EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

O uso de antidepressivos na profilaxia da enxaqueca

(migrânea). Por que só alguns?
The use of antidepressants in migraine prophylaxis. Why just some of them?

Getúlio Daré Rabello

Ambulatório de Cefaléias da Clínica Neurológica da Faculdade de Medicina da USP

RESUMO Profilaxia é um vocábulo que se refere à parte da

Introdução: A enxaqueca é uma doença de sintomas recorrentes ou medicina que tem por objeto as medidas preventivas con-
crônicos, cuja profilaxia freqüentemente se faz necessária. Apesar da tra as enfermidades.
grande quantidade de informações acumuladas nesta área, é sabido
que a prescrição de profiláticos para enxaqueca por vezes carece de
A enxaqueca é uma doença que apresenta um caráter
sistematização. Objetivos: Revisar a farmacologia clínica dos genético, com ampla difusão na população e sem um im-
antidepressivos e discutir seu uso não apenas na profilaxia da enxa- pacto na sobrevida de seus portadores. Nesse contexto,
queca como também nas possíveis condições psiquiátricas associa- profilaxia não significa evitar o surgimento da doença mas
das. Métodos: A literatura pertinente foi revisada, e a informação foi contribuir para que, uma vez presente, seu impacto seja
organizada e condensada pelo autor, visando oferecer uma fonte menor na vida do indivíduo. Gervil et al1 (1999), analisan-
prática de consulta. Conclusões: Diversos antidepressivos parecem
ter efeito profilático na enxaqueca, através de mecanismos variados,
do gêmeos com enxaqueca sem aura, verificaram que ela
sendo os tricíclicos aqueles mais bem estudados. É opinião do autor é causada por fatores genéticos e ambientais. A taxa de
que a resolução dos sintomas psiquiátricos associados é igualmente concordância é maior em gêmeos monozigóticos que
importante na prevenção da enxaqueca. dizigóticos (0,43% e 0,31%, respectivamente). A predis-
posição para enxaqueca sem aura depende de fatores ge-
PALAVRAS-CHAVES
néticos (61%, IC95% 49-71%) e fatores ambientais especí-
Enxaqueca; migrânea; profilaxia; antidepressivos; co-mor-
ficos para o indivíduo (39%, IC95% 29-51%). Aproximada-
bidade.
mente a metade da variação fenotípica na enxaqueca sem
aura é devida a fatores ambientais. Os autores admitem
que vários dos fatores ambientais, desencadeadores de
crises de enxaqueca sem aura, agem aumentando a chance
INTRODUÇÃO de expressão da predisposição genética. Assim, a medica-
ção profilática tenta atuar sobre essa predisposição genéti-
A enxaqueca é doença que afeta significativo per- ca aos estímulos ambientais.
centual da população. O tratamento envolve medidas ge- A profilaxia da enxaqueca envolve vários objetivos:
rais (mudança de estilo de vida, controle de fatores diminuir a freqüência, intensidade e duração das crises;
desencadeantes, avaliação de utilização de drogas even- melhorar a eficiência das medicações de ataque; melhorar
tualmente utilizadas pelo paciente), tratamento de ataque a funcionalidade do paciente; reduzir a incapacidade
(tratamento da crise aguda de enxaqueca) e tratamento provocada pela doença.2 A profilaxia da enxaqueca não
profilático (no sentido de evitar ou pelo menos diminuir a teve o mesmo desenvolvimento dos assim chamados
freqüência das crises agudas de enxaqueca). No último tratamentos de ataque, que são aqueles que visam o tra-
item temos medidas não-farmacológicas (acupuntura e tamento sintomático da crise aguda da mesma. Apenas
biofeedback) e farmacológicas. O uso de antidepressivos mais recentemente houve certo incremento de procedi-
se insere no último item, sendo cada vez mais utilizados mentos farmacológicos e não farmacológicos com esse
com essa finalidade. intento. Uma série de drogas é utilizada com essa finali-

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 O USO DE ANTIDEPRESSIVOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS?

dade, porém faltam estudos amplos e controlados que • incapacidade psicológica de conviver com as crises;
comprovem a eficácia de tais terapêuticas. A utilização • medicações de ataque contra-indicadas ou inefi-
dessas drogas, na maior parte das vezes, baseia-se em cientes;
opiniões pessoais e em séries pequenas, geralmente ob- • crises de enxaqueca com características especiais:
tidas a partir de estudos abertos. enxaqueca basilar, hemiplégica, com aura prolongada, com
Scarani e cols,3 em 1987, estudando 500 pacientes auras freqüentes e atípicas e infarto enxaquecoso.
portadores de cefaléia vascular (11%), cefaléia tipo ten-
são (39%), cefaléias mistas (48%), observaram que era 2) Regras gerais:
utilizada uma enorme variedade de drogas. Em relação às • devemos avaliar se existe abuso de analgésico/cafe-
drogas classicamente indicadas na profilaxia da enxaque- ína associado. No caso de crises muito freqüentes, superi-
ca, as mais utilizadas foram: flunarizina, pizotifeno, ores a oito crises/mês, devemos pesquisar e tratar conjun-
amitriptilina, metisergida, cinarizina e ciproheptadina. tamente o quadro de abuso de analgésico, já que a eficácia
Nesse estudo ficou claro a pouca utilização de beta- das drogas profiláticas diminui significantemente com este
bloqueadores e o uso extremamente freqüente de benzo- fator associado;
diazepínicos, os quais são drogas hoje consideradas de • o uso de múltiplas medicações deve ser evitado,
pouca eficácia no tratamento da dor de forma geral e da premiando-se a monoterapia;
cefaléia em particular, além de serem fatores responsá- • a escolha da droga deve ter alta taxa benefício/
veis pela eclosão da cefaléia crônica diária. Embora este risco;
estudo já tenha mais de 20 anos, a falta de informação • aumento gradual das doses das medicações esco-
entre os profissionais da área médica pouco se modifi- lhidas, até que os efeitos terapêuticos ou tóxicos apare-
cou, reforçando as conclusões do mesmo: çam, ou a dose máxima seja atingida (eventualmente seis
"Em conclusão, nosso levantamento mostra que o tra- meses podem ser necessários);
tamento da cefaléia é bem menos esquemático e eficaz que • informe o paciente sobre efeitos colaterais;
o esperado da literatura. Dados coletados de documentos • avaliação sistemática de outras medicações em uso;
que refletem prática clínica podem ser considerados refle- • tempo de tratamento: seis meses no mínimo, porém
xo da percepção acumulada pelos médicos dos achados de com duração ideal de pelo menos um ano. Deve-se tentar
pesquisa e o uso prático dos critérios de eficiência das retirar a droga, mesmo que tenha havido sucesso;
drogas. Nossos dados indicam os defeitos dos métodos tra- • uso prolongado eventualmente necessário;
dicionais para avaliação das drogas utilizadas no trata- • mudança de medicação apenas com oito semanas
mento das cefaléias. Pacientes portadores de cefaléia pa- de observação da droga;
recem ser expostos à prescrição errônea e particularmente • dar atenção especial a situações particulares como
"casual", que é associada com discreta eficácia. Para gravidez, intenção de engravidar, amamentação, alergias e
avaliar melhor se e por quanto tempo esses pacientes "ór- idade (crianças e idosos).
fãos" podem esperar por um futuro terapêutico mais feliz, Ao optarmos por uma medicação profilática, deve-
devem ser preparados ensaios clínicos mais apropriados, mos levar em consideração uma série de fatores:
incluindo grandes grupos de pacientes não selecionados, a) perfil clínico do paciente: evidentemente um paci-
de forma aleatória, com avaliações por tempo superior ente portador de asma brônquica não deve ter o propranolol
aos existentes na literatura, e fazendo análises estratificadas ou qualquer outro betabloqueador como opção para
no sentido de identificar subgrupos potencialmente dife- profilaxia;
rentes em suas respostas." b) efeitos colaterais previsíveis: em paciente obeso, o
Em 2002, a Sociedade Brasileira de Cefaléia reuniu uso de drogas que aumentem o peso deve ser desacon-
uma gama de especialistas e elaborou documento denomi- selhado (pizotifeno, ciproheptadina, antidepressivo tricí-
nado "Recomendações para o tratamento profilático da clico, flunarizina). Nessa situação, os betabloquadores e o
migrânea".4 Muitas das orientações abaixo explicitadas re- topiramato são boas opções. Portanto, é fundamental uma
ferem-se a esse documento. correta avaliação clínica e o conhecimento de todos os
Ao preconizarmos o tratamento profilático para enxa- potenciais efeitos colaterais das drogas utilizadas;
queca, algumas regras são fundamentais: c) morbidade associada: freqüentemente pacientes
1) Indicações: portadores de enxaqueca apresentam outras patologias
• freqüência de crises superior a 2-3 crises/mês; associadas (hipertensão arterial, depressão, transtorno
• crises intensas que interferem com a vida normal, obsessivo-compulsivo, vestibulopatia, epilepsia, pânico).
mesmo que com freqüência de crises inferior à anterior- Nesses casos, a escolha do medicamento deve levar em
mente referida; consideração estes aspectos, a fim de que um mesmo

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fármaco atue nos vários aspectos patológicos do paci- isoenzima A (moclobemina) e IMAOs seletivos e reversí-
ente. veis contra isoenzima B (selegiline, com uso na Doença de
Parkinson).
• Inibidores seletivos de recaptação de serotonina
O QUE SÃO ANTIDEPRESSIVOS
(ISRSs) – Essas drogas bloqueiam seletivamente a recap-
tação de serotonina, mantendo esse neurotransmissor por
A progressiva modificação do paradigma de tratamento
mais tempo na fenda sináptica. Incluem a fluoxetina,
das doenças mentais que ocorreu na segunda metade do
paroxetina, sertralina, citalopran, escitalopran.
século passado determinou, no final da década de 50, a
• Inibidores seletivos de recaptação da noradrenalina
síntese de drogas psicotrópicas que agiriam sobre os qua-
(IRNas) – Inclui a reboxetina
dros depressivos, os assim chamados antidepressivos.5
• Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e
Embora amplamente usadas em psiquiatria, mais da
noradrenalina (ISRSNs) – Essas drogas inibem seletiva-
metade das prescrições de antidepressivos é feita por mé-
mente a recaptação da serotonina e noradrenalina. Esse
dicos não psiquiatras.5,6 Paoli e cols foram os primeiros a
grupo inclui a venlafaxina e o milnaciprano.
demonstrar a eficácia dos antidepressivos no tratamento
• Antidepressivos noradrenérgicos e serotoni-
dos estados dolorosos crônicos.5,7 Necessário ressaltar que
nérgicos específicos – O único antidepressivo desse gru-
quando a depressão precede ou coincide com a instalação
po é a mirtazapina e ela aumenta a neurotransmissão nora-
da dor crônica, a melhora com antidepressivos é mais ex-
drenérgica e serotoninérgica, porem sem interferir na
pressiva do que quando a depressão instala-se após o iní-
recaptação das aminas. É antagonista alfa2, provoca desi-
cio da dor.5,8
nibição de neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos,
aumenta a neurotransmissão mediada pela noradrenalina
QUAIS SÃO OS ANTIDEPRESSIVOS e serotonina nos receptores 5HT1A, e bloqueia receptores
5HT2 e 5HT3.
Os antidepressivos podem ser classificados pela sua • Inibidores de recaptação de serotonina e antago-
estrutura química e pelas suas propriedades farma- nista alfa2 – Incluem a nefazodona e a trazodona.
cológicas: inibidores não-seletivos da recaptura de mono- • Inibidores seletivos de recaptação de dopamina –
aminas, inibidores de monoaminooxidase (IMAOs), ini- O único antidepressivo dessa classe é a bupropiona.
bidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), • Estimuladores da recaptação da serotonina – In-
inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina clui a tianeptina.
(ISRNas), inibidores seletivos de recaptação de serotonina Na tabela 1 temos os principais dados referentes aos
e noradrenalina (ISRSNs), antidepressivos noradre- diferentes antidepressivos e na tabela II os efeitos colaterais
nérgicos e serotoninérgicos específicos, inibidores de dos principais tipos.
recaptação de serotonina e antagonista alfa2, inibidores
seletivos de recaptação de dopamina, estimuladores da
recaptação da serotonina.5 COMO AGEM OS ANTIDEPRESSIVOS NO
• Inibidores não-seletivos da recaptura de mono- TRATAMENTO DA DOR
aminas – Incluem os antidepressivos tricíclicos, que são
os mais utilizados no tratamento das dores crônicas. Sua O efeito dos antidepressivos no tratamento da dor
característica básica é ter estrutura molecular com três aparentemente independe de seus efeitos nos transtornos
anéis, daí o seu nome. Eles se dividem em dois grandes do humor. Isso porque o efeito analgésico já começa a
grupos: aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, ocorrer durante a primeira semana. Por sua vez, o efeito
doxepina) e as aminas secundárias (desipramina, nor- antidepressivo ocorre em torno da terceira semana.5,9
triptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina). Atualmente se admite que a atuação dos antidepressivos
• Inibidores de monoaminooxidase (IMAOs) – A advenha de sua ação nos vários sistemas de neurotrans-
monoaminooxidase é uma enzima encontrada nos neurônios missores. Isso adveio da hipótese das aminas biogênicas
que atua sobre várias moléculas neurotransmissoras (nora- para a depressão. No início da década de 50 foi observado
drenalina, dopamina, serotonina). Existem dois tipos de que o uso do anti-hipertensivo reserpina (que depleta o
MAO, a saber, tipo A (atuando na serotonina, noradrenalina, sistema nervoso central de catecolaminas) causava enor-
dopamina e tiramina) e tipo B (atuando na benzilamida, me depressão. Por sua vez, a droga antituberculosa ipro-
fenilitilamida, dopamina e tiramina). Existem IMAOs não niazida (com ação na enzima MAO) e as anfetaminas po-
seletivos e irreversíveis contra as isoenzimas A e B (fenelzina deriam determinar elevação do humor. A reserpina depleta
e tranilcipromina), IMAOs seletivos e reversíveis contra os estoques de noradrenalina, dopamina e serotonina do

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Tabela 1 sistema nervoso central. Por sua vez, as

Principais Antidepressivos catecolaminas aumentam os níveis teciduais
Nome Nome Dose na Dose
Farmacológico Comercial Dor Máxima
de noradrenalina e dopamina. Assim, refor-
Aminas Terciárias
çou-se a hipótese catecolaminérgica. Por sua
Amitriptilina Tryptanol vez, a hipótese indolaminérgica também foi
10-25 mg 300 mg
Amytril reforçada, pois a reserpina depleta a sero-
Imipramina
Tofranil tonina e a iproniazida eleva os níveis de
Tofranil pamoato 25-100 mg 300 mg serotonina.10
Imipra
Clomipramina Anafranil
Uma discussão é como a deficiência
25-100 mg 250 mg noradrenérgica e serotoninérgica determina-
Anafranil SR
Aminas Secundárias ria a síndrome depressiva. Admite-se que
Nortriptilina Pamelor 10-50 mg 150 mg as projeções corticais do locus coeruleus
Heterocíclicos (noradrenalina) e dos núcleos da rafe
Maprotilin Ludiomil 25-50 mg 300 mg (serotonina) teriam ação moduladora sobre
Tetracíclicos o córtex, difusamente, mantendo o estado
Mianserina Tolvon 30-90 mg 200 mg de humor normal. Esses mesmos mecanis-
Iinibidores de MAO mos sobre vias noradrenérgicas e sero-
Parnate toninérgicas determinariam modulação so-
Tranilcipromina
Stelapar 10-20 mg 45 mg
(+ trifluoperazina) bre os mecanismos de dor.
Moclobemida Aurorix 100 mg 600 mg Os fenômenos dolorosos crônicos de-
ISRS terminam uma série de modificações nos sis-
Amineptina Survector 200 mg temas de condução sensitiva, que denomi-
Fluoxetina Prozac namos fenômenos de sensibilização perifé-
Daforin
Eufor
5-20 mg 80 mg rica e central. O controle dos fenômenos de
Verotina sensibilização central e periférica é, aliado à
Citalopran Cipramil atuação sobre o sistema modulador central
Denyl 20 mg 60 mg de dor proveniente da substância cinzenta
Alcytan
periaquedutal, o mecanismo que explica a
Fluvoxamina Luvox 50 mg 300 mg
Sertralina Zoloft
eficácia dos antidepressivos.11
Tolrest 25 mg 200 mg
Serenata I) Sensibilização Periférica. É devida
Paroxetina Aropax principalmente à diminuição do limiar dos
Pondera 20 mg 60 mg
Cebrilin receptores nociceptivos, a descargas ectó-
IRNa picas e ao acúmulo anormal de canais de
Reboxetina Prolift 4-10 mg 10 mg sódio. Daí o uso de moduladores de canais
ISRSNs de sódio no sentido de diminuir a sensi-
Efexor bilização periférica. Os antidepressivos tricí-
Venlafaxina 37,5 mg 375 mg
Venlift clicos têm ação nesses mecanismos, além
Milnaciprano Ixel 25 mg 100 mg de ter ação nos mecanismos centrais de
Antidepressivos noradrenérgicos e
serotoninérgicos específicos
controle de dor provenientes da substância
Mirtazapina Remeron 15 mg 45 mg
cinzenta periaquedutal.
Inibidores de recaptação de
serotonina e antagonista alfa2 II) Sensibilização Central. É devida ao
Nefazodona Serzone 200 mg 600 mg contínuo bombardeio dos neurônios do nú-
Trazodona Donaren 50 mg 400 mg cleo trigeminal pelos estímulos provenien-
Inibidores seletivos de tes dos neurônios periféricos. Isso deter-
recaptação de dopamina
mina através da ação desses neurotrans-
Bupropiona Wellbutrin
Zyban 150 mg 300 mg missores (glutamato, aspartato, substância
Zetron P, neurocinina), agindo em receptores
Estimulantes da NMDA e NK1, entrada de cálcio no interi-
recaptação de serotonina or das células do corno posterior da me-
Tianeptina Stablon 50 mg 200 mg
dula espinal. O cálcio, como segundo men-

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Tabela 2 aquedutal e que tem como principal

Efeitos colaterais das 4 classes de antidepressivos
Antidepressivos Atípicos neurotransmissor a serotonina;
Efeito Adverso IRSS
I-MAO
Tricíclicos (não IRSS) b) sistema proveniente do locus coeruleus, na
Hipotensão ortostática +++ ++ -- +++ / - - a
região pontina, e que tem como principal
Efeitos cardíacos muscarínicos +++ ++ -- --
Efeito semelhante a quinidina ++ + -- --
neurotransmissor a noradrenalina.
Efeito tiramina -- -- -- +++ / - - b
Esses sistemas se projetam sobre neurônios
Efeitos antimuscarínicos (boca
seca, retenção urinária,
inibitórios gabaérgicos que controlam a neuro-
+++ ++ -- --
obstipação, distúrbios de transmissão dolorosa nos núcleos trigeminais e
movimento, fadiga, mioclonia,
déficit de memória, delírio) corno posterior da medula espinal. A maior parte
Efeito "switch"
e
+++ +/- -- -- dos antidepressivos age diminuindo o re-uptake
Sedação +++ ++ -- +/-- c c
dessas neurotransmissores e mantendo sua ativi-
Diminuição do limiar + ++ -- --
convulsígeno dade sobre os neurônios gabaérgicos e mantendo
Náusea e vômitos + + ++ + a inibição descendente.
Tremor ++ ++ ++ ++
Ganho de peso ++ + + --
Existem três tipos de antidepressivos que atu-
Hepatotoxicidade -- -- -- ++ / - - d
am sobre esse sistema:
a
significantemente menor para os IMAO-R; b não se aplica para os IMAO-R; c a)- antidepressivos tricíclicos: em que temos
insônia com ISRS e IMAO-R; exclusivamente com IMAO hidrazina; capacidade
d e os grupos das aminas terciárias (como a
da droga de induzir mudanças bruscas de humor, da depressão para a mania. imipramina, clomipramina, amitriptilina, doxepina,
-- = observação ausente; que diminuem a recaptação da noradrenalina e
+/- = observação rara; menos da serotonina aminas terciárias) e aminas
+ = observação infreqüente;
secundárias (desipramina, nortriptilina, protriptilina,
++ = observação freqüente;
+++ = observação muito freqüente; amoxapina, maprotilina, que são mais seletivas no
IRSS - Inibidores de recaptação seletivos de serotonina bloqueio da recaptação da noradrenalina);
b)- inibidores seletivos de recaptação de sero-
sageiro, determina ativação da NO-sintase, aumenta a ex- tonina: como a fluoxetina, paroxetina, citalopran,
pressão dos gens precoces imediatos (c-fos e c-jun) e sertralina, escitalopran, que não tem atuação na modulação
determina fosforilação de receptores ao nível do corno dos canais de sódio.
posterior (receptores NMDA), com diminuição do limiar c)- inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina
de ativação dos neurônios sensitivos secundários e apa- e menos de serotonina: como a venlafaxina, mas diferente-
recimento de descargas ectópicas. Esses fenômenos de- mente dos tricíclicos não tem ação sobre os canais de sódio.
terminam o fenômeno da alodinia, por exemplo, bastante
comum nas crises de enxaqueca (alodinia é a percepção
como dor e sensação desagradável de estímulo não noci- MORBIDADE ASSOCIADA ENTRE DEPRESSÃO E
ceptivo, como o dolorimento pelo mero roçar de mãos na ENXAQUECA
cabeça durante crise de enxaqueca). Em contraste com
os modulares de canais de sódio na sensibilização perifé- A utilização de drogas antidepressivas no tratamento
rica, agentes bloqueadores de receptores NMDA, da enxaqueca independe, como já frisamos, do quadro
bloqueadores de receptores NK1 e moduladores canais psicopatológico do paciente. Existem, porém, vários estu-
de cálcio, são importantes na sensibilização central. dos na literatura mostrando morbidade associada entre
As drogas que agem na sensibilização central são: enxaqueca e distúrbios mentais. Na tabela 3 mostramos os
a) antagonistas de receptores NMDA: dextrometorfan, resultados de um estudo feito na área de Detroit, citado
ketamina e metadona; por Breslau e col.12
b) antagonistas de canais de cálcio N e P: gabapentina, Como vemos, existe uma morbidade associada im-
lamotrigina, oxcarbazepina e levetiracetan; portante com distúrbios depressivos. Nesta situação, a uti-
c) antagonistas de receptores NK1: ainda não temos lização de drogas com melhor ação nos distúrbios
antagonistas desses receptores na prática clínica. psicopatológicos, principalmente se tiverem também uma
ação na enxaqueca, deve ser preconizada. Stewart e col13
III) Vias Inibitórias Descendentes. Existem dois gran- observaram morbidade associada com distúrbios do pâni-
des sistemas descendentes de vias que se projetam do co. Neste caso, valproato, por exemplo, que tem ação nas
encéfalo para os núcleos trigeminais e medula espinal e duas entidades, pode ser utilizado.
modulam os sistemas de neurotransmissão dolorosa: No Ambulatório de Cefaléias da Clínica Neurológica
a) sistema proveniente da substância cinzenta peri- da Faculdade de Medicina da USP, durante o período de

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Tabela 3 Amitriptilina. Trata-se da única droga bem estudada.

The Detroit Area Study Aparentemente seu efeito não se relaciona com sua ação
Idade=21 a 30 anos; Amostra inicial=1.200 pacientes; Pacientes
entrevistados=1.007; Prevalência de enxaqueca = 128/1.007 (12,8%) antidepressiva, já que é eficaz em doses bem inferiores
- Mulheres=16,3%; Homens=7%; Prevalência (%) durante a vida de àquelas usadas nos distúrbios do humor.14,15 Além disso,
distúrbios afetivos em pessoas com e sem enxaqueca sua ação inicia-se em torno do 4º ao 5º dia, diferentemente
Enxaqueca Controle Odds ratio da ação antidepressiva, que se inicia apenas após a 3ª se-
(n=128) (n=879) (95% CI)
mana.
Depressão maior* 26,6% 9% 3.7 (2.3-5.8)
A amitriptilina tem uma potência como inibidora da
Distimia 9,4% 2,3% 4.4 (2.1-9.3) recaptação da 5-HT um pouco superior à sua capacidade
Episódio maníaco 4,7% 0,9% 5.4 (1.8-15,7) de inibir a recaptação da noradrenalina. Seus mecanismos
Doença bipolar 3,9% 0,8% 5.1 (1.5-16.2) de ação são variados:
*73,4% dos pacientes com depressão maior e enxaqueca preencheram • ação antagonista em receptores 5-HT2;
critérios para um ou mais distúrbios ansiosos (pânico, distúrbio • ação inibidora sobre o aumento da atividade
obsessivo-compulsivo, distúrbio ansioso generalizado, fobia). Nos neuronal da alça que une o córtex órbito- frontal e o tálamo,
pacientes sem enxaqueca esta proporção foi de 63,1%. potencial mecanismo de desencadeamento das crises de
enxaqueca.
Tabela 4 Welch16 sugeriu que as crises de enxaqueca se de-
Morbidade psiquiátrica em pacientes portadores vem à alteração vascular secundária a processo que se
de enxaqueca transformada (n= 602*) origina no córtex frontal. Esta teoria, biocomportamental,
Idade 41,6 + 13,1 (14 - 80) explica porque fatores como estresse, menstruações, ida-
N % de, podem desencadear as crises. O córtex órbito-frontal
Gênero ativado desinibe o tálamo, que facilita nova ativação do
Masculino 80 13,3
Feminino 522 86,7
córtex frontal. Isto vai levando à progressiva ativação da
área, até que, a partir desta, existe ativação de centros no
Diagnósticos psiquiátricos
tronco encefálico (locus ceruleus), determinando a libe-
Transtorno ansioso 146 34,3
69 16,2 ração de noradrenalina no manto cortical, pelas projeções
Transtorno do humor difusas desse sistema. Esta liberação induz uma onda de
Depressão 133 31,2 despolarização no manto cortical, especialmente no córtex
Distimia) 29 6,8
occipital (depressão alastrante de Leão). Esta despo-
larização pode ser produto do aumento de K+ extracelular,
Transtorno somatoforme 48 11,3
causada pela redução da recaptação de K+ pela glia medi-
Retardo mental
Outros ada por receptores β-adrenérgicos.
* Pacientes avaliados: n=369; Diagnósticos psiquiátricos: n=425 Os efeitos colaterais mais importantes da amitriptilina
são: sonolência, boca seca, ganho de peso, reações cutâ-
neas, hipotensão ortostática, náusea, obstipação. Excepci-
2/2000 a 5/2005 foram atendidas 1.723 pacientes. Des- onalmente pode causar insônia. Contra-indicações são:
ses, 812 (47,1%) apresentaram cefaléia crônica diária. A glaucoma de ângulo fechado, retenção urinária, gravidez,
forma mais comum de cefaléia crônica diária foi a assim amamentação, uso concomitante de IMAO.
chamada enxaqueca transformada (602/812, 74%). Foi Devemos iniciar com doses baixas (10 a 12,5 mg/
observada morbidade psiquiátrica associada significati- noite), com aumento gradual da dose. Doses acima de
va, a qual encontra-se apresentada na tabela 4. 100 mg/dia normalmente não são úteis no tratamento da
Assim, evidentemente, a opção de medicação que pos- enxaqueca. Não existe vantagem no uso associado com
sa agir no fenômeno doloroso e na psicopatologia associa- outras drogas profiláticas. Apenas no caso de enxaqueca
da é paradigma racional. associada à cefaléia tipo tensão, a associação amitriptilina
e propranolol parece ser eficiente.
A melhor indicação para a amitriptilina é em pacientes
OS ANTIDEPRESSIVOS NO TRATAMENTO DA portadores de enxaqueca e cefaléia tipo-tensão (eventual-
ENXAQUECA mente com o uso associado de propranolol), em pacientes
com psicopatologia e em pacientes portadores de enxa-
Embora tenhamos uma grande variedade de drogas queca transformada com abuso de analgésicos.17 Neste
antidepressivas, apenas algumas delas foram adequadamente último caso, estes autores utilizaram associadamente, por
estudadas no tratamento da enxaqueca. duas semanas, dexametasona.

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GETÚLIO DARÉ RABELLO

fluoxetina. Por outro lado, existem vários ensaios em que

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E
houve utilização simultânea, sem nenhuma alteração clí-
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS (NÃO IRSS)
nica.
Além disso, têm sido realizados trabalhos associando
Não existem estudos adequados destas drogas em tricíclicos (amitriptilina) com IRSS (citalopram), sem efei-
enxaqueca. Podem eventualmente ser utilizados, quando tos colaterais tipo serotoninérgicos e com eficácia tera-
os efeitos colaterais da amitriptilina são importantes. A pêutica.19
imipramina e a nortriptilina são as mais utilizadas. Desta forma, a utilização associada pode ser feita, pela
raridade das complicações, porém sempre com observa-
Inibidores de monoaminooxidase (IMAO) ção atenta do paciente.
Existem vários grupos dessas drogas:
1) Inibidores irreversíveis da MAO-A: neste grupo se Inibidores seletivos de recaptação de serotonina
incluem a fenelzina e a tranilcipromina. Existem alguns e noradrenalina
estudos mostrando eficácia desta medicação. Devido aos Dentre os novos antidepressivos, a venlafaxina tem
efeitos colaterais só devem ser utilizadas em casos extre- sido bastante estudada. Em recente estudo,20 diferença sig-
mamente resistentes. nificativa foi observada entre venlafaxina 150 mg e grupo
2) Inibidores irreversíveis da MAO-B: neste grupo placebo no número de crises de cefaléia. A análise da satis-
existe a selegiline, utilizada no tratamento da Doença de fação dos pacientes mostrou-se favorável à venlafaxina.
Parkinson. Provavelmente devido à sua ação predominan- Cerca de 80% dos pacientes no grupo 75 mg e 88,2% no
temente em vias dopaminérgicas, ativando-as, não tem ação grupo de 150 mg mostraram benefício bom ou muito bom.
na enxaqueca.
3) Inibidores reversíveis da MAO: neste grupo existe Antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos
a moclobemida. Não existem estudos controlados sobre específicos
sua eficácia na enxaqueca. A mirtazapina mostrou-se eficiente na prevenção da
enxaqueca em baixas doses. Porém em altas doses existiu
Inibidores de recaptação seletivos de serotonina piora do quadro.21
(IRSS)
Desse grupo farmacológico, a fluoxetina é a que tem Carbonato de Lítio
alguns estudos controlados. Os resultados são contro- A utilização do carbonato de Lítio no tratamento da
versos, com alguns estudos mostrando eficácia e outros enxaqueca tem sido preconizada nas assim chamadas en-
não, em doses em torno de 20 a 40 mg/dia. Recente revi- xaquecas cíclicas.22 Nesses casos, crises de enxaqueca
são18 demonstrou que o uso dessas drogas acima de dois quase diárias ocorrem por uma média de seis semanas e
meses de tratamento, não demonstra eficácia superior a então desaparecem por várias semanas. Os ciclos se re-
placebo em pacientes com enxaqueca. Nos pacientes por- petem em torno de cinco vezes ao ano. Em estudo de
tadores de cefaléia tipo tensão, os IRSS são menos efica- Medina e Diamont, 22/27 pacientes responderam ao car-
zes que os antidepressivos tricíclicos. Por outro lado, os bonato de Lítio.
antidepressivos tricíclicos têm maior incidência de efei-
tos colaterais, em relação aos IRSS. Esses dados não po-
dem ser extrapolados para tratamentos de longo prazo. EXPERIÊNCIA PESSOAL COM O USO DE
É importante frisar que: "Os IRSS podem ser úteis ANTIDEPRESSIVOS NO TRATAMENTO PROFILÁTICO
para cefaléia em alguns pacientes. Porém, podem desen- DA ENXAQUECA
cadear cefaléia em alguns pacientes e agravar o quadro
em outros. Em pacientes com cefaléia de difícil controle e Ao revisarmos a literatura, existe evidentemente uma
uso desses inibidores de recaptação seletiva de serotonina, falta de grandes estudos utilizando as várias drogas anti-
devemos ter isto em mente". depressivas descritas previamente. A cada trabalho realiza-
Fraqueza, hiperreflexia, falta de coordenação, tre- do nota-se que os novos antidepressivos podem ter ação
mores, hemibalismo, ansiedade, taquicardia, sudorese, como profiláticos da enxaqueca.
febre têm ocorrido em alguns pacientes utilizando suma- O grande problema é que a enorme morbidade asso-
triptan e IRSS. Esta síndrome é denominada síndrome ciada entre os transtornos psicopatológicos e a enxaqueca
serotoninérgica. Em um paciente foi observado aumento torna qualquer avaliação bastante prejudicada. Ao tratar-
da freqüência das crises de enxaqueca e diminuição da mos paciente com enxaqueca, notadamente os casos em
eficácia do sumatriptan, quando do uso associado com que a profilaxia se faz necessária, notamos que a psico-

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 O USO DE ANTIDEPRESSIVOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS?

patologia é elemento fundamental na transformação de uma 15. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline in migraine prophylaxis.
enxaqueca episódica para uma enxaqueca freqüente ou Changes in pattern of attacks during a controlled clinical trial. J
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crônica. Dessa forma, as drogas que interferem na psico-
16. Welch KMA. Migraine: a biobehavioral disorder. Arch Neurol
patologia terão eficácia na enxaqueca.
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Em nosso ambulatório, pacientes com formas refra-
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tárias de enxaqueca são avaliados por psiquiatra com ex- Muratorio A. Amitriptyline and dexamethasone combined
periência em dor. A opção da melhor droga para o trata- treatment in drug-induced headache. Cephalalgia 1996;
mento da psicopatologia nos orienta no antidepressivo que 16:197-200.
eventualmente usaremos para a enxaqueca. Essa forma 18. Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C. Selective serotonin re-
pragmática de opção pelo melhor antidepressivo tem mos- uptake inhibitors (SSRIs) for preventing migraine and tension-
trado significativa vantagem em relação à escolha de type headaches (Review). The Cochrane Database of Systematic
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antidepressivos meramente citados como de eficácia no
19. Rampello L, Alvano A, Chiechio S, Malaguarnera M, Raffaele R,
tratamento da enxaqueca. Vecchio I, Nicoletti F. Evaluation of the prophylactic efficacy of
Dessa forma, termino minha exposição com uma nova amitriptyline and citalopram, alone or in combination, in patients
pergunta: "O uso de antidepressivos na profilaxia da enxa- with comorbidity of depression, migraine, and tension-type
queca. Por que não todos?" headache. Neuropsychobiology 2004;50:322-8.
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