Ensaios Lab Medicamentos

ENSAIOS PARA LABORATRIO
DE CONTROLE DA QUALIDADE E
CONTROLE DA PRODUO DE
MEDICAMENTOS
Realizao: Antonio Celso da Costa Brando

Out/2001
Anlise e reviso:
Solange Brando
Maria Helena Barros
Reginelena Ferreira
1- INTRODUO
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, atravs da Gerncia Geral de
Inspeo de Medicamentos e Controle de Produtos, vem constatando a
inexistncia no pas de uma literatura tcnica que sistematize os ensaios,
processos e materiais utilizados por Laboratrios de Controle da Qualidade e
Controle da Produo, no sentido de uniformizar as metodologias empregadas,
nas anlises de controle de medicamentos.
Este trabalho se prope a uniformizar estes procedimentos laboratoriais e
suas metodologias.
Procuramos abordar de forma prtica e objetiva, a orientao da inspeo
de laboratrios farmacuticos, sobre o desenvolvimento das metodologias de
controle da qualidade e controle da produo, empregada na fabricao de
medicamentos.
No sentido de subsidiar a inspeo, enfocamos aspectos da qualidade,
compreendendo o controle de documentao, calibrao de instrumentos,
medidas e tolerncias permitidas, principais defeitos em comprimidos, parmetros
e medidas utilizados para desenvolver um slido oral, tipos de controles mais
utilizados.
Apresentamos um modelo bsico de uma ficha tcnica de produo, um
procedimento operacional de ensaio de identificao e teor de ampicilina,
principais ensaios microbiolgicos e detalhes tcnicos sobre espectrofotometria
de absoro no Ultravioleta, Visvel, Infravermelho e Fluorescncia.
Detalhamos tambm, os elementos de controle da documentao, exigidos
sobre a frmula - mestre, ordem de produo e ordem embalagem, que so
instrumentos importantes numa inspeo, quando se deseja rastrear uma noconformidade ou mesmo uma ao-corretiva, numa determinada linha de
fabricao de medicamentos.
Enfocamos ainda, os principais parmetros e generalidades, descritos nas
metodologias de ensaios de controles e processos de fabricao, aspectos de
segurana laboratorial e descrio da rota dos registros, que a garantia da
qualidade deve seguir, num laboratrio de produo farmacutica.
Apresentamos ainda, aspectos estatsticos divulgados sobre recall de
medicamentos e as infraes mais cometidas palas empresas de medicamentos
no perodo de 1997 a 2000 (segundo o FDA).
Desta forma, acreditamos que os principais tpicos de controle da
produo e controle da qualidade, esto abordados neste trabalho, podendo ser
instrumento til, como fonte de consulta e informao.
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2 - ENSAIO E CALIBRAO DE EQUIPAMENTO

2.1 - Equipamentos Inventrio, identificao e Registros
Cada equipamento deve possuir registros contendo as seguintes informaes:
Nome do equipamento;
Nome do fabricante;
Identificao do tipo, nmero de srie e identificao individual;
Condio que se encontra o equipamento (novo, usado ou
recondicionado);
Instruo do fabricante;
Identificao dos procedimentos aplicveis (operao, manuteno e
calibrao);
Datas das ltimas e prximas calibraes e seus resultados e
observaes.
Notas:
As fichas de registros podem ser manuscritas, guardadas em memria eletrnica
ou micro-filmadas;
de responsabilidade do chefe do laboratrio a manuteno desses registros.
3 - CONTROLE DE EQUIPAMENTOS
3.1 - Aceitao
Os equipamentos devem ter aceitao de acordo com as normas internacionais:
Norma ISO 10012-1- Quality Assurance Requerimentos for Measuring
Equipamento - Part. 1: Menagemant of Measuring Equipamento.
3.2 - Programa de Manuteno
O laboratrio deve descrever as medidas tomadas para a realizao da
manuteno de equipamentos. Deve, ainda definir as responsabilidades para a
atividade e referenciar os procedimentos existentes.

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4 - CALIBRAO DOS EQUIPAMENTOS E ENSAIOS

4.1 - Procedimentos operacionais
O laboratrio deve referenciar os procedimentos para execuo das
calibraes nas condies antes do uso e durante o servio, devendo, ainda
apresentar na segunda condio a freqncia de calibrao.
O laboratrio deve apresentar sistemtica de identificao da calibrao
(etiquetas, cdigos de cores, outros).
O laboratrio deve apresentar a descrio do programa de calibrao,
indicando a linha de rastreabilidade a padres nacionais de referncia. Em caso
de ser utilizado os programas internos, indicar a linha de rastreabilidade dos
Padres de Referncia e os Materiais de Referncia Certificados. No caso da
calibrao ser feita por rgo externo, o laboratrio deve referenciar os
procedimentos que normaliza a contratao dos servios, bem como as
exigncias mnimas de capacitao do rgo e o contedo dos certificados; O
laboratrio deve ter descrito a poltica da empresa, estabelecendo a necessidade
de utilizao de mtodos apropriados, sua atualizao e procedimentos para a
execuo de todos os ensaios e/ou calibraes e atividades corretas.Para o
desenvolvimento de novos mtodos, devem ser referenciados os procedimentos
para sua elaborao, planejamento do experimento, estabelecimento da
consistncia do mtodo e deus laudos de exatido.
O laboratrio deve listar todas as Normas, procedimentos, manuais de
operaes dos equipamentos e dados de referncia, para a execuo dos
ensaios, e/ou calibraes coberto pelo Sistema de Qualidade e a localizao
destes itens, dentro do laboratrio.
5 - CONTROLE DOS ENSAIOS E CALIBRAES

O laboratrio deve descrever a sistemtica aplicvel para as solicitaes de
ensaios e calibraes e emisso de ordem de trabalho.
Devero ser descritas e registradas as seguintes medidas pelo laboratrio
para controle dos ensaios e calibraes:
Supervisionar os ensaios e calibraes, avaliar as mudanas na execuo,
se houver.
Verificar clculos manuais e transferncia de dados.
Assegurar a confiabilidade dos resultados quando forem utilizados
computadores ou equipamentos automatizados para obteno, processamento,
manipulao, registro, relatrio,armazenamento e recuperao de dados.
Manter repetibilidade, reprodutibilidade e incerteza da medio dentro dos
limites estabelecidos pelo mtodo. Supervisionar e controlar.

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6 - REGISTROS DA QUALIDADE
6.1 - Atualizao e Controle de Documentos
O laboratrio deve definir responsabilidades e referenciar procedimentos
para a elaborao, reviso, identificao aprovao, classificao e arquivo dos
documentos.
A identificao do sistema deve ser padronizada e deve incluir as seguintes
informaes:
Ttulo e nmero do captulo;

Seo;
Tipo de documento;
Nmero da reviso;
Data da emisso;
Nmero da pgina e o total de pginas do captulo.
Os documentos controlados no devem ser reproduzidos sem autorizao. A

distribuio deve ser controlada atravs de uma lista de registro e distribuio,
em que constem os documentos controlados e rgo ou pessoas que recebem
cpias. O acesso s cpias deve ser feito somente pelo pessoal autorizado,
devendo estar em local de fcil acesso.
6.2 - Confidencialidade e Segurana
O laboratrio deve dispor de procedimentos relativos a confidencialidade e
segurana dos relatrios, laudos, certificados e outros documentos, referenciadoos no manual.
7- COLETA, TRANSPORTE, MANUSEIO E ARMAZENAMENTO

7.1 - Recepo, Distribuio e Amostragem
O laboratrio deve descrever todos os procedimentos e a metodologia para
recebimento, identificao e distribuio dos itens (amostras, componentes e
equipamentos) para o ensaio, referenciando-os no Manual da Qualidade.
Nos casos em que a amostragem tenha que ser feita sob a
responsabilidade do laboratrio, este deve apresentar os procedimentos, para que
a amostra seja representativa.
Deve estar descrito o procedimento utilizado pelo laboratrio, quanto ao
manuseio dos itens (amostras, componentes ou equipamentos), para evitar sua
contaminao e/ou deteriorao.
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O laboratrio deve descrever, em procedimentos a metodologia para

armazenar adequadamente os itens (componentes, equipamentos ou amostras),
evitando sua contaminao e/ou deteriorao. O tempo de reteno deve ser
definido pelas partes envolvidas de acordo com procedimentos escritos. Nos
casos dos medicamentos, os resultados dos registros anlise de controle da
qualidade, s podero ser descartados, um ano aps ter terminado o prazo de
validade do medicamento.
8 - NO-CONFORMIDADE E AO CORRETIVA
8.1 - Identificao de No-Conformidade
O Laboratrio deve dispor de procedimentos que descreva a metodologia
de identificao de identificao de no-conformidade pelo pessoal do laboratrio,
durante o trabalho dirio, ou resultados de auditorias e/ou reclamaes recebidas.
Este procedimento deve ser referenciado no Manual de Qualidade.
8.2 - Registro de no-conformidade
Deve ser estabelecida no procedimento, a sistemtica de registro da NoConformidade, identificada atravs de documento escrito (p.ex. formulrios
padronizados de No-Conformidade e/ou Notificao de No-Conformidade). Este
relatrio deve conter a descrio da No-Conformidade.
8.3 - Disposio da no-conformidade ou ao corretiva
O relatrio, contento a deciso sobre a disposio a ser dada NoConformidade, deve circular por todos os responsveis por funes que afetam a
qualidade e posteriormente arquivados.
Deve ser descrita a sistemtica empregada pelo laboratrio para verificar a
implementao da ao corretiva, se houver, de modo a assegurar a contnua
retro-alimentao de suas operaes e prevenir a repetio e No-Conformidade
j detectada.
9- A QUALIDADE E AS RESPONSABILIDADES PELOS SUPRIMENTOS

DE BENS E SERVIOS
Neste captulo deve ser descrita a poltica da qualidade adotada pela
empresa para suprimento de bens (materiais, insumos, padres, instrumentos,
equipamentos) e servios que possam afetar a qualidade dos servios
laboratoriais.
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Os itens a seguir servem como indicadores de etapas a serem cumpridas

no suprimento de bens e servios e que a empresa deve definir as
responsabilidades pelos seguintes documentos:
Preparao/aprovao e Liberao das especificaes tcnicas de Bens e

Servios;
Preparao/aprovao e liberao das requisies de bens e servios;
Aquisio, dentro da empresa, e cumprimento pelo fornecedor das
especificaes tcnicas de suprimento;
Aceitao do fornecedor, treinamento de pessoal, inspeo, recebimento,
liberao dos bens e servio, interface com o fornecedor; documentao
da qualidade e rastreabilidade.
10 - METODOLOGIA UTILIZADA NUM LABORATRIO DE CONTROLE

DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS E CONTROLE DA PRODUO
A seleo de metodologia analtica especfica a serem aplicadas no
Controle de Qualidade de Medicamentos, quanto aos aspectos fsicos, fsicoqumicos e microbiolgicos das amostras dos medicamentos, seguem a
monografia oficial de formas farmacuticas e metodologias gerais , inscritas na
Farmacopia Brasileira, no caso de ausncia desta, poder ser adotada a ltima
edio dos compndios internacionais:
Farmacopia Americana e seu Formulrio Nacional;

Farmacopia Britnica;
Farmacopia Francesa;
Farmacopia Internacional.
11 - EQUIPAMENTOS NECESSRIOS PARA O FUNCIONAMENTO DO

CONTROLE DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS
balana analtica;
banho-maria com refrigerao e aquecimento;
banho ultrassnico;
placa de aquecimento;
secador;
friabrilmetro;
aparelho para desintegrao;
agitador para frascos;

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aparelho de dissoluo;
sistema de desaerao a vcuo;
espectrofotmetro UV / VI;
cromatgrafo a gs;
cromatgrafo lquido de alta presso;
espectofotmetro de absoro atmica;
conjunto completo para cromatografia TLC;
equipamento para eletroforese;
polarmetro digital;
titulador automtico;
refratmetro;
aparelho para detectar ponto de fuso e ponto de ebulio;
analisador de ons seletivos;
evaporador rotatrio
bureta;
potencimetro;
termmetro;
fotmetro de chama;
estufa;
estufa vcuo;
desumidificador;
cabine climtica para testes com temperatura e umidade varivel;
calculadora eletrnica de mesa;
viscosmetro;
densmetro;
microscpio;
sistema de gua deionizada ou destilada;
capela;
fluxo laminar;
geladeira;
liquidificador industrial;
centrfuga;
picnmetro.
12-VIDRARIAS
E
MATERIAIS
NECESSRIOS
PARA
FUNCIONAMENTO DE UM CONTROLE DA QUALIDADE
MEDICAMENTOS
O
DE
cuba para armazenar gua;

bureta;
balo volumtrico;
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pipeta;
basto de vidro;
proveta;
cmera e placa cromatogrfica;
gral e pistilo;
papel de filtro;
erlemayer;
piceti;
funil;
ktasato;
bomba de vcuo;
cadinho;
forno microondas;
esptula;
reagente;
SQR (padres).
13 - PRINCIPAIS MTODOS ANALTICOS

13.1 - Mtodos Qumicos
So os mtodos resultantes de um processo de transformao qumica,
descritos pela maioria das farmacopias oficiais, por serem os mais acessveis e
de menor custo.
Classificam-se em: gravimtrico, volumtrico e gasomtrico.
Os mtodos qumicos de identificao de funes ou determinados grupos
qumicos presentes em frmacos, consistem em reaes que resultam em
formao de precipitado, produto colorido, desprendimento de gs, descoramento
do regente usado ou outro fenmeno qualquer, facilmente perceptvel.
Estes ensaios no so aplicveis em um mistura de frmacos.
13.2 - Mtodos Fsicos
So aqueles descritos pela cincia bsica. Classificam-se em:
Mecnicos (medio de energia e fora);

Trmicos (medio de temperatura);
pticos medio de energia radiante (absoro, transformao e emisso);
Eltricos (medio de fenmenos eletroqumicos);
Radioqumicos (medio de radioatividade).

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13.3 - Mtodos Biolgicos

So aqueles utilizados para medir a potncia (atividade) de um
medicamento (grau de inibio de um agente microbiano), tambm utilizado
para contagem de agentes patgenos de uma determinada amostra ou matriaprima que utiliza reagentes biolgicos, tais como microorganismos , animais,
fluidos e rgos isolados de animais.
A caracterstica dos reagentes biolgicos a sua variabilidade. Para que
possamos estud-los necessrio o emprego de padres de referncias
adequados e mtodos estatsticos dos experimentos, bem como uma criteriosa
anlise de resultados.
13.4 - Ensaios Microbiolgicos de Antibiticos
So os ensaios que determinam a potncia (atividade) de um antibitico,
comparando a dose que inibe o crescimento de microorganismo sensvel, com a
dose da preparao padro do antibitico, que produz inibio similar.
A seguir descrevemos os 8 mtodos utilizados para os ensaios dos
antibiticos:
Mtodo 1
Em ambiente de baixa umidade relativa, pulverizar, caso necessrio, a
amostra para obteno de p fino. Empregar na preparao da amostra quatro
unidades, quando forem analisadas formas farmacuticas como comprimidos,
cpsulas, drgeas ou pastilhas. Transferir aproximadamente 100mg de amostra
para pesa-filtro tarado provido de tampa esmerilhada. Pesar o frasco e coloc-lo
em estufa sob presso reduzida, inclinando a tampa sobre a boca do frasco, para
assegurar que permanea aberto durante a dessecao. Dessecar a 60C, sob
presso de 0,67Kpa ou menos, durante trs horas. Aps terminado este
processo, introduzir ar seco na estufa, submetendo-o a agente dessecante, como
perxido de fsforo ou slica-gel. Deixar esfriar temperatura ambiente e pesar,
calculando a perda percentual de massa da amostra.
Mtodo 2
Proceder conforme o mtodo1.
Empregar, porm, pesa-filtro tarado provido de tampa com tubo capilar de
dimetro interno da ordem de 0,20 a 0,25mm, durante trs horas.
Mtodo 3
Proceder conforme o mtodo1.
Dessecar, porm, a amostra a 110C, sob presso de 10,67 Kpa ou menos,
durante 3 horas.
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Mtodo 4
Proceder conforme mtodo 1.
durante duas horas.
Mtodo 5
Proceder conforme o mtodo 1.
Dessecar, porm, a mostra a 100C, sob presso de 5mm de Hg ou
menos, durante quatro horas.
Mtodo 6
Proceder conforme o mtodo 1.
durante trs horas, porm, a amostra a 25C, sob presso de 10,67 Kpa ou
menos, durante 3 horas.
Mtodo 7
Proceder conforme mtodo 1.
Dessecar, porm a amostra a 25C, sob presso de 10.67 Kpa ou menos
durante 3 horas.
Mtodo 8
Proceder da mesma forma que o mtodo 1, sendo que
antibitica no submetida dessecao.
substncia
13.5 - Medidas a serem adotadas ao desenvolver os ensaios microbiolgicos dos

antibiticos
Todo material deve ser adequado para o uso pretendido e deve ser limpo,
aps cada utilizao, para remover qualquer vestgio de antibitico.
O material deve permanecer coberto quando no estiver em uso.
A vidraria utilizada com o trabalho deve ser esterilizada em estufa entre
200 e 220C por perodo de 2 horas.
Na diluio da soluo padro amostra, empregar frascos volumtricos,
pipetas ou equipamentos calibrados.
Para dessecao de substncias antibiticas, usar os procedimentos
indicados nos Mtodos de Ensaio Microbiolgico e, para amostras, o mtodo
especificado para cada antibitico na respectiva monografia.
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13.6 - Ensaios Microbiolgicos por difuso em gar

O volume de incuo a ser adicionado a cada 100mL de meio de cultura
deve ser determinado experimentalmente. Entretanto como referncia inicial,
sugere-se quantidade de incuo a ser adicionado por 100mL de meio.
Distribuir o gar uniformemente nas placas que devem estar em superfcie
nivelada. Aps o endurecimento do gar, tampar as placas. Adicionar o volume de
incuo determinado para quantidade apropriada de meio de cultura que tenha
fundido e resfriado entre 48 e 50C. Agitar o frasco, por rotao, par obter uma
mistura homognea e adicionar a quantidade do meio inoculado em cada placa
de Petri, contendo a camada de base no inoculada. Espalhar uniformemente a
camada, tampar as placas e permitir o seu endurecimento sobre a superfcie
plana. Aps o endurecimento colocar seis cilindros de ao inoxidvel, com
dimetro externo de 8mm ,dimetro interno de 6mm e comprimento de 10mm ,
sobre a superfcie de gar inoculado, de maneira que formem entre si um ngulo
de 60 e um raio de 2,8cm. Para assegurar a validade do ensaio, usar pelo menos
trs diferentes doses da substncia analisada.
13.7 - As condies do ensaio devem compreender
Condies de dessecao igual dessecao das substncias antibiticas.
Solvente inicial para dissoluo do antibitico, caso seja necessrio, com o
limite de concentrao utilizado.
Soluo para diluio at a concentrao de trabalho, conforme solues.
Concentrao da soluo, expressa em peso ou Unidade Internacional por
mL de soluo.
Prazo de validade da soluo padro sob refrigerao.
Soluo empregada para diluio da soluo de trabalho conforme
solues.
13.8 - Preparao do incuo
13.8.1 - Microorganimos recomendados
Staphylococcus aureus (ATCC6538 P);

Micrococcus luteus (ATCC7468);
Micrococcus luteus (ATCC9341);
Staphylococcus epi ermidis (ATCC12228);
Saccharomyces cerevisiae(ATCC9763);
Bordetella bronchiseptica (ATCC4617);
Bacillus cereus var.mycoides (ATCC17778);
Bacillus subtilis (ATCC6633);
Klebsiella pneumonieae (ATCC10031);

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Escherichia coli (ATCC10536);

Streptococcus faecium (ATCC10541);
Micrococcus luteus (ATCC(10240);
Microsporum gypseum (ATCC14683);
Saccharomycis cerevisiae (ATCC 2601);
Micrococcus flavus resistente a neomicina(ATCC14452);
Pseudomonas aeruginosa (ATCC25619);
Mycobacterium smegmatis (ATCC607);
Luteus;
Staphilococcus epidermis;
Bordatella bronchiseptica;
Bacillus subtilis;
Klebsiella pneumoniae;
Escherichia coli;
Pseudomonas aeruginosa.
13.8.2 - Preparao da suspenso

Manter o microorganismo em tubos contendo 10mL do meio de cultura n
1 inclinado.Incubar o tubo a 32-35C Empregando 3mL da soluo fisiolgica
estril , tranferir a cultura crescida sobre o meio do tubo inclinado. Para maior
superfcie do gar., como em frasco de Roux contendo 250mL do mL do meio de
cultura n 1. Incubar o frasco de Rhoux a 32-35C. Lavar a cultura resultante na
superfcie do meio com 50mL de soluo fisiolgica estril.
13.8.3 - Padronizao da suspenso
Diluir a suspenso preparada, com soluo fisiolgica estril, de modo a
obter a transmitncia de 25% no comprimento de onda de 580nm, empregando
colormetro adequado e tubos de ensaio com 13mm de dimetro como cuba de
absoro.
Determinar a quantidade de suspenso a ser adicionado a cada 100mL de
gar ou caldo nutriente para zonas de inibio claras e definidas ou relao
satisfatria dose-resposta no mtodo turbimtrico.
O incuo dos microorganismos submetidos a este procedimento pode ser
estocado temperatura de 4C, respectivamente, pelos os seguintes perodos : 1
semana, 2 semanas e 6 meses..

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Nota:
Existem outros procedimentos que so utilizados para outros microorganismos
(Bacillus subtilis e cereus, Streptococcus faecium, Saccharomycis cerevisae,
mycobacterium smegmatis) que podem ser encontrados na farmacopia, que
diferem deste, em alguns detalhes tcnicos de incubao, preparo de solues
etc.
14-MTODOS DE ANLISE PARA SLIDOS ORAIS

14.1 - Determinao da Umidade de um Granulado
de muito interesse saber qual o teor de gua existente em um granulado
que se vai comprimir, para que as condies de compresso ocorram de forma
uniforme, com a mesma umidade, e esta deve ficar em torno de 2%, 1%, ou at
0,5%, . A ausncia total de umidade, dificulta a compresso do granulado, bem
como a umidade em excesso.
O controle da umidade pode-se fazer atravs de secagem em estufa (100105C), at peso constante, ou a 50C trabalhando-se no vazio.
NOTA IMPORTANTE:
Procedimento de secagem de uma granulao mida em estufa , em que a
soluo granulante seja uma substncia inflamvel ou explosiva
A estufa deve ter um sistema de exausto, que expulse os vapores
inflamveis do ambiente onde se trabalha;
Deixar a estufa semi-aberta, por no mnimo duas horas, em ar circulante e
na ausncia de temperatura, at que se certifique que toda a substncia
inflamvel ou explosiva tenha se volatilizado, aps esta certificao,
poder ser acionado a temperatura para secagem do granulado;
A determinao da quantidade de granulado mido, a ser colocado em
cada uma das bandejas, deve ser determinada atravs da validao do
equipamento e validao do processo.
14.2 - Determinao da Porosidade do Granulado

Quanto menos poroso for um granulado melhor o seu escoamento. Um
granulado muito poroso origina comprimidos mais friveis e o enchimento das
matrizes se d de forma irregular, por causa de sua baixa densidade. Um
granulado obtido por granulao mida mais poroso que um obtido por
granulao seca. O tamanho dos tamises, influi na porosidade do granulado.
Quanto mais fina for a malha do tamis, menos poroso ser o granulado.
A determinao da porosidade do granulado feita atravs de Picnmetro
que avalia as densidades real e aparente dos gros.

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14.3 - Determinao do Dimetro Mdio das Partculas de um Granulado

A principal razo desta determinao , estabelecer uma freqncia
distribuio, que pode vir acarretar comprimidos com baixa uniformidade
contedo. Utiliza-se um microscpico ptico, mtodos de adsoro
sedimentao, para a determinao do tamanho mdio das partculas
granulado.
de
de
ou
do
14.4 - Determinao da Resistncia dos Granulados

Um granulado dito resistente quando apresenta a propriedade de no
libertao de ps.
Na industria um dos principais objetivos obter um granulado que liberte o
mnimo de p. Para estes ensaios efetua-se a agitao do granulado, por um
determinado tempo, ao fim do qual se observa a separao do p. Para cada
30mL de granulado e uma agitao de 2 minutos, deve se obter menos de 10%
de p (3mL).
14.5 - Ensaios de Homogeneizao de um Granulado
Para haver eficincia num processo de homogeneizao e importante
manter a relao entre a quantidade de ps a misturar e a capacidade do
misturador. Em regra, consegue-se resultados timos, quando o volume de ps,
no excede 50-60% da capacidade do misturador. Um outro mtodo para manter
a eficincia da homogeneizao, a realizao de pr-misturas, que consiste em
adicionar os ingredientes dentro do misturador, aos poucos e de forma alternada,
utilizando as duas entradas do misturador em V.
Aps a homogeneizao a retirada de amostras deve ser tirada em trs
pontos distintos do granel a ser analisado. Aps a homogeneizao, a
compresso s pode iniciada, aps a aprovao do controle de qualidade.
Os misturadores e os processos devem estar devidamente validados,
certificados e registrados.
15 - CO-RELAO ENTRE O TAMIS (NMERO DE FIOS E NMERO DE

MALHAS) X DIMETRO DOS PUNES X PESO DOS COMPRIMIDOS,
NUMA GRANULAO MIDA:
Nmero de fios
Nmero de malhas
Dimetros das punes
5cm
6cm
7cm
25cm
36cm
42cm
16mm
14-15mm
12-13mm

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Peso dos
comprimidos
0,90-1,00g
0,70-0,90g
0,40-0,70g
15
8cm
9cm
10cm
15cm
64cm
81cm
100cm
225cm
10-11mm
8-9mm
6-7mm
5mm
0,20-0,40g
0,12-0,20g
0,06-0,12g
Menor 0,06g
16- IDENTIFICAO DE PROBLEMAS DURANTE COMPRESSO

16.1 - Formao de sticking (conjunto de binding e do picking).
Formao de comprimidos irregulares, que so devidos as seguintes causas:
existncia de folgas entre a matriz e o puno inferior;

absoro de umidade durante a compresso;
emprego de punes e matrizes riscados;
existncia de folgas e entre a matriz e puno inferior;
lubrificantes insuficientes;
16.2 - Formao de capping (comprimidos descabeados, esfoliados separando a

sua parte superior).
Este fenmeno pode acontecer devido a varias causas:
presso demasiada;
presena de muito ar absorvido;
elevado nmero de partculas pequenas, (o granulado no deve ter mais
de 20% de partculas muito pequenas);
falta de aglutinantes
granulado muito seco;
cristais muito grandes;
punes e matrizes sujos ou rugosos;
velocidade de compresso muito grande;
16.3 - As variaes de peso dos comprimidos, podem se dar por duas causas:
Regulagem imperfeita da mquina rotativa;

No uniformidade do granulado (dimetro irregular).
A soluo pode estar na descida incompletas dos punes inferiores, por uma
deficincia de lubrificantes ou sua irregular distribuio. Este fato tambm
acarreta uma alterao na dureza dos comprimidos. E no caso da variao do
peso, pela no uniformidade do granulado, deve-se calibra-lo com uma malha
mais apertada.
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17 - ENSAIOS DE PESOS DOS COMPRIMIDOS

Limites de tolerncia:
comprimidos at 25mg - tolerncia de 15%;

comprimidos de 26 a 150mg - tolerncia de 10%;
comprimidos de 151 a 300mg - tolerncia de 7,5%;
comprimidos com peso maior que 300mg tolerncia de 5%.
O nmero de unidades tomadas para o ensaio de peso em regra de 20

comprimidos, que so pesados durante a compresso do lote, a cada 20minutos,
com os resultados obtidos, calcula-se o desvio padro e os limites de confiana.
18 - RELAO ENTRE O PESO DOS COMPRIMIDOS E O DIMETRO

DOS PUNES
Peso dos Comprimidos
Dimetro dos punes
0,06 a 0,10g
0,10 a 0,12g
0,12 a 0,15g
0,15 a 0,20g
0,20 a 0,30g
0,30 a 0,40g
0,40 a 0,55g
0,55 a 0,70g
0,70 a 0,80g
0,80 a 0,90g
0,90 a 1,00g
6mm
7mm
8mm
9mm
10mm
11mm
12mm
13mm
14mm
15mm
16mm
A tabela acima determina, cada dimetro do puno a ser escolhido, em relao,

ao peso total do comprimido a obter.
19 - ENSAIOS DE DESAGREGAO DOS COMPRIMIDOS

Os ensaios para avaliar o tempo de desagregao consistem em colocar o
comprimido em contato com gua pura ou adicionada de cido clordrico e de
pepsina, a temperatura (37C). Nestes ensaios, os nmeros de comprimidos a
serem analisados, variam de 1 a 6. Se um comprimido no se desintegrar no

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tempo determina do pelo teste, repete-se o ensaio. Estabelece-se uma

tolerncia terica de 10%.
Em geral, os comprimidos no revestidos, devem desagregar num tempo
inferior a 15 minutos, em vrios casos h necessidade que o medicamento atue
muito rapidamente (analgsicos, antiespasmdicos, antipirticos etc.). A
velocidade de desagregao dos comprimidos depende da ao medicamentosa
e da matria prima.
Portanto, de acordo com a frmula e o frmaco utilizado, teremos tempos
de desagregao diferentes, como o caso de medicamentos de ao
prolongada.
Comprimidos de administrao hipodrmica, devem dissolver em menos de
2 minutos, os sublinguais no menos de 20 minutos e no mais de 1 hora.
Comprimidos vaginais devem dissolver num perodo de 4 a 5 minutos e os
comprimidos efervescentes, um mximo de 2 minutos.
20 - ENSAIOS DE DISSOLUO
sem dvida um dos ensaios mais importantes, para saber se uma
preparao slida tem eficcia teraputica.
A velocidade de dissoluo funo direta dos excipientes utilizados na
formulao do comprimidos, das formas cristalinas ou amorfas, que se diferem
no s pelo aspecto, como pelos seus pontos de fuso, densidade e coeficiente
de solubilidade.
O teste aplicado a todos os tipos de comprimidos, qualquer que seja seu
princpio medicamentoso. Entretanto, compreende-se que o ensaio tenha maior
interesse, para apreciar os compostos pouco solveis em gua.
A dissoluo o processo pelo qual um soluto slido, de relativa
solubilidade, entra em soluo.
O principal mtodo, emprega grandes volumes de solventes (5 a 10 vezes
maior que o requerido para a saturao do meio), reduzindo desta forma as
mudanas de concentrao.
O teste de dissoluo geralmente feito utilizando 6 amostras do produto
simultaneamente, calculando-se o valor percentual de cada amostra dissolvida e
posteriormente a media, o desvio padro e o intervalo de confiana.
Os principais processos de deteco deste mtodo so: espectrofotomtricos,
fluorimtricos, cromatografia lquida, microbiolgicos e alguns casos
titulomtricos.
Os meios utilizados so: gua destilada, cido clordrico 0,1N, tampes etc.
Os ensaios de dissoluo no so aplicados em alguns casos, como a
maioria dos comprimidos mastigveis, comprimidos sub-linguais, comprimidos
efervescentes, medicamentos sob a forma lquida e semi-slida e alguns
comprimidos de at 50mg de princpio ativo (neste caso utilizado o ensaio de
uniformidade de contedo).
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21 - ENSAIOS DE RESISTNCIA E FRIABILIDADE DOS COMPRIMIDOS

A friabilidade dos comprimidos um grau de resistncia que se manifesta
em relao ao choque,atrito, rolamento agitao e frico.
A dureza de um comprimido proporcional ao logaritmo da fora de
compresso e inversamente proporcional porosidade. Quanto maior a fora de
compresso, menor sua porosidade e maior sero a resistncia, dureza e tempo
de desagregao.
Para determinao destes ensaios utiliza -se o friabilmetro (consideram-se
bons os comprimidos que, quando agitados por 15 minutos no liberam mais de
10% do seu peso).
Os ensaios de resistncia so realizados com a determinao do
esmagamento ou a penetrao sob presso axial ou radial (dureza).
22 - ENSAIOS DOS PRINCPIOS ATIVOS DOS COMPRIMIDOS

Aceita-se uma variao de princpios ativos, em relao s quantidades
declaradas, compreendidas entre (90 - 110%). Para comprimidos oficinais, as
farmacopias estabelecem, para cada caso , os limites de tolerncias.
Em regra, ensaia-se 10 a 15 comprimidos que se reduzem a p , depois de
bem homogeneizados, fornecem uma amostra mdia, com qual se trabalha.
Os processos mais utilizados so as titulaes em meio anidro, a
complexometria e a espectrofotometria no ultravioleta e no infravermelho,
extrao por contra-corrente e a separao cromatogrfica.
Um dos ensaios importantes a uniformidade de teor em princpio ativo.
Quanto menor a quantidade de princpio ativo, mais importncia tem este
teste. Em termos gerais, tomando uma amostra de 30 comprimidos, 10 devem ser
submetidos a um ensaio individual, destes 10, 9 devem ter teores entre 90 -110%
da mdia das tolerncias, no pode haver nenhum que se situe fora dessa mdia.
Se 2 comprimidos sarem destes limites, deve -se proceder, o ensaio
individual dos 20 comprimidos restantes, que devem estar entre os limites de 90 110%.
23 - ALTERAES MAIS FREQENTES EM COMPRIMIDOS

Apesar dos comprimidos representarem uma forma farmacutica bastante
estvel, alguns comprimidos podem sofrer alteraes, por influncia de fatores
como: ar, umidade, escolha de excipientes e materiais de acondicionamento.
23.1 Oxidao
Geralmente, acompanhada pela alterao da cor dos comprimidos, devido a
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reaes de excipientes incompatveis, a soluo deste problema, muitas vezes se

faz por adio de catalisadores negativos (antioxidante).
Certos excipientes podem provocar a destruio de princpios ativos, (ex. A
lactose destri as neomicinas e as polimixinas).
23.2 Hidrlise
Ocorre em vrios comprimidos, esta, muitas vezes pode se processar ao
longo da fabricao, e s so observadas depois de um certo tempo.
No comprimido que sofre este tipo de alterao deve ser evitada a
granulao via mida (caso do cido acetil saliclico).
O meio acido e o meio alcalino acelera a hidrlise.
A armazenagem tambm requer condies especiais de proteo.
Para evitar a hidrlise, comum o revestimento do granulado, com uma
soluo a 2% de etilcelulose em lcool absoluto (soluo isolante).
23.3 - Perda de Constituintes volteis
Alguns comprimidos podem perder os seus constituintes por serem
volteis, neste caso, recorre-se a utilizao de absorventes e a secagem deve se
proceder baixa temperatura e depois de prontos, acondicionados em lugar
fresco e em embalagem impermeveis.
24 - ENSAIOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

So aqueles ensaios que analisam a degradao dos princpios ativos de
uma preparao farmacutica, com objetivos de:
Analisar os fenmenos de degradao do frmaco, utilizando mtodos

analticos normais e acelerados.
Determinar o tempo de utilizao do medicamento (prazo de validade).
As alteraes, na estabilidade dos medicamentos so provocadas por

fatores, como:
Temperatura;
Luz;
Umidade;
Gases que compem o ar atmosfrico;
Interaes entre frmacos;
Interaes dos frmacos com os excipientes ou adjuvantes;
Alteraes de pH;
Qualidade das embalagens;
Impurezas.
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Estas alteraes podem ocorrer de maneira mais lenta ou mais rpida e

interferir nas propriedades organolpticas do frmaco ou no, por vezes podem
alterar profundamente a constituio do medicamento, levando a perda parcial ou
total da sua atividade e a formao de produtos txicos.
Estes fenmenos se do, geralmente, por processos qumicos de hidrlise,
oxi-reduo, fotlise, ou racemizao.
A estabilidade pode ser feita pelos mtodos tradicionais, com a realizao
de testes laboratoriais, sob diversas condies. Estes testes devem ser realizados
mensalmente e aps um certo nmero de ensaios, determina-se o grau de
estabilidade dos princpios ativos.
Outro mtodo de avaliao, a estabilidade acelerada, em que os
medicamentos so submetidos a condies especiais, a fim de acelerar o
processo de degradao dos princpios ativos.
Os instrumentos e aparelhos utilizados para realizar os testes de
estabilidade, so os mesmos utilizados para os ensaios de desenvolvimento do
medicamento.
Os testes de estabilidade, a que os medicamentos so submetidos, devem
ser realizados sempre em suas embalagens originais, com o objetivo de retratar
fielmente, os parmetros de especificao do produto.
Portanto os ensaios de estabilidade para determinar prazo de validade dos
medicamentos, no podem ser realizados, em produtos intermedirios.
25 - MODELO DE FICHA TCNICA DE PRODUO: (ex. Dipirona 500mg

comprimido)
25.1 - FRMULA para: 100.000 comprimidos
Nmero Matria
Valores
Quantidade Valores
do
prima
percentuais
unitrios
registro
Dipirona
50kg
Amido
4,6kg
gelatina
em p
1,2kg
Lactose
8kg
Estearato
de
1,2kg
magnsio
N
etiqueta

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rubrica
do
responsvel
21
Nota:
A este modelo de ficha tcnica devemos acrescentar a quantidade de lcool a ser
utilizada na granulao e o percentual de cada componente na formulao, bem
como os cuidados na secagem em estufa (j descrito neste trabalho).
Material recebido por : .......................... Em: .........../ .............. / ............. .

Material examinado por : ....................... Em: ........... / .............. / .............. .
Fabricao: Incio: ........... / ............ / ............. Trmino: ............ / ............ / ............
PRECAUES:
Mantenha condies de higiene;

Proteja da luz e umidade;
Acondicione logo aps o fabrico e aprovao do controle geral.
25.2 -TCNICA DE FABRICAO

Misture homogeneamente em um misturador em V a Dipirona com o
Amido, a Lactose e a Gelatina em p por 30 minutos.
Aos poucos, submeta a mistura a um misturador de massas, umedecendo
com uma mistura de gua e lcool (7:3), at uma consistncia homognea.
Passe em crivo de 42 malhas por cm.
Ligue a estufa somente na circulao, sem utilizar a temperatura, com as
portas abertas por duas horas, at eliminar os vapores de lcool.
Seque em estufa a 36 C.
Uniformize o granulado e acrescente o estearato de magnsio.
Envie amostra ao Controle de Qualidade para determinao da faixa de
compresso.
Comprima com puno de 12mm. Peso do comprimido: 0,65g 5%.
Durante a compresso, fazer pesada de 1 em 1 hora. No incio da
compresso, ou seja, na 1 hora e independentemente do controle, o operador
far pesagem de 15 em 15 minutos.
Controle Fsico-Qumico (feito pelo Controle de Qualidade e controle da
produo).
no incio da compresso;
de 3 em 3 horas.

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Data
Hora
Peso mdio
Testes
Dureza
Rubrica
Desintegr.
Peso do comprimido: terico 0,65g 5%.

Determinado: ................g.
Aps o termino da compresso, envie ficha e a amostra ao Controle de
Qualidade, para dosagem do teor de Dipirona.
Teor normal: 0,5g 5%.
Teor encontrado: .................... g de Dipirona.
Feito por: ........................ Em: ............./ ............. /.............. .
Aps a aprovao, envie ficha ao Setor de Comprimidos.
Determine a renda granel.
Renda: ...................... comprimidos.
Envie ficha e produto ao Setor de Acondicionamento e embalagem
Ficha recebida por: .............................. Em: ............. / .............. / ............... .
Produto examinado por: ............................. Contido em: ......................... .
Quantidade recebida: ............................. comprimidos.
Renda
das caixas
Produo
Envelopes c/ 10 comprimidos
Caixa c/ 100 envelopes X 10
Recuperao
Quantidade
Determinada
Verificada
Determine as rendas:
Renda perfeita: ...................... %.
Renda recuperao: .........................
Renda real: ........................... %
Justificativa:
...................................................................................................................... .
Aps a embalagem envie ficha e amostra representativas (20 envelopes)
ao Controle de Qualidade, para aprovao final.
Amostras recebidas por: ............................ Em: ............ / ............. / ............ .
Conferidas etiquetas, nmero e processo por: .................................... .
Aprovada por: ............................. Em: ............ /................ /................ .
Arquivada por: ................................. Em: ............. /.............. /................ .
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26 - CONTEDO DOS DOCUMENTOS NECESSRIOS PARA A

FABRICAO E CONTROLE DA QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS:
26.1 - Frmula-Mestre
Ordem de Fabricao;
Ordem de Embalagem;
26.2 - Frmula-Mestre deve constar
nome do produto;
seu cdigo;
nmero do registro sanitrio;
data da emisso e de aprovao da frmula;
tamanho do lote padro;
instrues detalhadas das etapas de fabricao e preocupaes a serem
consideradas durante o processo;
equipamentos utilizados e sua descrio;
descrio de todas as provas necessrias para o controle da q ualidade;
lista completa das matrias-primas como tambm seus cdigos e
quantidades;
rendimento terico nas diferentes etapas de fabricao;
limites permitidos.
26.3 - Ordem de Fabricao deve constar:
nome completo e cdigo do produto;

nmero do lote;
tamanho do lote;
data da emisso;
incio e trmino;
nmero da frmula padro qual corresponde;
nmero da ordem de fabricao;
assinatura de quem entrega e de quem recebe as matrias-primas.
26.4 - Ordem de Embalagem deve constar:
nome do produto;
nmero do lote;
forma farmacutica;
concentrao;
dosagem;
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tamanho do lote;
nmero da ordem de fabricao;
data emisso;
quantidades entregues de cada material de embalagem;
data de incio e trmino do processo;
assinatura de controle e aprovao.
NOTAS:
No basta as empresas apresentarem, para a equipe de inspeo, os
procedimentos operacionais descritos e bem elaborados, necessrio verificar
se estes procedimentos esto sendo rigorosamente cumpridos e supervisionados,
obedecendo as BPFC e se tambm, os funcionrios esto recebendo
treinamentos peridicos, com as respectivas avaliaes.
Outro instrumento importante de controle e garantia da qualidade, a autoinspeo, que deve ser realizada periodicamente, por uma comisso mista de
funcionrios da empresa.
27- PRINCIPAIS ASPECTOS PARA GARANTIR A UNIFORMIDADE DE

UM MEDICAMENTO LOTE A LOTE DURANTE UM PROCESSO DE
FABRICAO
27.1 - Frmula do lote padro
Neste documento exige-se a lista dos componentes da frmula, quantidade
e qualidade das matrias-primas e materiais utilizados na fabricao do
medicamento. Para cada tamanho do lote deve ser utilizada uma frmula-mestre,
que deve ser expressa em valores percentuais.
27.2 - Protocolos de fabricao
Neste documento identificam-se:
Os componentes utilizados nas operaes;

Os equipamentos e as condies dos mesmos;
Tamanho do material de envase;
Quantidade do produto;
Quantidade do material de envase;
Quantidade do produto, rendimentos (quantidade mnima e mxima
aceitveis);
Precaues de armazenagem do produto, esteja ele em processo a granel
ou acabado, os cuidados e precaues para seu manuseio e
armazenamento.
Prazo de validade.
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27.3 - Protocolos do produto acabado, embalagem

Nestes documentos identificam-se:
Componentes utilizados nas operaes;

Equipamentos e as condies dos mesmos;
Tamanho do material de envase;
Quantidade do produto, rendimento (quantidade mnima e mxima
aceitveis);
Precaues de armazenagem do produto;
Instrues e as formas para registrar a inspeo e amostragem.
27.4 - Especificaes do produto

Neste documento deve constar:
Especificao das matrias-primas e materiais utilizados na fabricao do

produto em todas as suas fases (granel, em processo ou acabado);
Prazo de validade;
Cuidados e precaues para seu manuseio e armazenamento.
27.5 - Protocolo de amostragem

Neste documento deve constar:
Nmero de amostras que devem ser coletadas;

Procedimentos que devem ser seguidos para amostragem (este plano de
amostragem refere-se tanto ao produto acabado como em processo).
27.6 - Protocolos de Controle de Qualidade

Nesta parte da Frmula-Mestre, especificam-se todos os procedimentos
analticos e estabelecendo-se os procedimentos para liberao do produto.
28- PROCEDIMENTO ANALTICO DE CONTROLE DE AMPICILINA

COMPRIMIDOS
28.1 - Ensaios da identificao da ampicilina:
28.1.1 - Preparo das solues
28.1.1.1 - Tiossulfato de sdio 0,01N- 14g de iodo, 136g de iodeto de potssio em
250 mL de gua recm fervida e resfriada, passando por um funil de l de vidro.
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Adicionar 3 gts. de HCl . Deixar a soluo em repouso e no escuro, at o

dia seguinte, para ento completar com gua recm fervida e resfriada. Fatorar
com se segue: pesar 150mg de trixido arsnico, previamente seco 150C por 1
hora e dissolver em 20mL de soluo de perxido de sdio 1N. Aquecer, se
necessrio, transferir para frasco-iodo de 500mL, com auxlio de 40mL de gua.
Adicionar 2 gts. de alaranjado de metila e adicionar HCl 9N at que a cor passe
de amarelo para rosa. Adicionar 2g de bicarbonato de sdio e diluir com 50 mL de
gua e 3mL de soluo de amido iodetado, titular lentamente com soluo de iodo
0,1 N-Iodo 0,1N at que fique uma cor azul permanente. Calcule o fator. Para
cada 4,946mg de trixido de arsnio equivalente a 1mL de iodo 0,1N. Pipetar 50
mL da soluo de iodo 0.1N fatorada e transferir para balo volumtrico de
500mL, completar o volume com gua recm fervida e resfriada . Obs.: As
solues de tiosulfato de sdio 0,1N e iodo 1N devem ter fatoresde correo
muito prximos.
28.1.1.2 - cido Clordrico 1,2 N.2- Hidrxido de sdio 1 N (162g de NaOH em
150mL de gua).
(162g de HCl com at 1000mL de gua).
28.1.1.3 - Soluo da substncia qumica de referncia (SQR) - Pesar exatamente
cerca de 62,5 mg de ampicilina (SQR) correspondente a ampicilina na forma
anidra e transferir quantitativamente para balo volumtrico de 50mL. Dissolver
em gua destilada e agitar por 5minutos em banho ultrassnico ou agitador
mecnico. Completar o volume com gua destilada, pipetar 2 mL dessa soluo,
para 4 frascos de iodo , sendo 2 rotulados com BS (branco da substncia qumica
de referncia).
28.1.1.4 - Soluo Amostra-Pesar 20 comprimidos, tirar o peso mdio e transferir
para um gral, triturando-os at p fino, homogeneizar bem, pesar exatamente
uma quantidade do p, correspondente a cerca de 625mg de ampicilina, na forma
anidra e, transferir quantitativamente, para balo volumtrico de 500mL.
Adicionar 200mL de gua destilada e agitar por 5 minutos em banho ultrassnico
ou agitador mecnico. Completar o volume com gua destilada, homogeneizar
bem, em seguida, filtrar com filtro, nmero 42, desprezando os primeiros mililitros.
Pipetar 2mL volumetricamente desse filtrado para 4 frascos de iodo, sendo 2
rotulados BA (branco amostra) e 2 com a amostra.
28.2 -Procedimentos de identificao da Ampicilina
Para identificar a ampicilina temos que preparar as solues:
28.2.1 -SQR- Preparar uma soluo, numa mistura de acetona: cido clordrico
0,1N (4:1), contendo cerca de 5mg/mL de ampicilina, na forma anidra .
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28.2.2 - Soluo amostra- pulverizar 1 ou mais comprimidos e preparar uma

soluo numa mistura de acetona 0,1N (4:1), contendo cerca de 5mg/mL de
ampicilina, na forma anidra.
28.2.3 - Sistema de eluio- misturar acetona 0,1: gua : tolueno : cido actico
glacial, nas propores 650 : 100 : 100 : 25 respectivamente.
28.2.4 - Soluo reveladora dissolver 200 mg de Ninhidrina em etanol at
completar 10mL.
Aps preparar essas solues, aplicar, separadamente, 2 microlitos de
SQR e da soluo da amostra, numa placa cromatogrfica de camada fina,
revestida com cmera de 0,25 mm de slica para cromatografia. Colocar a placa
numa cmara cromatogrfica saturada com o sistema de eluio e desenvolver a
cromatografia, at que a parte do solvente atinja cerca de trs quartos da altura
da placa. Remover a placa da cmera secar com auxlio do secador, borrifar com
soluo reveladora e secar a 90C, por 15 minutos.
28.3 - Avaliao
Os Spots principais da soluo amostra, desenvolvidas aps aparecimento
da placa, devem corresponder queles da soluo SQR, com as mesmas
distncias percorridas na placa.
28.4 - Determinao da Substncia Qumica de Referncia (SQR) e Amostra
Nos frascos identificados BS e BA adicionar 0,1mL da soluo HCl 1,2 N,
10 mL da soluo de iodo 0,1N e titular, imediatamente, com a soluo de
tiosulfato de sdio 0,01N utilizando amido iodetado como mercrio indicador .
Agitar rigorosamente, aps cada adio de tiosulfato de sdio 0,01N. A
passagem da cor azul do complexo iodo amido para o incolor, caracteriza o ponto
final.
Nos frascos identificados como A e S adicione 2 mL de NaOH 0,01N.
Fechar o frasco imediatamente e deixar e em repouso, no escuro, por 15minutos.
Titular com a soluo de amido iodetado como indicador, continuar a
titulao at o desaparecimento da cor azul.

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(Vba- Ba) X Cs x teor do comprimido (SQR)

---------------------------------------------------------------------(Vs -Vs)
X
Ca
Onde:
Vba
Aa
Vbs
Vs
Cs
Ca
= % de Ampicilina
= volume gasto (mdia aritmtica) de tiosulfato de sdio

0,01N na titulao do branco em mL
0,01N na titulao da amostra em mL
0,01N na titulao do branco (SQR) em mL
= volume gasto (mdia aritimtica) de tiosulfato de sdio
0,01N na titulao as SQR em mL
= concentrao da SQR na alquota tomada em mg/mL
= concentrao da amostra na alquota em mg/mL
29 MTODOS DE ENSAIOS PARA CPSULAS GELATINOSAS

29.1 - Peso e Capacidade das cpsulas
O peso das cpsulas depende muito do processo de enchimento e tambm
da natureza do produto encapsulado (ps, lquidos ou substncia pastosa).
Admite-se a tolerncia de 7,5% entre o peso mdio e o peso pretendido,
para produtos oleosos ou pastosos e 3,5% para as cpsulas que acondicionem
produtos pulverulentos.
A tcnica seguida pela maioria das farmacopias, para verificar a variao
de peso, consiste em pesar individualmente, um nmero de cpsulas igual ou
superior a 10. Determinando assim o peso mdio e os limites estabelecidos.
O peso mdio de cada cpsula no deve diferir do contedo em mais de
10%. Tolerando-se que 2 cpsulas apresentem um desvio de at 20%. Os
princpios ativos que tem baixas densidades (ps), necessitam aumentar o peso e
diminuir o seu volume para que possam ocupar um espao razovel.
A cpsula no deve ser to grande para no causar desconforto para o
paciente, nestes casos, o recurso utilizado a fabricao de um granulado a base
de celulose microcristalina, que incorporado ao princpio ativo, aumenta a sua
densidade, tornando o granulado final mais pesado e com menor volume. Cada
cpsula representada por um nmero, com a sua respectiva capacidade (tabela
a seguir):

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29
Nmero da
da cpsula
000
00
0
1
2
3
4
5
Capacidade
(mm)
1,37mm
0,95mm
0,68mm
0,50mm
0,37mm
0,30mm
0,21mm
0,11mm
29.2 - Dissoluo ou desagregao das cpsulas

Processa-se em duas fases distintas.
Na primeira o invlucro dissolve -se parcialmente no seu ponto mais frgil e
liberta o contedo da cpsula.
Num segundo tempo, opera-se a dissoluo dos receptculos gelatinosos..
O tempo de desagregao das cpsulas pode ser avaliado por simples
imerso, temperatura de 37C, em gua destilada.
Ao lado dos ensaios de desagregao existem os testes de dissoluo ,
esta avaliao feita de modo idntico dissoluo dos comprimidos.
30 EMULSES
30.1 - Mtodos de anlise das emulses
Os ensaios das emulses visam:
Teor de gua;
Gordura total;
determinao do pH;
Viscosidade;
Avaliao da estabilidade;
Dimetros das partculas disperso.
30.2 - Teor em gua das emulses

utilizado o mtodo KARL -FISHER.

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30
30.3 - Teor de gordura total das emulses

Esta determinao efetuada por extrao da emulso com ter sulfrico
ou ter do petrleo, utilizando-se de preferncia o aparelho de SOXHLET.
30.4 - pH das emulses
A avaliao do pH se faz por mtodos colorimtricos e potenciomtricos,
estes ltimos, indicados para emulses de fase aquosa dispersante.
30.5 - Estabilidade das emulses
Uma emulso deve manter-se estvel durante um longo prazo de tempo.
Todavia, apesar dos cuidados na formulao, por vezes, ela se altera depois de
algum tempo. Excluindo as alteraes de ordem microbiana, poderemos agrupar
em 3 categorias estas alteraes:
Floculao e formao de cremes;

Coalescncia e separao de fases;
Alteraes qumicas e fsicas diversas.
Para avaliar a estabilidade das emulses, tm sido propostos diversos

mtodos e aparelhos, como PERSOZ.
Um mtodo prtico aquele que se baseia na fora centrfuga com a
finalidade de acelerar a floculao da fase interna, com a adio crescente de
gua, diluindo a emulso, determinando grau de sedimentao ou de separao,a
intervalos regulares.
30.6 - Viscosidade das emulses
A viscosidade das emulses determinada com viscosmetros do tipo
rotativos.
Esta uma avaliao muito importante do ponto de vista teraputico e
tecnolgico, pois a via de administrao determina pelo dimetro das partculas
em emulso.
A medio dos dimetros das partculas faz-se por microscopia.
31 - ENSAIOS PARA DETERMINAR O TIPO DE EMULSO (O/A OU A/O)

31.1 - Ensaio de diluio
Consiste em adicionar um pequeno volume da emulso com igual volume
de gua: se a mistura se mantiver inalterada (sem separao de fases) esta
emulso do tipo leo na gua (O/A).
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31
Em regra, sempre que se adiciona um lquido a uma emulso e esta continuar

estvel, o lquido adicionado corresponde sua fase externa. Existem ainda
outros ensaios como o de uso de corantes e de condutividade trmica.
32 - FORMAS FARMACUTICAS PARA USO EXTERNO

De acordo com a consistncia ou composio dos excipientes uti lizados
estas formas podem ser classificadas como:
Pomadas propriamente ditas- so preparadas com excipientes gordurosos;

Cremes -so preparados com excipientes emulsivos (leo em gua e gua
em leo);
Ceratos - contm uma elevada percentagem de ceras;
Pastas drmicas- so espessas, grande quantidade de ps-insolveis;
Glicerados- quando seus componentes tm um gel de amido com um
poliol, como a glicerina;
Gel - Quando os seus excipientes so gis minerais ou orgnicos.
32.1 - Tipos de ensaios de formas farmacuticas para uso externo:
Avaliao do ph;
Caracteres organolpticos e dosagem dos princpios ativos;
Controle da forma (dureza, espalmabilidade, plasticidade, viscosidade e
consistncia);
Poder de absoro de gua;:
Tenso artificial;
Esterilidade.
O exame visual de uma de uma forma farmacutica para uso externo, pode
dar, por vezes, uma idia de perfeita homogeneidade. Pode-se apreciar, com
mais rigor, ao microscpio, permitindo a determinao do tamanho das partculas.
Os caracteres organolpticos constituem um bom indicativo, para avaliar estas
formas farmacuticas, sob ponto de vista de alteraes na qualidade do produto.
A cor e o aroma constituem, ndices seguros para verificar o estado de
conservao.
Os ensaios de esterilidade das formas farmacuticas para uso externo so
feitos por 3 processos:
Semeando o produto semi-slido diretamente em gelose que se incubam

temperatura de 32 a 37 C;

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32
Extrao dos microorganismos do semi-slido por agitao, com gua e

fazendo a semeadura da fase aquosa , que segue a seguinte tcnica:
Imergir em soluo de cloreto de benzalcnico a 1:1000, durante 1 hora,
lanando o contedo um tubo num balo esterilizado, aquecer a 45C, para
fundir o semi-slido. Adicionar gua estril, suficiente para a disperso da
fase oleosa, agitar durante 1 hora, aps este tempo, retirar 3 pores de
gua de 1mL cada, usando pipetas esterilizadas, semear em placas de
Petri com meio gelose, Processar a incubao a 37C por 24 horas. A
contagem das colnias obtidas indica o nmero de microorganismos em
1mL de gua em 1g de do produto. muito difcil obter um produto
perfeitamente estril.
A terceira tcnica de esterilizao consiste em um processo de filtrao de
millipore (membranas HA de 0,45 de dimetro de poro), onde se dissolve
1mg do produto 47C, em cerca de 100mL de miristato de iso-propil,
previamente esterilizado por aquecimento a 150C, durante 2 horas , filtrase esta soluo com o filtro millipore 0,45, passando previamente por um
pr-filtro, que devem ser umedecidos com meio de nutrio difco,
adicionado de 1% de polissorbato 80, estreis. Aps a filtrao da soluo
de miristato, lava -se o filtro com meio de nutrio e remove-se,
assepticamente, incubando numa placa de Petri, com meio de cultura (32 a
37C por 24h).
32.2 - Instrumentos utilizados nos testes das formas farmacuticas para uso
externo:
Potencimetro;
Viscosmetro:
Penetrmetro.
Fluxo laminar;
Estufa de incubao;
Autoclave.
32.3 - Identificao e dosagem dos princpios ativos das formas farmacuticas

para uso externo
Esta anlise varia de acordo com os componentes incorporados nesta
forma farmacutica.
Por esta razo estes ensaios se tornam complexos. Esta complexidade
aumenta quando se encontram componentes, lipossolvel ou hidrossolvel.
Muitas vezes as substncias ativas so solveis nos excipientes gordurosos, e ao
desengordurar a forma farmacutica para uso externo, perde os seus
componentes lipossolveis.

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33
Este trabalho analtico difere de produto para produto, e utilizado os

processos de complexometria de titulao, em meio anidro.
33 XAROPES
O ensaio dos xaropes consiste em verificar os seus caracteres
organolpticos, fsicos e qumicos. Caractersticas organolpticos os xaropes
devem apresentar-se lmpidos , viscosos e com sabor agradvel.
33.1 - Ensaios fsicos dos xaropes
A viscosidade 20C anda prxima de 190cPo, (xarope comum).
33.1.1 - Propriedade polarimtrica
A 20C, de uma diluio ao dcimo de xarope comum, em gua destilada,
revela um desvio rotatrio de 8,50. Aps inverso a mesma soluo mostra o
desvio de 2,26 a 2,34.
A densidade dos xaropes bastante elevada, devendo ser 1,32 a 15-20C
e de 1,26 quando ebulio, que devem ficar em torno de 105C.
33.1.2 - Instrumentos de ensaio fsicos dos xaropes
Densmetro;
Polarmetro;
Aermetro.
33.2 - Ensaios qumicos dos xaropes

Avaliao qumica de teor de sacarose avaliao de acar invertido.
Utiliza-se o mtodo de Fehling ou suas variantes e a dosagem especfica
dos princpios ativos.
Determinao de Volumes de xaropes e lquidos:
Volume declarado
Unidade a ser testada
Desvio mximo permitido
At 10mL
Entre 10 e 30mL
Entre 30 e 100mL
Entre 100 e 250m
Acima de 250mL
12
10
6
3
2
3,0%
2,5%
2,0%
1,5%
1,0%

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34
DESCRITIVO
SOLVENTE
Produto muito solvel.......................................................... Menos de uma parte.
Facilmente solvel............................................................... De 1 a 30 partes.
Solvel.................................................................................
De 10 a 30 partes.
Ligeiramente solvel............................................................ De 100 a 1000 partes.
Pouco solvel................................................................ De 1000 a 10000 partes.
Praticamente insolvel ou insolvel....................................Mais de 10000 partes.
34-ALGUMAS
EXPRESSES
CONTROLE DE QUALIDADE
UTILIZADAS
EM
ENSAIOS
DE
34.1 - Limpidez de Solues

Soluo lmpida aquela que apresenta turvao menor que de uma suspenso
de caulim a 0,0005% (p/V) em gua e cujas partculas tm em mdia , dimetro
inferior a 20 m.
34.2 Opalescncia
Turvao equivalente, no mximo, produzida pela adio de 5mL da diluio de
1mL de cido clordrico 0,01M em 99mL de gua, a 0,5 mL de nitrato de prata
0,01M. A observao deve ser feita sob um fundo preto, com luz incidente, cinco
minutos aps adio do nitrato de prata.
34.3 - Leve turvao
aquela equivalente, no mximo produzida quando se adiciona 5mL da diluio
de 2mL de cido clordrico 0,01 M em 98mL de gua a 0,5mL de nitrato de prata
0,1M.
34.4 Turvao
a equivalente, no mximo, que se produz quando se adicionam 5mL da
diluio de 4mL de cido clordrico 0,01M em 96mL de gua a 0,5 mL de nitrato
de prata.
34.5 - Precipitado
formao de depsito quando partculas em suspenso so deixadas em
repouso por 15minutos.

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34.6 - Lquido incolor

aquele que cuja as tonalidade no ultrapassam a das solues padro
para determinao de limite de impurezas. O ensaio deve ser comparativo e
realizado em colunas lquidas de 10cm de altura, contidas em tubos de vidro de
fundo chato, incolores e transparentes, sobre fundo branco.
34.7 gua
A gua, mencionada nos testes, reaes e ensaios a gua p urificada.
Para preparaes injetveis deve ser utilizada a gua para injees,
descrita na monografia.
A expresso gua quente e gua muito quente indicam temperaturas entre
60 e 70C e entre 85 e 95C respectivamente .
34.8 - Presso reduzida
A no ser que a monografia especifique diferentemente, a expresso
presso reduzida significa presso menor que 6,7kPa (aproximadamente 50mm
de mercrio).
34.9 Odor
As expresses, inodora, praticamente inodora , leve odor caracterstico, ou
variaes das mesmas , so utilizadas aps deixar a amostra por 15 minutos em
exposio. A caracterizao do odor apenas descritiva e no pode ser
considerada como padro de pureza.
34.10 - Provas em branco
As expresses executar prova em branco paralelo ou fazer prova em
branco ou efetuar ensaio em branco, significam repetir a determinao em
condies idnticas e com quantidades idnticas de reagentes, omitindo-se,
apenas, a substncia em exame.
34.11 - Dessecao at peso constante
Esta expresso significa que a secagem deve prosseguir at duas
pesagens consecutivas, no diferindo em mais de 0,5mg por grama, da
substncia em exame, sendo que a segunda pesagem deve ser efetuada aps 1
hora de secagem adicional, nas condies especificadas.

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34.12 - Interpretao da preciso dos dados e Limites de Tolerncia

A preciso desejada nos testes, ensaios farmacopeicos indicada pelo
nmero de decimais que se apresenta no texto. Por exemplo, 20 indica valor no
menor que 19,5 e no maior que 20,5; 2,0 indica valor no menor que 1,95 e no
maior que 2,05; 0,20 indica valor no menor que 0,195 e no maior que 0,205.Os
limites de tolerncia, expressos numericamente por um valor mximo e mnimo,
indicam a pureza de uma substncia farmacopeica. Estes valores podem ser
expressos em porcentagem ou nmeros absolutos. A faixa da variao deve ser
estritamente observada, no sendo tolerados valores fora dos limites mximo e
mnimo.
34.13 Conservao
As substncias farmacopeicas devem der conservadas sob condies tais
que evitem sua contaminao ou deteriorao.
Proteger da luz significa que a substncia deve ser conservada em
recipiente opaco ou capaz de impedir a ao da luz.
Proteger da poeira significa que a substncia deve ser mantida em frasco
arrolhado e com capa protetora.
As condies de temperatura que o frmaco deve ser conservado, seguem
os seguintes parmetros:
Em congelador : Temperatura entre 0C e -20C.

Em refrigerador: Temperatura entre 2C e 8C.
Local frio: o ambiente cuja temperatura no excede 8C.
Temperatura ambiente: Temperatura entre 15C e 40C.
Local quente :Temperatura permanece entre 15C e 40C.
Calor excessivo: Temperatura acima de 40C.
34.14 - Material de Acondicionamento e embalagem

Compreende-se como material de embalagem e acondiciona mento o
recipiente, envoltrio, invlucro ou no, destinado a envasar, proteger, manter,
cobrir ou empacotar, especificamente ou no, as matrias-primas, reagentes e
medicamentos.
Material de acondicionamento o que est em contato direto com o seu
contedo durante todo o tempo.
Considera-se material de acondicionamento: ampola, bisnaga, envelope,
estojo, flaconete, frasco de vidro ou de plstico, frasco-ampola, cartucho, lata,
pote, saco, de papel e outros.
Embalagem a que se destina total proteo do material de
acondicionamento nas condies usuais de transporte, armazenagem, e
distribuio.
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Considera-se embalagem: caixas de papelo, cartolina, madeira ou

material plstico ou estojo de cartolina e outros.
34.15 Rotulagem
a identificao impressa ou litografada, bem como dizeres pintados ou
gravados a fogo, presso ou decalque aplicados diretamente sobre recipientes,
vasilhames, invlucro, envoltrios ou qualquer outro material de
acondicionamento.
Os rtulos tero dimenses necessrias fcil leitura e sero redigidos de
modo a facilitar o entendimento ao consumidor. A confeco dos rtulos, devero
seguir as normas da ANVISA.
34.16 - Prazo de Validade
O prazo de validade limita o tempo durante o qual o produto poder ser
usado.
Os produtos devero indicar nos rtulos, quando tecnicamente possvel, a
data do trmino do prazo de validade. Esta data identifica o tempo durante o qual
o frmaco estar de acordo com as exigncias da monografia farmacopeica,
quando mantidos sob as condies de conservao indicadas.
Quando o prazo de validade for indicado apenas pelo ms e ano, entendese com o vencimento do prazo, o ltimo dia desse ms.
O prazo de validade resultado dos estudos de estabilidade feitos nos
produtos aps a fabricao, este deve acompanhar o dossie tcnico do frmaco,
quando do registro na ANVISA.
34.17 - Substncias Adjuvantes
Substncias adjuvantes, tais como, conservantes, estabilizantes diluentes,
desagregantes, anti-aderentes, entre outras que so aquelas empregadas para
preparar a forma farmacutica.
Essas substncias devem ser incuas nas quantidades adicionadas e no
devem prejudicar a eficcia teraputica do medicamento.
A presena dos adjuvantes e suas propores adicionadas nas frmulas,
devem ser claramente indicadas nos rtulos dos recipientes em que o produto
entregue para consumo.
34.18 - Ao Dose e Uso
So as constantes do relatrio para registro do produto na ANVISA,
atualizada mediante reviso bibliogrfica internacional, quando for o caso.
Quando indicadas nas monografias, as doses representam a quantidade do
medicamento usualmente prescrita para pacientes adultos.
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O mdico, a seu critrio e sob sua exclusiva responsabilidade, poder

variar as quantidades e a frequncia de administrao de qualquer medicamento.
Entretanto o farmacutico, pode confirmar com o mdico emissor da receita, se as
doses receitadas no esto superiores quelas normalmente utilizadas.
Dose e medidas aproximadas:
Colher de ch............................................................5mL
Colher de sobremesa..............................................10mL
Colher de sopa........................................................15mL
34.19 - Preciso dos Ensaios Biolgicos
So expressos por potncia mdia e os limites de confiana para uma
probabilidade de erro determinada.
As especificaes para as estimativas de potncia e para os limites de
confiana aceitveis, so descritos em cada monografia. A probabilidade de erro
utilizada p = 0,05, a menos que outra probabilidade seja referida na monografia.
35 - ROTEIRO DOS REGISTROS DA GARANTIA DA QUALIDADE DE

UM LABORATRIO FARMACUTICO
35.1 -Roteiro da Produo
a) Registros:
Clculos;
Possveis mudanas;
Rendimento real.
b) Operaes:
Rotulagem de equipamentos;
Pesagens;
Dados operacionais;
Granel;
Produto final.
35.2 - Roteiro do Controle da Qualidade
Higiene de equipamentos e calibraes;

Amostragem;
Aprovao da matria-prima;
Anlise de materiais;
Verificao de registros operacionais da Produo;
Amostragem do granel;
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Amostragem da embalagem;
Amostra de reteno;
Resultados analticos;
Resultados de rendimentos;
Quarentena de embalagem.
Nota:
Os resultados dos registros da Produo e do Controle da Qualidade formam o
dossi do lote.
36- REGRAS DE SEGURANA EM LABORATRIO DE CONTROLE DA

QUALIDADE
Na maioria das vezes, os acidentes em Laboratrio de Controle de
Qualidade ocorrem por descuido dos tcnicos e mau uso dos
equipamentos.
Em regra, os lquidos so os maiores causadores de acidentes.
Os quesitos bsicos para aumentar a segurana so:
No fumar, no comer, e no beber dentro do laboratrio.
Lavar a mo antes e depois dos trabalhos.
Saber onde esto os materiais de segurana (chuveiro, lavaolhos,extintores etc.).
Nunca usar a boca para pipetar.
Usar luvas para trabalhar com material corrosivo.
No ficar com mais de um litro de material inflamvel na bancada.
Nunca fazer sua bancada de depsito de materiais, usar somente o
material necessrio para os ensaios.
Nunca provar ou cheirar os ensaios.
Use sempre mscara, luvas e culos de segurana, quando trabalhar
com produtos corrosivos, inflamveis e explosivos. Para estes
produtos utilizar a capela.
Nunca abrir a centrfuga, sem primeiro ter a certeza que a mesma
est parada.
Quando utilizar instrumentos eltricos, certificar-se que todas as partes
estejam desligadas.
Rotular e identificar todas as solues preparadas (data e dia da
preparao, a concentrao e perigo de uso).

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37-ASPECTOS GERAIS SOBRE ESPCTOFOTOMETRIA DE ABSORO

NO ULTRAVIOLETA, VISVEL E INFRAVERMELHO
Quando a energia eletromagntica luminosa atravessa uma soluo
contendo tomos e molculas, parte desta radiao absorvida e o restante
transmitido. A radiao absorvida, por sua vez, depende da quantidade de
molculas presentes (vale dizer, da concentrao da soluo) e da estrutura
destas molculas. Ao estudo desta dependncia entre tomos e molculas de
substncias e a natureza e quantidade de radiao eletromagntica absorvida por
elas denomina-se ESPECTROMETRIA DE ABSORO.
De acordo com a peculiaridade da tcnica e equipamentos e,
principalmente , o intervalo de frequncia da energia eletromagntica aplicada, a
espectrometria de absoro enquadra-se nas regies ultravioleta, visvel ou
infravermelho do espectro de luz.
Espectrofotometria de absoro atmica tambm includa na categoria.
tambm utilizada como tcnica das substncias farmacopeicas.
Faixas de comprimentos de ondas de energia eletromagntica de interesse
para a espectrofotometria de absoro:
REGIO
FAIXA DE COMPRIMENTO DE ONDA
Ultravioleta distante
Utravioleta
Visvel
Infravermelho prximo
Infravermelho
Infravermelho distante
100 - 200nm
200 - 380nm
380 - 780nm
780 - 3000nm
3,0 - 15m
1,5 - 300m
Os equipamentos espectrofotomtricos so dotados de:
Fonte de luz (lmpada de tungstnio para luz visvel e de hidrognio ou

deutrio para luz ultravioleta);
Dispositivo monocromador compreendendo filtro (colormetros e
espectrocolormetros) ou dispersor de luz (prisma ou, mais
frequentemente, grade de difrao);
Seletor de comprimento de onda;
Compartimento de cubetas, para insero de amostras;
Feixe de luz monocromtica;
Fotodetector;
Conversor-amplificador e instrumento (analgico ou digital).
Registradores grficos que permitem a obteno de espectros de
absoro, para fins de identificao do produto.
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Determinaes Quantitativas do Ultravioleta no visvel

Doseamentos espectrofotomtricos na regio ultravioleta, em geral,
requerem comparao da absorbncia da soluo de amostra, preparada na
concentrao especificada na monografia,
com padres de concentrao
conhecida.
Procede-se inicialmente leitura das solues-padro e, em seguida
leitura da amostra, com o menor intervalo de tempo possvel entre as duas etapas
e em condies experimentais idnticas.
As solues de referncia so preparadas a partir dos Padres de
Referncia de maneira similar descrita na Identificao por Espectrometria no
Ultravioleta.
Quando os doseamentos forem executados com elevada
frequncia, dispensvel o emprego de padres de referncia para cada
determinao. Neste caso, recorre-se a curvas de calibrao grficos de
absorbncia versus concentrao preparadas pela leitura em comprimento de
onda de absorbncia mxima, de solues de concentrao crescente, de
padres de referncia. A determinao da concentrao da soluo-amostra
ento obtida por interpolao. A restrio a este procedimento reside na
ocorrncia de desvios da Lei de Beer, tornando-o recomendvel somente quando
a manuteno da proporcionalidade for confirmada dentro do intervalo de 75125% da concentrao de trabalho (soluo-amostra). As curvas de calibrao
devem ser conferidas com frequncia, em geral quando o espectrofotmetro no
for o rotineiro ou quando os reagentes tiverem sido preparados a partir de novos
lotes. Em caso de dvida, recorrera tcnica primria de comparao direta com
padres de referncia.
Doseamentos colorimtricos (na regio visvel do espectro eletromagntico)
seguem o mesmo esquema dos doseamentos na regio do ultravioleta, inclusive
o referente curva de calibrao. Admite-se, porm, maior tolerncia quanto aos
comprimentos de onda de absoro mxima, especificados na monografia, em
relao aos observados experimentalmente.
Identificao por Espectrofotometria no Infravermelho

Este ensaio capaz de diferenciar substncias por menores que sejam as
diferenas estruturais (salvo ismeros pticos).
A espectrofotometria no Infravermelho ensaio de identificao por
excelncia. Algumas monografias especificam a execuo dos espectros para
comparao com espectros de referncia.
Como opo - havendo disponibilidade de Padro de Referncia pode-se
efetuar os dois espectros simultaneamente (padro e amostra), para comparao
por superposio.

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42
Pequenas quantidades de impurezas no afetam significativamente o

espectro, mas alguns fatores, como polimorfismo, variao no tamanho e
orientao dos cristais, tcnica de triturao e formao de hidratos, podem
originar diferenas.
Das 3 regies de Infravermelho do espectro eletromagntico, a regio
intermediaria (3,0 a 15,0m) mais empregada para fins de identificao. Nesta
regio do espectro, tetracloreto de carbono praticamente transparente (em
pelcula de at 1mm de espessura) entre 4000 e 1700cm-1 (2,5 a 6 m).
Alternativas comuns so o clorofrmio, o diclorometano e o
dibromoetano.O dissulfeto de carbono e adequado como solvente at 250 cm-1
(40m) exceto na zona de 2400-2000cm-1 (4,2 5,0m) e 1800-1300cm-1 (5,57,5), em que apresenta forte absoro. leo mineral que absorve nas regies
entre 3000-2800cm-1 e 1500-1350cm-1 uma alternati va frequente aos solventes
orgnicos.
Dirperses da amostra no leo so preparadas triturando cerca de 2 a 5
mg da amostra com quantidade suficiente de leo para se obter pasta fina e
cremosa, que intercalada para leitura entre duas placas de cloreto de sdio ou
outro sal apropriado.
Outro ensaio de identificao e a preparao de pastilha de haletos de
potssio. A amostra slida (1 a 5mg) triturado com cerca de 300mg de sal
(geralmente brometo de potssio, grau espectrofomtrico, seco e bem
pulverizado)e a mistura homognea introduzida em molde e comprimida a
vcuo. Forma-se disco, que, fixado em suporte apropriado, submetido leitura.
A amostra e substncia de referncia, quando for o caso, devem ser preparadas
simultaneamente, em condies idnticas.
Consideram-se aceitveis espectros em que picos de absoro mxima
apresentem transmitncia entre 5 e 25 %. Se o espectro da substncia analisada
apresentar alguma diferena em relao ao espectro de referncia, cabe dissolver
iguais propores de ambas as substncias ou somente a amostra, se a
comparao estiver sendo feita em relao aos espectros de referncia em
solvente apropriado, evaporar as solues at a secura sob as mesmas
condies e repetir a execuo dos espectros com os resduos. Se, a diferena
notada for devida a um polimorfismo, deixar de existir.
Espectrofotometria de Fluorescncia
A espectrofotometria de fluorescncia ou espectrofluometria, compreende a
medida da fluorescncia emitida quando estas substncias, ditas fluorescentes,
so expostas radiao ultravioleta , visvel ou outras tambm de natureza
eletromagntica. Tais radiaes promovem a excitao de eltrons para nveis
energticos mais elevados. Aps curta permanncia no estado excitado, os
eltrons revertem ao estado fundamental por meio de processo no radioativo,

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denominado, desativao por coliso, aliado a processo radioativo chamado

luminescncia (fluorescncia ou fosforescncia), ao contrrio da maioria do que
ocorre com maioria das substncias, em que a reverso no compreende a
emisso de luz. Na desativao por coliso, a energia se perde por calor do
choque entre as molculas. No processo radiante, o excesso de energia
reemitido com comprimento de onda maior que (em 20 a 30 nm) que o da
radiao excitatria absorvido devido a perda energtica compreendida no
processo.
A intensidade da luz emitida por uma soluo fluorescente , em
determinadas condies, proporcional concentrao do soluto e, em
consequncia, aproveitvel para fins analticos. No sendo praticvel a
determinao absoluta da intensidade de fluorescncia, recorre-se a
determinao referenciadas a solues-padro.
O fundamento da espectroflurescncia consiste, em excitar a substncia
com radiao no seu comprimento de onda de mxima absoro e medir
comparativamente a intensidade da luz fluorescente emitida a um padro.
A determinao da intensidade de fluorescncia pode ser medida em um
fluormetro de filtro (fluormetro), em espectrofotometros de absoro adaptados
ou espectrofotometros de fluorescncia. (espectrofluormetro).
38 - RAZES PARA RECALL DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

NO EEUU NO PERODO DE 1997 A 2000
Desvio de GMP;
Ausncia de garantia de qualidade ;
Dissoluo fora das exigncias;
Teor abaixo das exigncias.
Falha na validao de mtodos analticos;
Dados de estabilidade no suportam prazo de validade ;
Falha na validao de processos de produo;
Contaminao microbiana de produtos no estreis;
Erros na rotulagem;
Produto no corresponde ao dossie registrado.
39-INFRAES
MAIS
COMETIDAS
FARMACUTICAS SEGUNDO FDA
PELAS
INDSTRIAS
Incapacidade das unidades de Controle de Qualidade em executar as

funes requeridas;
Instalaes inadequadas;
Equipamento no validado;
Processo de limpeza de equipamentos inadequado;
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Monitorao ambiental no apropriado;

Resultados fora das especificaes, com liberao do produto sem
investigao apropriada dos resultados;
No obedincia a planos de amostragem e testes;
Responsabilidades do Controle de Qualidade no definidas por escrito;
Procedimentos de Operaes Padres (POPs) inadequados ou em nmero
insuficientes;
Histricos dos lotes inadequados
40-RESPONSABILIDADES DAS BOAS PRTICAS DE FABRICAO

NUMA INDSTRIA FARMACUTICA
O pessoal chave inclui o responsvel pela Produo, Controle da
Qualidade , Venda e Distribuio e o Responsvel Tcnico.
Normalmente os postos principais devem ser ocupados por pessoas em
tempo integral. Os responsveis pela Produo e Controle da Qualidade devero
ser independentes um do outro.
As responsabilidades nunca podero ser delegadas a outra pessoa. O
pessoal chave responsvel pela superviso da fabricao e pelo Controle da
Qualidade de produtos dever possuir as qualificaes de escolaridade cientfica
e as experincias exigidas pela legislao nacional, que inclui o estudo
(escolaridade) nas reas de qumica, bioqumica, engenharia qumica,
microbiologia, cincias farmacuticas e tecnologia , farmacologia e toxicologia,
fisiologia ou outras cincias correlatas.
Alm disso devem possuir experincia prtica na fabricao e no controle
de qualidade de produtos farmacuticos.
Os responsveis pelos departamentos de produo e de controle da
qualidade, geralmente repartem entre si ou exercem em conjunto determinadas
atividades relativas qualidade, que dependendo dos regulamentos podero
incluir:
Autorizao de procedimentos escritos e outros documentos.

Monitoramento e o controle de fabricao.
Higiene.
Validao de processos e a calibrao de instrumentos analticos.
Treinamento de, incluindo a aplicao dos princpios de garantia da
qualidade.
Aprovao e o monitoramento de fornecedores de materiais e dos
fabricantes contratados.
A designao e o monitoramento de condies de armazenamento de
materiais e produtos.

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A reteno dos registros.

O monitoramento das exigncias prvias nas BPF.
A inspeo, a investigao e a amostragem de modo a monitorar fatores
que possam afetar a qualidade do produto.
O Responsvel pelo Departamento do Controle da Qualidade

seguintes responsabilidades:
detm as
Aprovar ou reprovar as matrias-primas, os materiais de embalagem e os

produtos intermedirios, granel e produtos acabados.
Avaliar que sejam realizados todos os testes necessrios.
Aprovar as instrues para amostragem, as especificaes, as
metodologias analticas e demais procedimentos de controle de qualidade.
Aprovar e monitorar as anlises realizadas previstas em contrato.
Verificar as manutenes do departamento, das instalaes e dos
equipamentos de controle.
Garantir que sejam feitas as validaes apropriadas, inclusive a validao
dos procedimentos analticos e a calibrao dos equipamentos de controle.
Garantir que sejam realizados os treinamentos iniciais e contnuos do
pessoal responsvel pelo controle da qualidade.
O Responsvel pelo Departamento de Produo detm as seguintes

responsabilidades:
Garantir que os produtos sejam produzidos .

Aprovar as instrues relativas s operaes de produo, inclusive os
controles em processo e garantir a implementao das mesmas.
Garantir que os registros de produo sejam avaliados e assinados por
pessoal designado,
Verificar a antes que sejam colocados disposio.manuteno do
departamento das instalaes e dos equipamentos
Garantir as validaes dos processos e as calibraes dos equipamentos
de controle sejam executados e registrados e que os relatrios sejam
colocados `a disposio.
Garantir que seja realizado treinamento inicial e contnuo do pessoal
responsvel pela produo, e o que o mesmo seja adaptado, conforme as
necessidades.

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46
41 - BIBLIOGRAFIA
LA CALIDAD INTEGRAL DE LOS MEDICAMENTOS. Primer Simposio Nacional
de Controlador de drogas y medicamentos. Tomos I y II. Institute Naciocional de
Farmacologia y Bromatologia Buenos Aires.1971.
ARAMBULO, Angel S. and H SLAYMAN. (Editors). Quality Assuranca in drug
Manufacturing. The University of Ilinois. Chicago 1969.
CASADIO,S; Tecnologia farmacutica. Institute Editoriale Cisalpino. Milano 1960.
PRISTA, L, N e Alves, CORREIA MORGADO, R.- Tcnica Farm)macutica e
Farmcia Galnica Vol. I, II, e III 1979.
GUICHARD, C- Techenologie a Farmaceutique, Ed. Flammarion, Paris 1967.
DELONCA, H.;DOLIQUE, R. E BARDET, L. Ann. Pharm. Fran.; 1965;MARTIN,
E. et al, Remingington s Pharmaceutical Sciencies, Mack.; Easton, 1965.
CARSTENSEN, J.- Pharmaceutics of solids and solid Dosage Forms, Wiley, NewYork 1977.
DEPORTER- La prescription
pharmaceutiques , Ed, 1936.
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preparation
magistrale
de
comprims
JEANNIN, C., Mangeot, A. e Verain, A GALENICA 3 gnie Pharmaceutique,

Technique et Documentatio, Lavoisier, Paris, 1982.
Farmacopia Americana USPXIII
Farmacopia Brasileira
Farmacopia Portuguesa
Farmacopia Internacional
Farmacopia Britnica
Establishment of DRUG QUALITY CONTROL Laboratoire
Remington Pharmaceutical Sciences
Merck Index
Quantitative Analysis (Vogel)

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47
Drugs Analysis (Garratt)

Quality Control in Pharmaceutical Industry ( A II volumes)
Santiche, I,R e colaboradores, Boas Prticas de Fabricao Inspeo e auditoria.
Programas de medicamentos essenciais OPAS/OMS.
Lachaman L. e colaboradores. Controle e Garantia da Qualidadae 1986
42 - NDICE
1-Introduo (pg. 2)
Objetivos
2-Ensaios e calibraes de equipamentos (pg.3)
equipamentos / inventrio / registros
3-Controle de equipamentos (pg.3)
aceitao
4-Calibrao dos equipamentos e ensaios
procedimentos operacionais (pg. 4)
5-Controle dos ensaios e calibraes (pg. 4)
6-Registro da qualidade (pg. 5)
atualizao e controle de documentos
7-Coleta , transporte, manuseio e armazenamento
recepo, distribuio e amostragem (pg. 5)
8-No-Conformidade e ao corretiva (pg. pg 6)
identificao da no-conformidade
registro da no-conformidade
disposio da no-conformidade ou ao corretiva
9-A qualidade e as responsabilidades pelos suprimentos de bens e servios(pg. 6)
10-Metodologia utilizada num laboratrio de
medicamentos e controle da produo ( pg. 7)
controle
da
qualidade
de
11-Equipamentos ( pg. 7)
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12-Vidrarias ( pg.8)
13-Principais mtodos analticos (pg. 9 )
Mtodos Qumicos
Mtodos Fsicos
Mtodos Biolgicos e Ensaios Microbiolgicos de Antibitico
14-Metodologia de anlises para slidos orais (pg.14)
Determinao da umidade do granulado
Determinao da porosidade do granulado
Determinao do dimetro das partculas
Determinao da resistncia dos granulado
Ensaio de homogeneizao do granulado
15-Co-relao entre Tamis X Punes X Comprimidos (pg. 15)
16-Identificao dos problemas durante a fabricao de comprimidos (pg.16)
Sticking
Capping
Variaes de peso
17-Ensaios de peso dos comprimidos (pg. 17)
Limites de tolerncia
18-Relao entre os pesos do comprimidos e os dimetros dos punes (pg. 17)
19-Ensaios de desagregao dos comprimidos (pg. 17)
20-Ensaios de dissoluo dos comprimidos (pg. 18)
21-Ensaios de resistncia e friabilidade dos comprimidos (pg. 19)
22-Ensaios dos princpios ativos dos comprimidos (pg.19)
23-Alteraes mais freqentes dos comprimidos (pg.19)
oxidao
hidrlise
perda de constituintes volteis
24-Ensaios de estabilidade dos medicamentos (pg.20)
25-Modelo bsico de ficha tcnica de produo (pg. 21)
26-Contedo dos documentos necessrios para a Fabricao e Controle da
Qualidade dos Medicamentos (pg.24)
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27-Principais aspectos para garantir a uniformidade de um medicamento lote a

lote , durante um processo de fabricao. (pg.25)
28-Procedimento Analtico de Controle de Ampicilina Comprimidos (pg. 26)
29- Mtodos de Ensaios de Cpsulas Gelatinosas (pg. 29)
peso e capacidade das cpsulas
dissoluo ou desintegrao das cpsulas
30-Emulses (pg, 30)
mtodos de determinao do tipo de emulso
teor de gordura total das emulses
pH das emulses
estabilidade das emulses
31-Ensaios para determinar o Tipo de Emulso (O/A ou A/O) (pg. 31)
32-Formas farmacuticas para uso externo (pg. 32)
pomada propriamente dita
creme
ceratos
pastas drmicas
glicerados
gel
Tipos de ensaios
Ensaios de Esterilidade
Instrumentos
Identificao e dosagem dos Princpios Ativos
33-Xaropes (pg.34)
ensaios e preparaes
34-Parmetros e Generalidades descritas em algumas Metodologias Analticas
(pg.35)
35-Roteiro dos Registros da Garantia da
Farmacutico (pg.39)
Registros da Produo
Registros do Controle da Qualidade
Qualidade de um Laboratrio
36- Principais aspectos para garantir a uniformidade de um medicamento lote a

lote durante um processo de Fabricao (pg.40)
37-Regras de Segurana em Laboratrio de Controle de Qualidade( pg.41)

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38-Aspectos Gerais sobre Espectrofotometria de Absoro no Ultravioleta, Visvel,

Infravermelho e Fluorescncia ( pg. 41)
39-Recall de medicamentos. Principais causas para sua utilizao (pg.44)
40- As principais infraes mais cometidas pelas Industrias Farmacuticas,
segundo o FDA. (pg. 44)
41-Responsabilidades das Boas Prticas
Farmacutica (pg. 45)
de
Fabricao
numa
Indstria
42-BIBLIOGRAFIA (pg. 47)

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ENSAIOS PARA LABORATRIO

Realizao: Antonio Celso da Costa Brando

Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - CEP 21045-900 - Rio de Janeiro - RJ - Brasil

2 - ENSAIO E CALIBRAO DE EQUIPAMENTO

Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - CEP 21045-900 - Rio de Janeiro - RJ - Brasil

4 - CALIBRAO DOS EQUIPAMENTOS E ENSAIOS

5 - CONTROLE DOS ENSAIOS E CALIBRAES

Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - CEP 21045-900 - Rio de Janeiro - RJ - Brasil

Ttulo e nmero do captulo;

Os documentos controlados no devem ser reproduzidos sem autorizao. A

7- COLETA, TRANSPORTE, MANUSEIO E ARMAZENAMENTO

O laboratrio deve descrever, em procedimentos a metodologia para

9- A QUALIDADE E AS RESPONSABILIDADES PELOS SUPRIMENTOS

Os itens a seguir servem como indicadores de etapas a serem cumpridas

Preparao/aprovao e Liberao das especificaes tcnicas de Bens e

10 - METODOLOGIA UTILIZADA NUM LABORATRIO DE CONTROLE

Farmacopia Americana e seu Formulrio Nacional;

11 - EQUIPAMENTOS NECESSRIOS PARA O FUNCIONAMENTO DO

Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - CEP 21045-900 - Rio de Janeiro - RJ - Brasil

cuba para armazenar gua;

13 - PRINCIPAIS MTODOS ANALTICOS

Mecnicos (medio de energia e fora);

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13.3 - Mtodos Biolgicos

13.5 - Medidas a serem adotadas ao desenvolver os ensaios microbiolgicos dos

13.6 - Ensaios Microbiolgicos por difuso em gar

Staphylococcus aureus (ATCC6538 P);

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Escherichia coli (ATCC10536);

13.8.2 - Preparao da suspenso

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14-MTODOS DE ANLISE PARA SLIDOS ORAIS

14.2 - Determinao da Porosidade do Granulado

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14.3 - Determinao do Dimetro Mdio das Partculas de um Granulado

14.4 - Determinao da Resistncia dos Granulados

15 - CO-RELAO ENTRE O TAMIS (NMERO DE FIOS E NMERO DE

Dimetros das punes

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16- IDENTIFICAO DE PROBLEMAS DURANTE COMPRESSO

existncia de folgas entre a matriz e o puno inferior;

16.2 - Formao de capping (comprimidos descabeados, esfoliados separando a

Regulagem imperfeita da mquina rotativa;

17 - ENSAIOS DE PESOS DOS COMPRIMIDOS

comprimidos at 25mg - tolerncia de 15%;

O nmero de unidades tomadas para o ensaio de peso em regra de 20

18 - RELAO ENTRE O PESO DOS COMPRIMIDOS E O DIMETRO

Peso dos Comprimidos

Dimetro dos punes

A tabela acima determina, cada dimetro do puno a ser escolhido, em relao,

19 - ENSAIOS DE DESAGREGAO DOS COMPRIMIDOS

Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - CEP 21045-900 - Rio de Janeiro - RJ - Brasil

tempo determina do pelo teste, repete-se o ensaio. Estabelece-se uma

21 - ENSAIOS DE RESISTNCIA E FRIABILIDADE DOS COMPRIMIDOS

22 - ENSAIOS DOS PRINCPIOS ATIVOS DOS COMPRIMIDOS

23 - ALTERAES MAIS FREQENTES EM COMPRIMIDOS

reaes de excipientes incompatveis, a soluo deste problema, muitas vezes se

24 - ENSAIOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

Analisar os fenmenos de degradao do frmaco, utilizando mtodos