Toxicocinética

Transporte celular
Estuda modelos e descrição matemática da disposição cinética do xenobiótico no
organismo –especialmente agentes tóxicos
O que o organismo faz com um determinado toxicante
Estuda quantitativos dos processos de absorção, biotransformação e excreção
Mecanismos de ação tóxica geralmente similares na maioria dos seres vivos, porém na
intensidade e duração tem variação
 Fatores toxicocinéticos
Toxicantes geralmente atravessam as
membranas de diversas células = epitélio
estratificado da pele, fina camada de células
dos pulmões ou SD, endotélio capilar e as
células do tecido/órgão-alvo
As membranas celulares apresentam
propriedades dinâmicas e de função
fundamental na sinalização celular
 Toxicante IV leva a toxicidade sistêmica
 Canais aquosos = toxicante deve ser hidrofílico e pequeno
 De um compartimento extra/intracelular vai ser via transporte passivo e
posteriormente absorvido/distribuído para o
organismo
 Atravessam as membranas por 3 processos
Transporte passivo
Membrana funciona como uma estrutura inerte e porosa,
as moléculas das substâncias químicas transpõem a
membrana sem gasto de energia
As moléculas do soluto (isto é, do agente tóxico) se
distribuem da região em que estejam em maior concentração para as regiões onde
estejam em menor concentração
 Para acontecer é preciso que as moléculas do soluto sejam apolares e tenham o
mesmo peso molecular compatível com a bicamada lipídica a ser atravessada
Moléculas pequenas hidrofílicas atravessam através dos poros aquosos (difusão
paracelular)
Moléculas hidrofóbicas se difundem devido a porção lipídica das membranas
Os toxicantes são a maioria das moléculas orgânicas “grandes” e com diferentes
lipossolubilidade
Logaritmo de coeficiente de partição octanol/água (log P)  parâmetro físico-químico
relacionado a lipossolubilidade –quanto maior o log P maior a lipossolubilidade da
molécula
 Não passam a barreira se forem ionizados
 Quanto maior o log de P, maior vai ser a lipossolubilidade da molécula
 Log P é valido somente para substancias não ionizáveis
Ácidos fracos e bases fracas (maioria dos fármacos) vai ter dissociação em meio aquoso,
utiliza-se log D
 O ph do meio e a constante de dissociação das substancias determinam a razão
entre as formas ionizadas e não ionizadas, para determinar a proporção entre elas
usa a equação de Henderson-Hasselbalch
o Ácidos fracos permeiam a membrana mais facilmente se o ph do meio for
ácido e vice-versa para base
  Somente a forma não ionizada/formas moleculares de eletrólitos fracos
(ácido/base fraca) difundem-se pelas membranas
Difusão pelo canal aquoso ou filtração
O agente tóxico atravessa as membranas celulares pelos canais
Comum para a transferência de substancias hidrossolúveis de baixo peso molecular
(pequeno tamanho)
O tamanho dos poros difere substancialmente entre as diferentes membranas
 Membrana endotelial capilar – canais com diâmetro 4-8 nm
 Endotélio intestinal – 0,4 nm
Resulta na diferença de pressão hidrostática ou osmótica
Importante no tecido renal, hepático e cerebral
Transporte mediado por carreador
Transporte/carreadores são componentes da membrana celular que transportam
moléculas ou íons para dentro (influxo) ou para fora (efluxo) das células
Diferenças no efeito desencadeado por um agente tóxico entre indivíduos da mesma
espécie pode estar relacionado a polimorfismo genético de transportadores, por exemplo
Exemplo de transporte mediado por carreador – difusão facilitada
 A difusão facilitada é um tipo de transporte sem gasto de energia, mediado por
carreador no qual o substrato, isto é, o agente tóxico, se move a favor do
gradiente de concentração
Transporte ativo é saturável, com especificidade em substratos
 Ocorre quando uma substância é movida por meio de carreadores contra o
gradiente de concentração,
 Pode ser inibido ou ativado por hormônios
 Com/sem gasto de energia
Absorção
Transferência do agente tóxico do local de exposição para a circulação sistêmica, para
que seja absorvido é preciso que atravesse as diferentes membranas biológicas
Principais vias de exposição – oral, inalatória e dérmica (cada via possui suas
características específicas)
TGI
 Via oral é a forma mais comum de exposição
aos agentes tóxicos, geralmente é por
difusão simples
o Substancialmente dependente das
propriedades físico-químicas dos
agentes tóxicos (log P, pKa e PM) e
das características morfológicas do
TGI
o Substancias lipossolúveis podem se
dissolver e difundir-se facilmente,
enquanto as moléculas ionizadas não conseguem adentrar com facilidade
 Complexidade = diferenças anatômicas entre espécies vegetais, Ph, tamanho e
microbiota – ex, poligástricos tem menor risco de intoxicação comparado aos
monogástricos
Pulmonar
 Exposição a gases tóxicos, vapores e material particulado
 Os pulmões têm extensa área superficial, ampla vascularização e separação entre
ar alveolar e corrente sanguínea por barreira fina (absorção rápida e eficiente)
o Absorção de agentes tóxicos é rápida e eficiente, envolvendo
principalmente a difusão passiva.
  Solubilidade do agente tóxico no sangue é fator fundamental já que há um curto
período de contato entre o ar alveolar e o sangue
 Já que o fluxo sanguíneo é rápido, há remoção contínua de gases/vapores tóxicos
do saco alveolar e acaba estabelecendo um gradiente constante de concentração
Dérmica
 Variação entre as espécies e inclusive dentro da mesma espécie, dependendo da
região
 Características – espessura do estrato córneo e fluxo sanguíneo, vascularização da
derme, quantidade de folículos pilosos, quantidade de glândulas sudoríparas, etc.
o Quanto menor for a espessura do estrato córneo, maior vai ser a absorção
dos agentes tóxicos lipossolúveis por difusão passiva
Distribuição
Processo de transferência reversível do toxicante da circulação geral para os diferentes
tecidos
 Passa de forma livre para outros órgãos
Em um primeiro momento, os órgãos mais perfundidos pelo fluxo sanguíneo e linfático
concentrarão mais um toxicante. Subsequentemente, este será distribuído no
organismo, ocorrendo um equilíbrio entre os diversos compartimentos orgânicos e o
acúmulo do toxicante nos tecidos com maior afinidade.
As moléculas do toxicante permanecerão em equilíbrio entre sua forma livre e ligada a
uma macromolécula ð apenas a forma livre atravessa as membranas
Volume de distribuição (Vd) = volume no qual a quantidade de xenobiótico precisaria
ser uniformemente dissolvida para produzir a concentração plasmática observada.
 Quanto maior o Vd, menor a concentração plasmática do agente tóxico (pois
maior o acúmulo nos tecidos).
o Representa a extensão com que ocorre a distribuição da substância fora do
plasma e dentro de outros tecidos
Geralmente a distribuição de toxicantes é complexa e a ligação e/ou dissolução em
diversos locais de armazenamento no organismo (ex. tecido adiposo, fígado e ossos) é
um fator crítico
“Compartimentos” de armazenamento:
 Proteínas plasmáticas: albumina, transferrina, globulina e lipoproteínas podem
ligar-se a grande variedade de substâncias químicas. A ligação é reversível, sendo
que a fração ligada às proteínas plasmáticas não imediatamente está disponível
para distribuição no espaço extravascular ou filtração renal (mostra redução dos
agentes tóxicos na distribuição nos tecidos e são retidos na circulação)
 Fígado e rins: elevada capacidade de ligação a diversas substâncias químicas –
lisossomos e diferente ph (maior afinidade com substâncias)
 Tecido adiposo: concentra xenobióticos lipofílicos com alto coeficiente de partição
óleo/água
 Ossos; SNC (+ difícil de atingir, somente os que forem mais lipofílicos passam a
BHE)
Biotransformação
Processo de transformação química do xenobiótico visando favorecer sua eliminação
A biotransformação não apenas favorece a excreção de um agente tóxico, como
também resulta na inativação deste. Pagina 39 do livro
Substâncias hidrossolúveis: são excretadas inalteradas ou como metabólitos ativos
ou inativos – solúvel em água vai solubilizar na urina e sai parte inalterada e outra
metabolizada
Substâncias lipossolúveis: necessitam ser transformadas previamente à excreção –
precisam ser biotransformada
O principal local de biotransformação é o fígado, mas também ocorre biotransformação
no TGI, pulmões, pele e rins.
As reações de biotransformação podem formar metabólitos inativos, ativos ou tóxicos
Envolvendo duas fases
 Fase I: o xenobiótico é transformado em um metabólito mais polar – agentes
lipossolúveis precisam dessa fase, maior polaridade da molécula
 Fase II: um substrato endógeno (ácido glicurônico, ácido acético ou aminoácido)
se combina com o grupamento funcional recentemente estabelecido a fim de
formar um conjugado altamente polar (reações de acoplamento ou conjugação).
o Essas reações precisam de duas enzimas  sintases (síntese dos
grupamentos polares) e transferases (catalisam a transferência desses
grupamentos a substancia que sera biotransformada)
o Umas das reações mais importantes da fase II é a conjugação do ácido
glicurônico
 A fase II pode ocorre antes da fase I
Eliminação
Excreção: é a eliminação do xenobiótico do organismo, ou seja, os compostos são
removidos do organismo para o meio externo. Pode ocorrer na forma inalterada ou
alterada quimicamente (metabólitos ativos ou inativos).

 Biotransformação elimina a substancia química do organismo, convertendo-a em

um metabólito, podendo ser biotransformado novamente ou ser removido do
organismo

Ocorre por diferentes vias – por exemplo fezes e urina

Varia conforme as características físico-químicas da substância a ser excretada
A velocidade de eliminação é limitada pela capacidade dos órgãos de eliminar o
toxicante e removê-lo do organismo pela biotransformação e a extensão que o agente
permanece na circulação, estando disponível para eliminação
Os principais processos que determinam o fim do efeito dos xenobióticos são a excreção
renal (principalmente agentes polares ou pouco lipossolúveis em ph fisiológico) e a
biotransformação hepática.
Também pode ocorrer eliminação do xenobiótico por excreção fecal, pulmonar, secreção
biliar (o que determina essa via é o tamanho e a polaridade da molécula a ser
eliminada), suor, lágrimas, saliva e leite materno