CHAPITRE V

LES ETUDES CAS-TEMOINS

P Duhaut, J Schmidt

On a vu dans le précédent chapitre que l'étude transversale permettait, à peu de frais, de

dénombrer les événements cliniques qui présentent un intérêt pour le médecin. En d'autres
termes, elle permet d'apprécier l'ampleur d'un phénomène, par son caractère commun mais
aussi par ses répercussions.

Il est caricatural, mais réaliste, de diviser les pathologies en deux catégories, rares et moins
rares (ou fréquentes). Le monde universitaire peut confirmer l'importance de ces événements
rares: il a été estimé que 90% des programmes pédagogiques concernent 10% de la
pathologie. Si 40 % d’entre nous mourront d’une maladie cardio-vasculaire, et 20 à 25 %
d’un cancer (dont seuls quelques-uns sont des maladies fréquentes), le pronostic des 40 %
restants sera plus ou moins lié à une des très nombreuses maladies rares !

Parce qu'ils sont rares, ces événements sont souvent décrits et analysés par des études peu
sophistiquées, les rapports de cas isolés ou les séries de cas. La faiblesse principale de ces
études est l'absence de groupe témoin, et donc l'impossibilité d'effectuer une quelconque
comparaison.

Telle n'est pas la situation avec l'étude cas-témoins. C'est une étude plus sophistiquée dans sa
conception, dont les avantages, les inconvénients et les contraintes sont décrits dans les pages
qui suivent. Elle a manifestement des atouts puisqu'elle bénéficie d'une "cote d'amour" chez
les épidémiologistes: 30 à 40% des publications en épidémiologie sont des études cas-
témoins.

L'étude cas-témoins est une étude le plus souvent rétrospective. Comme l'étude de cohorte, il
s'agit d'une étude d'observation, analytique, non expérimentale.

Plan du chapitre

I- STRUCTURE DE L’ETUDE

II - ELABORATION DE L'ETUDE

A - Définition et sélection des cas

1 - Définition de la maladie

2 - Sélection des cas

B - Définition et sélection des témoins

1 - Origine des témoins

 2 - Nombre de groupes témoins

3 - Nombre de témoins par cas

C - Méthodes d'échantillonnage

III - ANALYSE DES DONNEES

IV - INTERPRETATION DES DONNEES

V - AVANTAGES ET FAIBLESSES DES ETUDES CAS-TEMOINS

A - Avantages

B - Faiblesses
Les études cas-contrôle, comme les études en cohorte se rangent dans la catégorie des études
d'observation par opposition aux études expérimentales représentées par les essais
randomisés. Etudes d'observation, car l'on examine, sans intervenir sur le patient, les relations
possibles entre un ou plusieurs facteurs de risque et la survenue d'un ou de plusieurs états
pathologiques.

Contrairement aux études en cohorte, où l'on sélectionne les sujets sur le critère de
l'exposition ou facteur de risque pour analyser leur devenir et les conséquences pathologiques
du facteur de risque présent dans le futur, les études cas-contrôle (dites encore cas-témoins)
sont basées sur la démarche inverse : les sujets sont sélectionnés dans le présent ou le passé
en fonction de leur statut vis-à-vis de la maladie (ils seront donc cas, sujets atteints par la
maladie, ou contrôle, sujets sains) et l'on cherche à déterminer le facteur de risque potentiel
qui, dans le présent ou le passé des sujets, diffère entre les cas et les contrôles et pourrait
donc être impliqué dans la genèse de la maladie étudiée.

Cette approche a été développée en partie pour répondre aux besoins d'étude des maladies
chroniques ayant une longue période de latence. Les avantages en sont évidents:

1- Une étude cas-contrôle peut être menée à terme rapidement :

La maladie est déjà déclarée et l'enquête étiologique est habituellement rétrospective. La
durée de l'étude est donc indépendante de la durée d'incubation ou de la période de latence.

2- La stratégie cas-contrôle est particulièrement intéressante pour les maladies rares :

L'étude prospective en cohorte d'une maladie rare nécessiterait un très grand nombre de sujets
soumis à l'exposition présumée et suivis au cours d'un temps indéterminé avant de voir
apparaître un petit nombre de sujets atteints. Le risque, particulièrement important si
l'étiologie présumée n'en est pas une ou si le facteur de risque incriminé ne joue qu'un faible
rôle dans la pathogénie de la maladie, est de réaliser une étude longue, coûteuse et difficile
pour un résultat négatif ou non-informatif.

Exemple : l’incidence de la maladie de Horton en France est de l’ordre de 10/100 000

habitants/an 1. Le temps de latence de la maladie est inconnu, mais elle apparaît
uniquement chez des sujets de plus de 50 ans, ce qui laisse supposer la nécessité d’un
vieillissement physiologique ou pathologique avant que la maladie puisse se déclarer. Il
faudrait donc dans une étude de cohorte, suivre plus d’un million de personnes pour
espérer rassembler, compte tenu de l’attrition obligatoire de la cohorte, une centaine de cas
au terme sans doute de nombreuses années. La stratégie de la cohorte n’est pas adaptée.
Par contre, l’'étude cas-contrôle permettra de rassembler un nombre suffisant de sujets
malades pour comparer de manière statistiquement satisfaisante la distribution des facteurs
de risque entre malades et sujets sains.

3- On peut analyser dans une étude cas-contrôle un nombre important de facteurs de risque
présumés que l'on collecte dans les antécédents des sujets, alors que l'on assemble les
populations dans une étude en cohorte sur la base de l'exposition des sujets à un facteur de
risque précis dont on veut comprendre le rôle. En permettant d'explorer un grand nombre
d'hypothèses, l'étude cas-contrôle est particulièrement utile lorsque les connaissances sur une
maladie donnée sont réduites et qu'il n'existe pas de direction préférentielle d'investigation.
4- Une étude cas-contrôle est par conséquent beaucoup moins coûteuse, tant en argent qu'en
temps ou en personnel.

I- STRUCTURE DE L’ETUDE :

Elle est représentée dans la figure 1. Une étude cas-témoins dans sa structure, remonte
toujours le temps du présent vers le passé (contrairement à l’étude de cohorte, qui suit le
temps dans sa direction ‘normale’ du présent vers le futur, ou du passé vers le présent).
Trois étapes sont particulièrement importantes dans sa construction :

1- La sélection d'un échantillon d'une population de sujets malades.

2- La sélection d'un échantillon d'une population de sujets sains (témoins ou contrôle).
3- La mesure des facteurs de risque suspectés.

II- ELABORATION DE L’ETUDE :

Clarification du vocabulaire : études rétrospectives et prospectives :

L'expression "étude rétrospective" est synonyme pour beaucoup d'auteurs d'étude cas-
contrôle, et l'expression "étude prospective" d'étude en cohorte.

La réalité est cependant plus nuancée. Une étude en cohorte peut être rétrospective si
l'exposition des sujets a été déterminée de manière précise dans le passé, et si les états
pathologiques ont été dûment enregistrés. On peut ainsi réaliser une étude rétrospective en
cohorte sur une population suivie dans le cadre de la médecine du travail, où tous les
employés d'une usine A, soumis à une exposition toxique X accidentelle survenue l'année Y,
seront comparés aux employés d'une usine similaire B où l'accident n'aura pas eu lieu. Les
pathologies survenues entre l'année Y et le moment de l'étude auront été notées dans les
registres du service de Médecine de travail lors des consultations obligatoires biannuelles ou
annuelles. Simplement, le temps de l’étude s’écoule dans le sens physiologique du passé vers
le présent.
De même, le terme prospectif peut s'appliquer aux études cas-contrôle lorsque l'étude ne
porte pas sur les cas prévalant ou diagnostiqués dans le passé, mais sur les cas incidents qui
seront recrutés durant une période de temps définie à partir du début de l'étude, et associés à
des contrôles recrutés durant la même période. A partir du diagnostic des nouveaux cas, la
recherche portera sur les facteurs de risque du passé, et l’étude remonte ainsi le temps du
présent vers le passé.

A- Définition et sélection des cas :

Il s'agit d'un problème majeur dont la non-résolution peut être à l'origine d'un certain nombre
de biais, tout particulièrement dans les études cas-contrôle de maladies rares impliquant une
coopération multicentrique. Définition de la maladie et sélection des patients sont les deux
volets de la question.

1- Définition de la maladie :
Etablir des critères objectifs pour aboutir à un diagnostic reproductible de la maladie peut être
souvent assez difficile. Considérons, par exemple, le cas de la polyarthrite rhumatoïde : cette
maladie relativement fréquente se présente avec de très nombreux signes cliniques et des tests
de laboratoire dont la sensibilité et la spécificité sont variables en fonction du laboratoire, de
l'âge du patient, de la population au sein de laquelle sont faits les tests, de l'association avec
des signes cliniques plus ou moins spécifiques... De plus, la variation entre les différents
observateurs dans l'interprétation des signes cliniques et des résultats de laboratoire peut être
importante. Très souvent, en fait, le diagnostic repose sur un faisceau d'arguments et le
sentiment du clinicien formé à partir de l'évolution du patient dans le temps, de l'aspect de
l'inflammation articulaire, de sa localisation, de la réponse à la thérapeutique... Le cadre
nosologique admet des formes frontières avec d'autres maladies systémiques, et le diagnostic
différentiel peut être difficile à établir. La variabilité des critères et la subjectivité du clinicien
obligatoirement mise en jeu dans le diagnostic, peuvent rendre l'homogénéité du diagnostic
très aléatoire dans une étude multicentrique.

Il faut donc établir une liste de critères diagnostiques, tant symptômes que signes physiques et
tests de laboratoire, et essayer de définir pour chacun d'entre eux leur spécificité et
sensitivité. Il faut ensuite définir quelle combinaison de critères sera exigée pour admettre le
diagnostic (Travail de l'ARA pour la polyarthrite rhumatoïde, de la DSM IV en Psychiatrie,
etc). L’établissement de critères diagnostiques est ardu, y compris pour des pathologies que
l’on croit bien connaître : ainsi, il n’existe pas en 2009 de critères diagnostiques validés de
pneumopathie bactérienne (hormis les critères de gravité justifiant les soins intensifs), les
critères diagnostiques du syndrome de Gougerot-Sjögren, du diabète de type 2 ou du
syndrome dysmétabolique évoluent de façon constante et se heurtent à des différences de
conception entre les différents continents, et l’on établira plus souvent –et plus modestement-
des critères de classification que des critères diagnostiques. Une maladie relativement bien
définie sur le plan anatomo-pathologique, mais très polymorphe sur le plan clinique comme la
sarcoïdose, n’a pas à l’heure actuelle de critères diagnostiques ou de classification reconnus
ou seulement ébauchés.

La dernière étape consistera à tester la reproductibilité et la validité des critères sur un

échantillon d'investigateurs participant à l'étude :

 Quelle est la variabilité inter-observateur? Deux observateurs confrontés au même

cas répondront-ils de la même façon?
 Quelle est la variabilité intra-observateur? le même observateur confronté au même
cas à distance dans le temps répondra-t-il de la même façon?
 La validité -ou exactitude- des critères peut être plus difficile à mesurer. Les critères
définissent-ils ou mesurent-ils avec exactitude ce qu'ils sont censés définir ou
mesurer? La réponse nécessite l'existence d'un critère étalon, ou gold standard, qui
permet un diagnostic fiable auquel on puisse se référer. De tels étalons n'existent pas
toujours, et il faut alors se référer à l'avis des experts, à l'expérience de ceux qui
utilisent les critères diagnostiques dans leur pratique quotidienne...ce qui implique
l'apparition d'une certaine subjectivité dès la première étape de l'élaboration de l'étude.

2- Sélection des cas :

a- Critères d'inclusion ou d'éligibilité des sujets :

Les sujets inclus doivent bien sûr correspondre aux critères diagnostiques précédemment
fixés, mais doivent aussi être représentatifs de l’ensemble de la population des patients à
laquelle on souhaite que les résultats de l’étude s’appliquent. Ils peuvent ne pas correspondre
à toute la population atteinte par la maladie, car les patients doivent avoir une probabilité
raisonnable d'être atteints par la maladie à cause du facteur de risque étudié, sous peine de
voir l'association réelle entre facteur de risque et maladie diluée par des facteurs extérieurs:
Exemple :
Une phlébite avec ou sans embolie pulmonaire peut survenir en ville chez des sujets
ambulatoires, mais on sait qu’une proportion importante survient en milieu hospitalier.
L'étude de l'association thrombo-embolisme et prise de contraceptifs oraux devrait exclure –
ou au moins analyser séparément- les cas de thrombo-embolisme survenus en milieu
hospitalier. Les patients hospitalisés ont plus de chance d’être alités, d’avoir subi une
chirurgie thrombogène (orthopédique notamment), d’être atteints de cancer, ou tout
simplement d’avoir accouché… autant de facteurs de risque importants de thrombose
veineuse. Par contre, ces mêmes patients, du fait de leur âge, ou de l’accouchement récent !
ont beaucoup plus de chance de ne pas être sous contraception orale que les patientes
ambulatoires… une étude effectuée sur une échantillon de patients représentatifs de toute la
population atteinte de thrombose veineuse pourrait donc ne pas mettre en évidence le rôle
pourtant réel de la contraception orale, par effet de dilution du groupe à risque de pilule dans
un groupe subissant d’autres facteurs de risque plus importants, et ne prenant pas, ou plus, la
pilule.

Il faut choisir enfin entre cas prévalents -déjà traités le plus souvent- et cas incidents, pour
lesquels la mesure de l'exposition peut se faire sans risque de modification de celle-ci par le
traitement éventuel ou l'évolution de la maladie, et sans risque de confusion entre l'exposition
suspectée et l'une des conséquences du processus pathologique.

Exemples :
 problèmes conjugaux comme cause ou conséquence d'une pathologie dépressive où
l'interrogatoire peut être difficile et peu fiable.
 Virus de l'hépatite B : agent étiologique des carcinomes hépatiques très fréquents en
Asie du Sud-Est, ou simple contaminant d'un foie préalablement pathologique ? La
question était restée très longtemps débattue avant d'être tranchée par les études
prospectives.

b- Origine des cas étudiés :

L'étude peut être limitée aux cas hospitalisés. Elle sera alors relativement facile à réaliser et
peu coûteuse. Elle peut aussi s'étendre à l'ensemble de la population habitant une zone
prédéterminée. Elle aura alors l'avantage d'embrasser un spectre beaucoup plus large de la
maladie et d'éviter les biais de sélection inhérent à toute population hospitalisée. Elle sera par
contre souvent beaucoup plus difficile et plus coûteuse à réaliser.

Le principal problème est celui de la généralisation des résultats :

Est-il raisonnable, pour la maladie en question, d'étendre les résultats de l'étude à l'ensemble
de la population des malades si seuls les patients hospitalisés ont été étudiés?
Est-il utile de réaliser une étude sur patients hospitalisés seulement si le but final consiste par
exemple en la reconnaissance et l'éviction d'un facteur de risque dans la population générale?
Est-il utile de réaliser une étude sur l'ensemble de la population si seuls les cas hospitalisés,
potentiellement plus graves, posent un problème thérapeutique ou présentent un pronostic
sévère?
Le problème n’est pas que théorique : on a généralisé le traitement des patients atteints
d’hépatite virale C sur la base des complications observées en milieu hospitalier, et
notamment des cirrhoses avec insuffisance hépatique ou hypertension portale et des
hépatocarcinomes secondaires. Cependant, une des rares études basée sur la population –en
double cohorte- des patients atteints d’hépatite post-tranfusionnelle suivis sur une période
moyenne de 18 ans montre que leur mortalité globale est similaire à celle des patients sans
hépatite, et que le surcroît de mortalité hépatique est avant tout en relation avec l’abus
d’alcool qui agit comme modificateur d’effet agoniste, et ceci bien que tous les patients
atteints d’hépatite post-transfusionnelle aient une histologie de cirrhose à la biopsie
hépatique 2. Faut-il dès lors imposer un traitement lourd et difficile à supporter, ou agir sur le
facteur alcool ? La question mérite au moins d’être posée.

B- Sélection et définition des contrôles :

Ils doivent être issus de la population d'où proviennent les cas afin d'assurer une
comparabilité maximale entre les cas et les témoins. Toute exclusion ou toute restriction
appliquée aux cas s'appliquent par conséquent également aux témoins. La population dont les
cas sont issus peut être différente de l'ensemble de la population non malade, et les sujets
contrôles ne sont donc pas obligatoirement représentatifs de la population de sujets sains.
Le choix de la population témoin est crucial dans une étude cas-contrôle, car les résultats de
l’étude reposent précisément sur la comparaison entre cas et témoins : du choix des témoins
dépendront donc les conclusions et les possibles biais dont elles seront entachées.
En pratique courante, les médecins savent diagnostiquer un cas –avec les réserves émises plus
haut sur la validité des critères diagnostiques- mais prêtent souvent peu d’attention aux
témoins : de ce fait, ils peuvent être plus importants que les cas pour expliquer les
discordances entre études cas-témoins.

Exemple : le traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause a commencé à être

prescrit dans les années 60, et ne comprenait que des oestrogènes non contrebalancés pas
des progestatifs. En 1975 paraissait la première étude cas-témoins dans le New England
Journal of Medicine, rapportant un excès de cancer du corps utérin chez les patientes
traitées. Les patientes avec cancer de l’endomètre, et des personnes sans, étaient
interrogées sur leur utilisation passée ou présente de THS. L’odds ratio en résultant
s’élevait à 4,5 pour l’apparition d’un cancer sous THS, de façon significative 3.
La critique à cette étude vint du mode de diagnostic du cancer de l’endomètre post-
ménopausique : il fallait, pour que le diagnostic puisse être fait, que la patiente présente
une métrorragie motivant le curetage biopsique. Or, les estrogènes favorisent les
métrorragies… donc les patientes métrorragiques avaient plus de chance d’avoir pris des
estrogènes (biais de détection) que des patientes non métrorragiques (par conséquent non
biopsiées), et l’odds ratio pouvait découler du fait que la sélection des cas avait été faite
non pas seulement sur la présence de la maladie, mais aussi sur la présence du facteur de
risque (induisant la métrorragie, et par là le diagnostic).
Une deuxième étude, pour pallier le biais potentiel de la première, n’inclut donc que des
patientes venues consulter pour métrorragies, chez lesquelles un curetage était effectué. Le
biais de détection par la métrorragie disparaissait. Les patientes avec cancer diagnostiqué
sur curetage constituaient le groupe des cas, les patientes sans cancer, le groupe des
témoins. L’odds ratio, cette fois-ci, était égal à 1, innocentait donc le THS… et prouvait
que les résultats de la première étude découlaient du biais de détection 4.
La preuve ne tint pas longtemps : si les estrogènes induisaient les métrorragies, alors les
témoins de la deuxième étude étaient aussi plus à risque d’avoir pris des estrogènes… et
 par conséquent, avaient aussi été sélectionnés non pas seulement sur la base de l’absence
de cancer de l’endomètre, mais aussi sur la base de la présence de l’exposition au THS…
il n’était donc plus possible de mettre en évidence une différence avec les cas, puisque cas
et témoins avaient été sélectionnés, en fait, sur la base de leur exposition au THS !
Plus de 20 études cas-témoins correctement construites se sont succédées sur le sujet
‘Cancer de l’endomètre et THS’, chacune essayant de pallier les biais potentiels de la
précédente. Les odds ratio ont varié de 0,5 (protecteur) à… près de 20, démontrant ainsi
qu’ils dépendaient avant tout du choix des témoins.
Finalement, une étude associant plusieurs groupes témoins différents 5, et les études de
cohortes construites pour trancher définitivement la question, ont retrouvé des odds ratio,
et un risque relatif, compris entre 2 et 3 et similaire à celui de… la première étude.

II.2.3.a- Origine des témoins :

Différentes sources sont possibles.

Les contrôles recrutés parmi les patients hospitalisés pour une raison différente de la maladie
étudiée sont très fréquemment utilisés et présentent de nombreux avantages. Ils sont
disponibles, faciles à contacter et les données seront donc peu coûteuses à collecter. Ils sont
soumis aux mêmes biais de recrutement que les cas hospitalisés dans le même département,
et ceci diminue les biais différentiels de sélection. Ils sont souvent, en tant que malades, plus
enclins à collaborer que des sujets sains tirés au sort dans la population générale. Ils peuvent
être plus conscients de leurs antécédents médicaux que des sujets interviewés à froid dans la
population générale, ce qui diminuera les biais de souvenir (recall bias). Enfin, ils peuvent
être examinés et interrogés par le même médecin que celui qui examinera et interrogera les
cas, et ceci diminuera les biais d'information pouvant provenir d'un interrogatoire ou d'un
examen effectué par deux observateurs différents.

Les contrôles recrutés en milieu hospitalier présentent cependant des inconvénients certains.
Ils ne sont tout d'abord pas ou peu représentatifs de la population saine, et l'on sait que les
habitudes toxiques, tabac ou alcool par exemple, sont très différentes chez des sujets
hospitalisés par rapport à celles observées dans la population générale.
Bien qu'hospitalisés dans le même hôpital ou le même service que les cas, les témoins peuvent
induire un biais de sélection si l'hôpital est un centre de référence pour le traitement ou le
diagnostic de la maladie étudiée, mais non pas des maladies pour lesquelles seront
hospitalisés les témoins. Les cas peuvent alors provenir d'une population beaucoup plus large
que les témoins, et les deux groupes ne seront plus comparables.

Enfin les témoins peuvent être hospitalisés pour une affection présentant des facteurs de
risque communs avec la maladie étudiée : l'association tabac-cancer du poumon ne pourrait
être mise en évidence dans un service de pneumologie utilisant des bronchiteux chroniques
comme témoins.

Choisir les témoins dans la population générale dont proviennent les cas assure le niveau
maximum de comparabilité entre cas et contrôles. Les témoins peuvent être tirés au sort sur
les listes électorales, être contactés par composition de numéros de téléphone obtenus à l'aide
de tables de nombres au hasard, ou choisis au hasard sur les registres communaux... Il peut
cependant être difficile de contacter des personnes engagées dans la vie active, les personnes
contactables peuvent ne pas être représentatives de la population générale (personnes âgées
retraitées, personnes en arrêt-maladie à domicile...). Des sujets sains peuvent ne pas avoir
prêté attention à tel facteur de risque dans leurs antécédents, alors que les patients ont pu y
réfléchir longuement et cette disparité de souvenir introduira un biais dans l'évaluation de
l'exposition dans les deux groupes. Enfin des sujets sains peuvent n'être que très peu motivés
pour participer à l'étude et ceci peut introduire un biais d'information conséquent.

Des témoins choisis parmi la famille, les amis ou les voisins apportent un certain nombre de
solutions aux problèmes évoqués. Ils partagent les caractéristiques de la population saine
générale, mais peuvent être plus motivés pour participer à l'étude. Ils permettent d'éviter les
biais de sélection relatifs au niveau socio-économique, à l'environnement ou aux
caractéristiques ethniques. Mais les membres d'une même famille, les amis proches sont plus
enclins à partager la même exposition à un facteur de risque donné (tabac par exemple) que
les sujets malades et l'ampleur d'une association entre le facteur de risque et la maladie peut
donc être sous-estimée.

II.2.3.b- Nombre de groupes contrôles et nombre de contrôles par cas :

L'utilisation de groupes contrôles multiples peut permettre de palier les biais provenant du
choix d'un groupe contrôle donné. Si l'association entre facteur de risque et maladie est
retrouvée que la comparaison soit faite avec un groupe de témoins hospitalisés, un groupe de
témoins tirés au sort dans la population générale ou un groupe de témoins constitués de
voisins directs, et si l'ampleur de l'association ne diffère pas significativement d'une
comparaison à l'autre, il sera probable que l'association corresponde à une réalité et non pas à
un artefact lié à la structure de l'étude. Si au contraire l'association diffère considérablement
selon le groupe de comparaison utilisé, il sera probable que la structure de l'étude soit
questionnable et qu'il existe d'importants biais de sélection ou d'information au niveau d'un ou
de plusieurs groupes contrôles expliquant les discordances.

Indépendamment du nombre de groupes contrôles, se pose la question du nombre de contrôles

par cas.
Lorsque le coût d'obtention de l'information est comparable dans les deux groupes et que le
nombre de cas et de contrôles est suffisamment important, le meilleur rapport est de 1/1.
L'analyse statistique des données sera en effet plus facile, de même que les calculs de taille
d’échantillon.
Lorsque par contre le nombre de cas que l'on peut inclure dans l'étude est faible, soit parce
que le coût de la collection de l'information est élevé, soit parce que la maladie est rare,
augmenter le nombre de contrôles par cas augmentera la puissance de l'étude et par
conséquent les chances de mettre en évidence une association si elle existe.

L'accroissement en puissance est cependant faible lorsque l'on dépasse 4 contrôles pour un
témoin, et il est en général inutile d'aller au-delà de ce rapport.

II.2.4- Méthodes de sélection des cas et des contrôles. Méthodes d'échantillonnage :

Cas et contrôles proviennent d'une population de sujets malades et de sujets sains. Les sujets
inclus dans l'étude doivent être représentatifs des populations dont ils proviennent. Ils doivent
en constituer un échantillon non biaisé, c'est-à-dire que leur sélection, conditionnée par leur
statut vis-vis de la maladie étudiée, ne doit pas être influencée par leur exposition au facteur
de risque suspecté ou par tout autre facteur pouvant jouer un rôle dans la physiopathologie de
la maladie, sous peine d’induction d’un biais de sélection pouvant influencer les résultats (Cf.
l’étude sur cancer du poumon et tabagisme conduite dans un service hospitalier pour les cas et
les témoins).

II.2.4.a- Echantillonnage au hasard (random sampling) :

Cette procédure représente la situation où tous les sujets, cas ou contrôle, ont une probabilité
égale d'être sélectionnés dans leur population d'origine par tirage au sort ou par l'utilisation de
tables de nombres au hasard.

II.2.4.b- Echantillonnage systématique :

Cette procédure représente la situation où les sujets sont tous inclus systématiquement dans
l'étude pendant une certaine période, et sont par conséquent représentatifs de tous les cas
survenus pendant la période considérée.

II.2.4.c- Echantillonnage par stratification :

Les sujets sont sélectionnés au hasard au sein de groupes préalablement définis : population
urbaine, population rurale, hommes, femmes... de telle sorte à assurer un recrutement suffisant
dans les différents groupes d'intérêt permettant de pouvoir établir des conclusions valides au
sein de chacun d'eux.

II.2.4.c- Echantillonnage avec appariement (matching) :

Chaque cas est apparié à un ou plusieurs contrôles sur la base d'une variable que l'on veut
éliminer de la comparaison. Par exemple, on appariera par sexe ou par âge lorsque l'on
étudie une maladie plus fréquente dans un sexe ou dans un groupe d'âge, de telle sorte à ce
que le cas et le contrôle soient comparables en regard de la variable âge ou sexe déterminante
pour la survenue ou l'évolution de la maladie.
Le but intuitif de l'appariement est de contrôler un éventuel élément confondant (par exemple
le sexe ou l’âge, comme facteurs de risque naturels d’un certain nombre de maladies). Ce but
est pleinement réalisé dans les études en cohorte (qui incluent les patients sur la base des
facteurs de risque, et en appariant sur un facteur de risque, l’éliminent de la comparaison),
mais ne l’est pas dans les études cas-témoins, dans lesquelles les cas comme les témoins ne
doivent pas, sous peine de biais, être sélectionnés sur la base d’un facteur de risque, fût-il le
facteur d’appariement, mais uniquement sur la base de l’absence, ou de la présence, de la
maladie.

L’appariement dans une étude cas-témoins permet d’augmenter la puissance de l’étude en

fournissant autant de témoins que de cas pour la caractéristique d’appariement (le sexe par
exemple). Il ne permet pas le contrôle du facteur confondant correspondant, et peut induire
un biais d’appariement 6.

Exemple : La maladie de Horton est une vascularite touchant les personnes âgées de plus
de 50 ans, femmes dans 70 % des cas. La lésion anatomo-pathologique laisse supposer que
l’athérosclérose peut faire le lit de la maladie. Une étude cas-témoins étudiant les facteurs
de risque cardiovasculaire a été construite, avec appariement par âge et par sexe des
témoins aux cas : cet appariement permettait de ne pas comparer un groupe de 70 % de
femmes et 30 % d’hommes âgés en moyenne de 75 ans, à un groupe tiré au sort dans la
 population générale, qui aurait été constitué de 50% de femmes et 50 % d’hommes, d’un
âge moyen de 50 ans. Or, les facteurs de risque cardiovasculaire, et tout particulièrement le
tabagisme, sont âge et sexe dépendants. L’analyse de la série totale ne permettait de
dégager qu’une tendance à la maladie chez les fumeurs. L’analyse séparée des hommes et
des femmes mettait en évidence le tabagisme comme le facteur de risque le plus important
chez les femmes de cette génération, alors que le risque disparaissait dilué dans l’omni-
tabagisme (70%) des hommes de cette génération sur le groupe complet de patients et de
témoins 7. Dans une étude cas-témoins, l’appariement, en rapprochant trop les témoins des
cas sur leur facteur d’exposition lié au facteur d’appariement (le tabac dans cette tranche
d’âge est très lié au sexe, facteur d’appariement), peut induire un biais d’appariement
amenant une diminution artéfactielle de l’odds ratio et son rapprochement de 1.

II - ANALYSE DES DONNEES

Le calcul d'un risque est facile dans une étude de cohorte, puisque la cohorte a été formée sur
la base de l'exposition au facteur de risque et que l'on examine ensuite la proportion de sujets
présentant la maladie parmi le groupe des personnes exposées et non exposées.

Si cette proportion est égale à X% parmi les sujets exposés, et Y% parmi les sujets non
exposés, le rapport X / Y donne le risque relatif des personnes exposées par rapport aux
personnes non exposées (fig. 3).

Dans une étude cas-témoins, formée sur la base de la connaissance du statut des sujets vis-à-
vis de la maladie et non pas de l'exposition, il n'est pas possible de déterminer quelle
proportion de sujets exposés développera la maladie car, même si tous les cas dans une
population donnée étaient enregistrés, la proportion de gens exposés dans la population de
référence n'est pas connue. On détermine donc la proportion de sujets présentant l'exposition
au facteur de risque parmi le groupe de sujets atteints d'une part, et parmi le groupe de sujets
sains d'autre part (fig. 4). Il s'agit de la démarche inverse de celle suivie dans une étude de
cohorte.

L'estimation du risque relatif peut cependant se faire sous certaines hypothèses, grâce au
calcul du rapport de cotes (odds ratio) (tableau 1).

Cote (odd) d'exposition parmi les cas:

Proportion de cas exposés a / (a+c) a

Proportion de cas non exposés c / (a+c) = c
=

Cote (odd) d'exposition parmi les témoins:

Proportion de témoins exposés b / (b+d) b

Proportion de témoins non exposés = d / (b+d) = d

Cote d'exposition parmi les cas a / c ad

Rapport de cotes = Cote d'exposition parmi les témoins = b / d = bc

Le rapport de cotes exprime le risque relatif lorsque la maladie est rare, et se calcule très
simplement par le rapport des produits en croix de la table 2 x 2 (tableau 1).
La transformation logarithmique du rapport de cotes donne les coefficients des différents
paramètres des variables dans une équation de régression logistique. Une équation de
régression logistique peut donc intégrer de multiples variables représentant de multiples
facteurs de risque étudiés dans une étude cas-témoins, et déterminer quels sont leur rôle et
leur importance respectifs dans le risque de développer la maladie.

III - INTERPRETATION DES DONNEES

Nous avons vu qu'une attention toute particulière devait être portée aux biais potentiels lors
de l'élaboration d'une étude cas-témoins. Ce type d'étude est en effet, de par sa structure
même, plus sujet à l'existence de multiples biais qu'une étude de cohorte et, a fortiori, une
étude randomisée.

Les biais de sélection surviennent lorsque l'inclusion des cas ou des témoins dépend de
quelque façon de l'exposition que l'on se propose d'étudier. La sélection des patients ne se fait
plus alors uniquement sur la maladie, mais est influencée également par l'exposition au
facteur de risque qui dès lors ne peut plus être étudié sans erreur. Une étude de l'association
entre bronchite chronique et tabac où tous les patients seraient recrutés à la consultation anti-
tabac mettrait en évidence une association plus forte que l'association réelle (puisque tous les
patients sont tabagiques) et échouerait sans doute dans la mise en évidence d'autres facteurs
de risque (climatiques, antécédents d'asthme chronique, certaines maladies
professionnelles, …).

Les biais de détection sont les biais relatifs aux anomalies de diagnostic de la maladie, et
peuvent être de nature multiple : la maladie peut ne pas être détectée parce qu'elle évolue
longtemps à un stade infra-clinique, parce que les test diagnostiques dont nous disposons ne
sont pas assez sensibles, parce que les critères diagnostiques choisis pour l'étude sont
douteux. Au contraire, elle peut être trop facilement détectée à un stade asymptomatique alors
qu’elle n’aurait peut-être jamais fait parler d’elle, et le groupe de patients s’enrichira alors de
patients à facteurs de risque et facteurs pronostiques potentiellement différents de ceux des
patients symptomatiques (exemple : Leucémie lymphoïde chronique de sujet âgé dépistée sur
une numération formule sanguine systématique ; myélome de stade 1 dépisté sur une
électrophorèse des protéines de routine, etc). Les patients non détectés peuvent être différents
des patients détectés, et le facteur de risque isolé peut alors ne pas être généralisable à
l'ensemble des patients pour lesquels un jour, la maladie sera diagnostiquée. Si l'on utilise la
radiographie pulmonaire annuelle pour le dépistage du cancer du poumon, détecte-t-on
préférentiellement les cas d'évolution lente, de meilleur pronostic que les cas pouvant
apparaître et devenir symptomatiques en moins de 12 mois ?

Les biais d'observation se subdivisent en biais de souvenir et biais de mauvaise classification:

- Les biais de souvenir sont tout particulièrement fréquents dans les études cas-témoins, car
l'exposition au facteur de risque est déterminée a posteriori. Le patient ayant réfléchi sur sa
maladie est plus à même de se rappeler tel ou tel facteur de risque que le sujet sain du
groupe témoin. Si les souvenirs ne sont pas de qualité équivalente dans les deux groupes,
la comparaison est obligatoirement faussée et a pour conséquence une valeur faussée,
généralement exagérée, du rapport de cotes (odds ratio). Certaines maladies au contraire
peuvent entraîner des troubles de la mémoire ou du comportement, et la collecte des
données est alors moins bonne dans le groupe malade. Le rapport de cotes en est
faussement abaissé.
- Les biais de mauvaise classification surviennent lorsque le statut d'exposition ou de la
maladie a été faussement rapporté. Des sujets sains peuvent alors être classés dans le
groupe des sujets malades, et réciproquement. Des sujets non exposés peuvent se trouver
classés parmi les sujets exposés. Ce "mélange" des groupes aboutit à une dilution des
causes et des effets dans chaque groupe étudié et, si cela s'est opéré sans direction
préférentielle, à un affaiblissement du rapport de cotes qui se rapproche de 1.

Si la confusion s'est toujours opérée dans le même sens et si par exemple tous les sujets
exposés se trouvent classés par erreur parmi les sujets malades, le rapport de cotes est
anormalement augmenté. A l'inverse le rapport de cotes est anormalement abaissé en cas de
mauvaise classification unidirectionnelle lorsque les sujets exposés sont préférentiellement
classés parmi les sujets témoins. On peut même dans les cas extrêmes arriver à une inversion
de l'association réelle !

L'appariement peut lui-même être à l'origine de nouveaux biais dans une étude cas-témoins.
Ceci survient lorsque le facteur d'appariement est associé avec le facteur d'exposition que l'on
veut étudier, sans qu'il existe de relation de cause à effet entre eux. Il convient alors, dans
l'analyse des données, de prendre en compte le facteur d'appariement et de calculer les
rapports de cotes de façon séparée dans chaque sous-groupe (par exemple, dans le groupe
masculin et dans le groupe féminin si le sexe était le facteur d'appariement).

IV - AVANTAGES ET FAIBLESSES DES ETUDES CAS-TEMOINS

A - Avantages

- Elles sont de réalisation rapide et peu coûteuse comparativement aux études de cohorte.

- Elles sont particulièrement adaptées à l'étude de maladies ayant une longue période de
latence.

- Elles sont particulièrement adaptées à l'étude de maladies rares.

- Elles peuvent examiner plusieurs facteurs de risque d'une même maladie.

B - Faiblesses

- Elles sont peu rentables pour l'évaluation de facteurs de risque rares, sauf si le risque est
très élevé.

- Elles ne peuvent pas calculer directement l'incidence de la maladie dans les populations
exposées et non exposées, sauf si l'ensemble des cas de la population considérée sont
enregistrés.

- La relation de cause à effet et la séquence temporelle entre facteur de risque présumé et

maladie sont parfois difficiles à établir dans certains cas, car les données concernant
l'exposition sont collectées en même temps que les données concernant la maladie.

- Elles sont particulièrement sujettes aux biais, biais de sélection et biais de souvenir
essentiellement.
Fig. 1 - Structure d'une étude cas-témoins

TEMPS PRESENT OU PASSE TEMPS PRESENT

Facteur de risque Population de patients

présent absent Echantillon de patients

Population de sujets sains

(>> population de sujets
malades)

présent absent Echantillon de sujets sains

Fig. 2 - Représentation d'une étude cas-témoins par la table 2 x 2: (a + c) cas et (b + d)
témoins sont définis au début de l'étude

Direction
MALADIE
de
l'étude

PRESENTE ABSENTE

EXPOSITION OUI a b
-
FACTEUR DE
NON c d
RISQUE

a+c b+d

Direction
CANCER de
DU POUMON l'étude
PRESENT
PRESENT ABSENT

OUI a b
TABAGISME
NON c d

a+c b+d
Fig. 3 -

Etude en cohorte Temps t

RR = X/Y

X%
Y% sujets
malades

sujets sains sujets sains Temps 0

exposés non exposés
 Fig. 4 -

Etude cas-témoins

B% D%

A% sujets exposés
C%

Cas Témoins
Tableau 1 - Calcul du rapport de cotes dans une étude cas-témoins; lecture verticale de la
table 2 x 2

Cas Témoins

Exposés a b a+b

Non exposés c d c+d

a+c b+d a+b+c+d

1
- Barrier J, Pion P, Massari R, Peltier P, Rojouan J, Grolleau JY. Approche épidémiologique
de la maladie de Horton dans le département de Loire -Atlantique. 110 cas en 10 ans (1970-
1979). Rev Med Int 1982;3:13-20.
2
- Seeff LB, Buskell-Bales Z, Wright EC, Durako SJ, Alter HJ, Iber FL, et al. Long-term
mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis. NEJM 1992;327:1906-1911.
3
- Smith DC, Prentice R, Thompson DJ, Herrmann WL. Association of exogenous estrogen
and endometrial carcinoma. NEJM 1975;293:1164-1167.
4
- Horwitz RI, Feinstein AR. Alternative analytic methods for case-control studies of
estrogens and endometrial cancer. NEJM 1978;299:1089-1094.
5
- Hulka BS, Grimson RC, Greenberg BG, Kaufman DG, Fowler WC Jr, Hogue CJ, Berger
GS, Pulliam CC. "Alternative" controls in a case-control study of endometrial cancer and
exogenous estrogen. Am J Epidemiol 1980;112:376-87.
6
- Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. Third Edition, 2008.
Lippincott, Williams and Wilkins Editions.

7
- Duhaut P, Pinède L, Demolombe-Rague S, Loire R, Seydoux D, Ninet J, Pasquier J. Giant
cell arteritis and cardiovascular risk factors : a multicenter, prospective case-control study.
GRACG. Arthritis Rheum 1998;41:1960-1965.