Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza

Prof Dr Marcos Valério Zschornack

Capítulo III Robbins & Cotran

Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose

 Reparo – refere-se à restauração da arquitetura tecidual e da função após uma lesão;

 Envolve dois tipos de reações:
- Regeneração – tecidos que são capazes de restituir os componentes lesados e
essencialmente retornar ao seu estado normal;

- Cicatrização – os tecidos lesados são incapazes de uma reconstituição completa, ou

as estruturas de suporte do tecido estão gravemente danificadas, sendo que o
processo de reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibroso);

 Fibrose – utilizado para descrever a deposição extensiva de colágeno que ocorre nos
pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como uma consequência da inflamação
crónica, ou no miocárdio após necrose isquêmica extensa (enfarte);

- Se a fibrose se desenvolve numa área de tecido ocupada por um exsudato

inflamatório, chama- se organização (ex.: pneumonia organizada que afeta o
pulmão).

O controlo da proliferação celular.

 A proliferação dos remanescentes do tecido lesado, das células endoteliais vasculares

e dos fibroblastos é coordenada por proteínas que são coletivamente chamadas
fatores de crescimento.

Ciclo celular

 Os processos-chave na proliferação das células são a replicação do DNA e a mitose;

- A proliferação celular é regulada por cíclicas que, quando conjugadas com CDK’s,
regulam a fosforilação de proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular, levando
à replicação do DNA e à mitose;

 O ciclo celular consiste numa série de etapas nas quais a célula confere a precisão dos
processos e instrui a si mesma a prosseguir para a próxima etapa;

 É rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contém pontos de

controlo intrínsecos para evitar a replicação de células anormais.

Capacidade proliferativa dos tecidos

 Os tecidos são divididos em:

- Tecidos lábeis
 As células lábeis estão continuamente a ser perdidas e repostas pela
maturação das células-tronco e pela proliferação das células maduras;

 Ex.: células hematopoiéticas da medula óssea; epitélios de superfície; epitélio

cuboide dos ductos que drenam órgãos exócrinos; epitélio colunar do TGI,
útero e tubas uterinas; epitélio de transição do trato urinário;
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- Tecidos estáveis
 Possuem células quiescentes (estão na fase G0 do ciclo celular);

 Possuem somente uma atividade explicativa mínima no seu estado normal;

 Estas células são capazes de proliferar em resposta a uma lesão ou perda de

massa tecidual;

 Ex.: parênquima da maioria dos tecidos sólidos; células endoteliais,

fibroblastos e as células musculares lisas;

 Com a exceção do fígado, estes tecidos possuem uma capacidade limitada

para se regenerar após uma lesão.

- Tecidos permanentes
 As células destes tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e
não- proliferativas na vida pós-natal;

 Ex.: neurónios e biócitos;

 Uma lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta numa cicatriz.

Células-tronco

 Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis) contêm células-tronco que

se diferenciam para repor as células perdidas e manter a homeostasia tecidual;

 As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade

de auto- regeneração e replicação assimétrica;

 As células-tronco de embriões (células estaminais) são pluripotentes; os tecidos

adultos, particularmente a medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes de
gerar múltiplas linhagens celulares.

A natureza e os mecanismos de ação dos fatores de crescimento

 Os fatores de crescimento poli pépticos têm como papel principal promover a

sobrevivência e a proliferação celulares, e são importantes na regeneração e na
cicatrização;

 A expansão das populações de células geralmente envolve aumento do tamanho

celular (crescimento), divisão celular (mitose) e proteção da morte apoptótica
(sobrevivência);

 A maioria dos fatores de crescimento possui efeitos pleiotrópicos, ou seja, além de

estimularem a proliferação celular, eles estimulam a migração, a diferenciação e a
contractilidade, e intensificam a síntese de proteínas especializadas;

 Induzem a proliferação celular pela ligação a receptores específicos e afetam a

expressão de genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funções;

- A atividade principal dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes que
controlam o crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes;
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 Alguns fatores de crescimento estimulam a proliferação de algumas células e inibem

o ciclo de outras células;

- Na verdade, um fator de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma célula

dependendo da sua concentração.

Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de crescimento

 A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula, entre células adjacentes ou

a grandes distâncias:

- Sinalização autócrina: uma substância age predominantemente (ou exclusivamente)

na célula que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatória);

- Sinalização parácrina: uma substância afeta as células que estão na adjacência

imediata da célula que a libertou (ex.: resposta inflamatória e cicatrização da ferida);

- Sinalização endócrina: uma substância reguladora é libertada na corrente sanguínea

e age em células-alvo à distância;

 As proteínas receptoras estão geralmente localizadas na superfície da célula, mas

podem ser intracelulares, sendo que neste último caso, os ligantes devem ser
suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (ex.: hormonas esteroides);

 A união de um ligante ao seu receptor de superfície celular induz uma cascata de

eventos intracelulares secundários que culmina na ativação ou repressão do fator de
transcrição, o que leva a respostas celulares;

 Diferentes classes de receptores de fatores de crescimento incluem:

- Receptores com atividade de quinase intrínseca (ex.: EGF e HGF);
- Receptores acoplados à proteína G-7;
- Receptores sem ação enzimática intrínseca;
 As citocinas geralmente ligam-se a estes receptores que por sua vez
interagem com os fatores de transcrição citoplasmáticos que se dirigem para
o núcleo (são lançados diretamente no núcleo);

 A maioria dos fatores de crescimento possui efeitos múltiplos, como a migração

celular, diferenciação celular, estimulação da angiogénese e da fibrogénese, além da
proliferação celular.

Matriz extracelular (MEC) e interações entre a célula e a matriz

 O reparo do tecido não depende somente da atividade dos fatores de crescimento,

mas também de interações entre as células e os componentes da MEC;

 A MEC é um complexo macromolecular dinâmico, de remodelação constante,

sintetizado localmente, que se organiza numa rede que circunda as células;
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 Por fornecer um substrato para a adesão celular e servir como um reservatório para
fatores de crescimento, a MEC regula a proliferação, o movimento e a diferenciação
das células existentes dentro dela;

 A MEC existe sob duas formas básicas;

- Matriz intersticial: entras as células, constituída de colágeno e várias glicoproteínas;
- Membrana basal: subjacente ao epitélio e que circunda os vasos sanguíneos,
constituída de colágeno não-fibrilar tipo IV e laminina.

Papéis da matriz extracelular

 Suporte mecânico: papel principal do colágeno e da elastina;

 Controlo do crescimento celular e manutenção da diferenciação celular: os
proteoglicanos ligam-se a fatores de crescimento e apresenta-os em alta
concentração, e a fibronectina e a laminina estimulam as células por meio de
receptores de integrina celulares;

 Arcabouço para renovação tecidual;

 Estabelecimento de microambientes teciduais;
 Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras.
Componentes da matriz extracelular

 Existem três componentes básicos da MEC:

- Proteínas estruturais fibrosas (ex.: colágeno e elastina), que conferem força elástica
e capacidade de retração;

- Géis hidratados com água (ex.: proteoglicanos e hialuronano), que permitem

resiliência e lubrificação;

- Glicoproteínas adesivas (ex.: fibronectina, laminina e integrinas), que conectam os

elementos da matriz a outros elementos ou a células;

 A MEC intacta é necessária para a regeneração tecidual, e se a MEC estiver danificada

o reparo só poderá ser realizado pela formação de cicatriz.

Célula e regeneração tecidual

 A renovação celular ocorre continuamente nos tecidos lábeis (ex.: medula óssea);
 A renovação das células hematopoiéticas é conduzida por fatores de crescimento
chamados de fatores estimulantes de colónias (CSFs), que são produzidos em
resposta ao consumo aumentado ou à perda de células sanguíneas;

 Não se sabe se os fatores de crescimento desempenham algum papel na renovação

do epitélio lábil;

 A regeneração pode ocorrer nos órgãos parenquimatosos com populações de células

estáveis, que é geralmente um processo limitado, exceto no fígado;
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 A regeneração extensiva ou a hiperplasia compensatória podem ocorrer somente se

o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como após uma
ressecção cirúrgica;

- Do contrário, se o tecido estiver danificado por uma infecção ou inflamação, a

regeneração é incompleta e é realizada por cicatrização.

Reparo por tecido conjuntivo

 O reparo ocorre pela reposição das células não-regeneráveis por tecido conjuntivo,
ou por uma combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz;

 O termo “tecido de granulação” (tipo especializado de tecido, característico da

cicatrização) é derivado da sua aparência granular, rosada e de consistência mole, tal
como é visto sob a crosta da ferida cutânea;

- O seu aspecto histológico é caracterizado pela proliferação de fibroblastos e capilares

neoformados, delicados, de paredes finas (angiogénese), na MEC fraca;

- Então, o tecido de granulação acumula progressivamente matriz de tecido conjuntivo,

resultando, finalmente, na formação de uma cicatriz, que se pode remodelar com o
tempo;

 O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em quatro processos

sequenciais: formação de novos vasos sanguíneos (angiogénese); migração e
proliferação de fibroblastos; deposição de MEC (formação de cicatriz); e maturação e
reorganização do tecido fibroso (remodelação).

Angiogenese

 Os vasos sanguíneos são desenvolvidos por dois processos:

- Vasculogénese: a rede vascular primitiva é estabelecida a partir dos angioblastos
(precursores de células endoteliais) durante o desenvolvimento embrionário;

- Angiogénese ou neovascularização: vasos pré-existentes emitem brotos capilares

para produzir novos vasos;

 A angiogénese é um processo crítico para a cicatrização de locais lesionados, no

desenvolvimento da circulação colateral nos locais que sofreram isquemia, e permite
o crescimento de tumores, em tamanho, além do seu suprimento sanguíneo inicial;

 Foi descoberto recentemente que as células precursoras endoteliais podem migrar

da medula óssea para áreas de lesão e participar da angiogénese nestes locais;

- Podem participai na reposição das células endoteliais perdidas, na reendotelização

dos implantes vasculares, na neovascularização de feridas cutâneas e tecidos
isquêmicos, e no desenvolvimento tumoral;

 As principais etapas que ocorrem na angiogénese a partir de vasos pré-existentes

estão listadas a seguir:
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1. Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos pré-

existentes induzido pelo VEGF;

2. Migração de células endoteliais em direção à área de lesão tecidual;

3. Proliferação de células endoteliais logo após as células migratórias iniciais;
4. Inibição da proliferação da célula endotelial e remodelagem dos tubos capilares;
5. Recrutamento de células Peri endoteliais (pericitos para os pequenos capilares e
células musculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro;

 Os vasos sanguíneos neoformados durante a angiogénese são permeáveis porque:

- As junções interendoteliais não estão completamente formadas;
- O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso;
 Esta permeabilidade explica por que o tecido de granulação é muitas vezes
edematoso e é parte da causa do edema que pode persistir na ferida em cicatrização
muito tempo após a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida;

 As proteínas estruturais da MEC participam do processo de brotamento do vaso na

angiogénese, basicamente por meio de interações com os receptores de integrinas
nas células endoteliais;

 As proteínas não-estruturais da MEC contribuem para a angiogénese por

desestabilizarem as interações MEC-célula para facilitar a migração celular contínua
(ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelação e involução dos vasos
(ex.: ativador de plasminogénio e metaloproteinases da matriz).

Fatores de crescimento envolvidos na angiogénese

 Vários fatores induzem a angiogénese, mas as mais importantes são o VEGF e o FGF;
 VEGF
- Estimula tanto a proliferação como a migração das células endoteliais (inicia o
processo de brotamento capilar);

- O VEGF-2 mobiliza as células precursoras endoteliais da medula óssea e induz a

proliferação e migração destas células para os locais de angiogénese;

- As angiopoetinas 1 e 2 e os fatores de crescimento PDGF e TGF-β participam do

processo de estabilização pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas e
pela deposição de tecido conjuntivo;

 FGF
- FGF-2 estimula a proliferação das células endoteliais, promove a migração de
macrófagos e fibroblastos para a área danificada;
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- FGF-7 (fator de crescimento dos queratinócitos) pode participar na cicatrização de

feridas por intensificar a proliferação e migração de queratinócitos e pode proteger a
integridade do epitélio da cavidade oral e do TGI.

Migração de fibroblastos e deposição da MEC (formação de cicatriz)

 A formação de cicatriz desenvolve-se na rede de tecido de granulação com vasos

neoformados e MEC fraca que se desenvolve inicialmente no local de reparo;

 Ocorre em duas etapas: migração e proliferação de fibroblastos para o local de lesão

e deposição de MEC por estas células;

 Os macrófagos são constituintes celulares importantes do tecido de granulação e

elaboram inúmeros mediadores que induzem a proliferação dos fibroblastos e a
produção de MEC;

 Conforme a cicatrização progride, o número de fibroblastos proliferantes e vasos

novos diminui; no entanto, os fibroblastos assumem progressivamente um fenótipo
mais sintético e, consequentemente, há um aumento de deposição da MEC;

 A acumulação da rede de colágeno depende não só do aumento da síntese, mas

também da diminuição da degradação do colágeno;

 O arcabouço de tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de

fibroblastos fusiformes inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e
outros componentes da MEC;

 Conforme a cicatriz amadurece, há uma regressão vascular progressiva e o tecido de

granulação altamente vascularizado transforma-se numa cicatriz pálida, basicamente
avascular.

Fatores de crescimento envolvidos na deposição da MEC e a formação de cicatriz

 TGF-β
- No contexto da inflamação e reparo, desempenha duas funções principais:
 É um agente fibrinogênio potente (estimula a produção de colágeno,
fibronectina e proteoglicanos e inibe a degradação do colágeno);

 Inibe a proliferação de linfócitos e pode ter um efeito anti-inflamatório forte;

 PDGF
- Causa migração e proliferação de fibroblastos e células musculares lisas e
macrófagos.

MEC e remodelação tecidual

 A deposição de MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogénicos,

metaloproteinases (MMPs, ex.: colagenases intersticiais, gelatinases e
estromelisinas) que digerem a MEC e inibidores teciduais da MMPs (TIMPs).
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Cicatrização da ferida cutânea

 As fases principais da cicatrização cutânea são: inflamação, formação de tecido de

granulação e remodelação da MEC;

 As feridas cutâneas podem cicatrizar por união primária (primeira intenção) ou união
secundária (segunda intenção);

- A cicatrização por primeira intenção consiste numa incisão cirúrgica limpa, não-
infectada, aproximada por suturas cirúrgicas;

- Na cicatrização por segunda intenção, a reação inflamatória é mais intensa, existe um

tecido de granulação abundante e a cicatriz contrai-se pela ação dos miofibroblastos,
seguido da acumulação de MEC e a formação de uma cicatrização grande.

Aspectos patológicos do reparo

 A cicatrização da ferida pode ser alterada por muitas condições, particularmente pela
infecção e pelo diabetes;

 O tipo, o volume e a localização da lesão são fatores importantes para a cicatrização;

 A produção excessiva da MEC pode causar queloides na pele;
 A estimulação persistente da síntese do colágeno nas doenças inflamatórias crónicas
leva à fibrose do tecido.