CHAPITRE 1

SYSTÈME QUALITE PHARMACEUTIQUE

AYOUB BOUSTANI
 Chapitre 1
SYSTÈME QUALITE PHARMACEUTIQUE


La personne qualifiée de l’établissement de fabrication doit fabriquer les
médicaments adaptés à l’usage auquel ils sont destinés, conformes aux
exigences de l’AMM* ou à l’autorisation de l’essai clinique, selon le cas, et qui
n’exposent pas le patient à des risques dus à une sécurité, qualité ou efficacité
insuffisante. L’atteinte de cet objectif de qualité engage la responsabilité de la
direction et requiert la participation et l'engagement du personnel des
différents départements à tous les niveaux de l'entreprise, de ses
fournisseurs et distributeurs. Pour atteindre plus sûrement cet objectif de
qualité, l’entreprise doit posséder un système qualité pharmaceutique bien
conçu et correctement mis en œuvre intégrant les BPF* et la gestion du
risque qualité. Ce système doit bénéficier d’une documentation complète et
son efficacité doit faire l’objet d’une surveillance. Chaque poste du système
qualité pharmaceutique doit être doté en personnel compétent en nombre
suffisant et de locaux, matériels et installations adéquats et suffisants.

*Autorisation de mise sur le marché.

*Bonnes Pratiques de Fabrication.

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Un système qualité pharmaceutique approprié pour la fabrication de
médicament doit garantir que :
a) La réalisation du produit est obtenue en concevant, planifiant, mettant en
œuvre, maintenant et améliorant continuellement un système qui permet la
mise à disposition constante de produits de qualité appropriée.
b) La connaissance du produit et du procédé est gérée pendant toutes les
étapes du cycle de vie.
c) Les médicaments sont conçus et développés en tenant compte des exigences
des BPF.
d) Les opérations de production et de contrôle sont clairement décrites et les
BPF adoptées.
e) Les responsabilités de la direction sont définies sans équivoque.
f) Des dispositions sont prises pour que la fabrication, l’approvisionnement et
l’utilisation de MP* et des AC* soient corrects, pour la sélection et le suivi des
fournisseurs, et pour vérifier que chaque livraison provient de la chaîne
d’approvisionnement approuvée.

*Matières premières.
*Articles de conditionnement.

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g) Des processus sont en place pour assurer la gestion des activités
externalisées.
h) Un état de maîtrise est établi et maintenu en développant et en utilisant des
systèmes efficaces de surveillance et de contrôle de la performance des
procédés et de la qualité du produit.
i) Les résultats de la surveillance des produits et des procédés sont pris en
considération pour la libération des lots, dans l’investigation des déviations,
et en vue de mettre en place des actions préventives pour éviter de
potentielles déviations dans le futur.
j) Tous les contrôles nécessaires sur les produits intermédiaires ont bien été
réalisés, de même que tous les contrôles en cours de fabrication et toutes les
validations.
k) L’amélioration continue est facilitée par la mise en œuvre d’améliorations de
la qualité adaptées avec le niveau actuel de connaissance du procédé et du
produit.

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l) Des dispositions sont en place pour l’évaluation prospective des
changements planifiés et leur approbation avant mise en œuvre, en tenant
compte de la notification et de l’approbation réglementaires quand elles sont
nécessaires.
m) Après la mise en œuvre de tout changement, une évaluation est entreprise
pour confirmer que les objectifs de qualité ont été atteints et qu’il n’y a pas
eu d’impact délétère fortuit sur la qualité du produit.
n) Un niveau approprié d’analyse des causes principales doit être appliqué
pendant l’investigation des déviations et défauts potentiels du produit.
Lorsqu’une erreur humaine est suspectée ou identifiée comme étant la
cause, cela doit être justifié, après avoir pris le soin de s’assurer que des
erreurs ou problèmes liés au procédé, aux procédures ou au système n’ont
pas été négligés, le cas échéant. Des CAPA* appropriées doivent être
identifiées et décidées en réponse aux investigations précédentes, et
l’efficacité de ces actions doit être surveillée et évaluée, conformément aux
principes de gestion du risque qualité ;

*Corrective and Preventive Actions.

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Les BPF des médicaments constituent un des éléments de la gestion de la
qualité qui garantit que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon
cohérente, selon les normes de qualité adaptées à leur usage et requises
par l'autorisation de mise sur le marché, l’autorisation d’essai clinique ou
les spécifications du produit. Les BPF s’appliquent à la fois à la production et
au contrôle de la qualité.
Les exigences fondamentales des bonnes pratiques de fabrication sont les
suivantes :
a) Tous les procédés de fabrication sont clairement définis, systématiquement
revus à la lumière de l'expérience et montrent qu’ils sont capables de
produire de façon répétée des médicaments de la qualité requise et
conformes à leurs spécifications.
b) Les étapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes
sont validées.
c) Tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des BPF sont fournis, y
compris :

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Dossiers de fabrication Instructions et procédures Procédés de fabrication

bien rédigés, clairs et bien rédigées clairement définis et revus
restent facilement régulièrement
accessibles

Etapes critiques de
fabrication validées
Examination des Les exigences
réclamations produits fondamentales des
causes des défauts BPF

Organisation d’un système

de rappel du lot

Moyens nécessaires fournis Enregistrement et Opérateurs formés aux à

(personnel qualifié, locaux examination des l’application des
convenables, matériels déviations procédures
adéquats, procédures et
instructions approuvées…)

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Le contrôle de la qualité fait partie des BPF, il concerne l’échantillonnage,
les spécifications et le contrôle, ainsi que les procédures d’organisation,
de documentation et de libération qui garantissent que les analyses
nécessaires et appropriées sont réellement effectuées et que les matières
premières, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas libérés
pour l’utilisation, pour la vente ou l’approvisionnement, sans que leur qualité
n’ait été jugée satisfaisante.
Les exigences fondamentales du contrôle de la qualité sont :
a) Installations adéquates.
b) Personnel formé.
c) Procédures autorisées et disponibles pour l’échantillonnage.
d) Contrôle et l’analyse des MP, AC, produits intermédiaires, vrac et finis.
e) Prélèvement des échantillons de MP, AC, produits intermédiaires, vrac et
finis selon des méthodes approuvées et par du personnel autorisé.
f) Méthodes de contrôle doivent être validées.

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
g) Enregistrement et examination des déviations.
h) Les principes actifs pharmaceutiques présentent dans les PF* doivent
etre conformes à la formule qualitative et quantitative de AMM ou
l’autorisation d’essai clinique.
i) Les principes actifs utilisés doivent être pures, stockés et étiquetés
correctement dans l’emballage original.
j) Les MP, AC, produits intermédiaires, vrac et finis doivent être comparés
aux spécifications du fabricant.
k) Avant de libérer le produit pour la vente ou la distribution, une
personne qualifiée doit confirmer que le lot est répond aux exigences
des autorisations appropriées, conformément à l’annexe 16.
l) Des échantillons de référence des matières premières et des produits
sont conservés en quantité suffisante et dans leur conditionnement
final, conformément à l’annexe 19, pour permettre un contrôle ultérieur
si nécessaire.

*Produits finis.

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Des revues qualité périodiques ou continues de tous les médicaments
autorisés, y compris ceux seulement destinés à l’exportation, doivent être
menées régulièrement afin de vérifier la répétabilité des procédés
existants, la pertinence des spécifications en cours pour les matières
premières et les produits finis, afin de mettre en évidence toute évolution
et d’identifier les améliorations à apporter au produit et aux procédés.
De telles revues doivent normalement être menées et documentées chaque
année et prendre en compte les revues précédentes.
Ces revues périodiques doivent comprennent :
a) Une revue des MP et des AC utilisés pour le produit, notamment ceux
provenant de nouvelles sources d’approvisionnement, et en particulier la
revue de la traçabilité de la chaîne d’approvisionnement des substances
actives.
b) Une revue des contrôles en cours de fabrication critiques et des résultats
des contrôles des produits finis.
c) Une revue de tous les lots non conformes aux spécifications établies ainsi
que les investigations correspondantes.

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d) Une revue de toutes les déviations significatives et des non-conformités, des
investigations correspondantes et l'efficacité des actions correctives et
préventives prises en conséquence.
e) Une revue de tous les changements intervenus sur les procédés ou sur les
méthodes d'analyse.
f) Une revue des variations d’AMM déposées, octroyées ou refusées, y compris
celles de dossiers pour des pays tiers (exportation seulement).
g) Une revue des résultats du programme de suivi de stabilité et de toute dérive
de tendance.
h) Une revue de tous les retours, les réclamations et rappels liés à des
problèmes de qualité ainsi que les investigations correspondantes.
i) Une revue de la pertinence de toute mesure corrective antérieure relative au
procédé de fabrication du produit ou aux équipements.
j) Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le marché et de variations,
une revue des engagements pris après mise sur le marché.
k) Le statut de qualification des principaux équipements et des utilités, par
exemple les systèmes de traitement de l’air, de production et de distribution
de l’eau ou de gaz comprimés, etc... ;

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Le fabricant, l’exploitant, le titulaire de l’AMM, quand ils sont différents,
doivent examiner les résultats de cette revue et évaluer la nécessité de
mettre en œuvre des CAPA ou d’effectuer toute revalidation, dans le
cadre du système qualité pharmaceutique. Des procédures doivent décrire la
gestion et le suivi de ces actions et l’efficacité de la mise en application de
cette procédure doit être vérifiée lors des auto-inspections.
Lorsque le titulaire de l’AMM n’est pas le fabricant et/ou l’exploitant, un
contrat et/ou cahier des charges technique doit être en place entre les
différentes parties, définissant leurs responsabilités respectives dans la
réalisation des revues qualité.

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La gestion du risque qualité est un processus systématique d’évaluation, de
maîtrise, de communication et de revue des risques qualité du médicament.
Elle peut être appliquée de façon prospective ou rétrospective.
Le système de gestion du risque qualité doit garantir que :
a) L'évaluation du risque qualité est basée sur la connaissance scientifique,
l'expérience du procédé et, au final, est étroitement liée à la protection du
patient.
b) Le degré d'effort, de formalisation et de documentation du processus de
gestion du risque qualité est proportionné au niveau de risque considéré.

A SUIVRE …

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