Neurobiologia

da acção da cannabis no cérebro

A Cannabis sativa, contém nas suas folhas e flores uma

resina com cerca de 60 componentes terpenofenólicos
chamados canabinóides.
O principal componente psicoactivo presente nos
extratos da C. sativa é o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) (Mechoulam 1970).
O THC é bastante lipossolúvel e atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica.
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Pesquisas acerca de eventuais acções cerebrais – deletérias ou não – exercidas pela

cannabis ganharam grande impulso a partir da identificação de receptores cerebrais
específicos onde actuam os canabinóides (CB1).
Identificou-se também uma série de canabinóides endógenos, derivados do ácido
aracdónico, que se ligam a estes receptores (Matsuda et al 1990). O mais estudado de
entre os chamados endocanabinóides é a anandamida, a qual se encontra distribuída em
pequenas quantidades no cérebro.
Poucos estudos examinaram a eficácia de psicofármacos no tratamento da dependência
da cannabis, os quais mostraram resultados pouco animadores (Haney et al 2003; Haney
et al 2001; Levin et al 2004).
A eventual descoberta de alterações cerebrais pode ‘guiar’ o desenvolvimento de
medicações com melhor padrão de eficácia. A respeito disto, existem poucos estudos
avaliando anormalidades cerebrais em usuários crónicos de cannabis.

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 Três importantes factores podem ter contribuído para tal ‘negligência’:

(1) acreditava-se que o uso primário de cannabis era bastante incomum, estando, na
grande maioria dos casos, associado ao uso de outras substâncias como álcool ou outra
droga ilícita;
(2) é relativamente recente o reconhecimento de uma verdadeira síndrome de
dependência associada ao uso da cannabis;
(3) também é recente a descoberta e isolamento de receptores canabinóides no cérebro
(Matsuda et al 1990).
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Estudos avaliando usuários crónicos desta substância têm demonstrado a presença de

déficits cognitivos, especialmente em sujeitos que iniciaram o uso durante a adolescência
(Solowij et al 2002).

Outros estudos têm sugerido também uma associação entre o uso prolongado da
cannabis e a presença de alterações electroencefalográficas (Struve et al 1999),
reforçando a hipótese de que esta substância pode produzir neurotoxicidade cumulativa.

As alterações neuropsicológicas mais consistentemente descritas em usuários crónicos

de cannabis são déficits em tarefas psicomotoras, atenção e memória de curto prazo
(Pope et al 1995).

Tais achados sugerem o envolvimento de estruturas cerebrais tais como hipocampo,

córtex pré-frontal e gânglios da base. De modo consistente, sabe-se que os receptores
canabinóides cerebrais (CB1) encontram-se localizados preferencialmente nestas regiões
cerebrais, além do cerebelo (Iversen 2003).

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 Acções dos canabinóides na neurotransmissão

Como mencionado previamente, os efeitos da cannabis estão associados a uma acção

agonista dos canabinóides, em especial o THC, nos neurorreceptores CB1. Os receptores
CB1 encontram-se distribuídos no cérebro de uma maneira bastante heterogénea. Em
animais, a mais elevada concentração encontra-se nos núcleos da base, na parte
reticulada da substância nigra e nos segmentos internos e externos do globo pálido.
Elevadas concentrações também estão presentes no hipocampo e no cerebelo. O padrão
de distribuição é semelhante em humanos. Porém, as mais elevadas densidades
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encontram.se nos córtices límbico e de associação (Biegon and Kerman 2001), o que
parece explicar o importante impacto cognitivo associado à intoxicação aguda pela
cannabis.

A localização pré sináptica dos receptores CB1 sugere uma acção moduladora deste sobre
a liberação de neurotransmissores. Estudos com animais e, em menor número, com
humanos têm demonstrado efeitos de canabinóides na libertação de diferentes
neurotransmissores e neuromoduladores tais como glutamato, GABA, norepinefrina,
dopamina, serotonina, acetilcolina, histamina, prostaglandinas, e peptídeos opióides
(Schlicker and Kathmann 2001).

Na intoxicação aguda por cannabis ocorre sedação, prejuízos cognitivos que envolvem
dificuldade de consolidação de memória de curto prazo, alteração na avaliação do tempo,
prejuízo nas funções executivas, alterações da sensopercepção e alterações na
coordenação. Acredita-se que a maior parte destes sintomas sejam devido a acção
agonista do THC nos receptores CB1 e consequente modulação dos diversos sistemas de
neurotransmissão.

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 Os déficits de memória imediata parecem estar relacionados à redução na libertação de
glutamato no hipocampo, o que resultaria em prejuízo nos fenómenos neurofisiológicos
de potencialização e depressão de longo prazo (do acrónimo em inglês, LTP e LTD,
respectivamente), os quais mediam a consolidação de memória (Elphick and Egertova
2001).

A partir da constatação de que a maior parte dos interneurónios neocorticais que

expressam elevados níveis de CB1 são GABAérgicos, pode-se inferir que a mediação de
efeitos como sedação e prejuízos de ‘funções frontais’ estejam relacionados, pelo menos
em parte, à modulação deste sistema (Marsicano and Lutz 1999).
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Já os efeitos motores agudos dos canabinóides parecem ser mediados por neunónios
GABAérgicos e glutamatérgicos localizados nos núcleos da base e cerebelo (Sanudo-Pena
et al 1999).
Efeitos de intoxicação aguda tais como taquicardia e xerostomia são mediados pela acção
do THC na libertação de acetilcolina; ao passo que efeitos em quadros de espasticidade
relacionam-se com interacções com múltiplos sistemas, incluindo GABAérgico,
glutamatérgico e dopaminérgico (Fan 1995; Mattes et al 1994).

Após uso repetido e regular, desenvolve-se tolerância à maior parte dos efeitos
farmacológicos de muitos dos canabinóides. Tal fenómeno deve-se principalmente a
alterações farmacodinâmicas baseadas em downregulation e/ou dessensibilização de
receptores (Di Marzo et al 2000; Rubino et al 2000).
Também tem sido consistentemente descrita uma síndrome abstinência após interrupção
abrupta de uso prolongado de cannabis, caracterizada por inquietação, irritabilidade e
insónia, sudorese, rinorreia, anorexia, diarreia e soluços (Budney etl al 2004).

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 Resultados de Neuroimagem Estrutural

Técnicas de neuroimagem modernas, as quais permitem a investigação de aspectos

funcionais e anatómicos in vivo, apresentam-se como instrumentos potencialmente úteis
no estudo de eventuais efeitos neurotóxicos da cannabis.
No primeiro estudo de neuroimagem estrutural, (Campbell et al 1971), utilizando
pneumoencefalografia, observaram um alargamento ventricular em usuários desta
substância, quando comparados a controlos saudáveis.
Tais resultados, contudo, foram bastante criticados, visto que os autores utilizaram uma
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técnica bastante imprecisa e incluíram usuários com história de abuso de várias outras
substâncias.

Três estudos subsequentes utilizando tomografia computadorizada de crânio não

confirmaram tal resultado (Co et al 1977; Hannerz and Hindmarsh 1983; Kuehnle et al
1977). As marcantes limitações metodológicas destes estudos (e.g., baixa resolução
espacial das imagens, métodos de análise de imagens imprecisos, falta de um controlo
adequado do efeito de possíveis comorbidades) limitam a interpretação dos resultados.

Após duas décadas de “esquecimento”, novos estudos de neuroimagem estrutural foram

publicados. (Wilson et al 2000), utilizando imagens de ressonância magnética (RM),
observaram que indivíduos que iniciaram o uso de cannabis antes dos 17 anos de idade
apresentavam uma redução do volume cerebral total e do percentual de substância
cinzenta cortical, especialmente nos lobos frontais, além de um aumento no percentual
de substância branca cerebral.
Por outro lado, (Block et al 2000a), analisando imagens de RM, não observaram
alterações cerebrais em usuários crónicos de cannabis. Porém, estes estudos pecam pelo

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 pequeno tamanho de amostra (respectivamente 22 e 18 usuários), o que limita as
conclusões.

(Ward et al 2002) examinaram um grupo de 15 usuários pesados de cannabis,

comparando-os a controlos saudáveis.
Usando análise automática de imagens de RM baseada em estimativa de volume, os
autores observaram uma tendência para redução volumétrica cerebelar bilateral nos
pacientes. Porém, tal tendência não foi observada aquando da análise de regiões de
interesse desenhadas manualmente. (Tzilos et al 2005), examinando 22 usuários crónicos
(média de mais de 20 mil episódios de uso ao longo da vida), não observaram alterações
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hipocampais.
(Cahn et al 2004) compararam 27 pacientes com esquizofrenia no seu primeiro episódio
com diagnóstico de abuso ou dependência de cannabis com 20 esquizofrénicos sem
história de abuso ou dependência de substâncias.
Não foram observadas diferenças entre os grupos no que se refere ao volume total do
cérebro, substância branca, substância cinzenta, cerebelo, ventrículos laterais e terceiro
ventrículo. Curiosamente, os pacientes com diagnóstico de abuso ou dependência não
apresentaram assimetria ventricular (ventrículo lateral esquerdo maior que o direito)
observada entre os que não tinham história de uso de substância.

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 Resultados da Neuroimagem Funcional

A maior parte dos estudos de neuroimagem funcional examinou as acções agudas da

cannabis no cérebro. Também predominam os estudos de avaliação de fluxo sanguíneo
cerebral (FSC) e metabolismo cerebral realizados em repouso, em detrimento dos
realizados com ‘activação cognitiva’.
Estudos em repouso, utilizando PET ou SPECT, examinando os efeitos agudos da
administração de cannabis ou THC (após inalação de cannabis ou injecção de THC) têm
mostrado um aumento global e/ou regional do FSC ou metabolismo cerebral (Mathew
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and Wilson 1993; Mathew et al 1997; Mathew et al 1992; Mathew et al 2002; Volkow et al
1996).
As regiões mais frequentemente associadas a alterações agudas são os lobos frontais e
temporais, cerebelo e cíngulo anterior.

Alguns estudos têm relatado uma predominância de tais resultados no hemisfério

cerebral direito (Mathew and Wilson 1993; Mathew et al 1997; Mathew et al 1992). Ainda,
parece haver uma correlação positiva entre o aumento do FSC e o sentimento subjectivo
de intoxicação e despersonalização (Mathew and Wilson 1993; Mathew et al 1999;
Mathew et al 1992).

Resultados compatíveis com os relatados em estudos de repouso também foram

descritos em estudos de activação cognitiva.
O uso agudo de cannabis durante a realização de uma tarefa de atenção auditiva, função
cognitiva prejudicada durante intoxicação aguda pela cannabis, associou-se a um
aumento do FSC no lobo frontal medial e orbital, insula e pólos temporais (O'Leary et al
2000). Aumento do FSC no cíngulo anterior, lobos frontais, insula, pólos temporais e

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 cerebelo também foi observado quando do uso desta substância durante a realização de
tarefa de estimativa de tempo (O'Leary et al 2003), função também prejudicada na
intoxicação aguda pela maconha.

Poucos são os estudos de neuroimagem funcional que examinaram os efeitos crónicos da

cannabis no cérebro.
Estudos em repouso têm demonstrado redução global do FSC ou metabolismo cerebral,
que parece mais evidente em regiões específicas (Lundqvist et al 2001; Tunving et al
1986), tais como córtex pré-frontal, cíngulo anterior, lobos temporais e cerebelo (Block et
al 2000b; Volkow et al 1996). Resultados consistentes, como por exemplo, redução da
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actividade cerebral em regiões como córtex pré-frontal e cíngulo anterior também foram
relatados aquando da execução de tarefas cognitivas por usuários crónicos de cannabis
(Block et al 2002; Gruber and Yurgelun-Todd 2005).

Conclusão
Considerando-se que a cannabis é das drogas ilícitas mais utilizada na actualidade e o
intenso debate acerca dos seus potenciais danos e mesmo potencial uso terapêutico, há
um número bastante limitado de estudos examinando os seus efeitos sobre cérebro
humano, especialmente entre os usuários crónicos. Os resultados dos estudos avaliando
a anatomia cerebral são inconclusivos ou conflitantes, devido ao pequeno número de
estudos, como ao tamanho reduzido das amostras examinadas (Crippa et al 2005).
Os estudos de neuroimagem funcional ‘em repouso’ mostram resultados mais
consistentes, implicando estruturas como córtex pré-frontal, cíngulo anterior e cerebelo
consistente com a distribuição cerebral dos receptores CB1. Os resultados apontam para
um aumento do fluxo sanguíneo e metabolismo cerebral na intoxicação aguda. Por outro
lado, o uso crónico de cannabis, está associado a uma diminuição fluxo sanguíneo e

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 metabolismo cerebral. Em número significativamente menor, os estudos com ‘activação
cognitiva’ também sugerem o envolvimento das mesmas estruturas.
Permanece obscura, porém, a questão crucial acerca de efeitos neuroestruturais residuais
da cannabis e a reversibilidade destes efeitos. Estudos de neuroimagem com desenhos
mais sofisticados e com avaliação neuropsicológica e genética concomitante podem ser
especialmente elucidativos. Possíveis aplicações clínicas poderão, inclusive, derivar de tais
estudos. Por exemplo, a identificação de indivíduos particularmente vulneráveis a efeitos
neurotóxicos ou a avaliação da eficácia dos tratamentos da abstinência e da dependência
através de correlatos biológicos.
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