Ciclo de Krebs
Ciclo de Krebs
Ciclo de Krebs
Ciclo de Krebs
Por @Detinomed_
Tópicos abordados
Introdução
Formação do Acetil-Coa
Reações
Regulação
Importância
Introdução
Quando a célula possuir uma baixa pressão de oxigênio, como no caso das células musculares durante uma
atividade física intensa, esse piruvato vai permanecer no citosol, sofrendo ação da lactato desidrogenase
(fermentação láctica). Entretanto, quando houver um maior aporte de oxigênio, as duas moléculas de
piruvato vão entrar na mitocôndria e realizar o ciclo de Krebs
Por que Ciclo de Krebs faz parte do metabolismo oxidativo se ele não utiliza oxigênio?
Porque o NADH e o FADH2 precisam ser oxidados na cadeia transportadora de elétrons para poderem
voltar ao Ciclo de Krebs. E quem permite a oxidação dessas coenzimas é o oxigênio
Logo, a função do ciclo de Krebs é gerar coenzimas reduzidas (NADH e FADH2) que irão ceder elétrons
na cadeia respiratória e, consequentemente, formar ATP
Inicialmente, o piruvato passa pelas porinas da membrana externa da mitocôndria e, em seguida, ele passa
pela membrana interna (mais impermeável) por meio de um transportador chamado piruvato translocase.
Depois, o piruvato é convertido em acetil-coa (substrato do ciclo de Krebs)
E também possui 5 coenzimas → 3 são grupos prostéticos (TPP, LIPOAMIDA e FAD), e 2 se ligam ao
conjunto transitoriamente (CoA e NAD+/NADH)
É uma reação irreversível, ou seja, é uma das reações reguladoras do ciclo de Krebs
Ciclo de Krebs 1
Importância das vitaminas no Complexo Piruvato Desidrogenase
Ácido Lipóico → precursor do cofator lipoamida (o arsênio atua inibindo a ação do ácido lipóico)
Reações
1) Citrato Sintase → Condensação do Oxalacetato (4C) com o Acetil-Coa (2C) formando Citrato
Ciclo de Krebs 2
2) Aconitase → É uma reação de isomerização realizada a partir de uma desidratação seguida de uma
reidratação, formando um intermediário chamado cis aconitato. Essa etapa leva a formação do isocitrato
Dessa forma, como essa reação também requer os 5 cofatores, uma deficiência da tiamina, por exemplo,
também gera o acúmulo de alfa cetoglutarato
Há entrada de uma coenzima A e a saída de um NADH e um CO2 por ciclo, ou seja, o Succinil-Coa é uma
molécula de 4 carbonos
Ciclo de Krebs 3
5) Succinil CoA Sintetase → Fosforilação ao nível do substrato para a conversão de Succinil-CoA a
Succinato.
A ligação tioéster do succinil-CoA é rompida, liberando a coenzima A e liberando energia, a qual é utilizada na
síntese de GTP
O fosfato do GTP produzido, é transferido para um ADP, formando GDP e ATP (No Ciclo de Krebs, há
formação direta de GTP e indireta de ATP, apesar de o GTP ser equivalentemente energético ao ATP)
7) Fumarase → Reação de hidratação introduz o grupamento hidroxila para a próxima etapa de oxidação,
convertendo fumarato a malato
Ciclo de Krebs 4
8) Malato desidrogenase → Reação de desidrogenação que catalisa a oxidação de L-malato a
oxaloacetato, permitindo que o ciclo de Krebs se reinicie
Resumo: Por ciclo são produzidos 3 NADH, 1 FADH2, 2 CO2 e 1 GTP/ATP (indiretamente). Como são 2
moléculas de piruvato por glicose, conta-se esses produtos em dobro
Embora o ciclo de Krebs gere diretamente somente um “ATP” por rodada, as quatro etapas de oxidação do
ciclo abastecem a cadeia respiratória com potenciais
redutores (NADH e FADH2), permitindo a formação de um grande número de moléculas de ATP durante a
fosforilação oxidativa.
Regulação
Acetil-Coa e NADH vão atuar como moduladores negativos → Altas concentrações dos produtos da
reação do complexo PDH inibem o complexo
Além disso, o complexo também é covalentemente regulado por fosforilação → A fosforilação inativa
o complexo e a desfosforilação ativa o complexo
A quinase/fosfatase que faz essa fosforilação/desfosforilação faz parte do próprio complexo PDH.
Ciclo de Krebs 5
A quinase (que inativa o complexo) é ativada pelo NADH e pelo Acetil-Coa e inativada pelo
piruvato → Ou seja, altas concentrações de piruvato ativam o complexo piruvato desidrogenase
E a fosfatase (que ativa o complexo) é ativada por cálcio (lembrar da atuação do cálcio na
contração muscular) e também pela insulina
As células tumorais expressam mais as quinases que inibem o complexo piruvato desidrogenase, ou
seja, células tumorais acabam inibindo tanto o ciclo de Krebs quando a cadeia respiratória, fazendo
com que o tumor passe a fazer mais fermentação lática → O nome desse fenômeno é efeito warburg.
Como a fermentação lática possui um baixo rendimento energético, as células do tumor passam a
captar muita glicose do sangue. Como consequência, para tentar suprir a carência provocada pela
hipoglicema, o organismo entra em estado catabólico → Nesse estado, há perda de tecido adiposo,
músculo e massa óssea.
Regulação do Ciclo
Os pontos de regulação ocorrem nas reações irreversíveis catalisadas pelo Citrato sintase (reação 1),
pela isocitrato desidrogenase (reação 3) e pelo complexo alfa cetoglutarato desidrogenase (reação 4)
Na reação 1, ATP, NADH, Succinil-CoA e citrato atuam como moduladores negativos, enquanto ADP
atua como modulador positivo
Obs.: O citrato, apesar de ser substrato do Ciclo de Krébs, também regula a glicólise, uma vez que alta
de citrato indica abundância de precursores biossintéticos e, portanto, não há necessidade de
degradação de glicose
Na reação 2, o ATP atua como modulador negativo, enquanto o ADP e Ca2+ atuam como moduladores
positivos.
O cálcio indica contração muscular e, portanto, alta demanda energética. Por isso altas
concentrações desse íons estimulam o ciclo de Krebs
Na reação 3, NADH e Succinil-Coa atuam como moduladores negativos, enquanto Ca2+ atua como
modulador positivo
Ciclo de Krebs 6
Vale ressaltar que no complexo piruvato desidrogenase, a regulação é feita por modulação covalente e
por sítios alostéricos, já no ciclo de Krebs, a regulação é feita apenas por sítios alostéricos
Em resumo, o ATP e o NADH atuam como moduladores negativos (inibe o ciclo de krebs) e o ADP e
Cálcio servem como moduladores positivos (estimula o ciclo de krebs)
Importância
O objetivo do ciclo de Krebs não serve somente para gerar ATP (reações catabólicas). Sob determinadas
circunstâncias, intermediários são drenados do ciclo para serem utilizados como precursores em diferentes
vias biossintéticas
Portanto, o ciclo de Krebs tem um papel anfibólico → Ele pode atuar tanto do cataboslimo, gerando as
coeznimas reduzidas, quanto do anabolismo, gerando precursores da síntese de outras moléculas
Reações Anapleróticas → reações que repõem os compostos que foram utilizados fora do ciclo. A mais
importante é a conversão o piruvato em oxalacetato (piruvato carboxilase)
Ciclo de Krebs 7
Ciclo de Krebs 8