HORMÔNIOS GONADAIS E INIBIDORES

Junho/2010

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Bibliografia: Goodman & Gilman Prof Dr Richardt G Landgraf
 HORMÔNIOS SEXUAIS

Moléculas esteroidais necessárias para a reprodução no

homem e na mulher e que afetam o desenvolvimento de
características sexuais secundárias de ambos os sexos.

Classes

Androgênios→ concentração mais elevada em homens

Estrogênios e progestinas → concentração mais elevada em
mulheres

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™ Hormônios gonadais

• Testosterona:
→ Testículos (cels de Leydig - tb estradiol)
→ ovário

• Estrógenos e Progestinas:
→ ovário e placenta
Testículos
ovários

Hormônios
sexuais

Tecido
alvo
Córtex da adrenal → h.sexuais 3
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™ Síntese básica do hormônios sexuais

Usado para:
Câncer de mama
Pós-menopausa

Usada para:
Hiperplasia
prostática benigna

Finasterida Anastrazol
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™ Testosterona
Principal andrógeno plasmático

Produzidos: Produzidos:
células de Leidig (Testículos) células Tecais Ovarianas ↓
córtex da adrenal ↓ córtex da adrenal

Na adrenal

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a formação de testosterona está sob comando do ACTH (adrenocorticotrófico)!!!!
™ Testosterona

• Secreção pulsátil (puberdade)

- GnRH (Horm liberador gonadotropina)
- FSH (Horm folículo estimulante)
- LH (Horm luteinizante)

LH
Células
intersticiais
(Leydig)

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™ Efeitos fisiológicos dos androgênios
¾ Homens
• desenvolvimento do fenótipo masculino
• desenvolvimento rápidos das características sexuais secundárias;
estimula espermatogênese; proliferação de glândulas sebáceas
• crescimento puberal e cessação do crescimento puberal
(fechamento epífises dos ossos longos)
• efeitos anabólicos: ↑densidade óssea, massa muscular e
eritrócitos,
• ↑síntese fator de coagulação; retenção de sódio, ↑LDL, ↓HDL
• pode aumentar a libido

¾ Mulheres
• doses masculinas resultam em masculinização
• doses fisiológicas → crescimento muscular 7
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™ Mecanismo de ação

5α-redutase

- Receptor intracelular → transcrição gênica

- Agonistas: testosterona e diidrotestosterona (metabólito ativo)

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™ Mecanismo de ação

A ligação da DHT ao receptor

forma um complexo mais estável
→ ↑ potência 9
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™ Aspectos farmacocinéticos

• Testosterona sofre rápida e extensa metabolização hepática!!!

→ inativação (por via oral) → geralmente injetada

• Ligação plasmática → globulina ligantes de esteróides sexuais

• Eliminação → fezes e urina (exame antidoping)

• Andrógenos sintéticos → metabolização mais lenta

• Esterificação da testosterona (propionato, fenilacetato, cipionato,

enantato de testosterona) → torna sua absorção mais lenta e
efetiva.
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™ Preparações
• Formas intra-musculares
• Formas orais (sintéticos)
• Implante subcutâneo (pellets) e discos transdérmicos

Ex.
- Durateston® – propionato de testosterona
- Deposteron® - cipionato de testosterona Testosterona
esterificada
- Androxon® - undecanoato de testosterona
- Proviron®– mesterolona (oral)
- Metandren – metiltestosterona
- Halotestin – fluoximesterona 11
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™ Algumas indicações:
• Reposição em situações de:

- hipogonadismo masculino decorrente de doenças hipofisárias

ou testiculares

- deficiência na secreção das células de Leydig

- osteoporose - ↓reabsorção óssea (efeito limitado 9-14

meses???)

- anemias refratárias → estimula eritropoiese

- ↓libido masculina → eficaz apenas se a causa for deficiência

androgênica!!

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™ Alguns efeitos adversos

• Virilização

• Alteração do crescimento (fechamento prematuro das epífises)

• Alteração do desenvolvimento sexual (em doses supra-

fisiológicas)→ ↓GnRH ↓FSH e LH “azoospermia”

• Efeitos feminilizantes → conversão em estrógenos

• Icterícia colestática→ metiltestosterona, em tratamento mais

prolongado (3 a 4 semanas) pode causar hepatite

• Edema → uso prolongado → retenção de sódio e água

• ↑LDL e ↓HDL (uso prolongado) → aterosclerose

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9 Antiandrogênios

• Bloqueiam a síntese ou ação dos hormônios androgênicos

• Indicações: - puberdade precoce

- masculinização e acne em mulheres
- hipersexualidade em delinquentes sexuais masculinos
- hiperplasia prostática benigna (DHT)

• Estrógenos e progesterona também podem apresentar efeito

antiandrogênico → ↓ GnRH e ↓ produção de testosterona

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9 Antiandrogênios – mecanismo de ação
• Inibidores da 5α-redutase
- finasterida (Proscar®) – ↓DHT na próstata e folículos pilosos

hiperplasia
prostática • ginecomastia leve:
benigna
↑estrogênios testiculares

-tratamento da hiperplasia prostática benigna; calvície (vo)

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-não diminui a libido Prof Dr Richardt G Landgraf
9 Antiandrogênios – mecanismo de ação

• Antagonista dos receptores de androgênios

- flutamida (Eulexin®) → (não esteróide) →induz regressão prostática

→ tratamento carcinoma prostático

- Mecanismo ação → inibe receptores da DHT

• pode causar ginecomastia leve → ↑estrogênios testiculares

• adm vo

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9 Antiandrogênios – mecanismo de ação
• Antagonista dos receptores de androgênios
- ciproterona (Androcur®) → (esteróide) vo

• é um derivado da progesterona com baixa atividade progestacional

• Mec ação: bloqueio do receptor androgênico, ↓síntese de

testosterona e DHT (inclusive nos ovários);↓liberação GnRH
ativando receptores prostágenos

• Indicações: ↓impulso sexual patológico, hiperplasia prostática

benigna; Na mulher: manifestações graves de androgenização,
como hirsutismo intenso, alopecia androgênica grave, ...

podem causar infertilidade masculina (reversível) 17

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9 Esteróides anabólicos

• Nandrolona (Deca - Durabolin®), estanozolol (Wistrol®)

-↑síntese protéica e antagonizam o catabolismo protéico dos

GC → desenvolvimento muscular

- Uso clínico: anemia aplásica (↑ formação eritrócitos)

- Uso abusivo: atletas (↑massa e força muscular)

- Efeitos adversos semelhantes aos andrógenos;

- maior risco de doença cardíaca coronariana →aterosclerose

=Florence Griffith-Joyner? 18
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9 Antiandrogênios

CETOCONAZOL (Nizoral®)

Antifúngico
- inibe várias etapas da biossíntese dos esteróides (supra
renal e gonadal).
- A dose padrão é de 200mg/dia e a dose inibidora é de 800
a 1600mg/dia.

Toxicidade

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ESTROGÊNIOS E PROGESTERONA

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™ Síntese básica do hormônios no ovário, testículo e supra-renais

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™ Estrogênios
• Síntese
- Ovário em mulheres não grávidas (antes menopausa)

- Placenta em mulheres grávidas

• Mecanismo de ação
- Receptor intra-celular → transcrição gênica (regulação síntese protéica)

- Alguns efeitos estrogênicos → receptores de membrana

- Vasodilatação aguda → ↑eNOs → vasodilatação via NO

- estradiol→ ↑resposta do tecido à progesterona (↑receptores)

- progesterona ↓receptores estrógeno

- homens e mulheres pós menopausa → tec adiposo é a principal

fonte de estrogênios 22
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™ Estrogênios - concentração plasmática
2,2 nmol/L

0,2 nmol/L

Ovulação!
- FSH e LH → padrão de liberação pulsátil = ciclos ovulatórios normais
- Infusão constante de GnRH cessa liberação de FSH e LH →
↓estradiol e progesterona 23
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™ Estrogênios – alguns efeitos
• Estrogênios

- Ações no desenvolvimento → caract sexuais secundárias

(mulheres); crescimento e desenvolvimento da tuba uterina, útero, o
cérvix e a vagina;

- Controle neuro-endócrino do ciclo menstrual

- Efeitos esteróides cíclicos sobre o sistema reprodutor →

preparam o útero para implantação do ovo, ...

- Efeitos na glândula mamária → crescimento e diferenciação dos

ductos glandulares (pré-puberdade até lactação)
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™ Estrogênios – alguns efeitos

• Estrogênios

- Sensibiliza o tecido a ação da progesterona

- Efeitos metabólicos →
• - ossos: ↓reabsorção óssea: ↑produção de osteoblastos e
↓osteoclastos; ↑colágeno I,
• - lipídeos: ↑TG, ↓colesterol total, ↑HDL, ↓LDL
• - estimulam vias de coagulação
• - vasodilatação (NO);
• - estimula produção de edema

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™ Estrogênios – indicações e preparações
• Indicações
- Terapia de reposição hormonal, ...
- Anticoncepcionais (associação com progesterona)

• Preparações

- vias: oral, transdérmica, im, tópica, ...

- Estrógenos naturais (estradiol, estriol) e sintéticos (mestranol,
etinilestradiol, )
- Ex.: Premarin, Ovestrion,...

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™ Estrogênios – contra- indicações e efeitos adversos

• Contra-indicações

- miomatose uterina, câncer mamário, doenças tromboembólicas,

gestação

• Efeitos adversos

- câncer mamário e endometrial

- doenças tromboembólicas
- edema (retenção de sódio e água)
- náuseas, cefaléias,

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™ Antiestrogênios (agonista estrogênico parcial)
• Clomifeno – indutor de ovulação
- a menor atividade do clomifeno reduz a
atividade inibitória dos estrogênios no
hipotálamo/hipófise
- ↑↑LH e FSH ↓
- induz ovulação
- indicação: tratamento infertilidade
- ex.: Clomid®, Indux®

↑↑
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™ Progestogênios - biossíntese

Hormônios que propiciam a síntese de outros hormônios sexuais

Muitos progestágenos sintéticos possuem algum efeito androgênico

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™ Progestogênios - biossíntese

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™ Progestogênios
• Síntese
- Ovário e placenta

• Distribuição
- Progesterona - ↓atividade por vo
- Globulinas ligantes de corticosteróides
- Albumina

• Mecanismo de ação
- Receptor intra-celular → transcrição gênica (regulação síntese protéica)
- Receptores de membrana
- progesterona ↓receptores estrógeno
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™ Progestogênios – ações fisiológicas e farmacológicas

regula processo de implantação e manutenção da gestação e

inibe contratilidade uterina.

Sistema reprodutor feminino →

-↑ espessura do endométrio;

-↑ fluxo sanguíneo no miométrio (gravidez);

- modifica as características do muco, tornando o meio mais hostil

aos espermatozóides;

- nas mamas, desenvolve os ácinos e ↑tamanho das mamas.

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™ Progestogênios - efeitos

Sistema nervoso central →

-↑ T°basal em 0,56°C;
- sonolência (após a adm do hormônio);

Efeitos metabólicos →
- ↑insulina basal após ingesta de CH; (norgestrel ↓tolerância a glicose)
- Intensifica a deposição periférica de gordura
- alguns progestogênios ↑LDL e ↓HDL
-↓efeitos da aldosterona sobre os túbulos renais → compete pelos
receptores mineralocorticóides (efeito diurético)

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™ Progestogênios – indicações e preparações

• Algumas indicações
- contracepção (ver adiante)
- reposição hormonal,

• Preparações
- medroxiprogesterona (vo - Provera®)
- progesterona (vo - Evocanil®)
- noretindrona (vo - Micronor®)
- hidroxiprogesterona (vo - Primolut®),
- desorgestrel (vo - Cerazette®) ...

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™ Antiprogestogênios

• Mifepristona (RU 486)

- antagonista dos receptores da progesterona e glicocorticóides

- sensibiliza o útero à ação das PGs

→ ↑contratilidade uterina → indução do aborto

→ disponível na França, Suécia e Grã - Bretanha

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ANTICONCEPCIONAIS

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™ Anticoncepcionais

• Os anticoncepcionais hormonais são esteróides

sintéticos com estrutura química semelhante aos
hormônios sexuais femininos;

• Podem ser utilizados isoladamente ou em

associação com a finalidade básica de impedir a
concepção;

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™ Anticoncepcionais – mecanismo de ação

Liberação de GnRH é pulsátil

Hipotálamo
ENTÃO a administração de doses
GnRH
regulares de estrógeno e/ou
progesterona inibe função hipofisária,
↓FSH e LH e inibe a ovulação

Dessensibilização dos receptores

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Progesterona Estrógeno
™ Anticoncepcionais
Tipos: combinação de estrógeno e progesterona ou
progesterona apenas

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™ Anticoncepcionais

• Pílula combinada

O estrogênio é o etinilestradiol (20-50µg) ou o mestranol

(endometriose)
O progestogênios podem ser noretisterona, levonorgestrel,
etinodiol ou os compostos mais novos, como desogestrel,
gestodeno e norgestimato.

21 dias consecutivos seguidos de 7 dias sem a pílula.

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™ Anticoncepcionais – pílula combinada
anticoncepcionais
hormonais

estrogênio progestagênico
etinilestradiol

derivados da derivados do
19-nortestosterona acetato de
17-hidroprogesterona

1ª geração 2ª geração 3ª geração medroxiprogesterona

Norestisterona levonorgestrel desogestrel
gestodeno
norgestimato

• 1ª geração → [etinilestradiol] ≥50µg

• 2ª geração → menor concentração de estrógenos(≤ 35µg) e progestógenos 41
• 3ª geração → progestogênios com menor poder androgênico Prof Dr Richardt G Landgraf
™ Anticoncepcionais – desvantagens

• Pílula combinada - desvantagens

• Pode haver ganho de peso (↓excreção de Na+);

• Alterações cutâneas como acne e/ou aumento de

pigmentação são ocasionalmente relatados;

• Náusea, cefaléia, estado depressivo

• Podem, ocasionar amenorréia e infertilidade temporária,

• Câncer de mama (raro) (efeito promotor de crescimento

estrogênio)

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™ Anticoncepcionais – desvantagens

• Pílula combinada - desvantagens

• Hipertensão
- Raro → retenção hídrica

• Outras doenças cardiovasculares

- Não tabagistas: não há risco aumentado de infarto ou AVE
- Obesidade e outros fatores de risco aumentam o
possibilidade de tromboembolismo
- Risco aumentado para fumantes acima dos 35 anos

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™ Anticoncepcionais combinados – benefícios

- Diminui incidência de câncer endometrial e ovariano; cistos

- Tornam a menstruação mais regular

- Diminui a incidência de anemia ferropriva

- Diminui a incidência de gravidez ectópica

- Diminui cólicas,...

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™ Farmacocinética

• Metabolização

- conjugação com ácidos sulfúrico e glicurônico → bactérias

intestinais podem hidrolizar o produto da metabolização
(sulfato de etinil-estradiol), permitindo que a parte
desconjugada seja reabsorvida

• ↓eficácia:

- Antibióticos (amoxicilina, cefas, tetraciclinas),

- anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina)

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™ Anticoncepcionais monofásicos
-Estrógeno + progestínico
→ adm 1º dia menstruação → 21 dias consecutivos → 7 dias pausa

• EVANOR • MINULET
– Etinilestradiol Æ 0,050mg – Etinilestradiol Æ 0,030mg
– Levonorgestrel Æ 0,250mg – Gestodeno Æ 0,075mg

• MICROVLAR • NEOVLAR
– Etinilestradiol Æ 0,030mg – Etinilestradiol Æ 0,075mg
– Levonorgestrel Æ 0,150mg – Levonorgestrel Æ 0,250mg

Outros exemplos:
- Gynera , Mercolin , Microdiol , Harmonet , Femina
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™ Anticoncepcionais bifásicos
-Estrógeno + progestínico (dose varia 2x no ciclo)
→ contêm 2 tipos de comprimidos ativos, de diferentes cores, com os
mesmos hormônios em proporções diferentes. Tomar na ordem
indicada na tabela!!

• GRACIAL
– Etinilestradiol
– Desogestrel
– 7 comp. azuis (etinilestradiol 40µg + Desogestrel 25µg)
– 15 comp. brancos (etinilestradiol 30µg + Desogestrel 125µg)

Outros exemplos:
- Megestram, Anacyclin,
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™
™ Interações medicamentosas
Anticoncepcionais trifásicos
-Estrógeno (dose varia 2x) + progestínico (dose varia 3x no ciclo)
→ contêm 3 tipos de comprimidos ativos, de diferentes cores, com os
mesmos hormônios em proporções diferentes.

• LEVORDIOL
– EtinilestradiolÆ 30µg
– LevonorgestrelÆ 50µg (6cp marrom)

– Etinilestradiol Æ 40µg
– LevonorgestrelÆ 75µg (5cp branco) 28cp – uso ininterrupto

– Etinilestradiol Æ 30µg
– LevonorgestrelÆ125µg (10cp ocre)

Outros exemplos:
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- Trinovulam, Triquilar, Trinordiol Prof Dr Richardt G Landgraf
™ Anticoncepcionais com progesterona apenas
• Chamada minipílula
• Ex.: Noretisterona, norgestrel, levonorgestrel, etinodiol
Administrada diariamente sem interrupção

Mecanismo de ação
O muco cervical se torna inóspito ao espermatozóide e
promove maturação irregular do endométrio não permitindo a
implantação do blastocisto; NÃO impede ovulação*

Ex. administra-se noretisterona 35µg a partir do 1º dia período

menstrual e durante todo o tempo que se deseja controlar a
fertilidade
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™ Anticoncepcionais com progesterona apenas

• Pontos favoráveis
uso em mulheres que amamentam a partir da 6ª semana
(prolactina ↓FSH e LH)

• Pontos desfavoráveis
Efeito contraceptivo menos confiável → Falha de 1,5 a 5%
Sangramentos irregulares são comuns

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™ Anticoncepcionais com progesterona apenas

Noretisterona 35µg Micronor, Norestin 35 drágeas

Levonorgestrel 30µg Nortrel, Minipil 35 drágeas

Linestrenol 50µg Exluton 28 drágeas

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™ Anticoncepcionais pós coito
• Adm oral de levonorgestrel apenas ou combinado com
estrógeno é efetiva dentro de 72 horas pós-coito sem proteção,
e repetida 12 h mais tarde – eficácia até 98%

• Mecanismo de ação:
- Dependendo da fase do ciclo menstrual em que é usado, pode
interferir com a ovulação – supressão ou atraso; com a nidação –
altera a resposta endometrial, ou com a fecundação – pode alterar
a motilidade tubária

• Efeitos adversos: náusea e vômito são comuns. Quando os

vômitos ocorrem até 2h após a ingestão, a dose deve ser repetida.

• NÃO interrompe gravidez em andamento! 52

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™ Anticoncepcionais pós coito

Apenas com progestogênio Nome comercial

Levonorgestrel 0,75mg (1cp/vez) Postinor-2, Norlevo, Pozato , Pilem

Progestogênio com estrógenos Nome comercial

0,25mg de levonorgestrel e (2cp/vez) Evanor, Neovlar

0,05mg de etinilestradiol
0,15mg de levonorgestrel e (4cp/vez) Microvlar, Nordette
0,03mg de etinilestradiol

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™ Anticoncepcionais injetáveis

São hormônios injetáveis, que podem ser mensal ou trimestral.

Mensal - injetado dois hormônios (estrógeno e progesterona),

Trimestral - aplicado somente o progesterona.

Mecanismo de ação
Esse método funciona impedindo a ovulação, provoca
alterações no muco cervical e alteração no endométrio.

1ª injeção deve ser administrada no 1º dia ciclo menstrual

Outras → 30± 3 dias intervalo
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™ Anticoncepcionais injetáveis – uso mensal

• im (depósito)
• É eficaz e seguro, entretanto irregularidades
menstruais são comuns;
• Infertilidade pode persistir por diversos meses após
a suspensão do tratamento.

Anticoncepcionais Injetáveis Mensais Aprovados no Brasil

50 mg de Enantato de Noretisterona + Mesigyna

5 mg de Valerato de Estradiol
150 mg de Acetofenido de Perlutan
Dihidroxiprogesterona + Ciclovular
10 mg de Enantato de Estradiol Unociclo
Pregless
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™ Anticoncepcionais injetáveis – uso trimestral
• Contraceptivo com depósito de progestagênio

Ex.: Depo Provera® 150mg

acetato de medroxiprogesterona, em frasco-ampola de 1 ml

Várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• ↓níveis sangüíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• ↓testosterona circulante;
• ↓atividade estrogênio

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™ Outros tipos anticoncepcionais
• Implante subdérmico (Implanon®)

• Cápsula de 40mm x 2,0mm

• 68mg etonogestrel

• Eficácia por 3 anos

• Liberação: 60-70µg/dia até 6ª semana;

35-45µg/dia no 1º ano
25-30 µg/dia até final do 3º ano

• Inconveniências: uso de anestesia local para aplicação e

retirada das cápsulas; sangramento irregular e cefaléia
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™ Outros tipos anticoncepcionais

• Implante transdérmico (EVRA®)

• Adesivos de 20cm²
• Norelgestromina (6mg) + etinilestradiol (0,6mg)

• Aplicação: 1 adesivo válido por 3 semanas

• Eficácia de 99,0%

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