última análise, o mosaicismo somático (pós-zigótico). Uma vez que as gônadas podem
estar envolvidas no mosaicismo, esse diagnóstico pode implicar um risco significativo de NF1 manifesta
entre os descendentes. Por outro lado, foi demonstrado que pelo menos uma forma alélica da NF1 não
tem os neurofibromas cutâneos típicos definitivos da NF1, e é provável que os pacientes com NF1 e
com deleção do gene inteiro tenham problemas cognitivos mais profundos e o início de neurofibromas
cutâneos e subcutâneos na primeira infância.[4]

5
Neurofibromatose do tipo 1 Diagnóstico
Abordagem
A neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é uma doença progressiva que tem uma grande variedade de
apresentações, variando por idade, estágio da doença e variabilidade dentro do distúrbio.[11] A
heterogeneidade clínica e genética é cada vez mais uma preocupação ao diagnosticar apresentações
aparentemente leves, regionalmente localizadas ou atípicas em outros aspectos.
Idade
A NF1 se torna mais óbvia e grave com a idade, principalmente como função do aumento no número e/
ou tamanho dos neurofibromas. Uma criança com manifestação mínima não exclui uma evolução final
grave da doença. Outros problemas graves relacionados à idade incluem escoliose distrófica e suas
complicações, feocromocitoma e tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (TMBNPs).
Estágios de evolução da doença

A NF1 é progressiva. Suas manifestações reais são uma função dessa evolução, mais bem entendida
em termos de três estágios diferentes:
• Características: o primeiro estágio envolve os aspectos do distúrbio que são mais imediatamente
relacionados à mutação genética propriamente dita, como manchas café-com-leite, neurofibromas
e displasia vertebral.
• Consequências: o segundo estágio envolve os aspectos do distúrbio que são decorrentes da
evolução de cada característica. Por exemplo, a escoliose distrófica é mais bem compreendida
como uma consequência da displasia vertebral.
• Complicações: o terceiro estágio envolve os aspectos do distúrbio que são decorrentes da
evolução de cada consequência. Por exemplo, a escoliose distrófica pode causar a compressão da
medula espinhal e o comprometimento neurológico concomitante.
Em termos de opções de tratamento e objetivos e expectativas futuras, as distinções entre
características, consequências e complicações são críticas.
Manifestações clínicas comuns

Diagnóstico
Envolvimento da pele, olhos, sistema nervoso e esqueleto deve ser óbvio na apresentação. É necessária
atenção imediata para dor, deficits neurológicos, massa de crescimento rápido e deficit neurológico motor
ou sensitivo localizados.
As manifestações clínicas comuns incluem:
• Pele:
• Manchas de cor café-com-leite

• Sardas intertriginosas
• Neurofibromas cutâneos, subcutâneos e plexiformes difusos.

Manchas café-com-leite nas costas de um menino

Do acervo pessoal de Dr. Vincent M. Riccardi; usado com permissão
Diagnóstico

7
Neurofibromas cutâneos em um paciente com neurofibromatose do tipo 1 (NF1)

Do acervo pessoal de Dr. D. Gareth Evans; usado com permissão
Diagnóstico

Neurofibroma plexiforme difuso torácico anterior esquerdo com hiperpigmentação sobrejacente

Diagnóstico

9
Diagnóstico Neurofibromatose do tipo 1 Diagnóstico
Radiografia mostrando extenso envolvimento de um neurofibroma plexiforme

difuso no tórax superior (bilateral), mediastino, espaço retroperitoneal e omento
• Olhos:
• Comprometimento visual
• Nódulos de Lisch

Múltiplos nódulos de Lisch (amarelo pálido) sobre uma íris azul

Do acerto pessoal do Dr. Richard A. Lewis; usado com permissão
• Sistema nervoso:
• Dificuldade de aprendizagem, falta de coordenação geral

• Convulsões
• Cefaleia
• Esqueleto:
• Pseudoartrose da tíbia e/ou outros lugares

• Escoliose, que pode ser distrófica
Diagnóstico
• Pectus excavatum/carinatum
• Geno valgo/varo.
A hipertensão pode estar presente se um feocromocitoma se desenvolver. A maioria dos pacientes

com feocromocitoma apresenta pressão arterial (PA) com aumento contínuo ou paroxístico ou sinais
episódicos de rubor ou palpitações. Apesar de raro, o feocromocitoma também pode ser reconhecido
num quadro agudo, em que os pacientes apresentam abdome agudo ou colapso. Cerca de 15% dos
pacientes são assintomáticos e o diagnóstico é coincidente.[12]
Exames
O diagnóstico da NF1 é geralmente feito clinicamente, embora neuroimagens (tomografia
computadorizada [TC], ressonância nuclear magnética [RNM], tomografia por emissão de pósitrons
[PET]) possam ser útieis para identificar tumores intracranianos ou paraespinhais. Biópsias de manchas
café-com-leite são inadequadas, a menos que sejam para realizar testes de diagnóstico para mosaico.
As biópsias de neurofibromas com a finalidade de confirmar o diagnóstico da NF1 são raramente
necessárias. As biópsias de neurofibromas grandes para identificar um TMBNP associado ou neoplasia
semelhante podem ser apropriadas, dependendo da apresentação.

11
Antes, os exames moleculares eram reservados aos casos problemáticos e de aconselhamento genético
(por exemplo, diagnóstico pré-natal ou pré-implantação). No entanto, as orientações da American
Association of Cancer Research recomendam o teste de mutação baseado em RNA de NF1 para
confirmar o diagnóstico. Os critérios diagnósticos para NF1 e síndrome de Legius (síndrome semelhante
à NF1) também recomendam a testagem genética como critério para diferenciar uma da outra e de
outras disfunções (por exemplo, deficiência congênita no reparo de erro de pareamento) em pacientes
com muitas manchas café com leite.[13] [14] A crescente evidência de uma correlação genótipo-fenótipo
aumenta ainda mais a utilidade do teste.
História e exame físico

Principais fatores diagnósticos
história familiar de NF1 (comuns)
• Genitor e/ou descendente afetado. Todos os parentes de primeiro grau devem ser examinados quanto
aos sinais de NF1.
dor, qualquer local (comuns)

• Geralmente decorrente dos neurofibromas do nervo periférico.
déficits neurológicos: atraso motor macroscópico, falta de coordenação

geral, problemas de desempenho escolar (comuns)
• Ocorrem em cerca de 60% dos pacientes com NF1.[1] Esses pacientes podem ter problemas
específicos na prosódia expressiva e receptiva, incluindo a fala.
comprometimento visual (comuns)

• Os gliomas ópticos são encontrados em 15% da população com NF1; um terço dessas lesões são
sintomáticas.[15]
Diagnóstico
comprometimento das interações sociais (comuns)

• Neurofibromas cutâneos numerosos e neurofibromas plexiformes difusos muito grandes podem
causar um grave comprometimento cosmético, principalmente aqueles localizados na cabeça e no
pescoço ou perto deles.
• Além das considerações estéticas e cosméticas, alguns pacientes podem ter interações sociais
reduzidas ou comprometidas de outra forma.[16] [17]
pele: manchas café-com-leite, sardas axilares, xantogranulomas juvenis

cutâneos, neurofibromas (comuns)
• Xantogranulomas juvenis cutâneos são transitórios na infância, e ocorrem três tipos de
neurofibromas: cutâneos, subcutâneos e plexiformes difusos.
• Os neurofibromas subcutâneos de início precoce são arautos de neurofibromas plexiformes nodulares
paraespinhais, morbidade grave e morte precoce.
• Neurofibromas cutâneos precoces e em crescimento demonstram depressibilidade (isto é, penetram
mais profundamente na derme quando pressionados) e podem ser pruriginosos.


Diagnóstico

13

Diagnóstico


cabeça e pescoço: divisões do nervo trigêmeo com neurofibroma plexiforme

difuso unilateral (comuns)
• Um neurofibroma plexiforme difuso unilateral envolvendo qualquer uma ou todas as três divisões do
nervo trigêmeo ocorre em 3% a 5% dos pacientes com NF1.[1] [18]
• No início, muitas vezes é diagnosticado incorretamente (por exemplo, como caxumba).
• Ele para na linha média e não é propenso à transformação em tumor maligno da bainha dos nervos
Diagnóstico
periféricos (TMBNP) como outros neurofibromas plexiformes difusos.
• Neurofibromas plexiformes subcutâneos e nodulares podem ser facilmente visíveis e palpáveis nos
triângulos anterior e posterior do pescoço (bem como nas fossas supraclaviculares).
oftalmológicos: comprometimento da visão, palidez do disco óptico, nódulos

de Lisch na íris (comuns)
• Realizar um exame físico para identificar o comprometimento da visão e a palidez do disco óptico é
importante para tomar decisões sobre a neuroimagem do cérebro e do nervo óptico.[19]
• A documentação dos nódulos de Lisch na íris com a lâmpada de fenda pode confirmar o diagnóstico
de NF1.

15

sistema nervoso central: sinais de hidrocefalia, tumores cerebrais e/ou

anomalias cerebelares (comuns)
• Também pode haver dados da história.
• Convulsões de todos os tipos podem fazer parte do diagnóstico de NF1.
sistema nervoso periférico: massa palpável no pescoço, plexos braquiais,

virilha, canal de Hunter ou fossas poplíteas (comuns)
Diagnóstico
• Os nervos periféricos - principalmente seus elementos sensoriais e autonômicos - são alvos primários
da mutação da NF1, desde suas origens nos gânglios da raiz dorsal até os nervos intermediários e
pequenos nos membros distais.
• A palpação do pescoço, plexos braquiais, virilha, canal de Hunter e fossas poplíteas pode ser
particularmente reveladora.
• Esses tumores têm a textura de uma borracha escolar dura e são sensíveis à palpação.
esqueléticos: displasia tibial ou pseudoartrose, displasia da asa do

esfenoide, pectus excavatum ou carinatum, geno varo ou valgo, tornozelo
valgo, pés planos (comuns)
• A displasia tibial ou pseudoartrose (na verdade, também envolvendo a fíbula adjacente) é uma lesão
característica de lactentes e crianças pequenas com NF1 (cerca de 0.5%).[1]
• Outras lesões esqueléticas incluem displasia da asa do esfenoide (unilateral), pectus excavatum ou
carinatum, geno varo ou valgo, tornozelo valgo e pés planos.
gastrointestinais: constipação grave, obstipação, dor abdominal,

sangramento gastrointestinal (comuns)

• A hiperganglionose do cólon pode causar constipação grave ou obstipação em crianças e adultos
com NF1.
• Os tumores estromais gastrointestinais podem causar dor abdominal e sangramento gastrointestinal.
• Tumores carcinoides tendem a ocorrer no duodeno e causar rubor facial, diarreia, lesões cardíacas
faces direita, telangiectasia facial e broncoconstrição. O diagnóstico é confirmado por níveis elevados
do metabólito da serotonina ácido 5-hidroxiindoleacético.
vasculares: problemas neurológicos, dor abdominal (e/ou hemorragia)

(comuns)
• Anormalidades vasculares das circulações cerebral e gastrointestinal podem se manifestar como
problemas neurológicos e dor abdominal (e/ou hemorragia), respectivamente.
transtorno do espectro autista (comuns)

• 21% a 40% das crianças com NF1 apresentam um transtorno do espectro autista com base no teste
diagnóstico.[20]
vasculares: hipertensão (incomuns)

• As anormalidades vasculares da circulação renal podem se manifestar como hipertensão.
• A hipertensão pode estar presente se um feocromocitoma se desenvolver. A maioria dos pacientes
com feocromocitoma apresenta pressão arterial (PA) com aumento contínuo ou paroxístico ou sinais
episódicos de rubor ou palpitações. Apesar de raro, o feocromocitoma também pode ser reconhecido
num quadro agudo, em que os pacientes apresentam abdome agudo ou colapso. Cerca de 15% dos
pacientes são assintomáticos e o diagnóstico é coincidente.[12]
Fatores de risco
Fortes
genitor com neurofibromatose do tipo 1 (NF1)
Diagnóstico
• A NF1 é um distúrbio genético autossômico dominante com penetrância de praticamente 100%.
Existe um risco de 50% para cada gestação se um dos genitores tiver NF1.
trauma grave por esmagamento

• O trauma grave por esmagamento – como ao fechar a porta do carro no antebraço, mão ou pé, ou
ser mordido ou levar um coice de um cavalo – pode causar o desenvolvimento de neurofibromas
localizados em pacientes com NF1.[1] [10]

17
Investigações
Primeiro exame a ser solicitado
Exame Resultado
ressonância nuclear magnética (RNM) e/ou tomografias podem demonstrar
computadorizadas (TCs) achados compatíveis
com gliomas da via
• Define a presença, natureza e/ou extensão da(s) lesão(ões).
óptica, outros tumores
Também pode mostrar sinais de crescimento tumoral.
• Esses testes são indicados sempre que houver suspeita de presença cerebrais, hidrocefalia,
neurofibromas
de gliomas da via óptica, outros tumores cerebrais, hidrocefalia,
paraespinhais ou
neurofibromas paraespinhais ou tumores malignos da bainha dos
nervos periféricos (TMBNPs), seja ao diagnóstico ou após o mesmo. TMBNPs
• A técnica preferencial de imagem depende das indicações e do tipo
de lesão que está sendo procurado.
tomografia por emissão de pósitrons (PET) pode demonstrar
achados compatíveis
• Define a presença, natureza e/ou extensão da(s) lesão(ões).
com gliomas da via
Também pode mostrar sinais de crescimento tumoral.
óptica, outros tumores
• A imagem com PET, RNM e/ou TC é indicada sempre que a
presença de gliomas da via óptica, outros tumores cerebrais, cerebrais, hidrocefalia,
neurofibromas
hidrocefalia, neurofibromas paraespinhais ou TMBNPs for suspeita,
paraespinhais ou
seja no diagnóstico ou após o mesmo.
TMBNPs
• A PET pode ser particularmente útil para distinguir os TMBNPs
dos neurofibromas benignos.[21] Resultados anormais dos exames
podem sugerir a cirurgia como uma abordagem de tratamento. Os
resultados normais em uma PET não excluem o comportamento de
tumor maligno. A importância dos resultados normais quando um
glioma da via óptica está sendo procurado depende da idade do
paciente e das indicações para a realização do estudo.
biópsia características
histológicas de um
• Pode ajudar a definir a presença, natureza e/ou extensão da(s)
neurofibroma ou TMBNP
lesão(ões), como neurofibroma, tumores malignos da bainha dos
Diagnóstico
nervos periféricos (TMBNPs).

• Em pacientes jovens apenas com manchas café-com-leite, a
identificação histológica de um neurofibroma pode confirmar o
diagnóstico de NF1. Em outras ocasiões, a biópsia pode ser usada
para tentar diferenciar um neurofibroma benigno de um TMBNP. Uma
biópsia é apropriada sempre que indicado pelos achados clínicos,
seja no diagnóstico ou após o mesmo.
• A falha em documentar uma malignidade por biópsia não exclui a
sua presença.
teste genético para confirmar a mutação da neurofibromatose do mutação identificável
tipo 1 (NF1) envolvendo o locus NF1
• A American Association of Cancer Research recomenda a testagem
baseada em RNA da mutação da NF1 para confirmar o diagnóstico.
Os critérios diagnósticos para NF1 e síndrome de Legius (síndrome
semelhante à NF1) também recomendam a testagem genética como
critério e, em particular, para diferenciar uma da outra e de outras
disfunções (por exemplo, deficiência congênita no reparo de erro de
pareamento) nos pacientes com muitas manchas café com leite.[13]
[14] A crescente evidência de uma correlação genótipo-fenótipo
aumenta ainda mais a utilidade do teste.

Exame Resultado
• A identificação da mutação NF1 confirmará o diagnóstico
de NF1 (embora não exclua a presença de outros distúrbios
concomitantes).[22] Se o objetivo do teste for confirmar o diagnóstico
clínico, o resultado negativo não excluirá necessariamente a
NF1. A detecção pode ser tão alta quanto 95%, mas isso não se
aplica a todas as instituições de teste. Esses testes são indicados
sempre que houver suspeita da presença de tais achados, seja no
diagnóstico ou após o mesmo.
• O encaminhamento para uma clínica especializada em
neurofibromatose (NF) é justificado com resultados positivos,
negativos ou ambíguos. Saber os detalhes da mutação NF1 em um
adulto com NF1 permite seu uso no diagnóstico pré-natal ou em
protocolos de diagnóstico pré-implantação.
Diagnóstico

19
Diagnósticos diferenciais
Condição Sinais/sintomas de Exames de

diferenciação diferenciação
Neurofibromatose do tipo • Schwannomas bilaterais • Identificação de uma
2 (NF2) vestibulares, meningiomas mutação no locus NF2
e/ou ependimomas na banda cromossômica
intracranianos, glioma 22q11.[24]
espinhal, schwannomas
paraespinhais,
schwannomas cutâneos,
catarata subcapsular
posterior, retinopatia
pigmentar, ausência das
típicas manchas café-com-
leite.[23]
Síndrome de McCune- • Poucas ou nenhuma • Identificação de uma

Albright mancha café-com-leite, mutação ativadora no locus
ausência de sardas do gene GNAS1 na banda
axilares, displasia fibrosa cromossômica 20q13.2.
poliostótica.[25]
Manchas café-com-leite • Ausência de outras • Ausência de uma mutação

familiares características com NF1.
neurofibromatose do tipo
1 (NF1), embora o número
de manchas café-com-leite
possa sugerir NF1.[1] [26]
Síndrome semelhante à • Ausência de neurofibromas • Identificação de uma

NF1 (síndrome de Legius) ou glioma da via óptica ou mutação no gene SPRED1
outras características da na banda cromossômica
NF1, exceto pela presença 15q13.2.[28]
Diagnóstico
de manchas café-com-
leite, sardas axilares,
macrocefalia, dismorfismo
facial e talvez dificuldades
de aprendizagem.[27]
Síndrome de Proteus • Supercrescimento localizado • Ausência de uma mutação

superficialmente imitando NF1.
≥1 neurofibroma plexiforme
difuso grande na ausência
de outras características da
NF1.[29] [30]
Neurofibromas cutâneos • Um a vários neurofibromas • Ausência de uma mutação

relacionados à idade cutâneos que NF1 em um espécime não
não demonstram neurofibroma.
depressibilidade (isto
é, penetram mais
profundamente na derme
quando pressionados) e
aparecem apenas na quinta
década de vida ou além.[1]

Condição Sinais/sintomas de Exames de

diferenciação diferenciação
Neurofibroma plexiforme • Um neurofibroma plexiforme • Ausência de uma mutação
difuso isolado difuso na ausência NF1 em um espécime não
de quaisquer outras neurofibroma.
características da NF1.[1]
Schwannomatose • Pouca ou nenhuma • Schwannoma" uniforme na

pigmentação da pele, biópsia do tumor. Ausência
como manchas de de splicing ou mutações de
cor café-com-leite ou sentido incorreto.
sardas intertriginosas.
Schwannomas múltiplos.[31]
Deficiência congênita • Pode ter seis ou mais • Mutações homozigóticas em

de reparo de erro de manchas café au lait, um dos genes tríplice virais:
pareamento normalmente com bordas PMS2, MLH1, MSH6, MSH2.
mais irregulares.
Critérios
Neurofibromatose (declaração da conferência para desenvolvimento
de consenso do National Institutes of Health [NIH])[2] [3] [14]
Os critérios inclusivos do NIH são cumpridos se ≥2 dos seguintes estiverem presentes:
• ≥6 manchas café-com-leite >5 mm de diâmetro em pacientes pré-púberes e >15 mm de diâmetro em

pacientes pós-púberes
• ≥2 neurofibromas de qualquer tipo ou 1 neurofibroma plexiforme; a gravidade é uma função da
calendarização, do número e da natureza de várias características da neurofibromatose do tipo 1
(NF1)
Diagnóstico
• Sardas nas regiões axilar ou inguinal
• Glioma da via óptica
• ≥2 nódulos de Lisch (hamartomas da íris) identificados por exame com lâmpada de fenda ou
≥2 anormalidades da coroide - definidas como nódulos brilhantes e irregulares visualizados na
tomografia de coerência óptica (TCO)/exame de imagem com quase-infravermelho reflectante
• Uma lesão óssea distinta como a displasia da asa do esfenoide (que não é um critério separado
em caso de neurofibroma plexiforme orbital ipsilateral) ou arqueamento anterolateral da tíbia; ou
pseudoartrose de um osso longo
• Uma variante de NF1 heterozigótica patogênica em 100% das células do tecido não afetado
• Um progenitor com NF1 de acordo com os critérios acima.
Se houver presença apenas de manchas café com leite e sardas, é provável que o diagnóstico seja de NF1,
mas, excepcionalmente, a pessoa pode receber outros diagnósticos, como síndrome de Legius. Pelo menos
um dos dois achados pigmentários (manchas café com leite ou sardas) deve ser bilateral.
A verdadeira gravidade pode ser determinada apenas com o uso da neuroimagem, embora muitos médicos
especializados em NF1 indicam ficar satisfeitos com apenas uma avaliação clínica especializada, que inclui
oftalmoscopia de lâmpada de fenda e exames do campo visual.[32] Pacientes com deleção total do gene
NF1 podem manifestar doença mais grave que pacientes com outros tipos de mutações.

21
Entretanto, a descoberta de que mutações do gene SPRED1 causam síndrome semelhante à NF1/síndrome
de Legius introduziu uma heterogeneidade substancial aos critérios do NIH. A síndrome de Legius é uma
condição que, assim como a NF1, é caracterizada por manchas café-com-leite, sardas e dificuldades de
aprendizagem. Uma análise do ácido ribonucleico (RNA) de pacientes com NF1 definida pelos critérios
do NIH demonstrou que, de 71 casos tanto familiares como de novo apenas com critérios pigmentários,
6 (8%) apresentavam mutações do gene SPRED1/síndrome de Legius e 18 (25%) não tinham mutação
constitucional na NF1 ou SPRED1.[33]
Rastreamento
Distúrbio
O rastreamento para a presença de neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é viável apenas pelo exame da pele
(por médicos treinados) das crianças antes da matrícula escolar.[34] A razão desse rastreamento se baseia
na capacidade de intervir positivamente em crianças com disfunção cognitiva associada à NF1 e problemas
de desempenho escolar. O impacto preciso ainda deve ser determinado.
O rastreamento de base populacional não é estabelecido por lei ou por uma política oficial, mas a atenção
ao diagnóstico de NF1 seria prudente para todos os médicos que examinam crianças antes da matrícula
escolar.
Características
O rastreamento para a presença de características ocultas da NF1 permanece controverso, com uma
atenção especial aos gliomas da via óptica.[32] Muitas clínicas especializadas em neurofibromatose
(NF) realizam rastreamentos dos gliomas da via óptica pré-sintomáticos usando a neuroimagem. Os
testes de quociente de inteligência/psicológicos de pacientes em idade escolar com NF1 são geralmente
recomendados, embora não existam diretrizes formais nesse sentido.[1] As recomendações sugerem
considerar uma RNM basal de corpo inteiro na transição da infância para avaliar a carga tumoral.[13] O
aumento do risco de câncer de mama e o prognóstico desfavorável sugerem agora que as mulheres com
NF1 devem ter a possibilidade de passar por um rastreamento mamário precoce, com mamografia ou RNM,
a partir dos 30 a 35 anos de idade.[35] [36]
Diagnóstico

Neurofibromatose do tipo 1 Tratamento
Abordagem
Não há tratamento para a neurofibromatose do tipo 1 (NF1) propriamente dita. O tratamento depende da
idade do paciente e da presença, natureza e gravidade das manifestações da doença, que devem ser
distinguidas em termos de serem características, consequências ou complicações. O foco do tratamento,
além do apoio geral e do aconselhamento genético, é limitado essencialmente a cirurgias. A presença ou o
desenvolvimento de doenças coincidentes com a NF1 sempre devem ser considerados.
Feocromocitoma
• A hipertensão sustentada - e particularmente a hipertensão maligna - e outras indicações de um
estado hiperadrenérgico justificam a remoção cirúrgica emergencial desses tumores cromafins;
sintomas menos graves também justificam cirurgias urgentes.
Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (TMBNPs)

• Exigem encaminhamento imediato para um cirurgião e um oncologista para a extirpação ou
amputação. Essas malignidades geralmente não têm resposta clínica à quimioterapia ou
radioterapia.
Neurofibromas (cutâneos, subcutâneos, plexiformes difusos,

plexiformes nodulares)
• Essas lesões crescem lentamente, mas podem se distorcer e invadir de outra forma o tecido
adjacente e causar prurido excessivo, dor e/ou deficits neurológicos localizados que exigem a
consideração da cirurgia.
• As lesões devem ser observadas, com a consideração de uma intervenção cirúrgica para as
lesões selecionadas. Uma atenção especial deve ser dedicada à apresentação e/ou agravamento
de neurofibromas plexiformes subcutâneos e nodulares. A preocupação com o desenvolvimento
de um TMBNP é alta na presença de ≥1 neurofibroma plexiforme.
• As manchas café-com-leite e sardas intertriginosas não justificam nem são recomendações de
tratamento. Neurofibromas plexiformes difusos, cutâneos e subcutâneos devem ser regular e
rigorosamente observados, com a consideração de uma intervenção cirúrgica para as lesões
selecionadas. Os xantogranulomas juvenis são geralmente transitórios e não requerem tratamento.
• O prurido envolvendo a pele é suscetível ao tratamento com bloqueadores de mastócitos (por
exemplo, cetotifeno).[37] [38] No entanto, esses agentes não são comumente usados.
• Os tumores glômicos quase sempre requerem cirurgia quando se tornam sintomáticos.
Tratamento

23

Tratamento


Tratamento

25

Tratamento

Radiografia mostrando extenso envolvimento de um neurofibroma plexiforme

difuso no tórax superior (bilateral), mediastino, espaço retroperitoneal e omento
Cefaleia
• As cefaleias estão entre os sintomas mais comuns dos pacientes com NF1. Para a grande maioria,
elas são simplesmente coincidentes com a NF1, mas o início súbito de uma cefaleia grave justifica
a consideração de hidrocefalia, glioma intracraniano, enxaqueca ou outro comprometimento
cerebrovascular. Os médicos devem estar cientes da história de cefaleias do paciente.
Tratamento

27
Sistema nervoso
• A dificuldade de aprendizagem e a deficiência motora devem ser identificadas e uma solução
fornecida (por exemplo, recursos especiais de educação, auxílios de aprendizagem e,
possivelmente, estimulantes do sistema nervoso central).
• Terapeutas, educadores e profissionais de atenção primária devem se comunicar regularmente

sobre o progresso (tanto em relação ao desenvolvimento como educacional) e atualizar as
recomendações.[39]
• Os pacientes devem ser observados estreitamente para a indicação de um astrocitoma

intracraniano, incluindo glioma óptico e glioma do hemisfério cerebral. Os gliomas da via óptica
causando distúrbios endócrinos/hipotalâmicos podem ser tratados com cirurgia e/ou quimioterapia.
A cirurgia é o último recurso para o glioma do hemisfério cerebral.
• Para gliomas progressivos em adultos e gliomas agressivos de baixo grau atípicos em crianças,
o diagnóstico molecular, além de NF1, é necessário para a caracterização completa do tumor.
Os testes ATRX, CDKN2A e TP53 devem ser realizados. Para crianças, também podem ser
considerados testes para FGFR1 e PIK3CA.[40]
• O comprometimento cerebrovascular requer o diagnóstico anatômico preciso e o controle cirúrgico

ou ablação, conforme proposto pelo neurocirurgião especialista.
• A hidrocefalia requer o esclarecimento da patogênese (por exemplo, estenose aquedutal ou
pressão de tumor externo) e seu tratamento adequado, com a consideração do shunt.
• O tratamento das convulsões deve ser adequado à sua natureza e frequência, de acordo com as
recomendações do neurologista especialista.
• O alívio cirúrgico da compressão da medula espinhal deve ser fornecido se possível e/ou
acomodação e tratamento de suporte do comprometimento motor e sensorial estabelecido.
• Para as neuropatias periféricas decorrentes da compressão do tumor e/ou colapso ósseo, o alívio
cirúrgico da compressão deve ser proporcionado se possível e/ou acomodação e tratamento de
suporte do comprometimento motor e sensitivo estabelecido. Ocasionalmente, os pacientes com
NF1 têm neuropatia periférica que não é secundária à compressão.
Olho
• Na primeira década, e talvez além, os pacientes devem ser monitorados quanto ao
comprometimento visual (isto é, em virtude de um glioma óptico) e ao sinal diagnóstico revelador
dos nódulos de Lisch na íris. Os nódulos de Lisch na íris são assintomáticos e não requerem
tratamento.
• Choro e/ou irritabilidade inexplicáveis em um neonato devem causar preocupação sobre o
glaucoma congênito, que é tratável com goniotomia ou trabeculotomia. A terapia medicamentosa
pode ser usada para reduzir a pressão intraocular antes e/ou após a cirurgia.
• Neurofibromas periorbitais causando ptose da pálpebra superior ou inferior provavelmente exigirão
cirurgia para remover a(s) lesão(ões) associadas(s).
Tratamento


Oral
• Neurofibromas orofaríngeos sintomáticos podem exigir cirurgia para remoção ou citorredução.
• Pacientes com NF1 parecem estar em risco mais alto de cárie dentária. O tratamento com
acompanhamento agressivo, higiene rigorosa e restauração deve ser fornecido, conforme
determinado pelo especialista dental.
Esquelético
• Os lactentes devem ser avaliados cuidadosamente quanto às deformidades de ossos longos,
principalmente a pseudoartrose tibial. Nos primeiros 5 anos, a observação estrita é necessária
para identificar a displasia vertebral inicial e a escoliose distrófica, bem como a displasia da asa do
esfenoide. A cirurgia corretiva pode ser necessária.
• As deformidade de pectus e geno varo/valgo requerem intervenção cirúrgica apenas
ocasionalmente. Quando o nível de gravidade justifica a consideração do tratamento, a cirurgia
pode ser a abordagem preferida, com uma calendarização no final da primeira década ou na
segunda década para o geno valgo/varo. A órtese é o tratamento primário para geno valgo/varo,
tornozelo valgo e pés planos.
Vascular
Tratamento
• A hipertensão deve ser examinada em cada visita clínica em todas as faixas etárias, considerando
uma origem renovascular ou do feocromocitoma relacionada à NF1. Dependendo da patogênese,
o tratamento farmacológico e a cirurgia podem ser justificados, conforme recomendado pelos

29
especialistas em pediatria, cardiologia e cirurgia. A remoção cirúrgica do feocromocitoma ou a
colocação de stent ou shunt em torno da vasculatura renal aferente pode ser necessária.
Gastrointestinal
• A observação de constipação/obstipação em crianças e de sangramento pelo reto em crianças
mais velhas e adultos é apropriada. Quando a constipação/obstipação for decorrente de
hiperganglionose colônica, a cirurgia pode ser justificada. Afora isso, o óleo mineral por via oral
estritamente supervisionado pode ser útil.
• Os tumores estromais podem causar dor abdominal grave e/ou recorrente e/ou sangramento
gastrointestinal. Isto deve levar à consideração da necessidade de tratamento cirúrgico.
• O imatinibe, um inibidor de tirosina quinase, é útil no tratamento de tumores que não podem ser
cirurgicamente removidos ou que tenham se disseminado, embora o uso do imatinibe para o tumor
estromal gastrointestinal (TEGI) na NF1 não seja tão eficaz quanto no TEGI esporádico.[41] [42]
Está aprovado para o tratamento do TEGI positivo para KIT (CD117).
• O sunitinibe, um inibidor de tirosina quinase multidirecionado, pode ser considerado se houver

evolução da doença ou intolerância a imatinibe.[41] [43]
• Tumores carcinoides tendem a ocorrer no duodeno e causar rubor facial, diarreia, lesões cardíacas
faces direita, telangiectasia facial e broncoconstrição.
Hematopoético
• A leucemia mielogênica crônica juvenil é uma manifestação rara, mas relacionada, da NF1 e
deve ser considerada em qualquer criança que desenvolva os sinais e sintomas sugestivos de
leucemia. A quimioterapia agressiva e o transplante de medula óssea têm sido decepcionantes
para melhorar o desfecho.
Psicológica
• Os problemas em lidar com a NF1 e a vida em geral são aspectos importantes desse distúrbio,
principalmente para as crianças em idade escolar. O aconselhamento profissional e a terapia, bem
como várias formas de grupos de autoajuda, parecem salutares.
Reprodutivo
• O monitoramento estrito dos neurofibromas durante a gestação – de preferência por um
obstetra familiarizado com a neurofibromatose do tipo 1 (NF1) – é apropriado. Todos os tipos
de neurofibromas geralmente aumentam durante a gestação e os neurofibromas plexiformes
difusos da pelve e do espaço retroperitoneal podem comprometer o parto e os últimos estágios da
gestação.
• O aconselhamento genético deve ser prospectivo e as técnicas de diagnóstico pré-natal e pré-
implantação devem ser disponibilizadas conforme os desejos da paciente e da família.
Tratamento

Visão geral do algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos,
formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os
grupos de pacientes: consulte o aviso legal
Aguda ( Resumo )
feocromocitoma
1a. remoção cirúrgica
tumor maligno da bainha dos nervos

periféricos
adjunta quimioterapia e/ou radioterapia
Tratamento

31
Contínua ( Resumo )
neurofibromas: não-cutâneos
subcutâneos 1a. vigilância
adjunta remoção cirúrgica
plexiformes nodulares 1a. vigilância
adjunta remoção cirúrgica ou citorredução
plexiformes difusos 1a. vigilância
adjunta cirurgia de citorredução
cutânea
1a. vigilância
com prurido adjunta bloqueadores de mastócitos orais ou

tópicos
cefaleia
1a. vigilância contínua + identificação/

tratamento da(s) causa(s) subjacente(s)
sistema nervoso
glioma da via óptica 1a. espera expectante ou ressonância

nuclear magnética (RNM) craniana para
rastreamento
adjunta cirurgia e/ou quimioterapia
glioma do hemisfério 1a. vigilância

cerebral, cerebelar ou do
tronco encefálico
adjunta cirurgia
comprometimento 1a. vigilância

cerebrovascular
adjunta remoção ou controle cirúrgico da(s)

lesão(ões)
hidrocefalia 1a. consideração de um dispositivo de

derivação do líquido cefalorraquidiano e/
ou redução cirúrgica do glioma associado
função cognitiva 1a. recursos especiais de educação, auxílios

Tratamento
comprometida, incluindo de aprendizagem

falta de coordenação
adjunta estimulantes do sistema nervoso central
convulsões 1a. anticonvulsivantes

compressão da medula 1a. cirurgia
espinhal com sintomas
ou perdas funcionais
remediáveis
neuropatia periférica 1a. vigilância
adjunta controle da dor
adjunta cirurgia
olho
glaucoma congênito 1a. goniotomia ou trabeculotomia
adjunta terapia medicamentosa para diminuir a

pressão intraocular
ptose 1a. cirurgia
oral
neurofibromas 1a. cirurgia

orofaríngeos sintomáticos
cáries em excesso e 1a. vigilância e aconselhamento

outros problemas dentais
adjunta restauração
esquelético
displasia da asa do 1a. vigilância

esfenoide
adjunta cirurgia
pseudoartrose tibial 1a. evitar sustentação de peso
adjunta órteses
2a. cirurgia
displasia vertebral 1a. vigilância
adjunta cirurgia, incluindo fixação interna
escoliose distrófica 1a. vigilância
pectus excavatum/ 1a. vigilância

carinatum
Tratamento
adjunta cirurgia
geno valgo/varo 1a. órtese
2a. cirurgia

33
tornozelo valgo e pés 1a. órtese
planos
vascular
hipertensão renovascular 1a. medicamento anti-hipertensivo
2a. cirurgia
gastrointestinal
sangramento 1a. vigilância e/ou cirurgia
Tumores estromais 1a. cirurgia

gastrointestinais
(TEGIs): localizados
ou potencialmente
ressecáveis
adjunta terapia sistêmica direcionada
tumores estromais 1a. terapia sistêmica direcionada

gastrointestinais
(TEGIs): irressecáveis ou
metastáticos
hiperganglionose do 1a. óleo mineral oral

cólon
2a. cirurgia
hematopoiético
leucemia mielogênica 1a. quimioterapia ± transplante de células-

crônica juvenil tronco ou de medula óssea
psicológico
problemas psicossociais 1a. aconselhamento/terapia e/ou grupos de

autoajuda
relacionado à gestação
herdabilidade 1a. aconselhamento genético

autossômica dominante
durante a gestação 1a. monitoramento

Tratamento

Algoritmo de tratamento
Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos,
formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os
grupos de pacientes: consulte o aviso legal
Aguda
feocromocitoma
» Todos os adultos com NF1 e hipertensão

ou cefaleias vasculares episódicas requerem
rastreamento para esse tumor cromafim (por
exemplo, através da medição das catecolaminas
urinárias de 24 horas).
» Um feocromocitoma requer a remoção

cirúrgica imediata.
tumor maligno da bainha dos nervos
periféricos
» A degeneração maligna dos neurofibromas

plexiformes ocorre em pelo menos 10% dos
pacientes com neurofibromatose do tipo 1
(NF1).[44]
» A remoção cirúrgica é a principal abordagem

de tratamento. Mesmo com boas margens
cirúrgicas, a recorrência e a metástase
geralmente causam a morte. As exceções são
os pacientes cujo tumor permite a remoção total
por amputação.
» Em alguns pacientes, a NF1 dá origem a um

tumor maligno da bainha dos nervos periféricos
por meio de um estágio intermediário chamado
neurofibroma atípico. As implicações desta
categoria histopatológica permanecem incertas.
adjunta quimioterapia e/ou radioterapia
Tratamento recomendado para ALGUNS
pacientes no grupo de pacientes selecionado
» Conforme determinado pela equipe constituída
pelo cirurgião, oncologista e radioterapeuta.
» Essas malignidades geralmente não têm

resposta clínica à quimioterapia ou radioterapia.
Tratamento

35
Contínua
neurofibromas: não-cutâneos
subcutâneos 1a. vigilância
» Os neurofibromas subcutâneos geralmente

não são tratados, a menos que sejam sujeitos a
traumas repetidos e/ou sejam dolorosos.
» Todos os tipos de neurofibromas

geralmente aumentam durante a gestação. O
monitoramento estrito – de preferência por um
obstetra familiarizado com a neurofibromatose
do tipo 1 (NF1) – é apropriado.
» A remoção cirúrgica pode provocar uma
neuropatia periférica distal à ruptura cirúrgica do
nervo envolvido.
plexiformes nodulares 1a. vigilância
» Os neurofibromas plexiformes nodulares

podem ser paraespinhais, surgindo no gânglio
da raiz dorsal ou na raiz nervosa dorsal
proximal. Eles crescem centripetamente,
causando a compressão da medula espinhal e
a erosão vertebral, e centrifugamente, causando
dor e neuropatia periférica. Eles também
estão sujeitos à degeneração maligna (tumor
maligno da bainha dos nervos periféricos). O
monitoramento estrito, baseado no sistema
nervoso, é obrigatório.

adjunta remoção cirúrgica ou citorredução
» A cirurgia paliativa pode ser justificada se
objetivos muito específicos forem delineados
antecipadamente.
» A quimioterapia ou a radioterapia não é útil.

Tratamento
plexiformes difusos 1a. vigilância
» Os neurofibromas plexiformes difusos

podem tornar-se muito grandes, até mesmo
maciços; portanto, deslocam e/ou infiltram-
se no tecido circundante normal. Pode

Contínua
haver comprometimento cosmético grave,
principalmente se localizado na região da
cabeça e do pescoço. Além das considerações
estéticas e cosméticas, alguns pacientes
podem ter interações sociais reduzidas ou
comprometidas de outra forma.
» Esses neurofibromas também podem sofrer

degeneração maligna, preocupação que pode
ser uma das indicações para a cirurgia.
» Tipicamente, todos os tipos de neurofibromas

aumentam durante a gestação. O
obstetra familiarizado com a NF1 – é apropriado.
Os neurofibromas plexiformes difusos da pelve e
do espaço retroperitoneal podem comprometer o
parto e os últimos estágios da gestação.
Neurofibroma plexiforme difuso torácico anterior

esquerdo com hiperpigmentação sobrejacente
Do acervo pessoal de Dr. Vincent
M. Riccardi; usado com permissão
Tratamento

37
Contínua
Radiografia mostrando extenso envolvimento

de um neurofibroma plexiforme difuso
no tórax superior (bilateral), mediastino,
espaço retroperitoneal e omento
Do acervo pessoal de Dr. Vincent
M. Riccardi; usado com permissão
adjunta cirurgia de citorredução
» A cirurgia de citorredução – incluindo
amputação ou desarticulação articular – pode
ser justificada. A hemorragia de pequenos vasos
no campo operatório é frequentemente um fator
limitante para determinar a extensão da cirurgia.
» A quimioterapia ou a radioterapia não é útil.

cutânea
1a. vigilância
» Os neurofibromas cutâneos geralmente não

são tratados, a menos que sejam repetidamente
Tratamento
sujeitos a traumas, uma fonte de irritação ou

excessivamente pruriginosos. Caso contrário, o
paciente simplesmente deverá aprender a viver
com eles.

Contínua
» O tratamento de rotina envolve a remoção
cirúrgica de um pequeno número de
neurofibromas no ambiente ambulatorial.
» Abordagens de pesquisa têm usado o

cetotifeno, um bloqueador de mastócitos por via
oral.[37] [38]
» Os tumores glômicos são tumores vasculares

do leito ungueal e podem ser extremamente
doloridos. Isso torna sua remoção cirúrgica uma
consideração convincente.
com prurido adjunta bloqueadores de mastócitos orais ou
tópicos
» Um trauma grave por esmagamento pode
ser acompanhado do desenvolvimento local de
um neurofibroma, que pode ser intensamente
pruriginoso. Grandes números de neurofibromas
cutâneos e períodos de crescimento acelerado
de um neurofibroma plexiforme difuso também
podem ser associados ao prurido excessivo.
» O tratamento com o bloqueador de mastócitos

cetotifeno mostrou certo efeito benéfico.[37] [38]
No entanto, esses agentes não são comumente
usados.
cefaleia
1a. vigilância contínua + identificação/

tratamento da(s) causa(s) subjacente(s)
» É fundamental que os médicos estejam bem

cientes da história de cefaleias do paciente
– para todas as faixas etárias – atualizada
regularmente.
» O início súbito de uma cefaleia grave

justifica a consideração de hidrocefalia,
Tratamento
glioma intracraniano, enxaqueca ou outro

comprometimento cerebrovascular.
» Cefaleias de um tipo ou outro estão entre os

sintomas mais comuns dos pacientes com NF1.
Para a grande maioria, elas são simplesmente

39
Contínua
coincidentes, mas o monitoramento das
mudanças na história das cefaleias é um
aspecto muito importante no cuidado dos
pacientes portadores de NF1.
sistema nervoso
glioma da via óptica 1a. espera expectante ou ressonância

nuclear magnética (RNM) craniana para
rastreamento
» Sem diretrizes inequívocas, a espera

expectante ou a RNM craniana para
rastreamento são escolhas feitas com base na
agressividade do médico e nas preocupações
da família. Embora a frequência dos gliomas
da via óptica associados à NF1 seja de 15%, o
rastreamento de rotina com RNM é considerado
controverso por alguns.[15] [32]
adjunta cirurgia e/ou quimioterapia
» A cirurgia, a quimioterapia ou ambos
os tratamentos podem ser apropriados
para pacientes com distúrbios endócrinos/
hipotalâmicos. O tipo de tratamento deve ser
personalizado para cada paciente. Um esquema
comum para a quimioterapia inclui a cisplatina.
» A radioterapia tem um risco excessivo

de tumores intracranianos e Moyamoya
(uma forma de angiogênese em resposta às
artérias bloqueadas nos gânglios da base) em
pacientes com neurofibromatose e glioma da via
óptica.[45] [46]
glioma do hemisfério 1a. vigilância
cerebral, cerebelar ou do
tronco encefálico » A frequência e a natureza do
acompanhamento dependerão dos sintomas
associados, se houver.
» Se um glioma for identificado

coincidentemente pela RNM craniana, a
avaliação neurológica e/ou neurocirúrgica
deverá ser realizada.
adjunta cirurgia
Tratamento
» A cirurgia é o último recurso por causa dos

efeitos colaterais previstos.
comprometimento 1a. vigilância
cerebrovascular

Contínua
» Respeitando as influências confundidoras
da idade avançada (sétima década e
além) e a presença de doença vascular
aterosclerótica disseminada, um paciente com
comprometimento cerebrovascular associado
à NF1 deve ser, pelo menos hipoteticamente,
considerado portador de uma manifestação
cerebrovascular da doença.
» Avaliações clínicas neurológicas repetidas

são justificadas e a intervenção deve ser
considerada uma opção, conforme determinado
pelas avaliações neurocirúrgicas e neurológicas.
adjunta remoção ou controle cirúrgico da(s)
lesão(ões)
» O tratamento padrão para o comprometimento
cerebrovascular envolve a remoção ou o
controle cirúrgico da(s) lesão(ões) envolvida(s).
hidrocefalia 1a. consideração de um dispositivo de
derivação do líquido cefalorraquidiano e/
ou redução cirúrgica do glioma associado
» A avaliação neurológica e neurocirúrgica deve

ser realizada. O shunt deve ser destinado a
amenizar ou eliminar os sintomas decorrentes
da hidrocefalia.
função cognitiva 1a. recursos especiais de educação, auxílios
comprometida, incluindo de aprendizagem
falta de coordenação
» Os testes de quociente de inteligência/
psicológicos devem ser feitos antes da entrada
na escola. A avaliação neuropsicológica, os
recursos especiais de educação e os auxílios de
aprendizagem (por exemplo, laptop) podem ser
apropriados.
» Terapeutas, educadores e profissionais

de atenção primária devem se comunicar
regularmente sobre o progresso (tanto em
relação ao desenvolvimento como educacional)
e atualizar as recomendações.[39]
adjunta estimulantes do sistema nervoso central
» O uso de estimulantes (por exemplo,
metilfenidato) pode ser adequado para alguns
Tratamento
pacientes, particularmente aqueles com

comprometimento com deficit de atenção.
Eles devem ser prescritos apenas por centros
especializados.
convulsões 1a. anticonvulsivantes

41
Contínua
» O encaminhamento à neurologia deve
ser feito para a avaliação e o esquema
de anticonvulsivantes. A avaliação quase
certamente incluirá a neuroimagem,
independentemente de já ter ou não sido feita.
compressão da medula 1a. cirurgia
espinhal com sintomas
ou perdas funcionais » A RNM e a avaliação neurológica/
remediáveis neurocirúrgica devem ser fornecidas
na presença de escoliose distrófica ou
neurofibromas plexiformes nodulares
paraespinhais ou um neurofibroma plexiforme
difuso que se estenda até ou além da linha
média.
» A cirurgia deve ser considerada apenas com

sintomas ou perdas funcionais remediáveis. A
acomodação não cirúrgica e o tratamento de
suporte do comprometimento motor e sensorial
estabelecido (por exemplo, fisioterapia) sempre
são adequados.
neuropatia periférica 1a. vigilância
» A preocupação deve ser elevada na presença

de neurofibromas plexiformes subcutâneos e
nodulares.
» A neuroimagem pode avaliar o envolvimento

da medula espinhal e a erosão vertebral.
adjunta controle da dor
» O controle da dor é uma terapia adjuvante
importante.
» A morfina, incluindo uma bomba de morfina,

pode ser necessária. Os serviços de um
especialista em controle da dor podem ser úteis.
adjunta cirurgia
» A cirurgia torna-se uma opção mais frequente
quando há dor intratável ou colapso vertebral.
» A cirurgia envolve um risco de

comprometimento motor e sensorial significativo.
A acomodação não cirúrgica e o tratamento de
suporte do comprometimento motor e sensorial
Tratamento
estabelecido (por exemplo, fisioterapia) sempre

são adequados.
olho

Contínua
glaucoma congênito 1a. goniotomia ou trabeculotomia
» Choro e/ou irritabilidade inexplicáveis em um

neonato devem causar preocupação sobre essa
manifestação da NF1.
adjunta terapia medicamentosa para diminuir a
pressão intraocular
» Pode ser usada para reduzir a pressão
intraocular antes e/ou após a cirurgia.
» Medicamentos determinados pelo

oftalmologista.
ptose 1a. cirurgia
» Neurofibromas periorbitais causando ptose

da pálpebra superior ou inferior provavelmente
exigirão cirurgia para remover a(s) lesão(ões)
associadas(s).
oral
neurofibromas 1a. cirurgia

orofaríngeos sintomáticos
» Os neurofibromas labiais, bucais, orais,
palatais, faríngeos e/ou laríngeos podem exigir
cirurgia para remoção ou citorredução.
cáries em excesso e 1a. vigilância e aconselhamento
outros problemas dentais
» Pacientes com NF1 parecem estar em risco
mais alto de cárie dentária. O aconselhamento
para melhorar a higiene dental associado a
acompanhamento dental estrito é necessário
para minimizar a perda prematura e excessiva
dos dentes.
adjunta restauração
» Restauração quando necessário.
esquelético
displasia da asa do 1a. vigilância

esfenoide
» Estudos radiográficos regulares
são elementos-chave do esquema de
Tratamento
monitoramento.
adjunta cirurgia

43
Contínua
» O desenvolvimento de proptose ocular, que
pode ser pulsátil, pode justificar a cirurgia
urgente para corrigir a hérnia do lobo frontal
para a órbita.
» A cirurgia corretiva pode ser justificada para

o agravamento dessa lesão progressiva na
ausência de problemas agudos.
pseudoartrose tibial 1a. evitar sustentação de peso
» Evitar sustentação de peso até que a cirurgia

torne-se apropriada.
adjunta órteses
» As órteses podem ajudar a evitar sustentação
de peso.
2a. cirurgia
» A cirurgia é uma forte consideração se resultar

arqueamento grave ou uma fratura.
displasia vertebral 1a. vigilância
» A presença pré-sintomática de displasia

vertebral pode ser indicada por um tufo
anormal de pelos ao longo da coluna vertebral,
justificando radiografias simples da coluna e o
acompanhamento rigoroso durante a primeira
década de vida.
» Entre 5 e 10 anos de idade, a deformidade
angular grave da coluna é uma consequência
da displasia vertebral associada à NF1. A
angulação pode ser frontal e/ou lateral. Uma
vez que a deformidade angular grave seja
identificada, a cirurgia corretiva, incluindo a
fixação interna, deve ser considerada.
» As órteses geralmente não são úteis.

escoliose distrófica 1a. vigilância
» Entre 5 e 10 anos de idade, a deformidade

angular grave da coluna é uma consequência
da displasia vertebral associada à NF1. A
angulação pode ser frontal e/ou lateral.
Tratamento


Contínua
» Uma vez que a deformidade angular
grave da coluna seja identificada, a cirurgia
corretiva, incluindo a fixação interna, deve ser
considerada.
» As órteses geralmente não são úteis.

pectus excavatum/ 1a. vigilância
carinatum
» As radiografias torácicas podem ser úteis para
a avaliação inicial do envolvimento mediastinal.
adjunta cirurgia
» Geralmente, no final da segunda década
ou na terceira década, a deformidade pectus
associada à NF1 pode tornar-se suficientemente
grave para justificar a cirurgia corretiva,
particularmente se o comprometimento
respiratório mediastinal/intratorácico e/ou
cardíaco estiver presente.
geno valgo/varo 1a. órtese
» As órteses podem ser de alguma utilidade na

infância e adolescência.
2a. cirurgia
» No final da primeira década ou na segunda

década, a cirurgia pode se tornar o tratamento
de escolha.
tornozelo valgo e pés 1a. órtese
planos
» As órteses podem ser de alguma utilidade na
infância e adolescência.
» Em adultos, essa manifestação da NF1

pode exigir o uso em longo prazo de órteses,
incluindo calçados corretivos.
vascular
hipertensão renovascular 1a. medicamento anti-hipertensivo
» Qualquer pessoa com NF1 e hipertensão

(infantil a adulta, transitória ou estável) deve ser
avaliada quanto à patogênese renovascular se
um feocromocitoma tiver sido descartado. Todo
paciente com NF1 – criança ou adulto – deve ter
sua pressão arterial medida em cada consulta
Tratamento
clínica.
» A documentação da hipertensão renovascular

justifica a consideração da cirurgia como
tratamento definitivo, embora provavelmente os

45
Contínua
medicamentos anti-hipertensivos tenham uma
função intermediária e/ou em longo prazo.
2a. cirurgia
» Pacientes com resposta clínica inadequada

aos medicamentos orais tornam-se candidatos
à cirurgia. A cirurgia é provável de envolver
colocação de stent ou shunt ao redor das
obstruções aferentes.
gastrointestinal
sangramento 1a. vigilância e/ou cirurgia
» A hemorragia gastrointestinal na NF1

exige consideração sobre se o sangramento
é decorrente de anomalias vasculares
ou um tumor relacionado com a NF1,
incluindo neurofibromas e tumores estromais
gastrointestinais. A arteriografia para localização
e remoção cirúrgica tornaram-se considerações
razoáveis.
Tumores estromais 1a. cirurgia
gastrointestinais
(TEGIs): localizados » Dor abdominal intensa e/ou recorrente e/ou
ou potencialmente sangramento gastrointestinal devem suscitar
ressecáveis a consideração de TEGIs e a necessidade de
tratamento cirúrgico. Como mais de um desses
tumores podem estar presentes, a tomada da
decisão cirúrgica pode ser difícil.
» Múltiplos TEGIs devem iniciar uma busca por

outras características da NF1.[47] [48]
adjunta terapia sistêmica direcionada
Opções primárias
» imatinibe
Opções secundárias
» sunitinibe
» O imatinibe, um inibidor de tirosina quinase,

é útil no tratamento de tumores que não podem
ser totalmente removidos com cirurgia, que
tiverem se disseminado ou em que se acredita
haver alto risco de recorrência. No entanto, o
Tratamento
uso do imatinibe para TEGI na NF1 não é tão

eficaz como para TEGI esporádico.[41] [42] Está
aprovado para o tratamento do TEGI positivo
para KIT (CD117).

Contínua
» O sunitinibe, um inibidor de tirosina quinase
multidirecionado, pode ser considerado se
houver evolução da doença ou intolerância a
imatinibe.[41] [43]
» Consulte o protocolo clínico e de diretrizes

terapêuticas local para obter mais informações
sobre dosagens.
tumores estromais 1a. terapia sistêmica direcionada
gastrointestinais
Opções primárias
(TEGIs): irressecáveis ou
metastáticos
» imatinibe
Opções secundárias
» sunitinibe
» O imatinibe, um inibidor de tirosina quinase,

é útil no tratamento de tumores que não podem
ser cirurgicamente removidos ou que tiverem se
disseminado, embora o uso do imatinibe para
o TEGI na NF1 não seja tão eficaz quanto no
TEGI esporádico.[41] [42] Está aprovado para o
tratamento do TEGI positivo para KIT (CD117).
» O sunitinibe, um inibidor de tirosina quinase

multidirecionado, pode ser considerado se
houver evolução da doença ou intolerância a
imatinibe.[41] [43]
» Consulte o protocolo clínico e de diretrizes

terapêuticas local para obter mais informações
sobre dosagens.
hiperganglionose do 1a. óleo mineral oral
cólon
» Qualquer criança ou adulto com constipação
grave ou obstipação deve ser considerado
sintomático da hiperganglionose do cólon.
» Dependendo da gravidade, o tratamento

com óleo mineral oral diariamente pode ser
suficiente.
2a. cirurgia
» Se o tratamento com óleo mineral oral não

for bem-sucedido, a remoção cirúrgica do
segmento intestinal hipotônico/atônico pode ser
necessária.
hematopoiético
Tratamento
leucemia mielogênica 1a. quimioterapia ± transplante de células-

crônica juvenil tronco ou de medula óssea
» Essa manifestação rara, mas relacionada, da

NF1 deve ser considerada em qualquer criança

47
Contínua
com NF1 que desenvolva os sinais e sintomas
sugestivos de leucemia.
» A quimioterapia agressiva e o transplante de

medula óssea têm sido decepcionantes para
melhorar o desfecho.
psicológico
problemas psicossociais 1a. aconselhamento/terapia e/ou grupos de

autoajuda
» Os problemas em lidar com a NF1 e a vida em

geral são aspectos importantes desse distúrbio,
principalmente para as crianças em idade
escolar.
» O aconselhamento profissional e a terapia,

bem como várias formas de grupos de
autoajuda, parecem salutares.
» Uma função bem definida para medicamentos

ansiolíticos ou outros psicotrópicos ainda não foi
estabelecida.
relacionado à gestação
herdabilidade 1a. aconselhamento genético

autossômica dominante
» Aconselhamento genético para garantir
que a pessoa com NF1 compreenda o risco
de ocorrência de 50% a cada gestação e a
disponibilidade de diagnóstico pré-natal e pré-
implantação são aspectos críticos do manejo de
pacientes com esse distúrbio.
durante a gestação 1a. monitoramento
» O monitoramento estrito dos neurofibromas

durante a gestação – de preferência por um
» Todos os tipos de neurofibromas geralmente

aumentam durante a gestação e os
neurofibromas plexiformes difusos da pelve e do
espaço retroperitoneal podem comprometer o
parto e os últimos estágios da gestação.
Tratamento

Novidades
Inibidores de proteína quinase ativada por mitógenos (MEK) para o
tratamento de neurofibromas plexiformes
O uso de inibidores MEK para grandes tumores plexiformes sintomáticos na infância é promissor.[49]
Um estudo de escalonamento da dose de fase I avaliou 24 crianças com idades entre 3 e 18 anos
com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) inoperável e neurofibromas plexiformes.[50] O tratamento com o
selumetinib inibidor MEK demonstrou uma resposta dose-dependente parcial (≥ 20% redução no volume
por ao menos 4 semanas) em 71% dos pacientes mantidos em uma média de 23 ciclos de tratamento.[50]
Nenhum paciente apresentou progressão da doença (≥ 20% de aumento no volume) e um paciente
descontinuou o tratamento devido a eventos adversos.[50] A Food and Drug Administration dos EUA e a
European Medicines Agency concederam aprovação para o selumetinibe para o tratamento da NF1 em
crianças ≥2 anos de idade (nos EUA) ou ≥3 anos de idade (na Europa) com neurofibromas plexiformes
sintomáticos e inoperáveis.[51] O mirdametinibe é um inibidor da MEK de moléculas pequenas oral
experimental que recebeu o estatuto de medicamento órfão pela FDA para pacientes com neurofibromas
plexiformes associados a NF1. Um ensaio clínico de fase 2 avaliou o mirdametinibe em 19 pacientes com
NF1 e um neurofibroma plexiforme progressivo ou que causava morbidade significativa. No total, 19 (42%)
dos pacientes alcançaram >20% de redução no volume do tumor em 48 semanas, e 10 (53%) apresentaram
doença estável.[52]
NFX-179 tópico
Uma formulação em gel tópica experimental de NFX-179, outro inibidor da MEK, recebeu o status de
medicamento órfão pela FDA para o tratamento da NF1 cutânea. Um estudo de fase 2a randomizado,
duplo cego, controlado por veículo e de grupos paralelos realizado com adultos com NF1 e neurofibromas
cutâneos (NFc) foi concluído em abril de 2021.[53] Nenhum evento adversos decorrente do tratamento foi
relatado, e um estudo de dose-resposta de fase 2 está em andamento para determinar a segurança e a
eficácia de duas concentrações de gel de NFX-179 em pacientes com NFc.[54]
Bloqueadores de mastócitos tópicos

Dados a função bem estabelecida dos mastócitos no crescimento do neurofibroma e os ensaios
preliminares com o cetotifeno, um bloqueador de mastócitos administrado por via oral, o uso de um
bloqueador tópico de mastócitos foi considerado para o tratamento de neurofibromas cutâneos, embora não
tenha havido ensaios clínicos.
Agentes esclerosantes intralesionais

Dada a natureza altamente vascular dos neurofibromas, a estratégia de injetar um agente esclerosante
vascular diretamente nos neurofibromas cutâneos foi considerada e os ensaios preliminares estão em
andamento, embora nenhum dado tenha sido publicado.
Regorafenib
O regorafenib, um inibidor de várias proteínas quinases, foi aprovado em alguns países (por exemplo, os
EUA) para tratar pacientes com tumores estromais gastrointestinais (TEGIs) avançados que não podem
ser removidos cirurgicamente e que não apresentam mais resposta clínica ao imatinibe e ao sunitinibe. A
aprovação foi baseada nos resultados de um ensaio duplo-cego, controlado por placebo de pacientes com
Tratamento
TEGIs metastáticos ou irressecáveis que tiveram falha prévia no tratamento com imatinibe ou sunitinibe.[55]
Estatinas
Desde 2005, quando foi descoberto que a lovastatina reverte os deficits de aprendizagem e atenção em
um modelo com camundongos com NF1, as estatinas têm sido propostas como uma potencial opção

49
terapêutica para a melhora de deficits cognitivos associados à NF1.[56] Embora algumas pesquisas
encorajadoras tenham demonstrado que a lovastatina pode melhorar a plasticidade sináptica e o estado
de alerta fásico comprometidos em pacientes com NF1, um ensaio clínico de fase 3 (n=84) constatou que
12 meses de tratamento com sinvastatina não melhoraram significativamente os deficits cognitivos ou os
problemas comportamentais em crianças, em comparação com o placebo.[57] [58] Atualmente, não é
possível recomendar estatinas para a melhora dos deficits cognitivos na NF1.
Prevenção primária
A única consideração para a prevenção é evitar a transmissão da neurofibromatose do tipo 1 (NF1) por um
progenitor afetado. O aconselhamento genético dá acesso às quatro abordagens disponíveis para essa
prevenção:
• Evitar concepção
• Inseminação artificial por um doador para um homem afetado ou uso de um óvulo doado para uma
mulher afetada
• Diagnóstico pré-implantação com a implantação seletiva de concepções sem mutação
• Diagnóstico pré-natal com término da gestação se o feto for afetado pela NF1.
Prevenção secundária
É necessária uma forte relação de trabalho com o médico da unidade básica de saúde e o médico da clínica
especializada em neurofibromatose (NF). Além disso, o envolvimento com um grupo de apoio à NF, local
ou nacional, pode ser útil para minimizar o impacto e a evolução do distúrbio. [The Neuro Foundation (UK)]
(http://www.nfauk.org) [Children's Tumor Foundation] (http://www.ctf.org) [Neurofibromatosis Society of
Ontario] (http://www.nfon.ca)
O rastreamento para a presença de características ocultas da NF1 permanece controverso, com uma
atenção especial aos gliomas da via óptica.[32] Muitas clínicas especializadas em NF fazem o rastreamento
dos gliomas da via óptica pré-sintomáticos usando a neuroimagem. Os testes de quociente de inteligência/
psicológicos de pacientes em idade escolar com NF1 são geralmente recomendados, embora não existam
diretrizes formais nesse sentido.[1]
Discussões com os pacientes

Os pacientes devem planejar o acompanhamento regular com o médico da unidade básica de
saúde, o especialista da clínica de NF e todos os outros médicos das especialidades envolvidas. O
aconselhamento genético é justificado em todos os casos. Recursos online podem ser úteis. [The
Neuro Foundation (UK)] (http://www.nfauk.org) [Children's Tumor Foundation] (http://www.ctf.org)
[Neurofibromatosis Society of Ontario] (http://www.nfon.ca)
Tratamento

Neurofibromatose do tipo 1 Acompanhamento
Monitoramento
Monitoramento
Acompanhamento
O aspecto mais importante do monitoramento são as visitas rigorosas e regulares de acompanhamento
após uma avaliação completa de linha basal, ambas preferivelmente em colaboração com uma clínica
especializada em neurofibromatose (NF). A chave é estar atento às mudanças de uma visita para
outra. Atualmente, isto pode envolver uma RNM basal do corpo inteiro para avaliar a carga tumoral em
indivíduos com idade entre os 16 e os 20 anos.[13]
Todas as visitas de acompanhamento devem envolver a obtenção de uma história elaborada e o

exame físico, com foco nos olhos (incluindo oftalmoscopia), sistema nervoso, esqueleto, pele e sistema
cardiovascular, com medições da pressão arterial em cada visita, independentemente da idade do
paciente. Os estudos radiográficos e de neuroimagem serão os elementos-chave do esquema de
monitoramento para pacientes com qualquer um dos seguintes:
• Um glioma intracraniano conhecido ou suspeito

• Numerosos neurofibromas subcutâneos
• Qualquer tipo de neurofibroma plexiforme
• Displasia da asa do esfenoide
• Displasia vertebral.
Na presença de ≥1 neurofibromas plexiformes. a preocupação com o desenvolvimento de um tumor
maligno da bainha dos nervos periféricos (TMBNP) é alta: dor de novo, novo deficit neurológico
localizado e/ou uma massa firme de crescimento rápido (e frequentemente sensível à palpação) são
particularmente importantes nesse contexto.
As cefaleias são um problema particularmente importante para o acompanhamento da NF1: elas são
comuns e têm muitas causas. Frequentemente, uma mudança na história da cefaleia é fundamental para
tomar decisões sobre como lidar com esse problema; assim, o monitoramento rigoroso da história de
cefaleia do paciente é importante.
Mulheres com NF1 têm um risco moderado de câncer de mama e devem ser consideradas para o
rastreamento mamográfico ou com RNM entre 30 e 35 anos de idade e aos 49 anos de idade.[35] [36]

51
Neurofibromatose do tipo 1 Acompanhamento
Complicações
Complicações Período de Probabilidade

Acompanhamento
ocorrência
comprometimento grave decorrente da evolução de longo pra zo alta
manifestações esqueléticas
Os exemplos incluem a compressão da medula espinhal decorrente da escoliose distrófica, amputação

de membro inferior por causa da pseudoartrose tibial e proptose ocular decorrente da displasia da asa do
esfenoide.
doença de Moyamoya associada à radioterapia variável alta

craniana e/ou tumores intracranianos
Pacientes jovens com gliomas da via óptica submetidos à radioterapia craniana têm um aumento de risco
de evoluir para tumores intracranianos e Moyamoya (uma forma de angiogênese em resposta às artérias
bloqueadas nos gânglios da base).[45]
Prognóstico
Previamente, a gravidade da NF1 foi repetidamente subestimada como um reflexo do quão leve ela
frequentemente é na infância. No entanto, agora que há uma experiência substancial com acompanhamento
em longo prazo, a perspectiva é de um distúrbio complexo, multifacetado e progressivo. Pacientes com
NF1 têm expectativa de vida reduzida em decorrência da malignidade e da doença cardiovascular,
principalmente por causa do excesso de mortes <50 anos de idade.[59]
• Quanto mais cedo os problemas graves surgirem – como as dificuldades significativas de

aprendizagem, glioma da via óptica, pseudoartrose tibial, escoliose distrófica, neurofibromas
plexiformes – maior a expectativa final de um comprometimento significativo no longo prazo.
• O início na primeira infância deve ser considerado para a pseudoartrose tibial, displasia da asa
do esfenoide, displasia vertebral, leucemia mielogênica crônica juvenil, neurofibromas plexiformes
difusos e dificuldades graves de aprendizagem.
• Os tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (TMBNPs) e feocromocitomas são muito raros
na primeira década de vida.
• O TMBNP geralmente ocorre dentro de um neurofibroma plexiforme, o que significa que o risco global
de 10% é certamente menor para pacientes sem esses neurofibromas e maior para pacientes com ≥1
desses tumores.
• Um excesso de outros tipos de câncer não foi estabelecido.
• A hipertensão renovascular pode se desenvolver em qualquer faixa etária.
• Não é possível prever o ônus do neurofibroma cutâneo.
• Uma criança que chegar à segunda década sem um neurofibroma plexiforme difuso, um glioma da
via óptica ou qualquer uma das características esqueléticas da NF1 tem probabilidade extremamente
baixa de desenvolver essas lesões mais tarde.
• Um excesso e/ou início precoce da doença cardiovascular foi sugerido.[60]

Neurofibromatose do tipo 1 Diretrizes
Diretrizes diagnósticas
United Kingdom
Guidelines for the diagnosis and management of individuals with

neurofibromatosis 1 (ht tp://jmg.bmj.com/content/44/2/81.full)
Publicado por: The Neuro Foundation (formerly Neurofibromatosis Última publicação: 2007
Association)
Europa
Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive

literature review since 1966 (ht tps://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/
s13023-020-1310-3)
Publicado por: Neurofibromatosis France Network Última publicação: 2020
Diretrizes
Internacional
Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius

syndrome: an international consensus recommendation (ht tps://
www.nature.com/articles/s41436-021-01170-5)
Publicado por: International Consensus Group on Neurofibromatosis Última publicação: 2021
Diagnostic Criteria (I-NF-DC)
Diretrizes de tratamento
United Kingdom
Guidelines for the diagnosis and management of individuals with

neurofibromatosis 1 (ht tp://jmg.bmj.com/content/44/2/81.full)
Publicado por: The Neuro Foundation (formerly Neurofibromatosis Última publicação: 2007
Association)
Europa
Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive

literature review since 1966 (ht tps://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/
s13023-020-1310-3)
Publicado por: Neurofibromatosis France Network Última publicação: 2020

53
Neurofibromatose do tipo 1 Diretrizes
América do Norte
Cancer and central nervous system tumor surveillance in pediatric

neurofibromatosis 1 (ht tp://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/12/e46)
Publicado por: American Association of Cancer Research Última publicação: 2017
Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource

(ht tps://www.nature.com/articles/gim201828)
Publicado por: American College of Medical Genetics and Genomics Última publicação: 2018
(ACMG)
Diretrizes

Neurofibromatose do tipo 1 Recursos online
Recursos online
1. The Neuro Foundation (UK) (http://www.nfauk.org) (external link)
2. Children's Tumor Foundation (http://www.ctf.org) (external link)
3. Neurofibromatosis Society of Ontario (http://www.nfon.ca) (external link)
Recursos online

55
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Neurofibromatose do tipo 1 Imagens
Imagens
Imagens
Figura 1: Manchas café-com-leite nas costas de um menino

63
Imagens Neurofibromatose do tipo 1 Imagens
Figura 2: Neurofibromas cutâneos em um paciente com neurofibromatose do tipo 1 (NF1)


Imagens
Figura 3: Neurofibroma plexiforme difuso torácico anterior esquerdo com hiperpigmentação sobrejacente

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Imagens Neurofibromatose do tipo 1 Imagens
Figura 4: Radiografia mostrando extenso envolvimento de um neurofibroma plexiforme difuso no tórax

superior (bilateral), mediastino, espaço retroperitoneal e omento

Imagens
Figura 5: Múltiplos nódulos de Lisch (amarelo pálido) sobre uma íris azul

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Neurofibromatose do tipo 1 Aviso legal
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69
Colaboradores:
// Autores:
D. Gareth Evans, MD, FRCP

Professor of Medical Genetics and Cancer Epidemiology
Genomic Medicine, School of Medicine, University of Manchester, Manchester, UK
Declarações: DGE is an author of several studies referenced in this topic. He receives consultancies from
Astrazeneca, Springworks, and Recursion. These may impact on recommendations for MEKi treatment.
// Agradecimentos:
Professor D. Gareth Evans would like to gratefully acknowledge Dr Vincent M. Riccardi, a previous
contributor to this topic.
Declarações: VMR is an author of several studies referenced in this topic.
// Pares revisores:
Bruce R. Korf, MD, PhD

Professor
Department of Genetics, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL
Declarações: BRK declares that he has no competing interests.
Patrick Morrison, MD
Consultant in Clinical Genetics
Department of Medical Genetics, Belfast HSC Trust, Belfast, UK
Declarações: PM declares that he has no competing interests.
Edward S. Tobias, BSc (Hons), MBChB, MRCP (UK), PhD

Clinical Senior Lecturer and Honorary Consultant in Medical Genetics
Institute of Medical Genetics, Yorkhill Hospital, University of Glasgow, Scotland, UK
Declarações: EST declares that he has no competing interests.

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Direto ao local de atendimento

Última atualização: Nov 21, 2018

O distúrbio é progressivo, embora variável; ele irá se agravar.

A apresentação em uma criança pequena pode ser sutil.

O acompanhamento regular, principalmente de casos complexos, é recomendado para identificar lesões

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Estágios de evolução da doença

Manifestações clínicas comuns

As manifestações clínicas comuns incluem:

• Manchas de cor café-com-leite

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Manchas café-com-leite nas costas de um menino

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Neurofibromas cutâneos em um paciente com neurofibromatose do tipo 1 (NF1)

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Neurofibroma plexiforme difuso torácico anterior esquerdo com hiperpigmentação sobrejacente

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Radiografia mostrando extenso envolvimento de um neurofibroma plexiforme

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Múltiplos nódulos de Lisch (amarelo pálido) sobre uma íris azul

• Dificuldade de aprendizagem, falta de coordenação geral

• Pseudoartrose da tíbia e/ou outros lugares

A hipertensão pode estar presente se um feocromocitoma se desenvolver. A maioria dos pacientes

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História e exame físico

dor, qualquer local (comuns)

déficits neurológicos: atraso motor macroscópico, falta de coordenação

comprometimento visual (comuns)

comprometimento das interações sociais (comuns)

pele: manchas café-com-leite, sardas axilares, xantogranulomas juvenis

12 Este PDF do tópico do BMJ Best Practice é baseado na versão da

Manchas café-com-leite nas costas de um menino

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Neurofibromas cutâneos em um paciente com neurofibromatose do tipo 1 (NF1)

14 Este PDF do tópico do BMJ Best Practice é baseado na versão da

Neurofibroma plexiforme difuso torácico anterior esquerdo com hiperpigmentação sobrejacente

cabeça e pescoço: divisões do nervo trigêmeo com neurofibroma plexiforme

oftalmológicos: comprometimento da visão, palidez do disco óptico, nódulos

Este PDF do tópico do BMJ Best Practice é baseado na versão da

Múltiplos nódulos de Lisch (amarelo pálido) sobre uma íris azul

sistema nervoso central: sinais de hidrocefalia, tumores cerebrais e/ou

sistema nervoso periférico: massa palpável no pescoço, plexos braquiais,

esqueléticos: displasia tibial ou pseudoartrose, displasia da asa do

gastrointestinais: constipação grave, obstipação, dor abdominal,

16 Este PDF do tópico do BMJ Best Practice é baseado na versão da

vasculares: problemas neurológicos, dor abdominal (e/ou hemorragia)

transtorno do espectro autista (comuns)

vasculares: hipertensão (incomuns)

trauma grave por esmagamento

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nervos periféricos (TMBNPs).

18 Este PDF do tópico do BMJ Best Practice é baseado na versão da

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Condição Sinais/sintomas de Exames de

Síndrome de McCune- • Poucas ou nenhuma • Identificação de uma

Manchas café-com-leite • Ausência de outras • Ausência de uma mutação