EFEITO DE FÁRMACOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS EM

SISTEMA CARDIOVASCULAR
 1. INTRODUÇÃO

O sistema nervoso autônomo (SNA) é muito independente e suas atividades

não estão sob controle consciente direto. Ele está ligado primariamente às funções
viscerais, como débito cardíaco, distribuição do fluxo sanguíneo e digestão
(KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2017). Os dois principais neurotransmissores que
operam no sistema autônomo são a epinefrina e a norepinefrina: a norepinefrina é
liberada nos terminais nervosos onde ativa os receptores adrenérgicos
(adrenoceptores) em sítios pós-sinápticos, assim, atuando como um
neurotransmissor. Já a epinefrina, liberada pelamedula da suprarrenal em resposta a
diversos estímulos, como o estresse, atua como um hormônio se deslocando pelo
sangue até os tecidos-alvo (RANG et al, 2015).

Pelo uso de fármacos que mimetizam ou bloqueiam as ações dos

transmissores químicos, podemos modificar seletivamente muitas funções
autônomas. Essas funções envolvem uma variedade de tecidos efetores, incluindo
músculo cardíaco, músculos lisos, endotélio vascular, glândulas exócrinas e
terminais nervosos pré-sinapticos (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2017). Os
fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo são divididos em dois grupos de
acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus mecanismos de ação. As drogas
colinérgicas atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina, enquanto que
as adrenérgicas atuam em receptores que são estimulados pela noradrenalina ou
adrenalina (HOWLAND, 2006).

Várias classes de adrenoceptores foram identificadas no sistema nervoso

simpático. Eles são, tipicamente, receptores acoplados à proteína G e distinguem-se
em duas principais famílias de receptores designadas α e ẞ. Essa classificação é
fundamentada com base nas respostas desses receptores a agonistas adrenérgicos
como a epinefrina, a norepinefrina e o isoproterenol (isoprenalina) (GOODMAN,
2012). Os receptores α aumentam a resistência arterial, enquanto os receptores ẞ
promovem o relaxamento do músculo liso. Há diferenças nos tipos de receptores
dos vários leitos vasculares. Os vasos da pele apresentam receptores
predominantemente e se contraem em resposta à epinefrina e norepinefrina, assim
como os vasos esplênicos e os vasos do músculo esquelético podem se contrair ou

2
dilatar, dependendo de serem ativados os receptores ou não (KATZUNG;
MASTERS; TREVOR, 2017).

Valendo-se de uma simulação computadorizada visando estudar os efeitos

das drogas agonistas e antagonistas adrenérgicas sobre o sistema cardiovascular
de um animal da espécie Rattus rattus, considerando parâmetros como pressão
arterial, força de contração e velocidade cardíaca, construiu-se o presente relatório.

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 2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Investigar a ação de fármacos agonistas e antagonistas adrenérgicos sobre

o sistema cardiovascular de um animal em experimentação simulada.

2.2 Objetivos específicos

 Observar a relação entre dose e efeito das drogas experimentadas;
 Investigar o papel dos fármacos na ação periférica sobre pressão arterial,
contração e frequência cardíaca;
 Observar a interação de fármacos de ação antagonista e agonista
adrenérgicos.

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 3. MATERIAL E MÉTODOS

O experimento deu-se com o uso do software Rat Cardiovascular System.

Este programa simula a preparação de um rato adulto, anestesiado artificialmente
ventilado via intubação traqueal. Este programa simula o estímulo e ativação de
partes do sistema nervoso simpático. O nervo vago é isolado no pescoço adjacente
para a artéria carótida e também é eletricamente estimulado. A simulação permite
observar traços de pressão sanguínea, pressão ventricular esquerda, pressão
venosa, frequência cardíaca e força contrátil em um registrador gráfico simulado,
para aplicar uma variedade de drogas diferentes e observar seus efeitos
(DEMPSTER, 2021).

ara iniciar o programa, clique duas vezes no botão Virtual Ícone de rato.
Digite um nome de aluno na caixa de diálogo
Você será presenteado com uma tela de 5 canaisaying 1. pressão arterialre onda (ABP) ,
2.ventricular esquerda pressure (LVP), 3. sangue venosopressão (VBP), 4. contração miocárdica
força (HF, força cardíaca )e 5. frequência cardíaca (FC)
ara iniciar o programa, clique duas vezes no botão Virtual Ícone de rato.
Digite um nome de aluno na caixa de diálogo
Você será presenteado com uma tela de 5 canaisaying 1. pressão arterialre onda (ABP) ,
2.ventricular esquerda pressure (LVP), 3. sangue venosopressão (VBP), 4. contração miocárdica
força (HF, força cardíaca )e 5. frequência cardíaca (FC)
Para iniciar o programa, clicou-se duas vezes no botão com ícone de rato.
Surgiram na tela as opções: 1. Pressão arterial sanguínea (ABP); 2. Pressão
ventricular esquerda (LVP); 3. Pressão venosa central (VBP); 4. Força de contração
cardíaca (HF) e 5. Frequência cardíaca (FC). Posteriormente, foi selecionado New
rat, e selecionou-se a droga desejada e, logo após, injetou-se a droga. A atividade
de cada droga e seus parâmetros cardiovasculares foram observados pelo período
de 2 minutos, cada, e registradas para posterior discussão.

A primeira droga administrada foi a noradrenalina na concentração 1 µg/kg.

Em seguida, administrou-se noradrenalina na concentração 10 µg/kg. Cada
parâmetro cardiovascular foi observado e registrado. Em seguida, foram utilizados
os seguintes fármacos: Isoprenalina 1 µg/kg; Noradrenalina (5 µg/kg) em
combinação com Propranolol (1 mg/kg); Fenilefrina (1 µg/kg).

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 Ao final, realizou-se outra combinação possível de fármacos: atenolol (1
mg/kg) combinado ao propranolol (1 mg/kg). De acordo com os resultados obtidos,
os dados foram organizados e discutidos.

4. RESULTADOS

Na fase inicial do experimento (Tabela 1), a noradrenalina administrada em

diferentes concentrações apresentou, com início rápido, efeitos semelhantes:
taquicardia, marcada pelo aumento da pressão arterial (ABP) – com posterior
estabilização, aumento da pressão do ventrículo esquerdo (LVP), leve queda da
pressão venosa central (VBP), ausência de alteração na força de contração (HF) e
aumento da velocidade cardíaca (HR).

No entanto, a noradrenalina administrada em maior concentração registrou no

músculo cardíaco taquicardia em maior intensidade, indicando resposta dose-
dependente. Além disso, conforme Tabela 1, após a elevação da frequência
cardíaca, mostrou redução da mesma, com sequente estabilização.

Quanto aos registros dos parâmetros cardiovasculares frente à ação da

isoprenalina, retratados na Tabela 1, nota-se efeitos inotrópicos e cronotrópicos
positivos, comprovados pelo aumento da contratilidade cardíaca (HF) e posterior
relaxamento do músculo. Observou-se também bradicardia reflexa após aumento
significativo de HR.

Tabela 1. REGISTROS DA PRESSÃO ARTERIAL, FORÇA DE CONTRAÇÃO E

FREQUÊNCIA CARDÍACA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE NORADRENALINA (1 µg),
NORADRENALINA (10 µg) E ISOPRENALINA (1 µg) EM RATO, ATRAVÉS
SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA.

PARÂMETRO
ABP LVP VBP HF HR

DROGA

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 NORADRENALINA 1 µg + + - S.A. +

NORADRENALINA 10 µg ++ ++ ++ S.A. +/-

ISOPRENALINA 1 µg + + S.A. +/- +++/--

Legenda: ABP= pressão arterial sanguínea, LVP= pressão ventricular esquerda; VBP= pressão
venosa central; HF= força de contração cardíaca; HR= velocidade cardíaca, +: aumento leve, ++:
aumento moderado, +++: aumento significativo, S.A: sem alterações, -: redução leve, --: redução
moderada.

A associação de fármacos, no segundo momento do experimento (Tabela 2),

releva alternância de parâmetros durante a prática. A combinação da noradrenalina
com o propranolol resultou em pico pressórico, com oscilação, seguido de
braquicardia. HF e HR também apresentaram oscilação, com aumento e redução,
sendo que HR oscilou moderadamente, com posterior elevação e estabilização da
frequência cardíaca, sugerindo ação antagônica do propanol.

Conforme Tabela 2, a administração de felinefrina, individualmente, resultou

em oscilação de pressão sistólica e diastólica e força de contração cardíaca, e HR
após elevação apresentou queda considerável, e posterior estabilização. Já a
combinação de atenolol com propranolol apresentou efeito cronotrópico e inotrópico
negativos, com oscilações e redução considerável da frequência cardíaca, indicando
ação sinérgica.

Tabela 2. REGISTROS DA PRESSÃO ARTERIAL, FORÇA DE CONTRAÇÃO E

FREQUÊNCIA CARDÍACA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE NORADRENALINA 5 µg E
PROPRANOLOL 1 mg, FENILEFRINA 1 µg E ATENOLOL 1 mg E PROPRANOLOL
1 mg EM RATO, ATRAVÉS SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA.

PARÂMETRO
ABP LVP VBP HF HR

DROGA

NORADRENALINA 5 µg + ++/-- ++/-- S.A. ++/-- +/-/+

PROPRANOLOL 1 mg

FENILEFRINA 1 µg +/- +/- S.A. +/- +/--

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 ATENOLOL 1 mg + - - S.A. - --
PROPRANOLOL 1 mg

Legenda: ABP= pressão arterial sanguínea, LVP= pressão ventricular esquerda; VBP= pressão
venosa central; HF= força de contração cardíaca; HR= frequência cardíaca, +: aumento leve, ++:
aumento moderado, +++: aumento significativo, S.A: sem alterações, -: redução leve, --: redução
moderada.

5. DISCUSSÃO

A distinção entre receptores β1 e β2 adrenérgicos é importante, pois os

receptores β1 são encontrados principalmente no coração, no qual são responsáveis
pelos efeitos inotrópicos e cronotrópicos das catecolaminas, por outro lado, os
receptores β2 são responsáveis pelo relaxamento da musculatura lisa em vários
órgãos (RANG et al, 2015). A ativação do receptor beta resulta no aumento do
influxo de cálcio nas células cardíacas, e isto tem tanto consequências elétricas
como mecânicas: atividade marca-passo é aumentada (efeito cronotrópico positivo)
e contratilidade intrínseca é ampliada (efeito inotrópico positivo), e o relaxamento é
acelerado (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2017).

Os efeitos globais de um agente simpaticomimético sobre os vasos sanguíneos

dependem das atividades relativas das drogas nos receptores α e β 2 (GOLAN,
2009). A droga vasoativa norepinefrina é um amina simpaticomimética agonista de
receptores α1 e α2 e também ativa receptores β1 adrenérgicos, de ação rápida (de 1 a
2 minutos). Em consequência, a mesma aumenta a resistência periférica e a
pressão arterial tanto sistólica como diastólica, como se observa na Tabela 1.

Segundo Goodman, 2012, isso estimula os barorreceptores, induzindo ao

aumento na atividade vagal, sendo o resultado final a produção de bradicardia
reflexa, que é suficiente para suplantar os efeitos cronotópicos positivos diretos da
norepinefrina; entretanto os efeitos inotrópicos positivos do coração são mantidos, o
que corrobora com os resultados da administração da norepinefrina na Tabela 1,
com contratilidade estável e bradicardia reflexa.

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 O isoproterenol é um agonista de receptor ẞ muito potente e tem efeito
pequeno sorbe receptores α. O fármaco possui ações cronotrópicas e inotrópicas
positivas. Essas ações levam a um aumento da frequência, contratilidade e débito
cardíaco, associado a uma queda de pressão arterial diastólica e um grau menor ou
leve aumento da pressão sistólica (KATZUNG). Assim como na literatura, o fármaco
no experimento (Tabela 1) registrou aumento significativo de frequência cardíaca
seguido de bradicardia. O aumento da pressão arterial gera alguma bradicardia
reflexa, de forma que no final a frequência cardíaca se mantém, ou até mesmo
diminui um pouco, apesar do cronotropismo positivo dos receptores beta-1
(GOODMAN, 2012).

Antagonistas β-adrenérgicos tem merecido especial atenção devido sua

eficácia no tratamento da hipertensão, certas arritmias cardíacas e isquemia
cardíaca (NETO; RASCADO; BENDHACK, 2006). Tais fármacos compartilham o
aspecto comum de antagonizar os efeitos das catecolaminas em adrenoreceptores
β, ocupando tais receptores e reduzindo competitivamente a ocupação dos
receptores por catecolaminas e outros β-agonistas (KATZUNG; MASTERS;
TREVOR, 2017).

O propranolol, desenvolvido na década de 60, é um β-bloqueador competitivo

não seletivo com afinidade pelos receptores β 1 e β2, tendo como vantagem clínica o
fato de não apresentar ação agonista parcial (NETO; RASCADO; BENDHACK,
2006). Logo se observa na Tabela 2, aumento da pressão arterial aumenta devido
ao aumento da resistência vascular periférica, seguida de bradicardia na ação
combinada da noradrenalina e propranolol, devido a ação da noradrenalina nos
receptores β1 estar bloqueada pelo propranolol.

A fenilefrina é um fármaco agonista α1-adrenérgico puro de ação direta que se

liga aos receptores ẞ primariamente (MAGALHÃES, 2009). Trata-se de um
vasoconstritor que aumenta as pressões sistólicas e diastólicas, pois sua reduz a
capacitância venosa e aumenta o retorno venoso. O aumento da pressão arterial
observado é principalmente devido a ativação de α 1 que aumenta mediado da
resistência vascular periférica. O aumento abrupto da pressão arterial secundária à
administração de fenilefrina ativa o barorreflexo arterial, que provoca um aumento

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mediado por reflexo na atividade do nervo vago cardíaco e uma redução na
frequência cardíaca (bradicardia) (RITTER et al., 2020).

No entanto, segundo Costa, 2009, a fenilefrina vasoconstritor tem pouca ou

nenhuma ação β no coração. Apenas uma pequena fração de sua atividade deve-se
à sua capacidade de liberar noradrenalina, apresentando apenas 5% da potência da
adrenalina. Dessa forma, se justificam os efeitos mediados pelo fármaco na Tabela
2, com efeito restrito nos parâmetros cardiovasculares.

A última combinação de fármacos compõe dois antagonistas de receptores β-

adrenérgicos: atenolol e propranolol. Segundo Katzung, Masters & Trevor, 2017, a
administração de tais fármacos causam efeitos inotrópicos e cronotrópicos
negativos, corroborando com o resultado da Tabela 2. A lentificação da condução
atrioventricular com um intervalo PR aumentado resulta do bloqueio adrenoreceptor
no nodo atrioventricular. No sistema vascular, o bloqueio de receptor ẞ opõe-se a
vasodilatação mediada por ẞ2, o que pode levar a descargas do sistema nervoso
simpático em resposta à redução da pressão arterial devido à quedo do débito
cardíaco, justificando as oscilações na pressão arterial no experimento.

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 6. CONCLUSÃO

Diante do que foi experimentado na prática pode-se compreender mais os efeitos

dos fármacos das classes agonistas e antagonistas adrenérgicos usados
isoladamente ou em associação entre os mesmos, como também a importância das
suas respostas fisiológicas no sistema nervoso autônomo, a fim de reforçar os
conhecimentos. Dessa forma, o experimento viabilizou a aplicabilidade desses
fármacos na prática clinica, assegurando o uso dos mesmos de forma efetiva e
segura.

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REFERÊNCIAS

COSTA, T.B.C.R.C. Comparação entre os efeitos cardiovasculares da

adrenalina e fenilefrina associadas à lidocaína e os efeitos da felipressina com
a prilocaína durante a anestesia intrabucal em pacientes ASA I. Dissertação
(mestrado) – Universidade Federal do Espírito Santo, 2009. 77 p.

DEMPSTER, J. Strathclyde Pharmacology Simulations. RatCVS: Rat

Cardiovasculas System. Disponível em:
<https://github.com/johndempster/RatCVS/wiki>. Acesso em: 23 abril de 2022.

GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia : A Base Fisiopatológica da

Farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;

GOODMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed. Rio de Janeiro:

McGraw - Hill, 2012.

HOWLAND, R. D. et al. Lippincott's illustrated reviews: Pharmacology.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e

Clínica. 13. ed. Porto Alegre: Amgh, 2017. 455 p.

MAGALHÃES, E. et al. Efedrina versus fenilefrina: prevenção de hipotensão

arterial durante anestesia raquídea para cesariana e efeitos sobre o
feto. Revista Brasileira de Anestesiologia, v. 59, p. 11-20, 2009.

NETO, M. A.; RASCADO, R. R.; BENDHACK, L. M. Receptores B-adrenérgicos no

sistema cardiovascular. Biblioteca Escolar em Revista, v. 39, n. 1, p. 3-12, 2006.

RANG et al. Rang & Dale farmacologia. Elsevier Brasil, 2015.

RITTER, J. M.; FLOWER, R.; HENDERSON, G.; LOKE, Y. K.; MacEWAN, D.;
RANG, H. P. Rang & Dale. Farmacologia. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2020.

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