Resumo:

Melasma é uma doença de pele onde acontece a hiperpigmentação simétrica, tipicamente

ocorrendo no rosto, com maior prevalência em mulheres e tipos de pele mais escura. Múltiplas
etiologias, incluindo exposição à luz, influências hormonais e histórico familiar, foram
implicadas na patogênese desse transtorno. A prevalência geral varia entre 1 e 50%, uma vez
que os valores são tipicamente calculados dentro de uma população étnica específica dentro
de uma região geográfica. Histologicamente, o melasma pode apresentar maior pigmentação
epidérmica e/ou dérmica, melanócitos aumentados, melanomas aumentados, elastose solar e
vasos sanguíneos dérmicos. Várias terapias tópicas, orais e processuais foram usadas com
sucesso para tratar o melasma. Terapias tópicas tradicionais, incluindo hidroquinona,
tretinoína, corticosteróides e cremes de combinação tripla; no entanto, outros compostos
tópicos sintéticos e naturais também mostraram eficácias variadas. As terapias orais
promissoras para melasma incluem ácido tranexâmico, leucotomos de polypodium e
glutationa. Procedimentos, incluindo peelings químicos, microagulhamento, radiofrequência e
lasers, também são frequentemente usados como tratamentos primários ou aditivos para
melasma. Notavelmente, terapias combinadas dentro ou das modalidades de tratamento
geralmente resultam em melhores eficácias do que as monoterapias. Este trabalho serve como
uma atualização abrangente sobre a compreensão atual da epidemiologia, patogênese,
características clínicas e histológicas do melasma, bem como tratamentos para essa condição
comum, mas terapêuticamente desafiadora.

Introdução:

Melasma é uma condição adquirida de hiperpigmentação da pele, ocorrendo mais comumente

no rosto. Essa desordem, mais prevalente em mulheres e tipos de pele mais escuras, é
predominantemente atribuída à exposição ultravioleta (UV) e influências hormonais. Melasma
é geralmente um diagnóstico clínico que consiste em hipermelanose reticulada simétrica em
três padrões faciais predominantes: centro facial, malar e mandibular. O principal padrão
clínico em 50-80% dos casos é o padrão centrofacial, que afeta a testa, nariz e lábio superior,
excluindo bochechas e queixo. O padrão malar é restrito às bochechas malar no rosto,
enquanto o melasma mandibular está presente na mandíbula e no queixo. Acredita-se que
este último ocorra em indivíduos mais velhos e possa estar mais relacionado ao
fotoenvelhecimento. Um novo padrão chamado melasma extra-facial pode ocorrer em partes
não faciais do corpo, incluindo pescoço, antebraços e extremidades superiores. Embora
comum, o manejo desse transtorno permanece desafiador dada a compreensão incompleta da
patogênese, sua cronicidade e taxas de recorrência. Além dos tratamentos tradicionais para
melasma, há também novos tratamentos promissores, incluindo terapias tópicas, orais e
processuais. Este trabalho fornece uma visão geral atualizada da literatura atual sobre
melasma, incluindo diagnóstico clínico, patogênese e tratamentos, incluindo discussão de
novas terapias tópicas, orais e processuais.

Diagnóstico:

Morfologicamente, o melasma apresenta manchas hiperpigmentadas simétricas com bordas

irregulares na região centrofacial, bochechas malares, mandíbula e raramente extremidades
superiores do tórax e extremidades. Embora o melasma seja conhecido por afetar mais
comumente os tipos de pele mais escuras, pode ocorrer em todos os tipos de pele. No exame
dermoscópico, é possível ver hiperpigmentação pronunciada nos cumes pseudo-rete da pele.
Usando uma lâmpada de madeira, a hiperpigmentação pode ser acentuada quando o
pigmento é epidérmico. No entanto, essa acentuação pode ser vista como melasma dérmico
ou misto. A microscopia confocal de reflectância (MCR) também tem sido usada para avaliar
melasma em nível celular. Na epiderme, mostrou um aumento nas células de paralelepípedos
hiperrefractis que correspondiam a queratinócitos basais hiperpigmentados na histologia. Em
alguns pacientes, células epidérmicas dendríticas também podem ser encontradas
correspondentes aos melanócitos ativados. Na derme, o MCR pode mostrar células brilhantes
gordurosas correspondentes aos melanófagos, bem como à elastose solar e ao sangue.MCR é
uma técnica não invasiva que detecta alterações pigmentares no melasma em uma resolução
de nível celular. O diagnóstico diferencial para melasma inclui líquen planus pigmentosus,
lúpus eritematoso descolorido, dermatite fototóxica, eritema dyschromium perstans,
fitofotodermatite, dermatite de contato pigmentada, pigmentação induzida por drogas,
poiquilodermia de Civatte, eritroguiose folicularis faciei, ochronose, nevo de hori, argyria, nevo
de ota, lentigines, ephelides, amiloidoses maculares e hiperpigmentação pós-inflamatória.

Epidemiologia: buscar dados do Brasil

Patogênese:

A etiologia do melasma é multifatorial. A luz UV tem sido mostrada em estudos clínicos e

laboratoriais para desencadear e exacerbar a condição. Acredita-se que a luz UV induz
espécies reativas de oxigênio (ROS) ativando óxido nítrico induzível e promovendo a
melanogênese. Pacientes com melasma também têm maiores marcadores de estresse
oxidativo quando comparados a voluntários saudáveis. Mais recentemente, o papel da luz
visível na pigmentação indutora tem sido apreciado. Um estudo seminal mostrou pigmentação
sustentada da luz visível em tipos de pele mais escuras ao longo de 2 semanas em comparação
com a pigmentação da luz UVA-1. Outro estudo mostrou que a luz visível em um comprimento
de onda de 415 nm pode causar aumento da pigmentação que pode durar 3 meses.

O processo de melanogênese após a exposição à luz UV e visível pode ser estimulado por
queratinócitos e fibroblastos. Um dos principais caminhos da pigmentação induzida pela luz
UV e visível é a secreção do fator célula-tronco (SFC), o ligante para o receptor de quinase de
tiranosina, c-kit, que leva a efeitos a jusante na proliferação de melanócitos. Estudo recente
mostrou o aumento da expressão de SFC na derme e no kit c na epiderme em áreas de
Melasma. Isso é ainda suportado pelo aumento dos níveis de mRNA de genes associados à
melanogênese. Outros estudos encontraram níveis aumentados de genes relacionados à
sinalização WNT, o que é notável desde que wnt tem sido ligado à proliferação de células-
tronco de melanócitos. Além disso, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), produto
de queratinócitos após danos uv, pode sustentar melanócitos humanos na cultura tecidual.
Isso é proposto como um dos mecanismos para o aumento da atividade dos melanócitos em
melasma. Estudos recentes de expressão genética e proteica também mostraram baixa
regulação de genes associados ao metabolismo lipídico na pele lesada, o que pode sugerir a
função de barreira prejudicada como contribuindo para a patogênese do melasma. O histórico
familiar também é conhecido por ser um importante fator de risco para o desenvolvimento do
melasma, fortalecendo a hipótese de predisposição genética à condição. Alguns estudos
relataram que 55 a 64% dos pacientes com essa condição têm histórico familiar positivo.
Nenhum estudo genoma foi realizado para examinar genes associados, mas os achados atuais
sugerem que os genes responsáveis envolvem respostas pigmentar, inflamatórias, hormonais
e possivelmente vasculares. Pacientes com tipo de pele Fitzpatrick (FST) II e III são menos
propensos a ter um histórico familiar positivo do que pacientes com tipos de pele mais escuras
(IV-VI).

As influências hormonais desempenham um papel significativo na patogênese do melasma,

como visto pelo aumento da prevalência com gravidez, uso de contraceptivos orais e outras
terapias hormonais. Melasma extra-facial também tem sido associado a um estado peri-
menopausa. Um estudo imunohistoquímico da epiderme e da derme da pele vizinha afetada e
não afetada encontrou uma expressão significativamente aumentada do receptor de
progesterona na epiderme da pele afetada. Também houve aumento da expressão proteica do
receptor de estrogênio na dermis e ao redor dos vasos sanguíneos, que atualmente é de
significância desconhecida.

Melasma não tem sido consistentemente associado a outras condições clínicas. Em um estudo
caso-controle, o melasma mostrou-se associado a um aumento do número de lentiginas e
nevi. As condições endocrinológicas, como a doença da tireoide, também têm sido
investigadas como associação com melasma, mas a prevalência observada de doenças da
tireoide nesses estudos não é aumentada quando comparada à população geral.

Histologia:

Historicamente, o melasma tem sido classificado como tendo três variantes histólógicas:
epidérmica, dérmica e misturada. No tipo epidérmico, há aumento do pigmento em todas as
camadas da epiderme, particularmente nas camadas basal e suprabasilar. Os melanócitos na
epiderme são geralmente aumentados, têm dendritos proeminentes e melanomas
aumentados. Embora um estudo tenha sugerido um aumento no número de melanócitos, a
maioria dos estudos não relata nenhuma alteração no número de melanócitos epidérmicos. A
pigmentação epidérmica pode ser acentuada com uma lâmpada de Madeira que pode ajudar a
distinguir subtipos epidérmicos e dérmicos. O subtipo dérmico tem melananáfagos na dermes
superficial e profunda. Além disso, um infiltrado linfohistictico pode ser visto na dermis em
áreas com maior deposição de melanina. Achados dérmicos também podem incluir elastose
solar e um aumento nos vasos sanguíneos. Melasma misto frequentemente exibe
características histólógicas combinadas do subtipo epidérmico e dérmico.

Tratamento:

Os tratamentos para melasma incluem tratamentos tópicos, orais, processuais e combinados.

Estes são destinados a vários aspectos da patogênese do melasma, incluindo fotodamagem,
inflamação, vascularização e pigmentação.

Tópico: Tratamentos tópicos, incluindo fotoproteção, são tipicamente as terapias de primeira

linha para melasma. Os agentes terapêuticos mais comuns utilizados são aqueles que inibem a
produção de melanina através da melanogênese e da proliferação de melanócitos. O uso
concomitante de várias terapias tópicas com diferentes mecanismos de ação são preferidos
para a monoterapia.

Fotoproteção: A prevenção de luz UV e visível são fundamentais para evitar sinalizadores e

exacerbação de melasma. Em estudos randomizados repetidos controlados com 40-60
sujeitos, uma comparação de filtros UVA e UVB de amplo espectro combinados com
bloqueadores de luz visível, como óxido de ferro, versus filtros UV de amplo espectro, mostrou
apenas recaídas de melasma reduzidas no grupo anterior.

Hidroquinona: A hidroquinona (HQ) tem sido historicamente o agente tópico mais estudado no
tratamento do melasma. Este composto funciona inibindo a tyrosinase, que impede a
conversão de DOPA para melanina. Outros postularam que também pode levar diretamente à
destruição de melanócitos e à degradação de melanoma. Em diversos estudos, o uso do QG 4%
levou a uma melhora estatisticamente significativa da despigmentação do melasma. Embora
muito eficaz e dosado em diferentes pontos fortes, pode causar uma dermatite irritante em
alguns indivíduos e o uso crônico pode levar à ochronose exógena.

Corticosteroides: podem prevenir a pigmentação por supressão não-seletiva da melanogênese,

ao mesmo tempo em que servem como um agente anti-inflamatório. Só corticosteroides são
improváveis de serem superiores aos agentes despigmentante quando usados como
monoterapia. Embora tenham uma capacidade independente de suprimir a melanogênese, a
literatura atual mostra que os corticosteroides não têm sido demonstrados ter benefícios a
longo prazo no tratamento do melasma. Além disso, o uso de esteroides a longo prazo pode
levar a telangiectasias, acne, atrofia epidérmica, estrias e hipopigmentação.

Retinóides: Retinóides tópicos também têm sido eficazes no tratamento do melasma, com um
mecanismo postulado de promoção do volume de negócios de queratinócitos. Um pequeno
estudo, mas sentinela, em 1993, mostrou que o creme de tretinoína 0,1% poderia diminuir
significativamente as medidas objetivas de colorimetria da pigmentação do melasma. Outro
estudo confirmou o uso benéfico de creme de tretinoína 0,1% para o tratamento do melasma
em pacientes negros.

Componentes tópicos naturais: Nos últimos anos, compostos de ocorrência natural têm sido
investigados por sua atividade terapêutica contra a pigmentação. A niacinamida, que inibe a
transferência de melanosome para queratinócitos, tem demonstrado diminuição da
pigmentação em um pequeno estudo com 27 indivíduos. Tanto o ácido ascórbico quanto o
ácido kojic podem inibir a atividade da tirosinase e têm sido mostrados em pequenos estudos
para levar à diminuição da pigmentação. O ácido ascórbico tem um benefício teorizado da
diminuição das espécies reativas de oxigênio, que diminui a inflamação nas lesões de melasma.
No entanto, ambos mostraram-se inferiores ao QG na melhoria dos escores de MASI quando
usados como monoterapias. Outro composto natural, o ácido azelaico (AA), foi observado em
um estudo de rótulo aberto para ser eficaz na melhoria da pigmentação inibindo a atividade da
tirosinase. Este composto, que é derivado da levedura, Pityrosporum ovale, também tem
efeitos anti-inflamatórios. Efeitos adversos não são comuns, mas podem incluir queima e
eritema. Bellis perennis, um extrato de flor que inibe a síntese de melanina, foi demonstrado,
em combinação com alcaçuz tópica e embólica, outro antioxidante natural, semelhante em
eficácia ao QG 2% na diminuição da pigmentação e inibição da inflamação através da cascata
de ácido aracidônico. Outros compostos naturais tópicos utilizados, como lignina peroxidase,
arbutina e soja, também têm sido usados para tratar melasma em pequenos estudos com
resultados favoráveis.
Camuflagem: Com a natureza recorrente do melasma e a longa e desafiadora duração do
tratamento, a camuflagem cosmética pode proporcionar aos pacientes outra opção para
melhorar os efeitos psicossociais da condição e da qualidade de vida. A camuflagem cosmética,
incluindo corretivos e outros encobrimentos pigmentados, tem se mostrado significativamente
melhorando o IQA em um estudo de 24 pacientes com desordens pigmentares. Várias marcas
de cosméticos oferecem fundações pigmentadas e corretivos que podem até mesmo pele e
também podem incluir bloqueadores UV de amplo espectro.

Oral: Além das terapias tópicas, as terapias orais estão surgindo como opções adicionais de
tratamento para esse transtorno. O ácido tranexamico (TA), um agente anti-plasmina, diminui
a geração de ácido aracidonico, o que leva a uma redução do hormônio estimulante do
melanócito (MSH) e uma diminuição na produção de pigmentação. Um estudo mostrou que a
TA também pode diminuir o VEGF e a entothelina-1, ambas responsáveis pelo aumento da
vascularização nas lesões afetadas. Embora as formulações de ácido tranexamica não tenham
sido diretamente comparadas, estudos recentes geralmente sugerem que cerca de 90% dos
pacientes tratados oralmente melhoraram oralmente após 2-6 meses, em comparação com
cerca de 95% dos pacientes tratados com preparações tópicas de 2% e que melhoraram após 3
meses. Efeitos adversos notáveis da TA oral incluem inchaço abdominal, dor de cabeça,
zumbido, irregularidades menstruais e, raramente, trombose venosa profunda (DVT). Devido
ao sério risco de um DVT, a triagem para fatores de risco de trombose é necessária antes de
iniciar o tratamento. Medicamentos alternativos, como o Polypodium leucotomos (PL) e a
glutationa, também têm sido estudados como tratamentos aditivos com resultados positivos.
O PL tem sido demonstrado para diminuir a fotodamagem induzida por UV e inibir a ROS, o
que, por sua vez, diminui a resposta mediada por células T que leva ao aumento da inflamação
e pigmentação na pele. Em um ensaio controlado randomizado nas Filipinas, a glutationa oral,
um composto natural, resultou na diminuição da melanina quando comparada com aquelas
que tomam placebo durante um período de 4 semanas. Acredita-se que a glutationa atue
como um antioxidante que diminui a inflamação.

Peeling Quimico: O peeling quimico têm sido estudado como uma modalidade de tratamento
adjunto para melasma devido à sua capacidade de aumentar a remodelagem epidérmica e
aumentar a rotatividade de queratinócitos. A são frequentemente usadas em combinação com
outros produtos tópicos [83]. Vários estudos sugerem que as cascas superficiais podem ser
benéficas para o subtipo epidérmico de melasma [83, 84]. Entre as diversas cascas, o ácido
glicólico (GA) tem sido mais estudado no tratamento do melasma. Um pequeno estudo de
rótulo aberto descobriu que 30-50% de ga descasca em intervalos de 3 semanas por 6 meses,
além de um regime de 20% duas vezes ao dia, resultou em escores superiores de MASI quando
comparado com AA 20% sozinho. No entanto, um pequeno estudo split-face não encontrou
diferença na diminuição da pigmentação ao usar o QG 4% com GA 20-30% em comparação
apenas com o QG. Outro estudo split-face não mostrou diferença em um regime com ácido
salicílico (SA) 20-30% peel e HQ 4% em comparação com a monoterapia do QG.

Os peelings combinados também foram exploradas em estudos recentes. Um estudo na Índia

descobriu que uma combinação de 20% de SA e 10% de ácido mandélico foi igualmente eficaz
quanto 35% GA ao longo de 12 semanas na melhoria significativa dos escores de MASI para
pacientes com FST IV e V. O ácido tricloroacético (TCA) 10-20% dos peelings mostrou-se ter
eficácia semelhante aos peelings de GA, mas com efeitos mais adversos, como queima e
descascamento.
Microagulhamento: Outro tratamento adjunto é o microagulhamento ou mesoterapia, que
cria pequenos canais na pele para fornecer pequenas quantidades de medicamentos tópicos
intradermicamente. As perfurações de pele induzidas pelo microagulhamento também podem
estimular uma resposta benéfica de cicatrização de feridas com menos efeitos colaterais em
comparação com os procedimentos convencionais de recapeamento. Essa técnica pode
resultar em uma colocação mais profunda e uniforme da medicação na epiderme e derme. Em
um estudo randomizado utilizando múltiplas microinjeções de TA intradermicamente em
comparação com ciclos de microadivelamento seguidos apenas pela aplicação de TA tópico, os
dados mostraram possível benefício clínico com o uso de um rolo com microagulhas, mas
nenhum benefício estatisticamente significativo. Um estudo prospectivo de pacientes tratados
com agentes de clareamento tópico, rucinol e sophora-alfa, sozinhos em comparação com o
uso desses tópicos com microaídação demonstrou uma melhora significativa nos escores de
MASI quando administrados com microagedra. Uma limitação, no entanto, é que o estudo não
ficou claro nem para o paciente nem para o pesquisador.

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Conclusão:

Melasma continua sendo uma condição frustrante para tratar e uma com implicações
psicossociais significativas. A eficácia do tratamento pode variar devido a vários fatores,
incluindo variabilidade na apresentação clínica e resposta ao tratamento entre diferentes
sexos, fototipos de pele e etnias. Dada a etiologia multifatorial do melasma, é importante ter
uma abordagem terapêutica multimodal que aborda fatores como fotoproteção, inflamação,
vascularização, pigmentação e influências hormonais. Novas pesquisas continuam a aumentar
nossa compreensão do melasma e como ele pode ser melhor tratado. Na última década,
houve o surgimento de novas terapias tópicas, orais, processuais e combinadas. Uma maior
compreensão da patogênese do melasma ajudará no desenvolvimento de tratamentos futuros
para essa condição comum, mas desafiadora.