Cenni

 di  chimica  
farmaceu.ca  
 
Lezione  2  
Fasi  dell’azione  di  un  farmaco   Forma  farmaceu.ca  

Disgregazione  e  disaggregazione    
Fase     Passaggio  in  soluzione  del  farmaco    
farmaceu.ca   Diffusione  al  sito  di  assorbimento      

Assorbimento  
Fase     Distribuzione  
farmacocine.ca   Metabolismo  
Escrezione  

Fase     Interazione  del  farmaco  con  il  

farmacodinamica   rece9ore  nel  sito  di  azione                      

Effe9o  biologico  
Farmaco  (Drug):  definizione  

Sostanza  in  grado  di  interagire  con  una  macromolecola  avente  una  
data   aHvità   biologica   e,   determinandone   una   modulazione   delle  
funzioni,  produrre  una  risposta  biologica.  

Farmaco Macromolecola  
biologica Effe9o

Bersagli  (target)  molecolari  dei  farmaci  (rece9ori)  

• Lipidi  
• Carboidra.  
• Acidi  nucleici  
• Proteine  (rece9ori  propriamente  deH,  enzimi,  proteine  di  trasporto,  ..)  
Interazione  farmaco-­‐target  biologico  
Formazione  del  complesso  
Chiave-­‐serratura  o  induced  fit?  
Variazioni  conformazionali  
Target  macromolecolari  

Fosfolipidi e mebrane

Acidi Nucleici
Proteine
Legame  ad  Acidi  nucleici  (DNA  e  RNA)  
Interazione  con  membrane  biologiche  
Interazione  con  proteine  
I LIVELLI DI ORGANIZZAZIONE STRUTTURALE DELLE PROTEINE

UN PARADIGMA FONDAMENTALE
UNA STRUTTURA → UN LEGAME
Interazione  con  proteine  
Le principali classi di strutture proteiche

Predominante Predominante struttura mista α/

struttura α-elica struttura β β
 Le principali funzioni delle proteine

Attività catalitica: gli enzimi

Ruolo strutturale: tubulina, actina, collagene

Attività recettoriale: proteine di membrana, canali ionici

Trasporto: emoglobina e mioglobina

Contrattile: proteine fibrose

Interazioni  Farmaco/Rece9ore  

legame  covalente  
Interazioni  ioniche  
interazione  dipolari  
legame  a  idrogeno  
Interazione  ione-­‐metallo  
interazione  ca.one-­‐π  
interazione  a  trasferimento  di  carica  
interazione  idrofobica  
Forze  di  dispersione  di  London  (Forze  di  Van  der  Waals)    
Legami di
VdW

Interazione
idrofobica

Legame a
idrogeno Legame
ionico
Legame  covalente    
Il  più  forte  (50-­‐150  Kcal/mol)  
Generalmente,   irreversibile:   il   completo   ripris.no   delle   funzioni   cellulari  
richiede  la  sintesi  di  nuovi  rece9ori  
Generalmente  viene  evitato  nella  proge9azione  di  un  farmaco  
È   desiderabile   in   chemioterapia:   se   il   rece9ore   è   esclusivo   della   cellula  
patogena,  è  u.le  che  il  legame  farmaco  rece9ore  sia  irreversibile  
Esempi:    
• Deriva.   dell’acido   fosforico   interagiscono   con   l’ace.lcolinesterasi   inibendola  
in   maniera   irreversibile:   sono   molto   tossici   (studia.   a   scopi   bellici   come   gas  
nervini,  trovano  impiego  come  an.parassitari)  
• An.bio.ci  β-­‐la9amici:  acilano  un  enzima  transpep.dasico  responsabile  della  
formazione  della  parete  ba9erica  
Legame  covalente:  esempi.  Penicilline  

PDB

PDB

Illustrazione  schema.ca  del  meccanismo  d’azione  degli  an.bio.ci  β-­‐la9amici.    

 

Il  gruppo  ossidrile  della  transpep.dasi    (PBPs,  penicillin  binding  proteins)  apre  

l’anello  β-­‐la9amico  portando  alla  formazione  di  un  legame  covalente  stabile  
che  inaHva  irreversibilmente  l’enzima.  
 
Interazioni  ioniche  
Si  instaurano  tra  due  gruppi  di  carica  opposta  
Meno   for.   dei   legami   covalen.   e   la   forza   diminuisce   con   il   quadrato   della  
distanza  (anche  se  in  misura  minore  rispe9o  ad  altre  forze)  
Sono  più  for.  e  più  persisten.  rispe9o  ad  altri  .pi  di  interazioni    
Sono   pH   dipenden.   (a   pH   fisiologico   ammine   sono   cariche   +,   gli   acidi  
carbossilici  -­‐)  
Interazioni  ioniche  

Pivagabina  
(an.depressino  e  ansioli.co)

Noradrenalina
Interazioni  ioniche  

Rimantadina  
(an.virale)

23  
Interazione  dipolo-­‐dipolo  
Si  instaurano  tra  dipoli.  
Nelle   sostanze   organiche   i   dipoli   permanen.   sono   cos.tui.   da   legami  
covalen.  polari  (es.  O-­‐H,  N-­‐H,  C=O,  C-­‐O,  C-­‐Cl,  N=O).  
Affinché  due  dipoli  si  a9raggano  è  necessario  che  la  distanza  tra  i  poli  di  segno  
opposto  sia  maggiore  della  distanza  tra  i  poli  di  segno  uguale  
Interazione  dipolo-­‐dipolo  

25  
Interazione  ione-­‐dipolo  
Si  instaurano  tra  uno  ione  e  un  dipolo.  
Sono  più  for.  delle  interazioni  ione-­‐dipolo  
Interazione  ione-­‐dipolo  e  dipolo  dipolo  

Zaleplon  

Interazione  dipolo-­‐dipolo  

Interazione  ione-­‐dipolo  
Legame  a  idrogeno    
Si   instaura   quando   l’H   è   legato   dire9amente   ad   atomi   molto   ele9ronega.vi  
(acquisisce   quindi   una   significa.va   carica   posi.va)   che     hanno   un   doppie9o  
ele9ronico  non  condiviso  (lone  pair).  
Si  iden.fica  quindi  un   gruppo   donatore  (-­‐OH,  -­‐SH,  -­‐NH)  e  un   gruppo   acce9ore  
(=N-­‐,  -­‐OH,  -­‐O-­‐,  =O).  
Ele9ronega.vità   dei   2   atomi   collega.   all’H:   F>O>N   (S   e   Cl   non   danno  
significa.vi  legami  H)  
Legame  a  idrogeno    
I  più  frequen.  legami  H  sono:  
• O—H...:N  (29  kJ/mol)    
• O—H...:O  (21  kJ/mol)    
• N—H...:N  (13  kJ/mol)    
• N—H...:O  (8  kJ/mol)  
Forza   inferiore   alle   interazioni   ele9rosta.che   ma   superiori   ad  
altri  .pi  di  forze    
Stru9ura  
Legame  ad  iella  COX   Esempi.  Acidi  arilalcanoici  
drogeno.  

Classe  di  FANS  

Diclofenac      
(Flector  patch,     Inibitori  delle  ciclossigenasi
Voltaren)  
Stru9ura  
Legame  ad  iella  COX   Esempi.  Acidi  arilalcanoici  
drogeno.  

Classe  di  FANS  

Diclofenac      
(Flector  patch,     Inibitori  delle  ciclossigenasi
Voltaren)  

Meccanismo  di  inibizione  delle  COX  

Previene  l’accesso  dell’  AA  al  sito  aHvo;  
Il  gruppo  acido  coordina    le  catene  
laterali  di  Tyr-­‐385  and  Ser-­‐530  (non  Arg  
120  e  Tyr  355)    
Legame  di  coordinazione  con  metalli  
Si   realizza   tra   una   funzione   acida   dissociata   (COO-­‐,   PO3-­‐,   -­‐S-­‐,   acidi  
idrossammici),   un   azoto   sp2   (=N-­‐)   del   farmaco   o   altri   gruppi   con   capacità  
chelan.   e   un   ca.one   coordinato   nel   sito   catali.co   dell’enzima   bersaglio   (es.  
Zn++,  Mg++,  Fe++).  
Frequente  negli  inibitori  enzima.ci  
Esempi  
• An.fungini   azolici:   bloccano   la   sintesi   dell’ergosterolo,   un   componente  
essenziale   della   membrana   citoplasma.ca   dei   funghi,   inibendo   l’enzima  
lanosterolo  14-­‐α-­‐deme.lasi.  
• L’inibizione  si  basa  sulla  formazione  di  un  legame  di  coordinazione  tra  l’azoto  
imidazolico  del  farmaco  e  il  ferro  (II)  del  gruppo  eme  dell’enzima  
Interazioni  F/R.  Legame  di  coordinazione  ione-­‐metallo  

Rappresentazione   schema.ca   dell’interazione   degli   an.fungini   azolici   con   il   complesso  

ferro-­‐porfirina   presenta   negli   enzimi   citocromo   P450   dipenden..   a.   Interazione   del  
clotrimazolo.  La  linea  tra2eggiata  in  rosso  rappresenta  l’interazione  tra  l’azoto  3  dell’anello  
imidazolico  e  l’atomo  di  ferro.  Le  aree  in  verde  rappresentano  le  porzioni  della  proteina  che  
danno   interazioni   specifiche   con   la   rimanente   porzione   della   molecola.   a.   Interazione   del  
fluconazolo.   La   linea   tra2eggiata   in   rosso   rappresenta   l’interazione   tra   l’azoto   4   dell’anello  
triazolico  e  l’atomo  di  ferro.  
Interazione  ca.one-­‐π  
consiste   nell’a9razione   ele9rosta.ca   tra   un   gruppo   carico   posi.vamente   del  
farmaco  e  la  nuvola  di  ele9roni  π  di  un  anello  aroma.co  del  rece9ore  (catena  
laterale  di  fenilalanina,  .rosina,  triptofano,  is.dina)  
 
Interazione  a  trasferimento  di  carica  
La   reciproca   polarizzazione   di   due   compos.   con   diversa   affinità   ele9ronica  
può   provocare   il   trasferimento   di   un   ele9rone   da   una   specie   chimica  
(donatore)  all’altra  (acce9ore).  
Coinvolge   solitamente   due   anelli   aroma.ci   dispos.   parallelamente   a   livello  
degli  orbitali  π,  arrangiamento  noto  come  “π-­‐stacking”.  
I   sos.tuen.   a   rilascio   ele9ronico   sull’anello   del   donatore   e   i   sos.tuen.   a  
richiamo   ele9ronico   sull’anello   dell’acce9ore   favoriscono   questo   .po   di  
interazione  
Interazione  idrofobica  
Effe9o  per  cui  sostanze  non  polari  minimizzino  il  loro  conta9o  con  l’acqua  
Le  molecole  d’acqua  adiacen.  a  una  superfice  apolare  tendono  ad  associarsi.    
Se  due  superfici  apolari  entrano  in  conta9o,  le  molecole  d’acqua  perdono  la  
loro  stru9urazione:  l’entropia  del  sistema  aumenta.  
L’intensità   dell’interazione   è   proporzionale   all’estensione   della   superficie   di  
conta9o  
Coinvolge  amminoacidi  apolari    
Interazione  idrofobica  
ibuprofene
Van  der  Waals  (forze  di  London)  
In  molecole  apolari  gli  ele9roni  creano  istantanee  separazioni  di  carica  
I  mo.  ele9ronici  di  due  atomi  vicini  sono  accoppia.  e  sincroni  
Sono  le  uniche  forze  esisten.  tra  molecole  non  polari  
Sono  forze  deboli.  
L’itensità  di  queste  interazioni  “deboli”  cresce  con  l’aumentare  del  numero  di  
atomi  coinvol.:  possono  diventare  molto  importan.  
Interazioni  Farmaco/Rece9ore.    
Il   grado   di   affinità   tra   un   farmaco   ed   un   target   dipende   dalla  
natura   e   dalla   intensità   delle   interazioni   chimiche   che   si  
instaurano    

Sono   forze   deboli:   nella   formazione   del   complesso   farmaco-­‐

rece9ore  sono  coinvolte  numerose  di  queste  forze.  

La   formazione   del   complesso   farmaco-­‐rece9ore   è   un   processo  

reversibile  

Il   complesso   farmaco-­‐rece9ore   si   dissocia   quando   l’agitazione  

termica   fornisce   al   sistema   una   energia   sufficiente   a   vincere   le  
forze  intermolecolari    
 Le principali funzioni delle proteine
Tutte queste funzioni prevedono
l’interazione
Attività della
catalitica: gli proteina con altre
enzimi
molecole:
Substrati
Ruolo strutturale: tubulina, actina, collagene
Cofattori
Partner
Modulatori
Attività recettoriale: proteine di membrana, canali ionici
Ioni
Ioni metallici
Trasporto: emoglobina e mioglobina
…
Tipicamente un farmaco con target
Contrattile:
proteico interferisce conproteine
queste fibrose
interazioni
Effe9o  dell’interazioni  
Il legame del farmaco ad un target proteico determina

Inibizione del legame al

substrato

Variazioni conformazionali
e modulazione allosterica

Blocco dell’interazione con

i partner
Interazioni  Farmaco/Rece9ore.    

Il numero di interazioni che si possono instaurare, la

forma e l’ingombro sterico di un farmaco ne determinano
efficacia (affinità di legame) e selettività
Potenza  e  seleHvità  di  un  farmaco  
Un farmaco è tanto più
potente quanto minore
è la concentrazione
richiesta affinché si
osservi l’effetto
desiderato

Un farmaco è tanto più

selettivo quanto maggiore
è la differenza della sua
affinità di legame per il
target rispetto a tute le
altre proteine
 Inibitori  delle  neuraminidasi  (sialidasi)  

• Emoagglu.nina  (HA)  lega  il  virus  alle  cellule  mediante  un  residuo  terminale  di  
acido  sialico  (NANA:  Acido  N-­‐ace.lneuramminico)  
• La  neuraminidasi  (glicosilasi)  scinde  il  legame    con  il  NANA  in  modo  che  le  
par.celle  virali  possano  lasciare  la  cellula  ospite  
Gli  inibitori  delle    neuraminidasi  prevengono  l’infezione  di  nuove  
cellule  bloccando  il  diffondersi  dell’infezione  
 Neuramidasi  (sialidasi):  meccanismo  e  stru9ura  

• Disponibile  la  stru9ura  ai  raggi  X  

• Gli  aa    fondamentali  per  l’interazione:  
altamente  conserva.  
Nature  Reviews  Drug  Discovery  2007,  6,  967-­‐974    
Idrolisi  di  NANA  catalizzata  dalle  neuramidasi  

Proge9azione  di  inibitori  basa.  sul  principio  dell’    

“analogo  dello  stato  di  transizione”  

OHmizzazione  
delle  interazioni  
con  Glu  119  

Lead  compounds  per  lo  sviluppo  dei  compos.  ora  in  uso  clinico  
 Inibitori  delle  neuramidasi  

Zanamivir  ,  2000,   Oseltamivir  ,  2000,  

Relenza®   Tamiflu®  (PO)  
(inalazione)  

• Molto  efficaci  nel  tra9amento  

OHmizzate  le  interazioni  con  
sintoma.co  o  profilaHco  
dell’influenza  di  .po  A  e  B   l’enzima  (studi  computazionali):  
Interazioni  della  porzione  acida  con  
• Ben  tollera.  
Arg292  e  di  quella  basica  con  
• Resistenza:  mutazioni  a  Arg292  e  
Glu119  
Glu119  
Effe9o  dell’interazioni  
…ad un target non-proteico determina

Alterazione della
membrana cellulare
Distorsione dell’elica