LES EAUX POUR

UTILISATION
PHARMACEUTIQUE
 IMPORTANT

• LES EAUX À USAGE PHARMACEUTIQUE PEUVENT ENTRER

EN CONTACT DIRECT OU INDIRECT AVEC LE MÉDICAMENT
ADMINISTRÉ AU PATIENT.
• UN CADRE RÈGLEMENTAIRE EST EXISTANT ET DEVIENT DE
PLUS EN PLUS EXIGEANTS
• IL EXISTE PLUSIEURS MONOGRAPHIES D’EUP SOUS FORME
VRAC DONT :
• L’EAU PURIFIÉE VRAC (EPV)
• L’EAU HAUTEMENT PURIFIÉE VRAC (EHPV) MONOGRAPHIE
EXCLUSIVE À L’EUROPE
• L’EAU POUR PRÉPARATION INJECTABLE VRAC ((EPPIV).
• LA VAPEUR PURE (VP).
 DESTINATIONS DES EAUX À
USAGE PHARMACEUTIQUE
• L’EAU POTABLE ALIMENTE TOUTES LES INSTALLATIONS D’EPV,
D’EHPV, D’EPPIV, DE VP

• L’EPV EST UTILISÉE POUR LES MÉDICAMENTS NON

INJECTABLES:
 LES PRINCIPES ACTIFS (API),
 LES SIROPS,
 LES FORMES SÈCHES,
 SA PRINCIPALE CONSOMMATION EST LE RINÇAGE FINAL DE
TOUT LE MATÉRIEL AYANT SERVI À LA PRODUCTION DES NON
INJECTABLES.
 DESTINATIONS DES EAUX À
USAGE PHARMACEUTIQUE
• L’EPPIV EST UTILISÉE POUR LES MÉDICAMENTS INJECTABLES
:

 EXCIPIENTS POUR RECONSTITUER LES MÉDICAMENTS

 RINÇAGE FINAL DE TOUT LE MATÉRIEL AYANT SERVI À LA
PRODUCTION DES INJECTABLES.
 LA VAPEUR PURE CONDENSÉE DOIT ÊTRE CONFORME À
L’EPPIV ET EST UTILISÉE POUR LA STÉRILISATION.
 PRODUCTION DES EAUX À USAGE
PHARMACEUTIQUE
EAU PURIFIÉE VRAC
• LES TECHNIQUES DE PURIFICATION LES PLUS UTILISÉES
SONT LES SUIVANTES :
• DEUX OSMOSEURS EN SÉRIE PERMÉAT (RO/RO)
• UN OSMOSEUR SUIVI D’UNE ÉLECTRODÉIONISATION
(RO/EDI)
• UN DISTILLATEUR DE TYPE « THERMO-COMPRESSION » (TC)
• REMARQUE :
• EN EUROPE LES RÉSINES ÉCHANGEUSES D’IONS NE SONT PLUS
UTILISÉES POUR DES DÉBITS COMPRIS ENTRE 1 ET 20 M3/H.
POUR DES DÉBITS SUPÉRIEURS CETTE TECHNOLOGIE RÉSINE
SUIVIE D’UN OSMOSEUR PEUT PRÉSENTER UN INTÉRÊT.
 LES AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
DE CHAQUE TECHNOLOGIE/RO/RO
• C’EST LA TECHNOLOGIE MEMBRANAIRE LA PLUS PERFORMANTE AU NIVEAU DE
L’ÉLIMINATION DES MATIÈRES ORGANIQUES ET DES MICROORGANISMES.

• LE MEILLEUR RAPPORT QUALITÉ PRIX / PERFORMANCES À L’INVESTISSEMENT.

• TECHNOLOGIE QUI PEUT-ÊTRE INSUFFISANTE OU LIMITE DANS DES CAS

EXCEPTIONNELS DE MAUVAISE QUALITÉ IONIQUE DE L’EAU POTABLE DISPONIBLE

• LES OSMOSEURS NE DOIVENT JAMAIS S’ARRÊTER POUR MAINTENIR EN CONTINU LA

MEILLEURE QUALITÉ MICROBIOLOGIQUE POSSIBLE.
 RO/EDI :
• L’ASSOCIATION DE CES 2 TECHNOLOGIES MEMBRANAIRE ET
RÉSINES DITES « LITS MÉLANGÉS » EST LA PLUS PERFORMANTE
POUR L’ÉLIMINATION DES MATIÈRES INORGANIQUES (IONS).

• LES MEMBRANES EDI SONT TRÈS FACILEMENT CONTAMINÉES

PAR DES MICROORGANISMES ET CETTE CONTAMINATION EST
TRÈS DIFFICILE VOIR IMPOSSIBLE À ÉLIMINER
• LA DURÉE DE VIE MOYENNE DE CES MEMBRANES D’EDI EST
PLUS COURTE QUE LES MEMBRANES DE RO.
• LA MAINTENANCE ET LE CHANGEMENT DES MEMBRANES
AUGMENTENT LE COÛT MOYEN CALCULÉ SUR 10 ANS.
 DISTILLATION PAR TC :
• LA DISTILLATION PAR THERMO-COMPRESSION PERMET COMME
LA DISTILLATION MULTI-EFFET DE PRODUIRE DE L’EPPIV. CETTE
TECHNOLOGIE EST ÉGALEMENT UTILISÉE POUR PRODUIRE
DIRECTEMENT DE L’EPV (AVEC UN PRÉTRAITEMENT SIMPLE
QUELQUE SOIT LA QUALITÉ DE L’EDCH).

• CETTE TECHNOLOGIE PEUT TRAVAILLER EN DISCONTINU (STOP

AND GO) SANS PERTES DE PERFORMANCES DE QUALITÉ
IONIQUE ET DE QUALITÉ MICROBIOLOGIQUE.
• LE RENDEMENT HYDRAULIQUE EST CERTAINEMENT LE PLUS
PERFORMANT.
• CETTE TECHNOLOGIQUE NÉCESSITE UN INVESTISSEMENT
 CLASSIFICATION

• LA PLUS PERFORMANTE AUSSI BIEN AUX NIVEAUX

QUALITÉS QUE FINANCIÈRES (TCO) EST LA TC.

• LA RO/RO EST UNE EXCELLENTE SOLUTION POUR

PRODUIRE L’EPV..

• LA RO/EDI RESTE À PROSCRIRE SAUF EN CAS

D’IMPOSSIBILITÉ D’OBTENTION DE QUALITÉ PAR RO/RO

• L’ÉCHANGE D’IONS SUIVI D’UN OSMOSEUR EST UTILISABLE

POUR DES GROS DÉBITS DE PRODUCTION.
 EAU HAUTEMENT PURIFIÉE VRAC
(EHPV)
• LES TECHNIQUES DE PRODUCTION LES PLUS UTILISÉES EU
EUROPE SONT LES SUIVANTES :
• DEUX OSMOSEURS EN SÉRIE PERMÉAT SUIVI D’UNE
ULTRAFILTRATION (RO/RO/UF)
• UN OSMOSEUR ET UNE ÉLECTRODÉIONISATION SUIVI
D’UNE ULTRAFILTRATION (RO/EDI/UF)
 EAU POUR PRÉPARATION
INJECTABLE VRAC (EPPIV)
• LES TECHNIQUES DE PRODUCTION LES PLUS UTILISÉES
DANS LE MONDE SONT LES SUIVANTES :
• DISTILLATION PAR MULTI-EFFET
• DISTILLATION PAR THERMO-COMPRESSION
• AUX USA IL EST POSSIBLE DE TROUVER UN PRODUCTEUR
COMPOSÉ DE RO/RO/UF OU DE RO/EDI/UF.
• AU JAPON IL EST POSSIBLE À PARTIR D’EPV D’UTILISER UN
PRODUCTEUR D’EPPIV COMPOSÉ D’UN ENSEMBLE RO/UF.
• REMARQUE : EN EUROPE ET EN CHINE, LA PRODUCTION
D’EPPIV NE PEUT SE FAIRE QUE PAR DISTILLATION.
 LES AVANTAGES ET
INCONVÉNIENTS
• RO/RO/UF OU RO/EDI/UF :
• C’EST LA TECHNOLOGIE MEMBRANAIRE LA PLUS
PERFORMANTE AU NIVEAU DE L’ÉLIMINATION DES MATIÈRES
ORGANIQUES ET DES MICROORGANISMES.
• CE TYPE DE PRODUCTEUR A CERTAINEMENT LE PLUS FAIBLE
COÛT D’INVESTISSEMENT MAIS UN TCO ÉLEVÉ.
• CE SYSTÈME NE DOIT JAMAIS S’ARRÊTER POUR MAINTENIR
EN CONTINU LA MEILLEURE QUALITÉ BACTÉRIENNE POSSIBLE
 DISTILLATION PAR TC

• LA DISTILLATION PAR THERMO-COMPRESSION PERMET COMME LA

DISTILLATION MULTI-EFFET DE PRODUIRE DE L’EPPIV.
• CE DISTILLATEUR PEUT ÊTRE ALIMENTÉ PAR DE L’E POTABLE ADOUCIE.
• CETTE TECHNOLOGIE PEUT TRAVAILLER EN DISCONTINU (STOP AND
GO) SANS PERTES DE PERFORMANCES DE QUALITÉ IONIQUE ET DE
QUALITÉ MICROBIOLOGIQUE.
• LE RENDEMENT HYDRAULIQUE EST CERTAINEMENT LE PLUS
PERFORMENT.
• CETTE TECHNOLOGIQUE EST CERTAINEMENT LA PLUS PERFORMANTE
POUR L’OBTENTION DU MEILLEUR COÛT MOYEN CALCULÉ SUR 10
ANS. (TCO=TOTAL COST OF OWNERSHIP).
 DISTILLATION PAR ME

• LA DISTILLATION PAR MULTI-EFFET (ME) PERMET COMME LA DISTILLATION PAR

THERMO COMPRESSION DE PRODUIRE DE L’EPPIV.
• CE DISTILLATEUR DOIT ÊTRE ALIMENTÉ PAR DE L’EPV.

• CETTE TECHNOLOGIE PEUT TRAVAILLER EN DISCONTINU (STOP AND GO) SANS

PERTES DE PERFORMANCES DE QUALITÉ IONIQUE ET DE QUALITÉ
MICROBIOLOGIQUE.

• LE RENDEMENT HYDRAULIQUE N’EST CERTAINEMENT PAS LE PLUS PERFORMANT SI

L’EAU D’ALIMENTATION EST PRISE EN CONSIDÉRATION.
• CETTE TECHNOLOGIQUE EST CERTAINEMENT LA MOINS PERFORMANTE POUR
L’OBTENTION DU MEILLEUR COÛT MOYEN CALCULÉ SUR 10 ANS. (TCO=TOTAL COST
OF OWNERSHIP).
 DISTILLATION PAR ME

• PARMI LES DIFFÉRENTES TECHNOLOGIES PRÉSENTÉES DE

FAÇON SUCCINCTE NOUS POUVONS DONNER UNE
CLASSIFICATION :
• LA PLUS PERFORMANTE AUSSI BIEN AUX NIVEAUX QUALITÉS
QUE FINANCIÈRES EST LA DISTILLATION PAR TC.
• LA PLUS UTILISÉE EST LA DISTILLATION PAR MULTI-EFFET
• LA RO/RO/UF OU RO/EDI/UF PEUT PRÉSENTER DES RISQUES
AU NIVEAU DE LA QUALITÉ MICROBIOLOGIQUE.
 VAPEUR PURE (VP)

• CETTE VAPEUR PURE CONDENSÉE DOIT ÊTRE IDENTIQUE

AUX SPÉCIFICATIONS DE L’EPPIV.

• ELLE EST PRODUITE À PARTIR D’UN GÉNÉRATEUR DE VAPEUR

PURE ALIMENTÉ PAR DE L’EPV.
SCHEMA DE PRODUCTION LE PLUS
COURANT
 SCHEMA DE PRODUCTION
MONOGRAPHIE DE LA PHARMACOPEE
AMERICAINE ET EUROPEENNE
 SCHEMA DE PRODUCTION
MONOGRAPHIE JAPONAISE
THERMOCOMPRESSEUR
DISTILLATEUR MULTI-EFFET
 DOCUMENTS DE REFERENCE

• EMA QUALITY OF WATER FOR PHARMACEUTICAL USE,

CPMP/QWP/158/01, MAI 2002
• BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
• FDA, CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE, 21
CFR PART 210-211
• ISPE
• WHO ANNEX 3 GOOD MANUFACTURING PRACTICES:
WATER FOR PHARMACEUTICAL USE
 EAU PURIFIEE VRAC/EPV
SPECIFICATIONS/ COMPARAISON ENTRE LES
PHARMACOPEE
 EAU POUR PRÉPARATION INJECTABLE
VRAC/EPPIV
SPECIFICATIONS/ COMPARAISON ENTRE LES
PHARMACOPEE
 LE CAHIER DES CHARGES DE
L’UTILISATEUR (CCU) ET LA
QUALIFICATION DE CONCEPTION
• CES DEUX ÉTAPES SONT ESSENTIELLES AFIN DE POSER PUIS
DE VÉRIFIER LES BESOINS INDUSTRIELS EN TERMES :
• DE TECHNIQUES D’OBTENTION DE L’EAU PURIFIÉE,
• DES CAPACITÉS DE PRODUCTION,
• DES POINTS DE PRÉLÈVEMENTS (POINTS D’UTILISATION ET DE
PRÉLÈVEMENTS). L’IDENTIFICATION DE CES POINTS DOIT ÊTRE
RÉALISÉE PAR L’UTILISATION D’ANALYSE DE RISQUES. (OUTIL
FAVORI DU DERNIER GUIDE DES BPF – VOIR LA PARTIE III – ICH
Q9),
• DE LA DÉMARCHE QUALITÉ SONT RESPECTÉS
 LA QUALIFICATION
D’INSTALLATION

CETTE ÉTAPE REPREND L’ENSEMBLE DES

ÉLÉMENTS QUI SONT RÉPERTORIÉS DANS LE
CAHIER DES CHARGES DE L’UTILISATEUR ET
DE LA QUALIFICATION DE CONCEPTION
LORS DE LA MISE EN PLACE DE LA BOUCLE
AU SEIN DE L’UNITÉ DE PRODUCTION.
 LA QUALIFICATION
OPÉRATIONNELLE
L’INDUSTRIEL LORS DE CETTE ÉTAPE DOIT VÉRIFIER QUE LE
SYSTÈME DE TRAITEMENT D’EAU ET LA BOUCLE DE DISTRIBUTION
ONT UN FONCTIONNEMENT CONFORME À L’ATTENDU.

CELA SE TRADUIT PAR DES TESTS EN GRANDEUR NATURE ET

NOTAMMENT SUR LA CAPACITÉ DE L’INSTALLATION À FOURNIR
LA QUANTITÉ D’EAU INDISPENSABLE À LA PRODUCTION DES
MÉDICAMENTS.

LA QUALITÉ DE L’EAU DEVRA ÉGALEMENT ÊTRE VÉRIFIÉE AUX

 LA QUALIFICATION DE
PERFORMANCE

POUR LA QUALIFICATION DE PERFORMANCE, L’INDUSTRIEL

DOIT IMAGINER UN PLAN QUI METTRA L’INSTALLATION SOUS
SURVEILLANCE SUR UNE PÉRIODE DE TEMPS DONNÉE.

LES BPF NE PRÉCISENT RIEN SUR LES TESTS À EFFECTUER NI

SUR LA DURÉE DE LA SURVEILLANCE. UNE FOIS ENCORE, IL
FAUDRA CHERCHER DES INFORMATIONS AILLEURS QUE DANS
LE GUIDE DES BPF.
 LES TESTS DÉCRITS SONT
RÉPARTIS EN 3 PHASES :
• POUR LA PHASE 1 CONSIDÉRÉE COMME CELLE DE
“DÉMARRAGE”, LES TESTS SONT RÉALISÉS SUR UNE
PÉRIODE DE 4 SEMAINES.
• L’EAU PURIFIÉE EST PRÉLEVÉE TOUS LES JOURS À TOUS LES
POINTS D’UTILISATION.
• CETTE EAU N’EST PAS UTILISÉE EN PRODUCTION. L’EAU
POTABLE N’EST PRÉLEVÉE QU’UNE SEULE FOIS DANS LA
SEMAINE.
 PHASE 2

• LA PHASE 2 APPELÉE PHASE DE “SURVEILLANCE

RAPPROCHÉE”, LES TESTS PEUVENT ÊTRE IDENTIQUES À CEUX
DE LA PHASE 1 C’EST À DIRE 4 SEMAINES.
• L’EAU PURIFIÉE EST PRÉLEVÉE TOUS LES JOURS À TOUS LES
POINTS D’UTILISATION.
• LES PARAMÈTRES SONT DONC LES MÊMES QUE CEUX DE LA
PREMIÈRE PHASE MISE À PART LE FAIT QUE PENDANT CETTE
SECONDE PHASE L’EAU PEUT ÊTRE UTILISÉE EN PRODUCTION.
• COMME POUR LA PHASE 1, L’EAU POTABLE N’EST PRÉLEVÉE
QU’UNE SEULE FOIS DANS LA SEMAINE.
 PHASE 3

• POUR LA PHASE 3 LA DURÉE EST USUELLEMENT DE UN AN. CETTE

PÉRIODE PERMET D’ÉVALUER LES FLUCTUATIONS SAISONNIÈRES.
• DE MANIÈRE PRATIQUE, LES PRÉLÈVEMENTS DES DIFFÉRENTS POINTS
D’UTILISATION RÉPERTORIÉS SONT RÉPARTIS DANS LA SEMAINE POUR
QUE L’ENSEMBLE DES POINTS SOIENT PRÉLEVÉS AU MOINS UNE FOIS
PAR SEMAINE.

• PENDANT CETTE PHASE L’EAU DISTRIBUÉE PEUT ÊTRE UTILISÉE EN

PRODUCTION. COMME POUR LES DEUX PREMIÈRES PHASES, L’EAU
POTABLE N’EST PRÉLEVÉE QU’UNE SEULE FOIS DANS LA SEMAINE
•