Paicofarmaco

CAPÍTULO[10]
PSICOFARMACOLOGIA
TIAGO C. RAMACCIOTTI
RICARDO HENRIQUE-ARAÚJO
EDUARDO PONDÉ DE SENA
A psicofarmacologia é um vasto campo da farmacologia, compreendendo desde

o desenvolvimento dos agentes terapêuticos, passando por diversas etapas pré-
clínicas e clínicas, até o uso do medicamento para fins terapêuticos. Para todo médico
interessado em prescrição medicamentosa, convém entender questões relacionadas
a farmacocinética e farmacodinâmica. Ademais, eficácia e segurança são importantes
aspectos a serem observados na psicofarmacoterapia.
Os psicofármacos têm ação terapêutica ao promoverem eventos relacionados à
neurotransmissão central. Há mais de século, a ciência se debate sobre a natureza
do sistema nervoso central (SNC). Camilo Golgi defendia que os neurônios estavam
conectados em uma “rede nervosa”, enquanto Ramon y Cajal acreditava que os neurônios
estavam separados por pequenos espaços chamados de sinapses.1 Ramon y Cajal, como
(CÓPIA CONTROL ADA)
averiguado mais tarde, estava correto. Posteriormente, observou-se que os neurônios se
comunicavam por meio da liberação de substâncias químicas (os neurotransmissores) ou
mesmo mediante sinapses elétricas. Sabe-se que a neurotransmissão química é muito
mais comum do que a neurotransmissão elétrica. Dessa forma, os neurotransmissores
precisam ser produzidos e liberados para atuação em receptores específicos.1
Assim, o objetivo deste capítulo é sintetizar dados sobre os medicamentos disponíveis
no arsenal terapêutico psiquiátrico.
A descoberta fortuita da clorpromazina e o

ANTIPSICÓTICOS desenvolvimento da clozapina no final dos anos
de 1960 (com sua reintrodução nos Estados
O início da psicofarmacologia moderna é atri- Unidos em 1989) representaram dois marcos
buído ao emprego da clorpromazina no começo importantes na farmacoterapia da esquizofre-
da década de 1950 na França. Observou-se, com nia.3 Durante os últimos 50 anos, diversos an-
a clorpromazina, a capacidade de melhorar os tipsicóticos de primeira (APGs), de segunda
sintomas psicóticos, possibilitando-se o trata- (ASGs) e de terceira gerações (ATGs) foram de-
mento de pacientes outrora cronicamente inter- senvolvidos, promovendo crescimento drástico
nados em ambulatório.2 da pesquisa na área do tratamento farmacoló-
Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 113 26/08/2019 14:43:19

114 QUEVEDO & IZQUIERDO [ORGS.]
gico da esquizofrenia e levando a melhor com- les com histórico de boa resposta e efeitos cola-
preensão da neurobiologia e da neurofarmaco- terais toleráveis durante o tratamento com um
logia da doença.4,5 No entanto, a etiologia preci- APG.
sa da esquizofrenia, incluindo diáteses genéti- Um episódio de esquizofrenia aguda apre-
cas e ambientais, permanece pouco entendida.6 senta sintomas psicóticos graves e pode incluir
Desde a clorpromazina, muitos outros an- alucinações, delírios, desorganização do pensa-
tipsicóticos foram descobertos e comercializa mento, desconfiança e excitação p sicomotora.
dos nas últimas seis décadas. As estruturas Aqui, há necessidade de intervenção rápida,
químicas dos diversos antipsicóticos são muito muitas vezes demandando hospitalização pa-
diversas; contudo, esses fármacos têm ação far- ra proteção do paciente e de terceiros. Há muito
macológica similar ao produzirem bloqueio do se sabe da eficácia dos agentes antipsicóticos
receptor de dopamina D2. Os antipsicóticos são no controle dos sintomas positivos da esquizo-
geralmente classificados como “típicos” e “atípi- frenia, portanto esses agentes terapêuticos são
cos”, com base em seus efeitos clínicos e meca- utilizados no episódio agudo. A capacidade dos
nismo de ação.7 APGs de reduzir os sintomas positivos e o r isco
Os antipsicóticos típicos ou convencionais de recaída contribuiu para os desfechos clínicos
(também chamados de APGs) podem ser classi- de muitos indivíduos com esquizofrenia. No en-
ficados como de baixa potência (clorpromazina, tanto, cerca de 30% dos pacientes com exacer-
tioridazina), média potência (perfenazina, tri- bações psicóticas agudas têm pouca ou nenhu-
fluoperazina) e alta potência (pimozida, flufe- ma resposta aos APGs, e até 50% apresentam
nazina e haloperidol).1 Além disso, podem ser apenas resposta parcial. Além disso, os APGs
divididos de acordo com sua estrutura química, oferecem pouco benefício para melhora dos sin-
conforme listado na Tabela 10.1. tomas negativos ou do comprometimento cog-
Os APGs exibem alta afinidade pelos recep- nitivo.12
tores D2 e são antagonistas totais destes, en- O tratamento de manutenção continuado pa-
quanto os ASGs são antagonistas dos receptores ra indivíduos com esquizofrenia é considerado,
D2, mas têm maior afinidade por outros em geral, como a melhor conduta, para evitar
neurorreceptores, entre os quais os receptores retorno dos sintomas após a resolução dos sin-
serotonérgicos 5-HT2A.12 Mais recentemente,
foram desenvolvidos compostos representando
tomas do episódio agudo. O argumento presente
em algumas publicações16-18 é o de que o impac-
variações nessa superfamília dos receptores D2, to a curto e a longo prazos das exacerbações e
por exemplo, os agonistas parciais nos recepto- das hospitalizações no bem-estar dos pacientes
res D2 (aripiprazol e brexpiprazol)13 e compos- justifica os efeitos adversos imediatos e cumu-
tos com seletividade para o receptor dopami- lativos dos medicamentos. Como não existem
nérgico D3 (cariprazina).14 marcadores diagnósticos que distingam entre
Os APGs produzem vários efeitos colaterais, indivíduos que podem manter períodos muito
inclusive síndromes extrapiramidais (SEPs) longos de estabilidade (com remissão dos sin-
agudas, bem como discinesia tardia associada à tomas) na ausência de agentes antipsicóticos
exposição a longo prazo, que são causadas pelo versus aqueles que podem experimentar exacer-
bloqueio das vias nigroestriatais dopaminérgi- bação,19 e uma vez que o impacto da exacerba-
cas. Os APGs de baixa potência têm alta afini- ção é prejudicial e desmoralizante, todos os in-
dade pelo receptor colinérgico M1 muscaríni- divíduos afetados por esquizofrenia crônica são
co, além de produzirem bloqueios de recepto- encorajados a aceitar o tratamento de manuten-
res histaminérgicos H1 e α1-adrenérgicos, re- ção contínuo.
sultando em perfis de efeitos colaterais parcial- O bloqueio permanente dos receptores pode
mente distintos e sobrepostos (p. ex., d éficits causar supersensibilidade, que pode, após a in-
cognitivos e sedação).15 Em grande parte, de- terrupção abrupta dos antipsicóticos, contribuir
vido às SEPs, muitos clínicos argumentam que para a exacerbação rápida e frequente.20,21 Essa
os únicos pacientes para quem os antipsicóti- ideia é apoiada por estudos em roedores que de-
cos típicos são claramente preferíveis são aque- monstram que o tratamento crônico com an-

NEUROBIOLOGIA DOS TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS 115
TABELA 10.1
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS CONFORME A ESTRUTURA QUÍMICA
Princípio ativo Meia-vida Dose equivalente Faixa terapêutica

(em horas) a 100 mg de (mg)
clorpromazina (mg)
Fenotiazinas alifáticas
Clorpromazina 24 100 50-1.200
Levomepromazina 16-77 120 400-600
Fenotiazinas piperidínicas
Periciazina – – 15-75
Pipotiazina – – 10-20
Tioridazina 7-9 100 300-800
Fenotiazinas piperazínicas
Flufenazina 24 1-2 2,5-20
Trifluoperazina 11-13 2-8 5-30
Butirofenonas
Haloperidol 24 1,6-2 10-20
Droperidol 2 1 2,5-10
Tioxantenos
Zuclopentixol 20 50 10-75
Difenilbutilpiperidinas(CÓPIA CONTROL ADA)

Pimozida 50-200 2 2-20
Fonte: Dahl e colaboradores,8 Danivas e Venkatasubramanian,9 Cordioli e colaboradores,10 e Lin e colaboradores.11
tipsicóticos aumenta as densidades do receptor cos bloqueadores dopaminérgicos não encon-

dopaminérgico.22 Argumenta-se que o agrava- trou diferenças entre as duas modalidades
mento dos sintomas após a interrupção dos an- quanto à piora dos sintomas.25 Publicações re-
tipsicóticos pode refletir o efeito da abstinência, centes apoiam essa afirmação, mostrando que a
em vez da perda do benefício dos medicamen- maioria das recaídas ocorre meses e anos após a
tos.23 Uma explicação alternativa para o r ápido interrupção, em vez de após ou imediatamente
agravamento da descontinuação do medica- após a interrupção.26
mento é a possibilidade de agentes antipsicóti
cos com efeitos anticolinérgicos intrínsecos
produzirem rebote colinérgico após sua retira ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
da, que se manifesta como mal-estar geral e po-
de ser confundido com piora dos sintomas.24 No O antagonismo serotonérgico- dopaminérgico
entanto, uma metanálise que comparou a des- explica algumas das ações clínicas atípicas de
continuação abrupta versus gradual dos fárma vários antipsicóticos atípicos. A serotonina

(5-HT), quando ativa o heterorreceptor pré- relatos de agranulocitose, levando alguns pa-
-sináptico 5-HT2A, inibe a liberação de dopa cientes à morte.44 Ela causa ganho de peso e dis-
mina (DA). Assim, o antagonismo 5-HT2A do túrbios metabólicos e está associada a aumen-
antipsicótico atípico vai impedir essa inibição, to da incidência de convulsões e miocardite.45
predominando a liberação de DA. Esse efeito Apesar das preocupações em relação à seguran-
compensa a ação do antagonismo D2, o que po- ça, a clozapina é o medicamento antipsicótico
de diminuir efeitos colaterais extrapiramidais, mais eficaz e foi reintroduzida no mercado dos
por exemplo.27,28 Outro aspecto relevante diz Estados Unidos em 1990, mas usada apenas
respeito à rápida dissociação dos antipsicóticos para esquizofrenia resistente ao tratamento.31
atípicos dos receptores D2, favorecendo que os A clozapina sofre metabolismo oxidativo no fí-
receptores fiquem livres para serem estimula- gado, predominantemente pela CYP1A2.46 O ta-
dos também pela DA endógena em algumas ho- bagismo leva a uma potente indução da ativida-
ras do dia, sem comprometer o efeito antipsicó- de enzimática da CYP1A2, o que resulta em ní-
tico.29 Outro aspecto relacionado a alguns an- veis sanguíneos de clozapina significativamen-
tipsicóticos atípicos é o agonismo parcial D2, te menores em fumantes em comparação a não
em que a função dopaminérgica é diminuída, fumantes.47
mas não bloqueada totalmente.30
A clozapina é considerada o protótipo dos
ASGs, demonstrando eficácia elevada sem pro- EFEITOS COLATERAIS DOS
duzir SEPs. Além disso, a clozapina mostrou-se ANTIPSICÓTICOS
superior à clorpromazina na esquizofrenia re-
sistente ao tratamento. No entanto, a clozapina SÍNDROMES EXTRAPIRAMIDAIS
também foi associada a risco elevado de toxici-
dade hematológica potencialmente letal (agra- Parkinsonismo
nulocitose).31 Consequentemente, ASGs adicio- Esse tipo de sintoma extrapiramidal é assim de-
nais foram introduzidos, entre os quais risperi- nominado por ser fenomenologicamente simi-
dona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona, no lar aos sintomas de rigidez, tremor, bradicinesia
esforço de manter os benefícios terapêuticos da e instabilidade postural encontrados na doença
clozapina sem o risco associado de discrasias
sanguíneas.32,33 O aripiprazol é outro agente far-
de Parkinson. Não obstante o advento da clo-
zapina e de outros agentes antipsicóticos atí-
macologicamente diferente que, às vezes, é con- picos, os agentes antipsicóticos convencionais
siderado um ATG.34 A menor incidência de SEPs (típicos) continuam sendo utilizados. O parkin-
é a principal vantagem dos antipsicóticos de no- sonismo induzido por antipsicóticos é um efei-
va geração em comparação com a maioria dos to adverso altamente frequente. O exame neu-
APGs.35 Entretanto, a maioria dos ASGs tem ris- rológico é geralmente suficiente para a detecção
co maior de causar ganho de peso36 e distúrbios do início do parkinsonismo e deve ser realiza-
no metabolismo glicídico37 e lipídico.38 do com frequência nos primeiros três meses de
Os antipsicóticos atípicos (alguns não dispo- tratamento. Além de diminuir o desconforto do
níveis no Brasil) dividem-se em classes,39 con- paciente, o monitoramento do parkinsonismo
forme mostra a Tabela 10.2. induzido por antipsicóticos também serve para
identificar a dosagem minimamente eficaz ne-
cessária para cada paciente individual. Várias
CLOZAPINA estratégias são utilizadas no manejo do parkin-
A clozapina tem farmacologia muito rica (uma sonismo induzido por antipsicóticos, entre as
forma talvez mais elegante de dizer que é um fár- quais redução da dose, mudança para outros
maco “sujo”, por atuar em diversos receptores). agentes antipsicóticos e uso de medicamentos
Ela atinge receptores adrenérgicos, muscaríni- antiparkinsonianos, como agentes anticolinér-
cos, histaminérgicos, dopaminérgicos e seroto- gicos e amantadina. No Brasil, é comum a utili-
nérgicos. A clozapina foi introduzida na Europa zação da prometazina, um agente anti-histamí-
na década de 1970 e retirada do mercado após nico com propriedades anticolinérgicas, no ma-

TABELA 10.2
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS CONFORME A ESTRUTURA QUÍMICA
Princípio ativo Meia-vida (em Dose equivalente Faixa terapêutica

horas) a 100 mg de (mg)
clorpromazina (mg)
Benzodiazepínicos
Asenapina 13-39 4-5 10-20
Clozapina 10-17 50-100 200-900
Olanzapina 21-54 5 7,5-25
Quetiapina 7-12 75-150 400-800
Indolonas
Lurasidona 20-40 16-20 40-120
Paliperidona 23 1,5-2 6-12
Risperidona 3-24 1-2 2-6
Ziprasidona 7 40-60 80-160
Benzamidas
Amissulprida 12-19 100 600-1.200
Sulpirida 7 200 400-1.800
Agonistas parciais D2
Aripiprazol 75 7,5 10-30
Brexpiprazol ( C Ó P I91A C O N T– R O L A D A1-4)

Fonte: Danivas e Venkatasubramanian,9 Cordioli e colaboradores,10 Lin e colaboradores,11 Cruz e Vieta,40 Citrome,41 Loebel e
Citrome,42 e Diefenderfer e Iuppa.43
nejo de sintomas extrapiramidais induzidos por primeiras 10 semanas de tratamento. Pacientes

antipsicóticos. Os agentes anticolinérgicos con- idosos são o grupo de maior risco para o desen-
tinuam sendo a base do tratamento farmacoló- volvimento de parkinsonismo. Muitas vezes,
gico do parkinsonismo induzido por antipsicó- torna-se difícil a distinção entre depressão e
ticos em pacientes mais jovens. A amantadina sintomas negativos de parkinsonismo. A res-
é um agente mais bem tolerado para pacientes posta à redução do medicamento antipsicótico
idosos, com eficácia semelhante à dos agentes ou ao uso de antiparkinsonianos pode diferen-
anticolinérgicos. O uso rotineiro de anticolinér- ciar o parkinsonismo da depressão ou dos sin-
gicos profiláticos é claramente c ontraindicado tomas negativos da esquizofrenia. Contudo, um
em idosos. Uma avaliação de risco-benefício in- quadro depressivo pode coexistir com parkin-
dividualizada é necessária para o uso profilático sonismo.48
de agentes anticolinérgicos em pacientes mais
jovens. O parkinsonismo induzido por antipsi- Distonia aguda
cóticos ocorre mais frequentemente nos indi- A distonia aguda pode ser causada por medica-
víduos tratados com antipsicóticos típicos nas mentos antipsicóticos, antieméticos e antide-

pressivos e é muito mais frequente com a uti- persistentes, e um aumento subsequente da do-
lização de antipsicóticos, particularmente com se não é apenas ineficaz, mas muitas vezes exa-
os APGs. A distonia aguda causada pelo trata- cerba a acatisia induzida por antipsicóticos52,53
mento medicamentoso pode perturbar grave- ou por inibidores seletivos da recaptação de se-
mente a relação entre médico e paciente e deve rotonina (ISRSs).54 A falha em identificar corre-
ser evitada. Pacientes que desenvolvem postu- tamente a acatisia pode ter implicações catas-
ra anormal ou que apresentam espasmos mus- tróficas, uma vez que o aumento de sua gravi-
culares dentro de sete dias do início da farma- dade tem sido associado ao surgimento e/ou ao
coterapia ou de rápido aumento na dose de agravamento de ideação suicida, agressão e vio-
um medicamento podem ser diagnosticados lência.55
com distonia aguda induzida por tratamento
medicamentoso. Para tratar a condição, é ne- Discinesia tardia
cessário administrar 5 mg de biperideno por A discinesia tardia é uma das complicações mais
via intramuscular; isso é quase sempre efetivo temidas do tratamento com antipsicóticos, em-
em 20 minutos. Os fatores de risco para disto- bora também possa ocorrer com outras classes
nia aguda induzida por medicamentos incluem de medicamentos.56 Ela tipicamente se desen-
idade jovem, sexo masculino, uso de cocaína e volve após meses ou anos de exposição e é ca-
história de distonia aguda. A distonia induzida racterizada por movimentos atetoides ou co-
por medicamentos pode ser evitada adicionan- reiformes involuntários da face inferior, extre-
do-se, durante os primeiros 4 a 7 dias de trata- midades e/ou músculos do tronco. Mais comu-
mento, agentes a nticolinérgicos à farmacotera- mente, tais movimentos apresentam-se como
pia com antipsicóticos ou iniciando-se o trata- caretas, estalos, movimentos da língua e piscar
mento com antipsicóticos atípicos.49 de modo excessivo. Representando d esconforto
maior, os sintomas podem persistir por m uito
Acatisia tempo depois que o medicamento é desconti
A acatisia é um transtorno do movimento carac- nuado e ser permanentes em alguns casos
terizado por sentimentos subjetivos de inquie- (a discinesia com duração inferior a um mês
tação interna ou nervosismo com um desejo ir- após a retirada do antipsicótico pode ser consi
resistível de se mover, levando à realização de
movimentos repetitivos, como balanço e cruza-
derada uma entidade clínica separada, a “disci-
nesia de retirada”).57 As estimativas de preva
mento de pernas, oscilação ou mudança persis- lência variam, mas uma grande revisão sistemá
tente de um pé para outro. O primeiro relato de tica de aproximadamente 40 mil pacientes, pu-
acatisia relacionada a medicamentos o correu blicada em 1992,58 sugeriu que cerca de 24% dos
a partir de 1960, quando Kruse50 descreveu pacientes tratados com antipsicóticos tinham
três pacientes que desenvolveram “ inquietação discinesia tardia. Acredita-se que a prevalência
muscular” enquanto tomavam fenotiazinas. tenha declinado desde então, devido ao uso de
A acatisia foi subsequentemente agrupada com medicamentos mais novos e a doses mais mo-
outros transtornos do movimento induzidos deradas. A presença precoce de SEPs é um fator
por antipsicóticos, entre os quais parkinsonis- de risco particularmente útil, justificando a re-
mo e distonia, sob a denominação de SEPs.51 dução da dose ou a substituição do antipsicóti-
A acatisia representa um desafio significati- co antes que a discinesia tardia seja induzida.59
vo na prática clínica. A apresentação clínica da
acatisia pode ser de difícil reconhecimento na- Síndrome neuroléptica maligna
queles pacientes que frequentemente descre- A síndrome neuroléptica maligna é um dos efei-
vem queixas vagas e inespecíficas, como nervo- tos adversos mais perigosos dos antipsicóticos.
sismo, tensão interna, desconforto, inquietação Os sinais da síndrome são febre, instabilidade
e/ou incapacidade de relaxar. Como resultado, autonômica, rigidez e estado mental alterado,
esses sintomas costumam ser diagnosticados associados a leucocitose e elevação da creatino-
erroneamente como ansiedade e/ou agitação fosfoquinase (CPK). A mortalidade foi estimada

em cerca de 5%.60 A síndrome neuroléptica ma- ça articular degenerativa, diabetes melito tipo 2
ligna relacionada a ASGs, particularmente a clo- e suas complicações, doenças c ardiovasculares
zapina, pode ser menos provável de apresentar e cerebrovasculares, bem como alguns tipos de
sinais de parkinsonismo.61,62 As estimativas de câncer e patologias hepáticas e renais. Embora
incidência variam amplamente, com os maio- o ganho de peso comumente acompanhe outros
res estudos recentes relatando taxas de 0,02 efeitos metabólicos colaterais, alterações adver-
a 0,04%.60,63,64 O fator de risco mais importan sas nos lipídeos e sensibilidade à insulina podem
te é história prévia da síndrome. Os fatores de ocorrer independentemente do ganho de peso.68
risco farmacológicos incluem polifarmácia an-
tipsicótica, antipsicóticos de alta potência, ad- Ganho de peso
ministração parenteral, aumento rápido da do- Os antipsicóticos apresentam diversos efeitos
se e uso de aripiprazol, lítio e benzodiazepínicos colaterais. De maneira geral, há uma diferença
(BZDs).60,63,64 Diversas comorbidades médicas, no perfil de tolerabilidade entre os agentes an-
exposição ao calor, desidratação e contenção tipsicóticos típicos e os atípicos, refletindo pro-
também estão associados à síndrome.63,65 priedades farmacológicas distintas.69,70 Os an-
A síndrome neuroléptica maligna é uma tipsicóticos atípicos têm maior propensão a
emergência médica, muitas vezes exigindo cui- produzir ganho de peso e obesidade. Uma me-
dados intensivos. A evidência encontra-se em tanálise36 concluiu que a clozapina e a olan-
relatos de casos, em vez de ensaios clínicos ran- zapina estão associadas a maior ganho de peso,
domizados. Para o psiquiatra, os primeiros pas- com efeitos intermediários demonstrados para
sos são a retirada imediata de todos os antipsi- a quetiapina, a risperidona e a clorpromazina
cóticos e medicamentos relacionados (p. ex., e alterações menores ou mínimas no peso com
metoclopramida), medidas de resfriamento e haloperidol, ziprasidona e aripiprazol. Nessa
transferência para um nível mais intensivo de metanálise,37 foi verificado que ganhos de pe-
atendimento.64 A hidratação intravenosa agres- so em 10 semanas foram de 4,45 kg para a clo-
siva e a correção de desequilíbrios eletrolíticos zapina, 4,15 kg para a olanzapina, 2,10 kg para
são essenciais. Os BZDs podem ser úteis no tra- a risperidona e 0,04 kg para a ziprasidona. Au-
tamento da síndrome e são preferíveis à conten- mentos acima de 4 kg podem representar ganho
ção física em pacientes agitados.61 O relaxante
muscular dantrolene e o agonista D2 bromo-
superior a 5% do peso total, o que está associado
a aumento da morbidade e da mortalidade. Es-
criptina estão entre os medicamentos de primei- ses efeitos relativos para os ASGs foram aceitos
ra linha para o tratamento da síndrome maligna por uma conferência de consenso em 2004, que
ou neuroléptica maligna moderada.60 A eletro- enfatizou que a clozapina e a olanzapina não
convulsoterapia (ECT) tem sido usada com su- são apenas diferenciadas dos outros ASGs em
cesso em casos refratários ao tratamento.66 seus efeitos sobre o peso corporal, o diabetes e
a hiperlipidemia, mas também dos agentes an-
tipsicóticos clássicos de primeira geração.71
EFEITOS METABÓLICOS
Muitos medicamentos antipsicóticos estão as- Hiperprolactinemia
sociados, em graus variáveis, a ganho de peso, Há associação entre hiperprolactinemia de lon-
hipertensão e efeitos adversos no m etabolismo ga duração e osteoporose, fraturas do quadril e
de lipídeos e glicose.67 Vários antipsicóticos es- até câncer de mama. Estudos mostram aumen-
tão associados a ganho de peso significativo, e to de risco para o câncer de mama em mulhe-
praticamente todos os antipsicóticos são conhe- res com esquizofrenia de 20 a 42% e de 16% em
cidos por causar ganho de peso entre os jovens.68 usuárias de antipsicóticos antagonistas dopa-
O ganho de peso está entre os efeitos colaterais minérgicos. Queixas de amenorreia também
mais importantes dos antipsicóticos, porque são comuns em pacientes com a doença medi-
é angustiante para os indivíduos e aumenta o cadas com antagonistas dopaminérgicos. A ris-
risco de eventos adversos à saúde, como doen- peridona e a amissulprida apresentam taxas de

hiperprolactinemia em mulheres de 80 a 90%. EFEITOS CARDIOVASCULARES

A olanzapina produz taxas mais baixas do que
os agentes típicos. A quetiapina e o aripiprazol Hipotensão ortostática
apresentam as menores taxas, e a clozapina ra- Todos os antipsicóticos apresentam algum risco
ramente promove o desenvolvimento de hiper- de hipotensão ortostática, definida como queda
prolactinemia.72 ≥ 20 mmHg na pressão arterial sistólica ou
Uma revisão73 mostrou que, embora a hiper- ≥ 10 mmHg na pressão arterial diastólica dentro
prolactinemia geralmente seja definida como de três minutos após o indivíduo levantar-se.
um nível sustentado de prolactina acima do li- A hipotensão ortostática pode levar a tontura,
mite superior, os valores limites mostram al- síncope, quedas e piora da angina e deve ser
gum grau de variabilidade nos relatórios clíni- avaliada tanto pela história quanto pela m
edida.
cos, dificultando a interpretação e a compara- Os fatores de risco incluem doenças sistêmicas
ção de dados entre os estudos. Além disso, mui- que causam instabilidade autonômica (p. ex.,
tos relatos clínicos fornecem pouco ou nenhum diabetes, dependência de álcool, doença de
dado detalhando a medição da prolactina. Parkinson), desidratação, interações medica-
As maiores taxas de hiperprolactinemia são mentosas e idade.74 Clorpromazina, sertindol
consistentemente relatadas com a missulprida, (não disponível no Brasil), clozapina e quetia-
risperidona e paliperidona, enquanto aripipra pina parecem apresentar o maior risco,75,76 e da-
zol e quetiapina têm o perfil mais favorável em dos sugerem que a iloperidona (outro antipsicó-
relação a esse desfecho. Entretanto, todos os tico não disponível no Brasil) também é de alto
ASGs podem promover elevações de prolactina, risco.77 A hipotensão ortostática é mais comum
especialmente no início do tratamento. Consi- nos primeiros dias de tratamento ou quando a
derando a propensão dos antipsicóticos mais dosagem do fármaco é aumentada. A maioria
recentes de elevar a prolactina, evidências dos pacientes desenvolve tolerância a esse efei-
parecem indicar que esses agentes têm um to após 4 a 6 semanas de tratamento.78
perfil de prolactina comparável ao da clozapina
(asenapina e iloperidona) ou ao da ziprasidona Morte cardíaca súbita
e da olanzapina (lurasidona). Elevações de pro- Os antipsicóticos estão associados a aumento de
lactina com medicamentos antipsicóticos ge
ralmente são dose-dependentes. No entanto, os
1,5 a 4 vezes no risco de morte cardíaca súbi-
ta.79-82 Os fatores de risco incluem o uso de altas
antipsicóticos com alto potencial de elevação da doses ou administração rápida de tioridazina
prolactina (amissulprida, risperidona e palipe- ou antipsicóticos butirofenônicos, hipertensão
ridona) podem ter profundo impacto nos níveis preexistente ou doença cardíaca isquêmica.81,83,84
desse hormônio mesmo em doses relativamen- Existem dados conflitantes em relação à asso-
te baixas. Já aqueles com efeito mínimo na pro- ciação com a idade.81,85 Não há evidências de
lactina, na maioria dos casos, podem manter os que os ASGs sejam mais seguros do que os APGs
níveis dela inalterados (quetiapina) ou reduzir como classe.80
(aripiprazol) em todas as doses. Embora a to- O principal mecanismo proposto para a mor-
lerância e a diminuição dos valores de prolac- te cardíaca súbita associada aos antipsicóticos
tina após a administração a longo prazo de an- é o bloqueio das correntes de potássio repolari-
tipsicóticos que elevam esse hormônio possam zantes e o prolongamento do intervalo QT, le-
ocorrer, as elevações, na maioria dos casos, per- vando a arritmias ventriculares. A medição do
manecem acima do limite normal. Apesar de os QT fornece orientação limitada em termos de
antipsicóticos serem a causa mais comum de risco. No entanto, o QTc maior que 500 ms ou
hiperprolactinemia induzida por medicamen- um aumento de 60 ms acima do valor basal são
tos, pesquisas recentes demonstraram que a hi- considerados uma preocupação clara.86 É es-
perprolactinemia pode ser preexistente em uma sencial que o médico considere todos os medi-
parcela substancial de pacientes sem experiên- camentos que o paciente esteja tomando, pois
cia prévia com antipsicóticos com primeiro epi- um conjunto diversificado de fármacos causa
sódio de psicose ou estado mental de risco.73 o prolongamento do intervalo QT.87 Alguns fa-

tores de risco podem tornar perigoso um pro- tes,92-94 sendo a cetamina um bom exemplo dis-
longamento modesto do intervalo QT, entre so.95
eles bradicardia, hipocalemia, hipomagnese- O restante de tal tópico tenta traçar um pa-
mia, insuficiência cardíaca congestiva, fibrila- norama dos mecanismos de ação implicados
ção atrial, sexo feminino, polimorfismos do ca- nesse processo e as classificações dos fármacos
nal iônico87 e uso crônico de cocaína e álcool.86 de acordo com suas características partilhadas.
Devido ao escopo do capítulo, não serão explo-
radas as idiossincrasias de cada molécula dis-
ponível no mercado nacional.
ANTIDEPRESSIVOS
Conforme mencionado no início deste c apítulo, PRINCIPAIS MECANISMOS DE
o surgimento da clorpromazina na década de AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS
1950 caracteriza o início da psicofarmacologia
moderna, deflagrando a busca por outros psico- Em geral, os medicamentos listados nesta seção
fármacos que resultou, ainda na mesma década, otimizam a neurotransmissão nas três vias já
na descoberta – por meio do teste de moléculas citadas: a serotonérgica, a noradrenérgica e/ou
estruturalmente similares à clorpromazina – do a dopaminérgica. As formas distintas de atingir
primeiro antidepressivo, a imipramina.88 esses efeitos e os agrupamentos diferentes des-
Esse é o início do uso terapêutico dos antide- sas ações determinam a classe do antidepressi-
pressivos tricíclicos (ADTs), classe da imipra- vo em questão.
mina, para os pacientes com humor rebaixado. No que concerne à via serotonérgica, as prin-
Ao conhecer melhor as outras classes atualmen- cipais ações descritas são: redução da recaptação
te disponíveis de antidepressivos, é p ossível no- da 5-HT por meio da inibição de seu transporta-
tar que os ADTs são, entre as principais, a única dor (SERT), inibição da enzima monoaminoxi-
nomeada por sua estrutura química (possuem dase (MAO), com consequente redução da degra-
três anéis, o que embasou a nomenclatura); to- dação de 5-HT, e modulação dos neurônios sero-
das as demais apresentam nomes em referência tonérgicos mediante a interação noradrenérgica
com os heterorreceptores α2-pré-sinápticos.
ao mecanismo de ação proposto. Esse fato, pa-
ra além de mera curiosidade, é importante por A via noradrenérgica, por sua vez, é estimu-
ilustrar a indisponibilidade inicial de informa- lada por meio da redução de recaptação da NA
ções técnicas acerca das substâncias utilizadas pela inibição do transportador de noradrenalina
e sua farmacodinâmica; tais incertezas se in- (NAT), da modulação dos neurônios noradre
serem também no contexto maior de dúvidas nérgicos por antagonismo nos autorreceptores
sobre a etiologia e as alterações biológicas dos α2-pré-sinápticos, bem como da inibição da
transtornos mentais em si. MAO agindo nos mesmos moldes relatados pa-
Contudo, o avanço no entendimento dos cir- ra a 5-HT.
cuitos de neurotransmissão envolvidos na ação Já para a otimização de neurotransmissão da
terapêutica dos antidepressivos ajudou a for- DA, os principais mecanismos implicados são a
mular hipóteses ainda essenciais para o enten- redução de recaptação dessa monoamina pela
dimento atual desses transtornos, como a hi- inibição de seu transportador (DAT) e, mas ape-
pótese monoaminérgica.89-91 Esse foi o pilar de nas em uma área específica do SNC, pelo blo-
todos os tratamentos farmacológicos propostos queio do NAT (i.e., devido à baixa concentração
para a depressão por um bom tempo, com base de DAT no cortéx pré-frontal, é o NAT que exer-
na observação de que as moléculas clinicamente ce essa função para a DA, portanto, aumentando
relevantes atingiam seus efeitos por meio da re- a disponibilidade e o raio de difusão dopaminér-
gulação de vias serotonérgicas, noradrenérgicas gico nessa área cerebral).
ou dopaminérgicas. Atualmente, há outras hi- Ademais, há outros efeitos mediados pelas
póteses em circulação, bem como investimento moléculas não relatados anteriormente que in-
em terapias que atuem mediante vias diferen- terferem em sua tolerabilidade ou seu perfil de

efeitos colaterais, o que será mencionado a se- rica (a iproniazida, primeiro fármaco que teve
guir nos subtópicos de cada classe. seu efeito antidepressivo observado e atribuído
à inibição da MAO, foi descoberta por serendi-
pismo na mesma década da imipramina)102 e,
PRINCIPAIS CLASSES DISPONÍVEIS além disso, partilham com eles o fato de terem
DOS ANTIDEPRESSIVOS eficácia terapêutica confirmada, mas uso práti-
co restrito devido a seu perfil de segurança.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS A MAO é uma enzima com dois subtipos, A e
Os fármacos pertencentes a essa classe são ca- B, que apresentam padrão de distribuição dife-
racterizados por, além da estrutura química rente pelo corpo e metabolizam um grupo dis-
já citada, atingirem seu efeito terapêutico por tinto de substâncias. Nosso interesse recai sobre
meio da inibição de recaptação tanto da 5-HT a MAO-A, já que é esse o subtipo implicado no
quanto da NA (agindo no SERT e no NAT con- efeito antidepressivo da classe.103
forme já mencionado).96 Contudo, no caso dos A preocupação clássica com esses fármacos
ADTs, tão importante quanto os mecanismos está vinculada à orientação dietética acerca dos
que geram a ação benéfica é o entendimento do alimentos com tiramina (p. ex., queijos enve-
que medeia seus efeitos colaterais, já que – com- lhecidos), já que a inibição da MAO-A gera di-
provadamente efetivos na depressão – 97,98 esse é ficuldade de processar essa substância, e, caso
o maior impedimento ao uso dos agentes dessa o paciente consuma algum alimento rico nela,
classe na prática clínica.99 Tais características pode haver picos pressóricos com graves reper-
adicionais das moléculas também são o que as cussões clínicas. Essa reação é conhecida como
diferencia dos inibidores da recaptação de se- cheese effect, embora esse não seja o único ali-
rotonina e noradrenalina (IRSNs), ou antide- mento passível de restrição, tampouco todos os
pressivos duais, já que essa outra classe utiliza queijos causem o descontrole tensional.104
os mesmos mecanismos de ação dos ADTs (con- Outra preocupação pertinente em relação à
vém lembrar que, por inibirem o NAT, ambas as utilização dos IMAOs é o uso concomitante com
classes causam otimização da neurotransmis- outros fármacos, marcadamente os ADTs sero-
são dopaminérgica no córtex pré-frontal). tonérgicos (p. ex., clomipramina), pelo risco de
Esses efeitos paralelos dos ADTs ocorrem
por sua marcante interferência nas vias colinér-
síndrome serotonérgica,105 e os agentes simpa-
ticomiméticos, pelo risco de crise hipertensiva.
gicas, histamínicas e adrenérgicas (todos em Nesses casos, é interessante, como princípio ge-
bloqueio), o que explica boa parte dos sintomas ral, apenas introduzir IMAO após dias da sus-
adversos mais relatados com os agentes dessa pensão de fármacos como os recém-citados.
classe (p. ex., xerostomia, obstipação, hipoten- Apesar de haver outros fármacos dessa clas-
são postural, taquicardia, ganho de peso e so- se disponíveis no mercado nacional, o medica-
nolência). Entre os efeitos adversos dessa clas- mento de maior interesse psiquiátrico comer-
se, é necessário dar atenção especial para o ris- cializado atualmente é a tranilcipromina.
co cardíaco aumentado devido ao bloqueio dos
canais de sódio sensíveis à voltagem (VSSC) no
coração, o que pode gerar arritmias e constitui INIBIDORES SELETIVOS DA
grande preocupação em caso de intoxicação por RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
ADTs.100,101 Os ISRSs foram, devido a sua tolerabilidade e
São exemplos de fármacos dessa classe a eficácia clínica,106 os principais responsáveis
imipramina, a desipramina, a clomipramina, a pela difusão do tratamento farmacológico para
nortriptilina e a amitriptilina. a depressão.
Apesar de haver particularidades farmaco-
dinâmicas de cada molécula (como é o caso,
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE p. ex., da interação com o σ1 descrita na fluvo-
Os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) xamina), o mecanismo antidepressivo caracte-
competem com os ADTs em importância histó- rístico dessa classe é a inibição do SERT.

Os principais efeitos colaterais relatados ticas agregadas (como o antagonismo 5-HT3,

são desconforto gastrintestinal (geralmente que ajuda a reduzir náusea, e o bloqueio H1, que
presente durante a introdução, melhorando confere sonolência) são de grande importância
após adaptação ao medicamento) e disfunções para a escolha dessa opção terapêutica em de-
sexuais. trimento de alguma outra.
A fluoxetina, a fluvoxamina, a sertralina, o A mirtazapina é destituída de efeitos sexuais
citalopram/escitalopram e a paroxetina são os adversos, mas pode promover hiperfagia e ga
ISRSs disponíveis no Brasil. nho de peso significativo.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MULTIMODAIS

SEROTONINA E NORADRENALINA Os fármacos considerados multimodais são as-
Como mencionado na seção sobre os ADTs, os sim chamados devido ao fato de reunirem for-
IRSNs apresentam efeitos terapêuticos simila- mas distintas de ativar as vias monoaminérgi-
res107-110 aos proporcionados pelos ADTs, mas cas por meio de uma mesma molécula; o me-
melhor perfil de segurança. lhor exemplo é a vortioxetina (molécula que
Devido a seu mecanismo noradrenérgico age mediante inibição do SERT, agonismo de
adicional, os medicamentos listados aqui apre- 5-HT1A/5-HT1B/D e antagonismo de 5-HT7
sentam um perfil melhor do que os ISRSs para e 5-HT3).111
sintomas anérgicos, cognitivos e dolorosos. En- A vilazodona também é um exemplo de fár-
tretanto, haverá maior ocorrência de descontro- maco multimodal; já a antiga trazodona reúne
le pressórico nos pacientes tratados com duais as características necessárias para ser cunhada
do que naqueles tratados com ISRSs. com esse termo (age por antagonismo 5-HT2A/
Os fármacos estudados aqui são a duloxeti- 5-HT2C, bem como por inibição do SERT), em-
na, a venlafaxina e a desvenlafaxina, sendo es- bora seja historicamente classificada como an-
ta última o metabólito da anterior, resultante da tidepressivo atípico.
passagem da venlafaxina pelo sistema CYP450
hepático.
( C Ó P I A C O NOUTROS
Toutras
Há R Oclasses
L AdeDantidepressivos
A) ainda não
ANTAGONISTAS α2-ADRENÉRGICOS listadas, por exemplo, os inibidores da recapta-
Essa classe responde pelos mecanismos an- ção de noradrenalina e dopamina (IRNDs, co-
teriormente descritos que utilizam interações mo a bupropiona) e os inibidores seletivos da
com auto e heterorreceptores α2-adrenérgicos recaptação de noradrenalina (ISRNs, como a
para liberação dos neurônios noradrenégicos e atomexetina, antidepressivo indicado para tra-
serotonérgicos, otimizando a sensibilidade de- tamento do transtorno de déficit de atenção/hi-
les aos neurotransmissores disponibilizados. peratividade [TDAH], mas não para depressão).
Devido a esse mecanismo distinto de aumen- Outro medicamento ainda não descrito que
to das sinapses relacionadas às m onoaminas, tem suscitado grande interesse por seu efeito an-
essa classe tem lugar especial na associação tidepressivo é a cetamina. Esse fármaco age por
com outros antidepressivos, o que é sustenta- meio do sistema glutamatérgico (por inibição
do pelo racional de que a junção de mecanismos dos receptores N-metil-D-aspartato [NMDA]),
distintos de incentivo à via geraria agonismo fugindo do padrão monoaminérgico delinea-
farmacodinâmico e, portanto, seria benéfico ao do até então, e demonstra resposta antidepres-
paciente. Em geral, essa associação é feita com siva consideravelmente mais rápida do que os
um IRSN. agentes disponíveis hoje (velocidade compará-
No mercado nacional, o fármaco dessa clas- vel apenas à da ECT). Todavia, os estudos so-
se comercializado é a mirtazapina; é importan- bre o uso psiquiátrico desse anestésico estão em
te mencionar que algumas de suas caracterís- plena vigência, e ainda não há protocolos bem-

-estabelecidos regulando sua utilização clíni- LÍTIO

ca.112-116
O lítio é o único elemento químico descoberto
por um brasileiro, José Bonifácio de Andrada
PRINCIPAIS INDICAÇÕES e Silva,122 e, no fim dos anos de 1940, teve sua
DOS ANTIDEPRESSIVOS aplicabilidade para o manejo do transtorno bi-
polar difundida por John Cade, psiquiatra aus-
Além do efeito benéfico no tratamento de trans- traliano.123 No Brasil, o primeiro médico a uti-
tornos depressivos primários, os psicofárma- lizar o lítio para o tratamento desse transtorno
cos aqui agrupados também demonstram efi- foi Luís Meira Lessa, professor da Universidade
cácia em outros transtornos, tais como trans- Federal da Bahia, na década de 1970.124 Desde
torno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno então, essa substância tem integrado o arsenal
de ansiedade generalizada (TAG), transtorno de farmacoterapêutico da psiquiatria, devido a sua
pânico, transtorno disfórico pré-menstrual, dor eficácia no cuidado de todas as fases do trans-
crônica e climatério. Apesar de terem espaço no torno bipolar, mesmo com seus potenciais efei-
tratamento do transtorno bipolar, esses medi- tos adversos.125
camentos devem ser usados em associação com Pouco se sabe sobre o mecanismo responsá-
um estabilizador do humor, devido ao risco de vel pelas propriedades estabilizadoras do hu-
virada maníaca, especialmente se o antidepres- mor desse íon, contudo aventam-se diversas
sivo utilizado for um ADT. possibilidades, como a inibição da enzima ino-
Apesar de terem indicações nessas patolo- sitol monofosfatase e da glicogênio sintase qui-
gias, é pertinente pontuar que as evidências nase 3 (GSK-3).126 Já quanto aos efeitos positi-
apontam para a possibilidade de os antidepres- vos do fármaco, sabe-se que, além de tratar epi-
sivos funcionarem melhor em condições mais sódios agudos das duas polaridades e prevenir
graves, tendo menor tamanho de efeito em qua- recorrência dos sintomas de humor, o lítio tem
dros leves.117-119 Portanto, pacientes com con- propriedades antissuicídio comprovadas,127 fa-
dições leves são elegíveis para abordagens não to apenas partilhado pela clozapina em pacien-
farmacológicas, como psicoterapia exclusiva, tes com esquizofrenia.128
por exemplo.
(CÓPIA CONTROL ADA) O efeito terapêutico do lítio se dá em níveis
de concentração sérica específicos (entre 0,6
mmol/L até 1,2 mmol/L, sendo que, em episó
dios agudos, o limite inferior passa a ser 0,8
ESTABILIZADORES DO HUMOR mmol/L), fato que, somado ao risco de intoxica
ção aguda pela substância em concentrações
Há, em psiquiatria, certa tendência a utilizar o superiores à desejável, determina a necessidade
termo “estabilizadores do humor” em referên- de monitoramento regular da litemia. Em caso
cia àqueles fármacos com utilidade no manejo de intoxicação aguda – quadro potencialmente
do transtorno bipolar, seja no tratamento de cri- grave, com importante sintomatologia neuroló-
ses de ambas polaridades, seja na profilaxia de gica e gastrintestinal –, pode-se lançar mão de
novos episódios agudos de humor. Entretanto, hemodiálise, já que o lítio é excretado pelo rim
essa alcunha é problemática por intersectar ou- nos mesmos moldes do Na+ (o que justifica o au-
tras classes, já que, com exceção do lítio, os me- mento da concentração sérica do lítio com o uso
dicamentos classicamente considerados estabi- de alguns diuréticos).
lizadores são, em sua maior parte, anticonvulsi- Além disso, é necessário o monitoramento
vantes ou antipsicóticos atípicos.120,121 da função tireoidiana (a substância pode indu-
Como os ASGs já foram elucidados anterior- zir hipotireoidismo) e renal (tanto pelo impacto
mente, esse subtópico vai abordar apenas o lítio da insuficiência renal na depuração do íon
e os anticonvulsivantes, mesmo os que não têm quanto pela possibilidade de diabetes insípido
indicação comprovada para o transtorno bipolar. nefrogênico induzido por fármaco).

ANTICONVULSIVANTES manejo de episódios depressivos em pacientes

com transtorno bipolar, bem como na profilaxia
Os fármacos explorados neste tópico têm em de recorrência de rebaixamento do humor. Con-
comum, além das propriedades originalmente tudo, sua dificuldade posológica no escalona-
voltadas para o controle de epilepsia, o fato de mento inicial (deve ser progredida lentamente
que há pouca definição sobre seus mecanismos para evitar farmacodermia grave) prejudica seu
implicados no controle do humor. Existe, em li- uso nos episódios depressivos agudos.
nhas gerais, a ideia de que eles seriam úteis por A lamotrigina deve ser aumentada com ce-
reduzirem a excitabilidade neuronal, uma vez leridade ainda menor quando associada ao val-
que geralmente medeiam o aumento da trans- proato de sódio. O uso concomitante desses fár-
missão GABAérgica, a redução da transmissão macos aumenta a disponibilidade sérica da la-
glutamatérgica ou a inibição de canais de sódio/ motrigina e, portanto, incrementa o risco de
cálcio voltagem-dependentes.129 rash cutâneo durante a introdução.
A seguir, são apresentadas breves conside-
rações acerca da indicação desses fármacos no
transtorno bipolar. PREGABALINA E GABAPENTINA
A pregabalina e a gabapentina são muito simi-

VALPROATO DE SÓDIO lares, ambas com função adjuvante no transtor-
no bipolar, uma vez que são úteis no tratamen-
Esse fármaco é indicado para tratamento e pro- to de transtornos de ansiedade associados, mas
filaxia de crises, especialmente aquelas de pola- não como estabilizadores do humor. Apresen-
ridade positiva, sendo o valproato, junto ao lí- tam maior utilidade em psiquiatria em outros
tio, o principal agente na farmacopeia de esta- quadros, como dor crônica e TAG, do que em
bilização do humor e apontado por alguns co- transtornos do humor.
mo melhor opção em casos de má resposta ao
lítio (como em pacientes de ciclagem rápida).130
( C Ó P I A C O N T R ANSIOLÍTICOS
CARBAMAZEPINA E OXCARBAZEPINA O L A D A )E HIPNÓTICOS
Esta seção envolve fármacos cujas finalidades
A carbamazepina e a oxcarbazepina são medi- prioritárias na psiquiatria são os efeitos sobre
camentos estruturalmente similares; contudo, a ansiedade (ansiolíticos) e a indução do so-
a diferença sutil em suas estruturas químicas no (hipnóticos). Alguns deles apresentam um
é responsável por melhorar a tolerabilidade da desses efeitos terapêuticos (p. ex., o zolpidem
segunda em relação à primeira. Ademais, é im- é apenas indutor do sono), ambos os efeitos
portante frisar que outra diferença essencial en- (p. ex., o clonazepam e o diazepam são ansiolíti
tre esses medicamentos é que a carbamazepina cos e sedativos) ou, ainda, outros efeitos adicio-
tem eficácia comprovada na polaridade positiva nais aos recém-citados (p. ex., os BZDs também
do transtorno bipolar, enquanto a oxcarbazepi- têm ação anticonvulsivante e de relaxamento
na não tem essa comprovação. muscular). É importante que a prescrição para
Deve-se evitar associar a carbamazepina tratar transtornos psiquiátricos não se baseie
com a clozapina, devido ao risco hematológico exclusivamente nesses medicamentos, deven-
oferecido por ambas. do-se buscar aqueles que são de primeira linha
para esses quadros, e que sejam instituídas es-
tratégias não farmacológicas (psicoterapia e
LAMOTRIGINA higiene do sono). Destarte, reserva-se aos an-
siolíticos/indutores do sono a utilização prefe-
A lamotrigina é o único anticonvulsivante que, rencialmente por curtos períodos e nas meno-
em vez da polaridade positiva, é efetivo para o res doses possíveis, principalmente no caso dos

BZDs e das drogas-z. A Tabela 10.3 apresenta a de 1960.138 A partir daí, vários outros foram lan-
equivalência de dose, a meia-vida e a faixa tera- çados e são muito utilizados até os dias atuais.
pêutica dos ansiolíticos e hipnóticos. O largo repertório de condições psiquiátricas
e clínicas que podem ser tratadas com BZDs
(transtornos de ansiedade, fobias, agressivi
BENZODIAZEPÍNICOS dade, efeito agudo de substâncias e stimulantes,
sia, insônia, epilepsia, quadros espásti
acati
Um número considerável de medicamentos faz cos, abstinência de álcool e sedação para proce
parte dessa classe farmacológica. O clordiaze- dimentos médicos)139-141 e o uso e a prescrição
póxido foi o primeiro deles, comercializado des- excessivos, sobre os quais se faz necessário um
TABELA 10.3
EQUIVALÊNCIA DE DOSE, MEIA-VIDA E FAIXA TERAPÊUTICA DOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Princípio ativo Meia-vida Dose equivalente à Faixa terapêutica

(em horas) do diazepam 5 mg (mg)
Benzodiazepínicos (ação curta a intermediária)
Alprazolam 6-25 0,5 0,5-10
Bromazepam 8-30 3 1,5-18
Clobazam 12-60 10 30-120
Estazolam 8-31 1 1-2
Flunitrazepam 18-30 0,5-1 0,5-2
Flurazepam
( C Ó P I25-114
A C O N T 15R O L A D A15-30
)
Lorazepam 8-20 0,5-1 1-10
Midazolam 1-3,5 7,5 2,5-15
Nitrazepam 15-48 5 5-20
Benzodiazepínicos (ação longa)
Clonazepam 18- 56 0,25-0,5 0,5-16
Clordiazepóxido 5-30 12,5-15 10-150
Cloxazolam 20-90 2 1-12
Diazepam 20-100 5 5-40*
Drogas-z
Zolpidem 2-4 10 5-12,5
Zopiclona 4-8 7,5 7,5
* Na síndrome de abstinência de álcool, podem ser necessárias doses de 60 mg/dia ou até mesmo superiores.
Fonte: Cordioli e colaboradores,10 Bernik e Corregiari,131 Lader,132 Sordi e colaboradores,133 Hara e colaboradores,134 Brett e
Murnion,135 Ochoa e Kilgo,136 e Henrique-Araújo e colaboradores.137

esclarecimento de longo alcance dirigido à po- dência química, com evidente desenvolvimento
pulação em geral e aos médicos no sentido de de tolerância e síndrome de abstinência.138,148,149
evitá-los, concorrem para o amplo emprego des- Vários efeitos colaterais podem decorrer do uso
ses agentes. de BZDs, como modificações na arquitetura do
Os BZDs apresentam em sua estrutura quí- sono, prejuízos nas funções motoras e cogniti-
mica um anel benzênico que se liga a um anel vas, quedas e acidentes, que podem ser particu-
diazepínico e, em conjunto com um grupamento larmente preocupantes em idosos e em pessoas
5-arila, constituem o 5-aril-1,4-benzodiaze- que exerçam atividades que envolvam condu-
pínico.142,143 Essa classe de medicamentos age ção de veículos.149,150
sobre o ácido γ-aminobutírico (GABA), neuro-
transmissor inibitório fundamental do SNC, e
eleva sua atividade em importantes áreas na re- AGONISTAS DOS RECEPTORES
gulação de estados emocionais, a saber: amígda BENZODIAZEPÍNICOS
la, córtex pré-frontal e alças corticoestriadas-
-talâmicas-corticais.144 Os BZDs atuam nos re- Os medicamentos desse grupo, chamados de
ceptores GABAérgicos, sobremaneira nos recep drogas-z, são também conhecidos como hip-
tores GABA-A (ionotrópicos), modulando-os nóticos GABAérgicos não BZDs. Modulam a li-
alostericamente, ou seja, mediante ligação em gação do GABA no receptor GABA-A,151 a par-
um local diferente do agonista no complexo tir de modulação alostérica, assim como os
receptor. Por meio dessa ligação, ocorre a am- BZDs.140,147 Comparados aos BZDs, as drogas-z
pliação da condutância de íons cloreto pelo canal são mais seletivas em nível da subunidade al-
iônico,144,145 gerando a hiperpolarização da mem- fa, o que, em associação a meia-vida mais curta,
brana e, por consequinte, a redução da geração confere a esses agentes possível maior seguran-
dos potenciais de ação (efeito inibitório).145 ça quanto à fadiga no dia seguinte.150
Os BZDs diferem entre si por c aracterísticas O zolpidem é considerado mundialmente
tanto farmacocinéticas quanto farmacodinâmi o mais prescrito do grupo152 e, no Brasil, exis-
cas. Os efeitos predominantes (ansiolítico, hip- te em várias apresentações que variam entre 5 e
nótico, miorrelaxante, anticonvulsivante e am- 12,5 mg, de liberação imediata ou controlada e
néstico), do mesmo modo, são peculiares a ca-
da medicamento146 e decorrem do subtipo de re-
para uso por via oral ou sublingual, e a escolha
deve ser feita de acordo com as características
ceptor GABA-A (determinado a partir das sub da insônia. A apresentação de liberação imedia-
unidades α, β, γ e δ que formam suas estruturas ta pode ser utilizada em horário próximo ao dei-
pentaméricas) que é alvo da ação do fárma- tar à noite, para facilitar a indução do sono; em
co.136,145 O conhecimento das características de padrões de despertares ao longo da madrugada,
cada BZD permite que o médico escolha o mais deve ser dada preferência às apresentações de
adequado, considerando o efeito desejado, a liberação controlada ou, ainda, pode ser utiliza-
partir do quadro a ser tratado, e o perfil de seda a apresentação de liberação imediata no mo-
gurança. mento da interrupção do sono (quando ainda há
A via hepática de metabolização é a pre- pelo menos quatro horas para dormir, ressal-
ponderante, geralmente por meio das enzimas tando-se que essa estratégia está mais relacio-
2C19 e 3A4.133,147 Em hepatopatas, o oxazepam nada a efeito residual no período matutino).151
(indisponível no Brasil) e o lorazepam (dispo- As drogas-z são capazes de gerar um sono
nível no Brasil apenas por via oral) devem ser cuja arquitetura é mais próxima do sono natu-
priorizados, pois são metabolizados apenas pe- ral.140,153 A princípio, foram consideradas como
lo mecanismo de fase II (conjugação) e não ge- de elevada segurança, mas foi identificado pos-
ram metabólitos ativos.133 teriormente que tais agentes requerem cuida-
Alguns problemas podem estar associados dos no uso, em qualquer circunstância, e, com
aos BZDs, sobretudo diante de uso indiscrimi- maior importância, na população idosa, levan-
nado. São capazes de induzir quadros de depen- do em conta, sobretudo, o risco de quedas.154

Uma revisão forneceu dados de pesquisas que

verificaram que a zopiclona e o zolpidem podem MEDICAMENTOS USADOS EM
aumentar o risco de acidente automobilístico DEPENDÊNCIA QUÍMICA: ÁLCOOL
em decorrência de efeito residual. O conjunto E OUTRAS SUBSTÂNCIAS
de estudos para as drogas-z nesse tipo de aci-
dente gerou resultados controversos. De ante- Tratamentos de dependência química geral-
mão, deve haver cautela no uso desses fármacos mente não devem se basear de modo exclusivo
associado à prática de direção de veículos, prin- em condutas farmacológicas, necessitando de
cipalmente em pessoas com idade mais avan- abordagem multifacetada e multiprofissional.
çada (um estudo mostrou alterações significa- Dessa forma, deve-se ter cuidado para que o
tivas em funções essenciais para a direção auto- médico, o usuário e os familiares não desenvol-
motiva entre indivíduos entre 55 e 65 anos).155 vam otimismo exagerado em relação à eficácia
As seguintes manifestações também podem es- da intervenção psicofarmacológica. Grosso mo-
tar associadas ao uso de drogas-z, notadamente do, os fármacos em si não suscitam motivação
nos idosos: alterações da marcha, desequilíbrio, para a interrupção do consumo, mas podem fa-
amnésia anterógrada, sintomas psicóticos, deli- vorecer esse desfecho em pessoas já motivadas
rium, excitabilidade e atividades anormais du- e/ou submetidas a intervenções não medica-
rante o sono (p. ex., conversar, manter relações mentosas que promovam o desenvolvimento de
sexuais, alimentar-se, dirigir).133,150,156 motivação e de prevenção de recaída. A prescri-
ção deve ser feita de forma racional, abordando
a dependência química em si (quando envolve
AGONISTAS DE MELATONINA uma substância para cuja dependência há me-
dicamentos com algum nível de evidência) e as
O ramelteon (ainda não disponível no Brasil) é o comorbidades psiquiátricas que frequentemen-
primeiro agonista melatonérgico aprovado pe- te acompanham esses quadros.
la Food and Drug Administration (FDA) para a
insônia inicial. Por meio de sua ação potente e
seletiva sobre o receptor MT1, promove sono- NALTREXONA
( C Ó P I A C O N Aprovada
T R Odesde
lência, enquanto, pela estimulação no recep-
tor MT2, sincroniza o relógio circadiano.149,150 L A1994
Dpela
A FDA
) para tratar a de-
Além disso, tem afinidade fraca pelos recepto- pendência de álcool, a naltrexona e seu meta-
res MT3. É um análogo sintético tricíclico da bólito ativo 6β-naltrexol exercem ação de anta-
melatonina, porém mais lipofílico que o hor- gonismo nos receptores opioides μ (principal-
mônio e com maior facilidade para atravessar mente) e κ, além de, em menor magnitude, nos
a barreira hematoencefálica (BHE). Apresen- receptores δ.157,158 O álcool é capaz de induzir a
ta meia-vida que varia entre 0,83 e 1,90 hora, liberação de opioides endógenos, que vão atuar
que é maior que a da melatonina, e, portanto, sobre os receptores μ, o que explica em parte os
melhor capacidade de manutenção do sono. De efeitos prazerosos de seu consumo. A dopamina
modo geral, uma revisão de literatura revelou é liberada indiretamente no nucleus accumbens
que o ramelteon conseguiu melhorar diversos em decorrência da ativação dos receptores μ em
parâmetros, como diminuição do tempo para uma via que envolve neurônios GABAérgicos
adormecer e aumento do tempo total do sono, e dopaminérgicos na área tegmentar ventral
sem afetar de forma clinicamente significativa (ATV). O bloqueio em nível de receptores μ pela
sua arquitetura, gerando, assim, um sono efi- naltrexona mitiga essa liberação de dopamina,
ciente e de boa qualidade. Sua metabolização é e, dessa forma, há redução do efeito de recom-
quase totalmente hepática (predomínio da ati- pensa e da busca pela ingesta do álcool.159,160
vidade enzimática da CYP1A2), e a eliminação Do ponto de vista clínico, a naltrexona gera
ocorre principalmente pela via renal.149 efeitos de diminuição das fissuras e do consumo

tanto de quantidade quanto de número de dias ca congestiva aguda, perda de consciência, con-
do ato de beber.157,160 Efeitos significativamente vulsões, coma e morte.157,165
favoráveis à naltrexona em comparação ao pla- O dissulfiram apresenta um mecanismo adi-
cebo foram evidenciados por meio de metaná- cional de inibição da DA β-hidroxilase, que ca-
lise para a diminuição da autoadministração talisa a conversão da DA à NA. Por conseguinte,
do álcool e para a redução do craving em hu- há elevação por acúmulo de DA em nível cen-
manos no contexto de laboratório.160 Em outra tral e periférico,157,159,165 o que pode colaborar
metanálise, foi encontrada proteção contra re- para os efeitos benéficos do fármaco quanto a
tornos ao consumo pesado (number need to treat quadros de dependência de cocaína, mesmo que
[NNT] = 12) quando a naltrexona foi usada na não haja comorbidade com o uso problemático
dose de 50 mg/dia.161 Para os indivíduos que de álcool. O aumento da DA evita o rápido de-
não respondem a doses habituais de 50 mg/dia, créscimo desse neurotransmissor no sistema
é possível que doses maiores, 100 mg/dia, pro- nervoso após a interrupção do uso da cocaína,
duzam melhores desfechos.162 Além da apre- evitando a fissura e a anedonia. Já durante a in-
sentação de comprimidos de 50 mg para uso toxicação aguda, o dissulfiram pode gerar efei-
diário por via oral, existe a formulação de depó- tos desagradáveis pelo acentuado acúmulo de
sito de 380 mg (não disponível no Brasil) para DA decorrente das ações conjuntas com a co-
aplicação intramuscular em pacientes que apre- caína.165,166 Uma pesquisa com uma pequena
sentam dificuldade de adesão.163 amostra encontrou que, na presença do dissul-
A naltrexona apresenta aplicabilidade na de- firam, as concentrações sanguíneas de cocaína
pendência de opioides, mas requer alguns cui- atingiram níveis mais elevados, por mecanis-
dados para essa finalidade, como não iniciar mos que não foram esclarecidos.167
o uso antes de uma semana da superação dos A prescrição do dissulfiram, para qualquer
sintomas de abstinência. Há risco potencial de uma das situações descritas, deve estar atrela-
overdose em pacientes que descontinuam a nal- da à assinatura de termo de consentimento e a
trexona e recaem no uso de opioide, após longo orientações sobre a interação com o álcool (evi-
período de abstinência, devido à perda da tole- tar o uso/consumo de bebidas, alimentos, pro-
rância. Por fim, as taxas de continuidade no tra- dutos de higiene pessoal e perfumaria e produ-
xas.164 (CÓPIA CONTROL ADA)

tamento costumam ser consideravelmente bai- tos de limpeza que contenham álcool em sua
composição).168
DISSULFIRAM ACAMPROSATO (ACETIL-

-HOMOTAURINATO DE CÁLCIO)
Aprovado pela FDA desde 1951 para a condução
médica da dependência de álcool, o dissulfiram O acamprosato (acetil-homotaurinato de
é considerado um agente aversivo. Promove a cálcio) foi aprovado pela FDA em 2006 para a
inibição da enzima aldeído desidrogenase mito- dependência de álcool. Ele atenua a atividade
condrial, que é a responsável pela conversão do glutamatérgica no sítio da glicina do receptor
acetaldeído em acetato. Portanto, quando o in- NMDA168,169 e no receptor metabotrópico do glu-
divíduo que está utilizando o dissulfiram ingere tamato 5 (mGlu5),169 além de aumentar a ativi-
álcool, mesmo que em pequenas quantidades, dade GABAérgica. Dessa forma, modula essas
ocorre acúmulo de acetaldeído, o que desenca- vias de neurotransmissão, que estão em dese-
deia reação tóxica (Antabuse), cuja sintoma quilíbrio após exposição crônica ao álcool, sem
tologia é rubor facial, cefaleia, dispneia, náu- maiores riscos de desenvolvimento de tolerân-
seas, vômitos, sudorese, sede, dor torácica, visão cia e síndromes de abstinência e de dependên-
turva, estado confusional, com possibilidade cia.163,169
de evolução para quadros mais graves, como Em diversas pesquisas, diminuiu o padrão
depressão respiratória, arritmias cardíacas, in- de consumo de álcool e aumentou o período
farto agudo do miocárdio, insuficiência cardía- de manutenção em sobriedade, aumentando o

tempo médio para o primeiro consumo.170 Jonas captação de NA e DA (produz efeito estimulante
e colaboradores161 encontraram em metanálise semelhante ao da nicotina, em um mecanismo
que o acamprosato preveniu qualquer consu- de simulação), promove inibição não competi-
mo de bebida alcoólica (NNT = 12). A posolo- tiva em diversos receptores colinérgicos nico-
gia padronizada do acamprosato é de dois com- tínicos (α7, α4β2, α3β4, entre outros), e a so-
primidos de 333 mg, três vezes ao dia para peso ma dessas ações parece relevante para a eficá-
corporal acima de 60 kg, com doses mais baixas cia antitabagística, com resultados positivos em
em casos de insuficiência renal (o uso não é re- pesquisas envolvendo modelos animais e hu-
comendado em quadros de prejuízo renal gra- manos.171,176 Um estudo ainda evidenciou que,
ve).163,169 em ratos, a bupropiona ocasionou inibição dos
efeitos da nicotina nos neurônios da ATV e au-
mentou a liberação de DA via bloqueio de recep-
NICOTINA tores nicotínicos não α7 em neurônios GABAér-
gicos, colaborando possivelmente para o suces-
A terapia de reposição de nicotina (TRN) cria so no controle do tabagismo.177 Uma metanálise
a oportunidade de manutenção da autoadmi- revelou que a associação de bupropiona e TRN
nistração de nicotina sem a exposição aos de- foi mais exitosa que o tratamento apenas com
mais produtos nocivos decorrentes da reação de bupropiona.178
combustão associada ao tabagismo. A oferta da
nicotina é feita normalmente em concentrações
um pouco menores que as consumidas por meio VARENICLINA
dos cigarros, em processo de decréscimo a mé-
dio e longo prazos e em apresentações que per- É um agente não nicotínico que, com eleva-
mitem liberação mais lenta171 – até mesmo as da afinidade e seletividade, atua como agonis-
versões em gomas de mascar, spray nasal, ina- ta parcial dos receptores nicotínicos colinérgi-
ladores e pastilhas liberam nicotina mais lenta- cos α4β2, que são os principais responsáveis pe-
mente que o cigarro.172 los efeitos aditivos da nicotina, por sua carac-
Atualmente, a reposição de nicotina está dis- terística de mediar a liberação de DA na ATV.
ponível em adesivos transdérmicos (liberação
mais longa), gomas de mascar, pastilhas, ina-
A vareniclina reduz a liberação de DA em 35 a
60% do observado com a ocupação pela nicoti-
latório e spray nasal (os dois últimos não estão na.171,179-181 Mediante agonismo parcial, há alí-
disponíveis no Brasil), e essas apresentações vio tanto dos sintomas de abstinência quanto
podem ser usadas isoladamente ou em combi- dos relacionados à fissura. Por ocupar os recep-
nação. As melhores evidências de encontram- tores, a vareniclina bloqueia os efeitos da nicoti-
-se nos adesivos transdérmicos e nas gomas de na (em situações de lapsos no tabagismo) e, as-
mascar, e as piores, no spray nasal.172,173 O uso sim, reduz o efeito de recompensa, minimizan-
combinado de adesivos com alguma apresenta- do a satisfação e o reforço e, consequentemen
ção de liberação mais rápida pode promover re- te, a continuidade no consumo.171,180,182 A vare
sultados ainda mais promissores.174,175 niclina tem ação agonista total nos receptores
nicotínicos homoméricos α7, que também con-
tribuem para a liberação de DA decorrente dos
BUPROPIONA efeitos agudos da nicotina; essa ação parece co-
laborar para o efeito antitabagístico.180 Apre-
Pertence à classe dos antidepressivos e tem efi- senta baixo nível de ligação a proteínas plasmá-
cácia sobre o tabagismo, o que independe da ticas (menos de 20%). É pouco metabolizada e
presença de quadro depressivo comórbido. Foi excretada em maior parte de forma inalterada
o primeiro medicamento não nicotínico insti- pela via renal.180,181
tuído para a dependência de nicotina, atuando Por meio de ensaios clínicos, foram encon-
em vias de neurotransmissão relacionadas ao tradas taxas maiores de interrupção do taba-
quadro. Além do mecanismo de inibição da re- gismo ao longo de semanas a meses no grupo

que utilizou a vareniclina em comparação com síndromes de abstinência de opioides e no tra-

outras estratégias farmacológicas.180 O uso em tamento de manutenção da dependência, com a
associação com a bupropiona vem demostran- ressalva de que a buprenorfina apresenta maior
do resultados ainda mais satisfatórios que o uso nível de segurança em relação à depressão res-
isolado, o que pode ser considerado para indiví- piratória, considerando seu agonismo parcial,
duos que não obtiveram êxito previamente com e menor risco cardiotóxico e de prolongamento
a monoterapia.179,183 Em ensaio clínico, foi evi- do intervalo QT.164,188 Adicionalmente, é agonis-
denciado que o uso associado à TRN foi mais ta de receptores δ e de receptores opioides noci-
bem-sucedido que a vareniclina isolada na ma- ceptivos e antagonista de receptores κ.164
nutenção da interrupção do tabagismo (quatro A biodisponibilidade por via sublingual per-
semanas e seis meses), apesar da maior inci- mite que essa forma de administração seja factí-
dência de efeitos colaterais.184 vel para o tratamento (a via oral, em contrapar-
tida, apresenta baixa biodisponibilidade, devi-
do ao intenso metabolismo de primeira passa-
METADONA gem). A absorção sublingual é rápida, porém
ocorre demora para a absorção sistêmica, o que
A metadona é um agonista de receptores opioi- torna essa forma de administração útil na de-
des μ (mistura racêmica, o enantiômero R apre- pendência de opioide. Outras características,
senta maior afinidade pelos receptores) de uso como meia-vida e duração mais longa de seu
por via oral e de meia-vida de 13 a 50 horas efeito, tornam a buprenorfina opção favorável
(permite uso uma vez ao dia em pacientes es- para a terapia de manutenção, inclusive per-
táveis). A grande variabilidade farmacocinéti- mitindo posologia menor que uma vez ao dia e
ca entre indivíduos decorre de aspectos como menor risco de instalação de síndrome de abs-
biodisponibilidade, ligação a proteínas plas- tinência.164,188
máticas, volume de distribuição e taxas de eli-
minação. Desencadeia aumento nos níveis de
DA na via mesolímbica (agindo no circuito de OUTROS FÁRMACOS
recompensa cerebral) e, adicionalmente, anta-
( C Ó P I A C O NOutros
gonismo não competitivo de receptores NMDA
T Rfármacos
(atuando em processos relacionados a aprendi- Onalmefeno,
baclofeno, L A(p.D A)
ex., topiramato, modafinil,
ondansetrona, etc.) es-
zagem e memória). Vem mostrando bons resul- tão sendo investigados em relação à abordagem
tados em diversas pesquisas para a dependência da dependência química, porém ainda geram
de opioides nas situações de síndrome de absti- resultados menos robustos, inconclusivos e/ou
nência (em plano de diminuição gradual em 2 a contraditórios. Diante do desafio do tratamento
3 semanas ou mais) e, ainda mais importante, voltado à dependência química e do arsenal psi-
como estratégia de manutenção a longo prazo cofarmacológico pouco extenso atualmente,
(em doses que variam entre 60 e 100 mg/dia), novas pesquisas são necessárias para que se
sob supervisão profissional, colaborando para a possa ampliar o repertório medicamentoso. Da
prevenção de recaídas.164,185-187 mesma forma, o maior conhecimento das ca-
racterísticas individuais que melhor respondem
a cada intervenção terapêutica deve constituir a
BUPRENORFINA base dos estudos que estão por vir.
É um agonista parcial de receptores opioides μ

que, na presença de agonistas opioides, age co-
mo antagonista competitivo, conferindo a esse CONSIDERAÇÕES FINAIS
fármaco a característica de atenuar sintomas da
síndrome de abstinência e os efeitos agudos Diante do exposto, fica patente a complexidade
da intoxicação por outros opioides.164 Assim co- dos sistemas neuronais envolvidos na ação dos
mo a metadona, tem eficácia terapêutica nas psicofármacos, bem como a riqueza de meca-

nismos possivelmente implicados e as dúvidas 14. Durgam S, Starace A, Li D, Migliore R, Ruth A, Nemeth G, et al.
An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patien-
subsequentes a essa mesma complexidade e ri- ts with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, rando-
queza. Portanto, o prescritor deve estar atento a mized clinical trial. Schizophr Res. 2014;152(2-3):450-7.
esses diversos aspectos quando da formulação 15. Hill SK, Bishop JR, Palumbo D, Sweeney JA. Effect of second-
de uma prescrição, buscando, sempre que pos- -generation antipsychotics on cognition: current issues and fu-
ture challenges. Expert Rev Neurother. 2010;10(1):43-57.
sível, racionalizar a escolha dos medicamentos 16. Correll CU, Solmi M, Veronese N, Bortolato B, Rosson S, Santo-
de modo a potencializar os efeitos desejados na nastaso P, et al. Prevalence, incidence and mortality from car-
menor quantidade possível. diovascular disease in patients with pooled and specific seve-
Além disso, devemos considerar sempre os re mental illness: a large-scale meta-analysis of 3,211,768 pa-
tients and 113,383,368 controls. World Psychiatry. 2017;16(2):
aspectos socioculturais de que se imbui a práti- 163-80.
ca clínica, visto que a utilidade dos fármacos es- 17. Goff DC, Falkai P, Fleischhacker WW, Girgis RR, Kahn RM,
tá atrelada não só a sua eficácia, mas sobretudo Uchida H, et al. The long-term effects of antipsychotic medi-
a sua efetividade. cation on clinical course in schizophrenia. Am J Psychiatry.
2017;174(9):840-9.
18. Hui CLM, Honer WG, Lee EHM, Chang WC, Chan SKW, Chen
ESM, et al. Long-term effects of discontinuation from antipsy-
chotic maintenance following first-episode schizophrenia and
REFERÊNCIAS related disorders: a 10 year follow-up of a randomised, double-
-blind trial. Lancet Psychiatry. 2018;5(5):432-42.
19. Bowtell M, Ratheesh A, McGorry P, Killackey E, O'Donoghue B.
1. Kelsey JE, Nemeroff CB, Newport DJ. Principles of psycho- Clinical and demographic predictors of continuing remission or
pharmacology for mental health professionals. Hoboken: John relapse following discontinuation of antipsychotic medication
Wiley & Sons; 2006. after a first episode of psychosis: a systematic review. Schizophr
2. Ban TA. Fifty years chlorpromazine: a historical perspective. Res. 2017:S0920-9964(17)30687-4.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3(4):495-500. 20. Chouinard G, Jones BD. Neuroleptic-induced supersensitivi-
3. Miyamoto S, Merril DB, Lieberman JA, Fleischacker WW, Mar- ty psychosis: clinical and pharmacologic characteristics. Am J
der SR. Antipsychotic drugs. In: Tasman A, Kay J, Lieberman Psychiatry. 1980;137(1):16-21.
JA, First MB, Maj M, editors. Psychiatry. Chichester: John Wiley 21. Murray RM, Quattrone D, Natesan S, van Os J, Nordentoft M,
& Sons; 2008. p. 2161-201. Howes O, et al. Should psychiatrists be more cautious about the
4. Biedermann F, Fleischhacker WW. Emerging drugs for schi- long-term prophylactic use of antipsychotics? Br J Psychiatry.
zophrenia. Expert Opin Emerg Drugs. 2011;16(2):271-82. 2016;209(5):361-5.
5. Jarskog LF, Miyamoto S, Lieberman JA. Schizophrenia: new pa- 22. Muller P, Seeman P. Dopaminergic supersensitivity after neu-
thological insights and therapies. Annu Rev Med. 2007;58:49-61. roleptics: time-course and specificity. Psychopharmacology
187-93. (CÓPIA CONTROL ADA)

6. Insel TR. Rethinking schizophrenia. Nature. 2010;468(7321): (Berl). 1978;60(1):1-11.
23. Moncrieff J. Antipsychotic maintenance treatment: time to re-
7. Li P, Snyder GL, Vanover KE. Dopamine targeting drugs for the think? PLoS Med. 2015;12(8):e1001861.
treatment of schizophrenia: past, present and future. Curr Top 24. Shiovitz TM, Welke TL, Tigel PD, Anand R, Hartman RD, Sra-
Med Chem. 2016;16(29):3385-403. mek JJ, et al. Cholinergic rebound and rapid onset psycho-
8. Dahl S, Strandjord R, Sigfusson S. Pharmacokinetics and resis following abrupt clozapine withdrawal. Schizophr Bull.
lative bioavailability of levomepromazine after repeated ad- 1996;22(4):591-5.
ministration of tablets and syrup. Eur J Clin Pharmacol. 25. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G,
1977;11(4):305-10. et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention
9. Danivas V, Venkatasubramanian G. Current perspectives on in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lan-
chlorpromazine equivalents: comparing apples and oranges! cet. 2012;379(9831):2063-71.
Indian J Psychiatry. 2013;55(2):207-8. 26. Tiihonen J, Tanskanen A, Taipale H. 20-year nationwide follow-
10. Cordioli AV, Gallois CB, Isolan L, organizadores. Psicofármacos: -up study on discontinuation of antipsychotic treatment in firs-
consulta rápida. 5. ed. Porto Alegre: Artmed; 2015. t-episode schizophrenia. Am J Psychiatry. 2018;175(8):765-73.
11. Lin S-K, Lin Y-F, Yang S-Y, He Y-L, Kato TA, Hayakawa K, et 27. Markowitz JS, Brown CS, Moore TR. Atypical antipsychoti-
al. Comparison of the defined daily dose and chlorpromazi- cs. Part I: pharmacology, pharmacokinetics, and efficacy. Ann
ne equivalent methods in antipsychotic drug utilization in six Pharmacother. 1999;33(1):73-85.
Asian countries. Neuropsychiatry. 2018;8(6):1847-52. 28. Meltzer HY. Pre-clinical pharmacology of atypical an-
12. Miyamoto S, Miyake N, Jarskog LF, Fleischhacker WW, Lieber- tipsychotic drugs: a selective review. Br J Psychiatry Suppl.
man JA. Pharmacological treatment of schizophrenia: a critical 1996;168(29):23-31.
review of the pharmacology and clinical effects of current and 29. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine
future therapeutic agents. Mol Psychiatry. 2012;17(12):1206- D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new
27. hypothesis. Am J Psychiatry. 2001;158(3):360-9.
13. Girgis RR, Zoghbi AW, Javitt DC, Lieberman JA. The past and 30. Mailman RB, Murthy V. Third generation antipsychotic drugs:
future of novel, non-dopamine-2 receptor therapeutics for partial agonism or receptor functional selectivity? Curr Pharm
schizophrenia: a critical and comprehensive review. J Psychiatr Des. 2010;16(5):488-501.
Res. 2019;108:57-83.

31. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treat- 50. Kruse W. Treatment of drug-induced extrapyramidal symp-
ment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with toms. (A comparative study of three antiparkinson agents). Dis
chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988;45(9):789-96. Nerv Syst. 1960;21:79-81.
32. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenhe- 51. Salem H, Nagpal C, Pigott T, Teixeira AL. Revisiting antipsy-
ck RA, Perkins DO, et al. Effectiveness of antipsychotic dru- chotic-induced akathisia: current issues and prospective
gs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. challenges. Curr Neuropharmacol. 2017;15(5):789-98.
2005;353(12):1209-23. 52. Vučić Peitl M, Prološčić J, Blažević-Zelić S, Škarpa-Usmian I,
33. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatmen- Peitl V. Symptoms of agitated depression and/or akathisia. Psy-
ts for schizophrenia: a critical review of pharmacology and chiatr Danub. 2011;23(1):108-10.
mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiatry. 53. Young SL, Taylor M, Lawrie SM. “First do no harm.” A systema-
2005;10(1):79-104. tic review of the prevalence and management of antipsychotic
34. Keltner NL, Johnson V. Biological perspectives. Aripiprazole: a adverse effects. J Psychopharmacol. 2015;29(4):353-62.
third generation of antipsychotics begins? Perspect Psychiatr 54. Lane RM. SSRI-induced extrapyramidal side-effects and
Care. 2002;38(4):157-9. akathisia: implications for treatment. J Psychopharmacol.
35. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Se- 1998;12(2):192-214.
cond-generation versus first-generation antipsychotic drugs 55. Lipinski JF Jr, Mallya G, Zimmerman P, Pope HG Jr. Fluoxetine-
for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009;373(9657): -induced akathisia: clinical and theoretical implications. J Clin
31-41. Psychiatry. 1989;50(9):339-42
36. Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelle- 56. Cornett EM, Novitch M, Kaye AD, Kata V, Kaye AM. Medica-
ri JC, Infante MC, et al. Antipsychotic-induced weight tion-induced tardive dyskinesia: a review and update. Ochsner
gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry. J. 2017;17(2):162-74.
1999;156(11):1686-96. 57. Stroup TS, Gray N. Management of common adverse effects
37. de Sena EP, Sampaio AS, Quarantini LC, Oliveira IR. Dia- of antipsychotic medications. World Psychiatry. 2018;17(3):
betes mellitus e antipsicóticos atípicos. Rev Bras Psiquiatr. 341-56.
2003;25(4):253-7. 58. Yassa R, Jeste DV. Gender differences in tardive dyskinesia: a cri-
38. Cerqueira Filho EA, Arandas FS, Oliveira IR, Sena EP. Dislipide- tical review of the literature. Schizophr Bull. 1992;18(4):701-15.
mias e antipsicóticos atípicos. J Bras Psiquiatr. 2006;55(4):296- 59. Tenback DE, van Harten PN, Slooff CJ, van Os J. Evidence that
307. early extrapyramidal symptoms predict later tardive dyskine-
39. Keshavan MS, Lawler AN, Nasrallah HA, Tandon R. New drug sia: a prospective analysis of 10,000 patients in the European
developments in psychosis: challenges, opportunities and stra- Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (SOHO) study. Am
tegies. Prog Neurobiol. 2017;152:3-20. J Psychiatry. 2006;163(8):1438-40.
40. Cruz N, Vieta E. Asenapine: a new focus on the treatment of ma- 60. Pileggi DJ, Cook AM. Neuroleptic Malignant Syndrome. Ann
nia. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2011;4(2):101-8. Pharmacother. 2016;50(11):973-81.
41. Citrome L. Oral paliperidone extended-release: chemistry, 61. Trollor JN, Chen X, Chitty K, Sachdev PS. Comparison of neuro-
pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism, clini- leptic malignant syndrome induced by first- and second-gene-
cal efficacy, safety and tolerability. Expert Opin Drug Metab To- ration antipsychotics. Br J Psychiatry. 2012;201(1):52-6.
xicol. 2012;8(7):873-88.
42. Loebel A, Citrome L. Lurasidone: a novel antipsychotic agent
62. Trollor JN, Chen X, Sachdev PS. Neuroleptic malignant syndro-
me associated with atypical antipsychotic drugs. CNS Drugs.
for the treatment of schizophrenia and bipolar depression. 2009;23(6):477-92.
BJPsych Bull. 2015;39(5):237-41. 63. Nielsen RE, Wallenstein Jensen SO, Nielsen J. Neuroleptic ma-
43. Diefenderfer L, Iuppa C. Brexpiprazole: a review of a new treat- lignant syndrome-an 11-year longitudinal case-control study.
ment option for schizophrenia and major depressive disorder. Can J Psychiatry. 2012;57(8):512-8.
Ment Health Clin. 2017;7(5):207-12. 64. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic malignant syn-
44. Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US drome. Am J Psychiatry. 2007;164(6):870-6.
market: a review and analysis. Hist Psychiatry. 2007;18(1): 65. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Neuroleptic
39-60. malignant syndrome: a review from a clinically oriented pers-
45. Nielsen J, Correll CU, Manu P, Kane JM. Termination of clozapi- pective. Curr Neuropharmacol. 2015;13(3):395-406.
ne treatment due to medical reasons: when is it warranted and 66. Patel AL, Shaikh WA, Khobragade AK, Soni HG, Joshi AS,
how can it be avoided? J Clin Psychiatry. 2013;74(6):603-13. Sahastrabuddhe GS. Electroconvulsive therapy in drug resis-
46. Buur-Rasmussen B, Brosen K. Cytochrome P450 and therapeu- tant neuroleptic malignant syndrome. J Assoc Physicians India.
tic drug monitoring with respect to clozapine. Eur Neuropsy- 2008;56:49-50.
chopharmacol. 1999;9(6):453-9. 67. Tse L, Procyshyn RM, Fredrikson DH, Boyda HN, Honer WG,
47. Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, Lennard MS, Tu- Barr AM. Pharmacological treatment of antipsychotic-indu-
cker GT, Flanagan RJ. Influence of dose, cigarette smoking, age, ced dyslipidemia and hypertension. Int Clin Psychopharmacol.
sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentra- 2014;29(3):125-37.
tions: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose 68. Schimmelmann BG, Schmidt SJ, Carbon M, Correll CU. Treat-
adjustment and to assess compliance in individual patients. J ment of adolescents with early-onset schizophrenia spectrum
Clin Psychopharmacol. 2004;24(1):70-8. disorders: in search of a rational, evidence-informed approach.
48. Mamo DC, Sweet RA, Keshavan MS. Managing antipsychotic- Curr Opin Psychiatry. 2013;26(2):219-30.
-induced parkinsonism. Drug Saf. 1999;20(3):269-75. 69. Reynolds GP, Kirk SL. Metabolic side effects of antipsycho-
49. van Harten PN, Hoek HW, Kahn RS. Acute dystonia induced by tic drug treatment–pharmacological mechanisms. Pharmacol
drug treatment. BMJ. 1999;319(7210):623-6. Ther. 2010;125(1):169-79.

70. Tandon R, Nasrallah HA, Keshavan MS. Schizophrenia,“Just 91. Freis ED. Mental depression in hypertensive patients treated
the Facts” 5. Treatment and prevention past, present, and futu- for long periods with large doses of reserpine. N Engl J Med.
re. Schizophr Res. 2010;122(1-3):1-23. 1954;251(25):1006-8.
71. American Diabetes Association. Consensus development con- 92. Boer JAD. Looking beyond the monoamine hypothesis. Eur
ference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Dia- Neurol Rev. 2006;6(1):87-92.
betes Care. 2004;27(2):596-601. 93. Massart R, Mongeau R, Lanfumey L. Beyond the monoami-
72. Bushe C, Shaw M, Peveler RC. A review of the association be- nergic hypothesis: neuroplasticity and epigenetic changes in a
tween antipsychotic use and hyperprolactinaemia. J Psycho- transgenic mouse model of depression. Philos Trans R Soc Lond
pharmacol. 2008;22(2 Suppl):46-55. B Biol Sci. 2012;367(1601):2485-94.
73. Peuskens J, Pani L, Detraux J, De Hert M. The effects of novel 94. Smith D. Next generation antidepressants: moving beyond mo-
and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels: a noamines to discover novel treatment strategies for mood di-
comprehensive review. CNS Drugs. 2014;28(5):421-53. sorders. In: Beyer CE, Stahl SM, editors. Cambridge: Cambridge
74. Gugger JJ. Antipsychotic pharmacotherapy and orthosta- University Press; 2010.
tic hypotension: identification and management. CNS Drugs. 95. Gillman P. Tricyclic antidepressant pharmacology and
2011;25(8):659-71. therapeutic drug interactions updated. Br J Pharmacol.
75. Drici MD, Priori S. Cardiovascular risks of atypical antipsycho- 2007;151(6):737-48.
tic drug treatment. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16(8): 96. Arroll B. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressan-
882-90. ts and SSRIs compared with placebo for treatment of de-
76. Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Davis SM, Swartz MS, pression in primary care: a meta-analysis. Ann Fam Med.
Keefe RS, et al. Results of phase 3 of the CATIE schizophrenia 2005;3(5):449-56.
trial. Schizophr Res. 2009;107(1):1-12. 97. Undurraga J, Baldessarini R. Tricyclic and selective serotonin-
77. Citrome L. Iloperidone for schizophrenia: a review of the effica- -reuptake-inhibitor antidepressants compared with placebo in
cy and safety profile for this newly commercialised second-ge- randomized trials for acute major depression. J Psychopharma-
neration antipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63(8):1237-48. col. 2017;31(12):1624-5.
78. Young CR, Bowers MB Jr, Mazure CM. Management of the ad- 98. Machado M, Iskedjian M, Ruiz I, Einarson T. Remission, dro-
verse effects of clozapine. Schizophr Bull. 1998;24(3):381-90. pouts, and adverse drug reaction rates in major depressive di-
79. Hou PY, Hung GC, Jhong JR, Tsai SY, Chen CC, Kuo CJ. Risk fac- sorder: a meta-analysis of head-to-head trials. Curr Med Res
tors for sudden cardiac death among patients with schizophre- Opin. 2006;22(9):1825-37.
nia. Schizophr Res. 2015;168(1-2):395-401. 99. Kerr G. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emerg Med
80. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical an- J. 2001;18(4):236-41.
tipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J 100. Potočnjak I, Degoricija V, Vukičević Baudoin D, Čulig J, Jako-
Med. 2009;360(3):225-35. vljević M. Cardiovascular side effects of psychopharmacologic
81. Straus SM, Bleumink GS, Dieleman JP, van der Lei J, ‘t Jong GW, therapy. Int J Cardiol. 2016;219:367-72.
Kingma JH, et a. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac 101. Bittencourt S, Caponi S, Maluf S. Medicamentos antidepres-
death. Arch Intern Med. 2004;164(12):1293-7. sivos: inserção na prática biomédica (1941 a 2006) a par-
82. Wu CS, Tsai YT, Tsai HJ. Antipsychotic drugs and the risk of tir da divulgação em um livro-texto de farmacologia. Mana.
ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-
-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015;4(2). pii:
2013;19(2):219-47.
102. Entzeroth M, Ratty A. Monoamine oxidase inhibitors: revisiting
e001568. a therapeutic principle. Open J Depres. 2017;6(2):31-68.
83. Mehtonen OP, Aranko K, Malkonen L, Vapaatalo H. A survey 103. Flockhart D. Dietary restrictions and drug interactions with
of sudden death associated with the use of antipsychotic or an- monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychiatry. 2012;73(Su-
tidepressant drugs: 49 cases in Finland. Acta Psychiatr Scand. ppl 1):17-24.
1991;84(1):58-64. 104. LoCurto M. The serotonin syndrome. Emerg Med Clin North
84. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SH. Thioridazi- Am. 1997;15(3):665-75.
ne and sudden unexplained death in psychiatric in-patients. Br 105. Steelman BC. A pivot from synaptic monoamine processes to
J Psychiatry. 2002;180:515-22. further downstream processes: the impact of ketamine resear-
85. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. ch. Perspect Psychiatr Care. 2019;55(2):190-3.
Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Gen 106. Barth M, Kriston L, Klostermann S, Barbui C, Cipriani A, Linde
Psychiatry. 2001;58(12):1161-7. K. Efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors and adver-
86. Haddad PM, Anderson IM. Antipsychotic-related QTc pro- se events: meta-regression and mediation analysis of placebo-
longation, torsade de pointes and sudden death. Drugs. -controlled trials. Br J Psychiatry. 2016;208(02):114-9.
2002;62(11):1649-71. 107. Raskin J, Wiltse C, Siegal A, Sheikh J, Xu J, Dinkel J, et al. Efficacy
87. Heist EK, Ruskin JN. Drug-induced proarrhythmia and use of of duloxetine on cognition, depression, and pain in elderly pa-
QTc-prolonging agents: clues for clinicians. Heart Rhythm. tients with major depressive disorder: an 8-week, double-blind,
2005;2(2 Suppl):S1-8. placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2007;164(6):900-9.
88. Domino E. History of modern psychopharmacology: a personal 108. Goldstein D. Duloxetine in the treatment of major depressive di-
view with an emphasis on antidepressants. Psychosom Med. sorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3(2):193-209.
1999;61(5):591-8. 109. Thase M, Asami Y, Wajsbrot D, Dorries K, Boucher M, Pappado-
89. Mulinari S. Monoamine theories of depression: historical impact pulos E. A meta-analysis of the efficacy of venlafaxine extended
on biomedical research. J Hist Neurosci. 2012;21(4):366-92. release 75-225 mg/day for the treatment of major depressive di-
90. Goldberg J, Bell C, Pollard D. Revisiting the monoamine hypo- sorder. Curr Med Res Opin. 2017;33(2):317-26.
thesis of depression: a new perspective. Perspect Medicin 110. Zerjav S, Tse G, Scott M. Review of duloxetine and venlafaxine
Chem. 2014;6:1-8. in depression. Can Pharm J. 2009;142(3):144-52.e6.

111. Ma D, Li G, Wang X. The efficacy and safety of 10 mg vortioxeti- 130. Bowden C, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG,
ne in the treatment of major depressive disorder: a meta-analy- Petty F, et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in
sis of randomized controlled trials. Neuropsychiatr Dis Treat. the treatment of mania. JAMA. 1994;271(12):918-24.
2016;12:523-31. 131. Bernik M, Corregiari F. Psicofarmacologia em psiquiatria: hip-
112. Schwartz J, Murrough JW, Iosifescu D. Ketamine for treatmen- nóticos e ansiolíticos. In: Miguel EC, Gentil V, Gattaz WF, edito-
t-resistant depression: recent developments and clinical appli- res. Clínica psiquiátrica. São Paulo: Manole; 2011.
cations: table 1. Evid Based Ment Health. 2016;19(2):35-8. 132. Lader M. Benzodiazepines revisited: will we ever learn? Addic-
113. Ryan W, Marta C, Koek R. Ketamine and depression: a review. tion. 2011;106(12):2086-109.
Int J Transpersonal Studies. 2014;33(2):40-74. 133. Sordi AO, Rodriguez VCR, Kessler F. Benzodiazepínicos, hipnó-
114. Serafini G, Howland R, Rovedi F, Girardi P, Amore M. The role ticos e ansiolíticos. In: Diehl A, Cordeiro DC, Larnjeira R, edi-
of ketamine in treatment-resistant depression: a systematic re- tors. Dependência química: prevenção, tratamento e políticas
view. Curr Neuropharmacol. 2014;12(5):444-61. públicas. Porto Alegre: Artmed; 2011. p. 180-8.
115. Domany Y, Bleich-Cohen M, Tarrasch R, Meidan R, Litvak-La- 134. Hara C, Murad MGR, Rocha FL. Aspectos gerais da psicofarma-
zar O, Stoppleman N, et al. Repeated oral ketamine for out-pa- coterapia nas urgências e emergências psiquiátricas. In: Rocha
tient treatment of resistant depression: randomised, double- FL, Coelho OFL, Hara C, editores. Atendimento às urgências e
-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. Br J Psy- emergências psiquiátricas no pronto-socorro: uma abordagem
chiatry. 2018;214(1):20-6. para o clínico. São Paulo: Atheneu; 2014. cap. 2, p. 15-30.
116. Schoevers R, Chaves T, Balukova S, Rot M, Kortekaas R. Oral 135. Brett J, Murnion B. Management of benzodiazepine misuse and
ketamine for the treatment of pain and treatment-resistant de- dependence. Aust Prescr. 2015;38(5):152-5.
pression. Br J Psychiatry. 2016;208(02):108-13. 136. Ochoa JG, Kilgo WA. The role of benzodiazepines in the treat-
117. de Vries Y, Roest A, Burgerhof J, de Jonge P. Initial severi- ment of epilepsy. Curr Treat Options Neurol. 2016;18(4):18.
ty and antidepressant efficacy for anxiety disorders, obses- 137. Henrique-Araújo R, Araújo NA, Sena EP. Ansiolíticos e hipnóti-
sive-compulsive disorder, and posttraumatic stress disorder: cos. In: Rocha FL, Hara C. Psicofármacos na prática clínica. Be-
an individual patient data meta-analysis. Depress Anxiety. lo Horizonte: Folium; 2017. p. 135-58.
2018;35(6):515-22. 138. Azevedo AJP, Araújo AA, Ferreira MAF. Consumo de ansiolíti-
118. Rabinowitz J, Werbeloff N, Mandel F, Menard F, Marangell L, cos benzodiazepínicos: uma correlação entre dados do SNGPC
Kapur S. Initial depression severity and response to antidepres- e indicadores sociodemográficos nas capitais brasileiras. Cienc
sants v. placebo: patient-level data analysis from 34 randomi- Saude Colet. 2016;21(1):83-90.
sed controlled trials. Br J Psychiatry. 2016;209(5):427-8. 139. Fukasawa T, Suzuki A, Otani K. Effects of genetic polymor-
119. de Vries Y, de Jonge P, van den Heuvel E, Turner E, Roest A. In- phism of cytochrome P450 enzymes on the pharmacokinetics
fluence of baseline severity on antidepressant efficacy for an- of benzodiazepines. J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):333-41.
xiety disorders: meta-analysis and meta-regression. Br J Psy- 140. Quarantini LC, Nogueira LB, Rocha M, Netto LR, Sena EP.
chiatry. 2016;208(6):515-21. Ansiolíticos benzodiazepínicos. In: Sena EP, Miranda-Scip-
120. Ghaemi S. A new drug nomenclature for psychiatry: prospects pa AMA, Quarantini LC, Oliveira IR, editors. IRISMAR: psi-
and hazards. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(8):1617-8. cofarmacologia clínica. 3. ed. Rio de Jnaeiro: Medbook; 2011.
121. Malhi G, Porter R, Irwin L, Hamilton A, Morris G, Bassett D, et p. 261-72.
al. Defining a mood stabiliser: novel framework for research
and clinical practice. BJPsych Open. 2018;4(4):278-81.
141. Takeshima N, Ogawa Y, Hayasaka Y, Furukawa TA. Continua-
tion and discontinuation of benzodiazepine prescriptions: a
122. Chagas CS, Correa THB. As contribuições científicas de José cohort study based on a large claims database in Japan. Psy-
Bonifácio e a descoberta do lítio: um caminhar pela história da chiatry Res. 2016;237:201-7.
ciência. RECM. 2017;7(1):201-12. 142. Geovanini GR, Pinna FR, Prado FAP, Tamaki WT, Marques E.
123. Shorter E. The history of lithium therapy. Bipolar Disord. Padronização da Anestesia em suínos para procedimentos ci-
2009;11(Suppl 2):4-9. rúrgicos cardiovasculares experimentais. Rev Bras Anestesiol.
124. Coutinho D, Saback E. O histórico da psiquiatria na Bahia. Ga- 2008;58(4):363-70.
zeta Médica da Bahia. 2007;77:210-8. 143. Oga S, Camargo MMA, Batistuzzo JAO. Fundamentos de toxico-
125. Shulman K, Almeida O, Herrmann N, Schaffer A, Strejilevich logia. 3. ed. São Paulo: Atheneu; 2014.
S, Paternoster C, et al. Delphi survey of maintenance lithium 144. Stahl SM. Stahl psicofarmacologia: bases neurocientíficas e
treatment in older adults with bipolar disorder: an ISBD task aplicações práticas. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan;
force report. Bipolar Disord. 2018;21(2):117-23. 2014.
126. Malhi G, Tanious M, Das P, Coulston C, Berk M. Potential me- 145. Jembrek MJ, Vlainic J. GABA receptors: pharmacological poten-
chanisms of action of lithium in bipolar disorder. CNS Drugs. tial and pitfalls. Curr Pharm Des. 2015;21(34):4943-59.
2013;27(2):135-53. 146. Nielsen S. Benzodiazepines. In: Nielsen S, Bruno R, Schenk Su-
127. Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes J. Lithium in the pre- san, editors. Non-medical and illicit use of psychoactive drugs.
vention of suicide in mood disorders: updated systematic re- New York: Springer; 2015. p. 141-59.
view and meta-analysis. BMJ. 2013;346:f3646. 147. Bernik M, Corregiari F, Corchs F. Tratamento de transtornos de
128. Disease Management. Despite safety concerns, clozapine has a ansiedade: transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de
unique profile of clinical benefits in patients with treatment-re- pânico e fobia social. In: Sena EP, Miranda-Scippa AMA, Qua-
sistant schizophrenia or schizophrenia-associated suicidality. rantini LC, Oliveira IR, editors. IRISMAR: psicofarmacologia
Drugs Ther Perspect. 2007;23(10):9-13. clínica. 3. ed. Rio de Jnaeiro: Medbook; 2011. p. 331-7.
129. Li X. Synaptic, intracellular, and neuroprotective mechanisms 148. Hood SD, Norman A, Hince DA, Melichar JK, Hulse GK. Benzo-
of anticonvulsants: are they relevant for the treatment and cou- diazepine dependence and its treatment with low dose flumaze-
rse of bipolar disorders? J Affect Disord. 2002;69(1-3):1-14. nil. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(2):285-94.

149. Spadoni G, Bedini A, Lucarini S, Mor M, Rivara S. Phar- 168 . Diehl A, Cordeiro D, Laranjeira R. Dependência química: pre-
macokinetic and pharmacodynamic evaluation of ramel- venção, tratamento e políticas públicas. Porto Alegre: Artmed
teon: an insomnia therapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol. Editora; 2011.
2015;11(7):1145-56. 169. Plosker GL. Acamprosate: a review of its use in alcohol depen-
150. Asnis GM, Thomas M, Henderson MA. Pharmacotherapy treat- dence. Drugs. 2015;75(11):1255-68.
ment options for insomnia: a primer for clinicians. Int J Mol Sci. 170. Esel E, Dinc K. Neurobiology of alcohol dependence and impli-
2015;17(1):50. cations on treatment. Turk Psikiyatri Derg. 2017;28(1):51-60.
151. MacFarlane J, Morin CM, Montplaisir J. Hypnotics in insomnia: 171. Prochaska JJ, Benowitz NL. The past, present, and future of ni-
the experience of zolpidem. Clin Ther. 2014;36(11):1676-701. cotine addiction therapy. Annu Rev Med. 2016;67:467-86.
152. Sukys-Claudino L, Moraes WA, Tufik S, Poyares D. Novos seda- 172. Hartmann-Boyce J, Chepkin SC, Ye W, Bullen C, Lancaster T.
tivos hipnoticos. Rev Bras Psiquiatr. 2010;32(3):288-93. Nicotine replacement therapy versus control for smoking ces-
153. Sutton EL. Insomnia. Med Clin North Am. 2014;98(3):565-81. sation. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(5):CD000146.
154. US Food and Drug Admnistration. Highlights of precribing in- 173. Hajek P, West R, Foulds J, Nilsson F, Burrows S, Meadow A.
formation: AMBIEN CR [Internet]. 2017 [capturado em 06 maio Randomized comparative trial of nicotine polacrilex, a trans-
2019]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsa- dermal patch, nasal spray, and an inhaler. Arch Intern Med.
tfda_docs/label/2017/019908s038lbl.pdf. Acesso em: 06 maio 1999;159(17):2033-8.
2019. 174. Cahill K, Stevens S, Lancaster T. Pharmacological treatments
155. Brandt J, Leong C. Benzodiazepines and z-drugs: an updated for smoking cessation. JAMA. 2014;311(2):193-4.
review of major adverse outcomes reported on in epidemiologic 175. Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster T. Pharmacolo-
research. Drugs R D. 2017;17(4):493-507. gical interventions for smoking cessation: an overview
156. Ramos MG, Hara C, Rocha FL. Uso de psicofármacos em idosos: and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev.
ansiolíticos e hipnóticos. In: Sena EP, Miranda-Scippa AMA, 2013(5):CD009329.
Quarantini LC, Oliveira IR, editors. IRISMAR: psicofarmacolo- 176. Arias HR. Is the inhibition of nicotinic acetylcholine receptors
gia clínica. 3. ed. Rio de Jnaeiro: Medbook; 2011. p. 439-48. by bupropion involved in its clinical actions? Int J of Biochem
157. Akbar M, Egli M, Cho YE, Song BJ, Noronha A. Medica- Cell Biol. 2009;41(11):2098-108.
tions for alcohol use disorders: an overview. Pharmacol Ther. 177. Mansvelder HD, Fagen ZM, Chang B, Mitchum R, McGehee DS.
2018;185:64-85. Bupropion inhibits the cellular effects of nicotine in the ventral
158. Garbutt JC. Efficacy and tolerability of naltrexone in the tegmental area. Biochem Pharmacol. 2007;74(8):1283-91.
management of alcohol dependence. Curr Pharm Des. 178. Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J, Cahill
2010;16(19):2091-7. K, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation.
159. Garbutt JC. The state of pharmacotherapy for the treatment of Cochrane Database Syst Rev. 2012;(11):CD000146.
alcohol dependence. J Subst Abuse Treat. 2009;36(1):S15-23; 179. Ebbert JO, Hatsukami DK, Croghan IT, Schroeder DR, Allen SS,
quiz S4-5. Hays JT, et al. Combination varenicline and bupropion SR for
160. Hendershot CS, Wardell JD, Samokhvalov AV, Rehm J. Ef- tobacco-dependence treatment in cigarette smokers: a rando-
fects of naltrexone on alcohol self-administration and cra- mized trial. JAMA. 2014;311(2):155-63.
ving: meta-analysis of human laboratory studies. Addict Biol. 180. Kaur K, Kaushal S, Chopra SC. Varenicline for smoking ces-
2017;22(6):1515-27.
161. Jonas DE, Amick HR, Feltner C, Bobashev G, Thomas K, Wines
sation: a review of the literature. Curr Ther Res Clin Exp.
2009;70(1):35-54.
R, et al. Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders 181. Lam S, Patel PN. Varenicline: a selective alpha4beta2 nicoti-
in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis. nic acetylcholine receptor partial agonist approved for smoking
JAMA. 2014;311(18):1889-900. cessation. Cardiol Rev. 2007;15(3):154-61.
162. Anton RF, O'Malley SS, Ciraulo DA, Cisler RA, Couper D, Dono- 182. Brandon TH, Drobes DJ, Unrod M, Heckman BW, Oliver JA,
van DM, et al. Combined pharmacotherapies and behavioral in- Roetzheim RC, et al. Varenicline effects on craving, cue reac-
terventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a ran- tivity, and smoking reward. Psychopharmacology (Berl).
domized controlled trial. JAMA. 2006;295(17):2003-17. 2011;218(2):391-403.
163. Kim Y, Hack LM, Ahn ES, Kim J. Practical outpatient phar- 183. Rose JE, Behm FM. Combination varenicline/bupropion treat-
macotherapy for alcohol use disorder. Drugs Context. ment benefits highly dependent smokers in an adaptive smoking
2018;7:212308. cessation paradigm. Nicotine Tob Res. 2016;19(8):999-1002.
164. Schuckit MA. Treatment of opioid-use disorders. N Engl J Med. 184. Koegelenberg CF, Noor F, Bateman ED, van Zyl-Smit RN, Bruning
2016;375(4):357-68. A, O'Brien JA, et al. Efficacy of varenicline combined with nico-
165. Weinshenker D, Schroeder JP. There and back again: a tale of tine replacement therapy vs varenicline alone for smoking cessa-
norepinephrine and drug addiction. Neuropsychopharmacolo- tion: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(2):155-61.
gy. 2007;32(7):1433-51. 185. Fonseca F, Torrens M. Pharmacogenetics of methadone respon-
166. Alves HNP, Ribeiro M, Castro DS. Cocaína e crack. In: Diehl A, se. Mol Diagn Ther. 2018;22(1):57-78.
Cordeiro DC, Larnjeira R, organizadores. Dependência química: 186. Levran O, Peles E, Randesi M, Shu X, Ott J, Shen PH, et al. As-
prevenção, tratamento e políticas públicas. Porto Alegre: Art- sociation of genetic variation in pharmacodynamic factors with
med; 2011. p. 170-19. methadone dose required for effective treatment of opioid ad-
167. Hameedi FA, Rosen MI, McCance-Katz EF, McMahon TJ, Price diction. Pharmacogenomics. 2013;14(7):755-68.
LH, Jatlow PI, et al. Behavioral, physiological, and pharmacolo- 187. Nielsen S, Larance B, Degenhardt L, Gowing L, Kehler C,
gical interaction of cocaine and disulfiram in humans. Biol Psy- Lintzeris N. Opioid agonist treatment for pharmaceuti-
chiatry. 1995;37(8):560-3. cal opioid dependent people. Cochrane Database Syst Rev.
2016;(5):CD011117.

188. Elkader A, Sproule B. Buprenorphine: clinical pharmacokineti- Rosebush PI, Mazurek MF. Serum iron and neuroleptic malignant
cs in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet. syndrome. Lancet. 1991;338(8760):149-51.
2005;44(7):661-80.
Shah AA, Aftab A, Coverdale J. QTc prolongation with antipsycho-
tics: is routine ECG monitoring recommended? J Psychiatr Pract.
2014;20(3):196-206.
Su YP, Chang CK, Hayes RD, Harrison S, Lee W, Broadbent M, et al.
LEITURAS RECOMENDADAS Retrospective chart review on exposure to psychotropic medications
associated with neuroleptic malignant syndrome. Acta Psychiatr
Lee JW. Serum iron in catatonia and neuroleptic malignant syndro- Scand. 2014;130(1):52-60.
me. Biol Psychiatry. 1998;44(6):499-507.
Patil BS, Subramanyam AA, Singh SL, Kamath RM. Low serum iron
as a possible risk factor for neuroleptic malignant syndrome. Int J
Appl Basic Med Res. 2014;4(2):117-8.

Paicofarmaco

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Paicofarmaco

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Paicofarmaco

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

CAPÍTULO[10]

A psicofarmacologia é um vasto campo da farmacologia, compreendendo desde

A descoberta fortuita da clorpromazina e o

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 113 26/08/2019 14:43:19

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 114 26/08/2019 14:43:20

Princípio ativo Meia-vida Dose equivalente Faixa terapêutica

Clorpromazina 24 100 50-1.200

Levomepromazina 16-77 120 400-600

Tioridazina 7-9 100 300-800

Flufenazina 24 1-2 2,5-20

Trifluoperazina 11-13 2-8 5-30

Haloperidol 24 1,6-2 10-20

Difenilbutilpiperidinas(CÓPIA CONTROL ADA)

Fonte: Dahl e colaboradores,8 Danivas e Venkatasubramanian,9 Cordioli e colaboradores,10 e Lin e colaboradores.11

tipsicóticos aumenta as densidades do receptor cos bloqueadores dopaminérgicos não encon-

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 115 26/08/2019 14:43:21

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 116 26/08/2019 14:43:22

Princípio ativo Meia-vida (em Dose equivalente Faixa terapêutica

Asenapina 13-39 4-5 10-20

Clozapina 10-17 50-100 200-900

Olanzapina 21-54 5 7,5-25

Quetiapina 7-12 75-150 400-800

Lurasidona 20-40 16-20 40-120

Paliperidona 23 1,5-2 6-12

Risperidona 3-24 1-2 2-6

Ziprasidona 7 40-60 80-160

Amissulprida 12-19 100 600-1.200

Sulpirida 7 200 400-1.800

Aripiprazol 75 7,5 10-30

Brexpiprazol ( C Ó P I91A C O N T– R O L A D A1-4)

nejo de sintomas extrapiramidais induzidos por primeiras 10 semanas de tratamento. Pacientes

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 117 26/08/2019 14:43:22

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 118 26/08/2019 14:43:22

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 119 26/08/2019 14:43:23

hiperprolactinemia em mulheres de 80 a 90%. EFEITOS CARDIOVASCULARES

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 120 26/08/2019 14:43:23

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 121 26/08/2019 14:43:24

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 122 26/08/2019 14:43:24

Os principais efeitos colaterais relatados ticas agregadas (como o antagonismo 5-HT3,

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MULTIMODAIS

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 123 26/08/2019 14:43:24

-estabelecidos regulando sua utilização clíni- LÍTIO

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 124 26/08/2019 14:43:24

ANTICONVULSIVANTES manejo de episódios depressivos em pacientes

A pregabalina e a gabapentina são muito simi-

Capitulo_10_Quevedo_Neurobiologia.indd 125 26/08/2019 14:43:25

Princípio ativo Meia-vida Dose equivalente à Faixa terapêutica

Benzodiazepínicos (ação curta a intermediária)

Alprazolam 6-25 0,5 0,5-10

Bromazepam 8-30 3 1,5-18

Clobazam 12-60 10 30-120

Estazolam 8-31 1 1-2

Flunitrazepam 18-30 0,5-1 0,5-2

Midazolam 1-3,5 7,5 2,5-15

Nitrazepam 15-48 5 5-20

Benzodiazepínicos (ação longa)

Clonazepam 18- 56 0,25-0,5 0,5-16

Clordiazepóxido 5-30 12,5-15 10-150

Cloxazolam 20-90 2 1-12