6-Radicali Liberi

Formazione dei ROS in vivo
O2 + 4H+ + 4e- 2 H2O R
Via energetica: nella catena respiratoria mitocondriale, con la riduzione di O2 ad H2O
Via metabolica: in reazioni microsomiali di ossidazione di molecole esogene (enzimi

CyP450 su fumo di sigaretta, inquinanti, farmaci, pesticidi)
Via reattiva: processi infiammatori nei neutrofili e macrofagi; esercizio fisico,
ischemia/riperfusione
Radiazioni elettromagnetiche, luce UV (sia naturali, sia artificiali)
Specie reattive dell’ossigeno
- - - -
-
- reazione di Haber-Weiss
- reazione di Fenton
• Ossigeno poco reattivo ma in presenza di elettr spaiati (es CR) à rad

superossido etc
• RH: catena di a. grasso
Lo stress ossidativo
Quando i fattori antiossidanti non riescono ad equilibrare gli effetti causati da

agenti pro-ossidanti, si instaura una condizione nota come stress ossidativo.
Effetto citotossico dei ROS: sui lipidi
Effetti della perossidazione sulle membrane cellulari
• Destrutturazione delle membrane
• Alterazione della fluidità
• Perdita delle interazioni lipidi-lipidi e lipidi-proteine

La perossidazione lipidica
• L'ossidabilità degli acidi grassi cresce con il numero dei doppi

legami
• quelli saturi e monoinsaturi sono poco ossidabili,
• quelli con due o più doppi legami sono tra le molecole più
ossidabili presenti nei sistemi biologici.
• I ROS reagiscono con gli acidi grassi poliinsaturi presenti

nei lipidi di membrana o nelle lipoproteine
• La reazione di perossidazione porta alla formazione di prodotti secondari tossici o

cancerogeni come aldeidi, chetoni, ….
• La perossidazione lipidica è una reazione radicalica a catena (non più di 2 o 3 cicli),

• tre fasi: 1) inizio, 2) propagazione e 3) terminazione
Interruzione della fase di propagazione
• antiossidanti: GSH, ac. ascorbico (Vit C), alfa tocoferolo (Vit E)

• donano atomi di idrogeno ai radicali lipidici e/o perossidici, prevenendo così l’ulteriore
processo di lipoperossidazione.
• Vit E, lipide, gruppo dei tocoferoli, anello aromatico e catena isoprenoide,

• molecola idrofobica, si associa alle membrane cellulari, ai lipidi del sangue
• dona un atomo di H.
CH3-CH2-CH=CH-CH-CH=CH- (CH2)n-COOH + Toc-OH

O
O
.
idroperossido
dell’a. grasso CH3-CH2-CH=CH-CH-CH=CH- (CH2)n-COOH + Toc-O• radicale
O
OH
Sistemi di difesa contro il danno ossidativo
• Antiossidanti non enzimatici: scavenger di radicali liberi. Presentano tutti anelli

aromatici. Per risonanza stabilizzano gli elettroni spaiati che tolgono ai ROS.
• Es, Vit. E, Acido Ascobico (Vit.C), Caroteinoidi. Altri antiossidanti di origine dietetica
(flavonoidi)
• Antiossidanti endogeni: acido urico, melatonina, proteine che legano i metalli
(transferrina, ceruloplasmina impediscono azione pro-ossidante di ioni metallici)
• Alimentazione bilanciata, no assunzione in eccesso
• Polifenoli (flavonoidi, isoflavoni e tannini, in alimenti origine vegetale)
• Sistemi che riparano i danni (DNA)
L’eliminazione enzimatica dei perossidi
Catalasi
2H2O2 2H2O + O2
GPx
H2O2 2 H2O
2GSH GS-SG
GPx
ROOH ROH + H2O
2GSH GS-SG
Ruolo protettivo del GSH negli eritrociti
1. Decompone i perossidi (glutatione perossidasi) che alterano la struttura dell’Hb e dei
lipidi di membrana
2. Mantiene il Ferro dell’Hb allo stato ridotto Fe2+.

L’eritrocita è particolarmente sensibile all’esaurimento del GSH à emolisi.
• soprattutto negli eritrociti, deve essere mantenuto alto il rapporto GSH/GS-SG.
• GSH viene rigenerato dalla reazione della Glutatione Reduttasi (GR).
• Il livello di GSH dipende dalla disponibilità di NADPH

Favismo
• Causa: carenza genetica di Glucosio-6PDH (enzima ciclo dei pentoso-fosfati,
responsabile dell’integrità dei G.R.) à NADPH
• Nel G.R. (privo di mitocondri): unica via di produzione di NADPH, indispensabile
per la riduzione del glutatione che mantiene i gruppi -SH e il Fe+2 nell’HB.
Favismo
Anemia emolitica
• Scatenata da ingestione di fave (agenti citotossici (glicosidi) ossidanti come la
divicina e l’isouramile), ingestione di polline, assunzione di farmaci sulfamidici,
salicilati, chinidina, antimalarici (come primachina) con comparsa di ittero;
infezioni.
• Molto diffusa in Africa e aree

mediterranee.
• Protegge dalla malaria (come
l’anemia falciforme).
Produzione di RNOS
Enzima: NOS (NO sintasi) .
• NO: radicale tossico, attraversa le membrane;

• instabile à dopo pochi sec ossidato a nitrito e nitrato
• Tre isoforme di NO sintasi:
1. neuronale,
2. endoteliale con effetto vasodilatatore;
3. inducibile (iNOS), specifico delle cellule del sistema immunitario.
Nei macrofagi, azione germicida à si lega a Fe-eme e proteine Fe-S con
inibizione della respirazione cellulare
• iNOS produce alti livelli di NO da cui derivano altri radicali come il perossinitrito
(ONOO-) altamente tossici
Burst respiratorio
- Reazione dei fagociti del sistema immunitario verso agenti infettivi
- Produzione deliberata e controllata di ROS
• cellule ematiche bianche (macrofagi, granulociti neutrofili ed eosinofili) fagocitano le
cellule battericheà fago(liso)soma à distruzione
Alto consumo di ossigeno (50-100 X rispetto

allo stato di riposo)
NADPH-ossidasi
NADPH + H+ + 2O2 à 2O2.- + NADP+ (complesso enzimatico multimerico)

• Ossidazione di glucosio nel ciclo dei pentosoP à rigenerare NADPH necessario per NADPH-ossidasi
SOD
O2.- + O2.- + 2H+ à H2O2 + O2
Mieloperossidasi • ipoclorito (forte ossidante e microbicida)

• ossida i centri Fe-S, decarbossila e
H2O2 + Cl- à OCl- + H2O deammina le proteine
• Anche enzima inducibile iNOS contribuisce, producendo perossinitrito

Burst respiratorio
• Talvolta le reazioni à specie radicaliche possono risultare

eccessive e i radicali rilasciati possono danneggiare i tessuti come
ad es. nel periodo di riperfusione dopo un'ischemia cardiaca

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O2 + 4H+ + 4e- 2 H2O R

Via energetica: nella catena respiratoria mitocondriale, con la riduzione di O2 ad H2O

Via metabolica: in reazioni microsomiali di ossidazione di molecole esogene (enzimi

• Ossigeno poco reattivo ma in presenza di elettr spaiati (es CR) à rad

Quando i fattori antiossidanti non riescono ad equilibrare gli effetti causati da

Effetti della perossidazione sulle membrane cellulari

• Destrutturazione delle membrane

• Alterazione della fluidità

• Perdita delle interazioni lipidi-lipidi e lipidi-proteine

• L'ossidabilità degli acidi grassi cresce con il numero dei doppi

• I ROS reagiscono con gli acidi grassi poliinsaturi presenti

• La reazione di perossidazione porta alla formazione di prodotti secondari tossici o

• La perossidazione lipidica è una reazione radicalica a catena (non più di 2 o 3 cicli),

• antiossidanti: GSH, ac. ascorbico (Vit C), alfa tocoferolo (Vit E)

• Vit E, lipide, gruppo dei tocoferoli, anello aromatico e catena isoprenoide,

CH3-CH2-CH=CH-CH-CH=CH- (CH2)n-COOH + Toc-OH

• Antiossidanti non enzimatici: scavenger di radicali liberi. Presentano tutti anelli

2. Mantiene il Ferro dell’Hb allo stato ridotto Fe2+.

• Il livello di GSH dipende dalla disponibilità di NADPH

• Molto diffusa in Africa e aree

Enzima: NOS (NO sintasi) .

• NO: radicale tossico, attraversa le membrane;

Alto consumo di ossigeno (50-100 X rispetto

NADPH + H+ + 2O2 à 2O2.- + NADP+ (complesso enzimatico multimerico)

Mieloperossidasi • ipoclorito (forte ossidante e microbicida)

• Anche enzima inducibile iNOS contribuisce, producendo perossinitrito

• Talvolta le reazioni à specie radicaliche possono risultare

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