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    Substitution Hormonale Hypogonadismes Masculins

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    Ce document traite de la substitution hormonale pour les hypogonadismes masculins. Il décrit les différentes formes d'hypogonadisme, les étiologies possibles, les examens biologiques et le bilan à réaliser. Il présente ensuite les différentes options thérapeutiques pour la substitution hormonale par la testostérone.

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    Substitution hormonale Hypogonadismes masculins

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    SUBSTITUTION HORMONALE

    HYPOGONADISMES MASCULINS
    Roselyne BAUDOIN

    Hôpital suburbain Le Bouscat


    Maison Santé Protestante Bagatelle
    Hôpital Haut-Lévèque
    Physiologie testiculaire

    S. Christin-Maitre
    S. Christin-Maitre
    Résistance de la cellule de Sertoli humaine à la
    testostérone pendant les périodes fœtale et néonatale
    Rôle du récepteur aux androgènes

    hCG T
    RA RA RA

    LH-FSH Spermatogenèse

    S. Christin-Maitre
    GENERALITES
    Hypogonadismes HYPOgonadotropes
    Généralité
    • Prévalence rare 1/10 000
    • Quelques formes familiales, majoritairement cas sporadiques
    • Sexe ratio: 90 % sexe masculin
    • Sécrétion insuffisante de gonadotrophines hypophysaires
    (origine hypophysaire primitive ou hypothalamique): baisse
    concomitante LH et FSH ainsi que les stéroïdes circulants.
    < 7 SA
    Gonades indifférenciées

    Canaux de MULLER
    - Utérus
    - Trompes de Fallope
    - 1/3 supérieur du vagin

    Canaux de WOLFF
    -Epididymes
    -Canaux déférents
    -Vésicules séminales

    SINUS UROGENITAL
    -F 2/3 inférieurs du
    vagin, lèvres, clitoris
    -H Pénis, bourses
    Cellule de Leydig Cellule de Sertoli

    Gonades XY
    > 7 SA

    Vésicule séminale

    Déférent
    Testostérone
    AMH
    Développement canaux de Wolff Epididyme

    5 alfa réductase

    Pénis

    DHT Utérus

    Régression des canaux de Müller


    Virilisation du sinus urogénital
    Bourses
    Formes cliniques
    • Date d’apparition et profondeur du déficit

    H. Bry-Gauillard, MCED 2010


    Formes cliniques
    Sécrétion insuffisante en gonadotrophiques LH (Hormone
    Lutéïnisante) ou FSH (Hormone Folliculo-Stimulante)
    retentissant sur la fonction gonadique.
    • Congénital ou acquis ?
    • Isolé ou insuffisance anté-hypophysaire ?
    • Anomalie primitivement hypophysaire ou secondaire à
    une anomalie de sécrétion hypothalamique de GnRH ?
    Hypo Hypo Congénital - Clinique

    Micropénis < 2,5 DS


    Taille moyenne à la naissance 2,5 à 5,5 cm
    Taille moyenne début puberté 6 cm
    Micropénis adulte < 7 cm en érection

    H. Bry-Gauillard, MCED 2010


    Hypo Hypo Congénital - Biologie

    H. Bry-Gauillard, MCED 2010


    Profil Testostérone nyctéméral

    • Dosage le matin ++ Bremner, JCEM 1983


    Hypo Hypo Congénital - Biologie
    • Testostérone totale le matin < 3 ng/mL
    • FSH et LH basses ou « normales inadaptées »
    • Test LHRH ?
    • Inhibine B ?
    • baisse dans les déficits gonadotrope profonds indication de
    profondeur du déficit
    • Marqueur de l’atteinte de la fonction Sertolienne
    • Exploration des autres axes hypophysaires ++
    • Prolactine ++
    Hypo Hypo Congénital - Etiologies
    • Anosmie (ou hyposmie) ? +/- olfactométrie
    • OUI
    • Syndrome Kallmann - De Morsier
    • Kal 1, lié à l’X (non spécifiques mais plus fréquentes, mouvements en miroir, syncinésies
    d’imitation
    • Kal 2, autosomique dominant
    • FGFR1, autosomique dominant (bec-de-lièvre, fente palatine, agénésies dentaires
    multiples, absence unilatérale cartilage nasal)
    • Kal3, Kal4

    • NON
    • HHI Hypogonadismes Hypogonadotropes Idiopathiques (« isolés »)
    • GnRH
    • Récepteur GnRH
    • GPR54 (interractions neurones KISS et GnRH)
    • TAC3, TACR3
    • Hémochromatose
    • DAX1 : hypoplasie surrénalienne associée (IS néonatale)
    • Prader-Willi
    Olfactométrie

    H. Bry-Gauillard, MCED 2010


    Hypo Hypo ACQUIS - Etiologies
    • Tumeurs: adénomes hypophysaires, craniopharyngiomes…
    • Nutritionnelles:
    • Obésité
    • Déficits caloriques ou activité physique intense
    • Stress somatique aigu

    Dungan, Endocrinology
    2006
    J. Sarfati, MCED 2012
    GENERALITES
    Hypogonadismes HYPERgonadotropes
    HypoG HYPERgonadotrope - Etiologies
    • Congénitales Caryotype ++
    • Klinefelter 47XXY (ou autre)

    • Acquises
    • Tumeurs ++ Echo Testiculaire
    • Infections
    • Iatrogènes: chimiothérapies, radiothérapies, post-chirurgicales
    • Torsions bilatérales de testicules

    • Déficit androgénique lié à l’âge


    Klinefelter
    • Diagnostic non fait +++
    • Circonstances de diagnostic: Abramsky Prenat diagn
    1997; 17: 363
    • 10% diagnostic prénatal
    • 26% pendant l’enfance ou l’âge adulte
    • 64% non diagnostiqué
    • Prévalence: 1 / 6 000
    Une des maladies chromosomique les plus fréquentes
    • ~ 11% des patients infertiles avec azoospermies
    • ↘ palpation testiculaire systématique (armée)
    Klinefelter
    • Diagnostic avec le Caryotype
    • 90 % : 47XXY
    • 10 %: 10% des cas : mosaïque 47XXY/46XY, mosaïque 47XXY/45X/46XY,
    48XXXY, 49XXXXY, 48 XXYY

    J. Young, MCED 2005


    Klinefelter - Clinique
    • Diagnostic pré-pubertaire
    • Cryptorchidie
    • Micropénis
    • Membres de longueur excessive
    • Trouble langage et apprentissage
    • Diagnostic pubertaire
    • Gynécomastie
    • Retard pubertaire
    • Diagnostic âge adulte
    • Hypotrophie testiculaire ++
    • Infertilité ++
    • Gynécomastie
    • Hypogonadisme à un degré variable

    J. Young, MCED 2005


    Klinefelter – Pathologies associées
    • Retard des acquisitions (langage), retard mental ?
    • Ostéoporose
    • Diabète et syndrome métabolique
    • Risque thromboembolique (hypo-fibrinolyse liée au déficit
    androgénique)
    • Troubles psychiatriques: schizophrénie, psychoses,
    criminalité plus élevée (nb de X)
    • Pathologies auto-immunes (lupus)
    • Surmortalité (pathologies cardio-vasculaires)
    HypoG HYPERG. - Biologie
    • Profil hormonal du Klinefelter (adulte)

    • Inhibine B effondrée
    • AMH effondrée
    H. Bry-Gauillard, MCED 2010
    Andropause
    • DALA « Déficit Androgénique Lié à l’Age » ou PADAM
    « Déficit androgénique partiel de l’homme âgé »
    • Chez l’adulte « jeune, en bonne santé »
    • 50 à 60 % Testostérone liée à SHBG (Sex Hormone Binding
    Globulin), fixation spécifique, grande affinité
    • 40 à 50 % Testostérone liée à l’Albumine, faible fixation,
    aspécifique
    • 2 % Testostérone libre
    • Testo « biodisponible »: T albumine + T libre
    • Avec l’âge:
    • ↘ production de Testostérone
    • ↗ SHBG donc ↘ Testo biodisponible
    • ↘ concentration des récepteurs aux androgènes
    Harman SM JCEM 2001
    Kaufman JM Endoc Rev 2005
    Andropause - Biologie
    • Diagnostic
    • 1 dosage de Testostérone totale < 2 ng/mL + LH élevée
    • 2 dosages de Testostérone totale entre 2 et 3 ng/mL + LH
    élevée

    • Si Testostérone normale et LH élevée


    • Testostérone biodisponible < 0,7 ng/mL (2,5 nmol/L) ?
    • Testostéone libre < 0,07 ng/mL (0,25 nmol/L) ?
    Andropause – Substitution ?
    SFE
    « en l’absence d’études prospectives randomisées
    prolongées et à large échelle ayant vraiment permis
    d’établir un rapport bénéfice/risque »
    « l’androgénothérapie doit pour l’instant être réservée à la
    minorité des hommes âgés ayant des signes
    d’hypogonadisme et une baisse importante de la
    testostérone »
    « enfin, le traitement par les androgènes ne sera entrepris
    qu’après enquête étiologique de l’hypogonadisme (+++) et
    une fois les contre-indications écartées. »
    SUBSTITUTION
    HORMONALE
    Différentes formes de traitement
    • Enanthate de Testostérone IM = Androtardyl®
    • 1 ampoule de 250 mg voie IM
    • Toutes les 2 à 4 semaines
    • Enanthate de Testostérone PO = Pantestone®
    • 3 à 4 capsules PO par jour pendant 2 à 3 semaines, puis 1 à 3 capsules par
    jour
    • Undécanoate de Testostérone IM = Nébido®
    • 1 ampoule de 1000 mg (4 mL), voie IM
    • Toutes les 10 à 14 semaines
    • Testostérone naturelle Percutanée = Androgel®
    • Sachets de 2,5 g (25 mg de Testostérone)
    • Sachets de 5 g (50 mg de Testostérone)
    • Débuter à 5 g de gel par jour, le matin
    • Ajustement selon la réponse clinique par palier de 2,5 g de gel, sans dépasser
    10 g de gel par jour
    • Sur une peau propre et saine, les épaules, les bras ou l’abdomen
    • Eviter les parties génitales (teneur en OH irritations locales)
    Enanthate de Testostérone – Androtardyl®

    ☺
    • Mensuel • IM
    • Remboursé • Tolérance ++ avec
    • Coût : 8,95 € variation pic Testostérone
    Variabilité Testostéronémie - Androtardyl®

    Dobs AS, JCEM 1999


    Undécanoate de Testostérone PO – Pantestone®

    ☺
    • PO • Faible efficacité
    • Remboursé • 3 prises / j
    • Coût: 16,09 € (60)
    Pantestone et alimentation

    Schnabel Clin Endocrinol 2007


    Undécanoate de Testostérone IM – Nebido®

    ☺
    • Trimestrielle • IM
    • Non remboursée
    • Coût ~ 150 € (3 mois)
    • Faire protocole de
    soins ++ (rares
    remboursements)
    Variabilité Testostéronémie – Nebido®

    Behre, Eur J End 1999


    Testostérone naturelle – Androgel®

    ☺
    • Simple • Application percutanée
    • Bonne efficacité • Quotidien
    • Non remboursé
    • Coût ~ 75 € (1 mois)
    • Attention conjointe
    Contre-Indications
    Androtardyl® Nebido® Pantestone® Androgel®

    Allergie × × × ×

    Cancer prostate × × × ×

    Cancer mammaire × × × ×

    Adénome de prostate ×

    Tumeur hépatique ×

    Occlusion intestinale ×*

    * présence huile de Ricin


    Effets secondaires
    • Formes IM
    • Douleurs aux sites d’injection
    • Micro-embolies pulmonaires ++
    • Androgel®
    • Diarrhées (huile de Ricin de l’Androgel®)
    • Tous
    • Gynécomastie
    • Acné
    • Priapisme
    • Polyglobulie
    • ↗ HBP ou ↗ taux de PSA
    • ↘ spermatogénèse
    Précautions d’emploi
    • Tumeurs hépatiques
    • ↗ activité anticoagulante
    • Oedèmes CI insuffisance cardiaque, hépatique ou
    rénale
    • Epilepsie
    • HTA
    • Contrôle anti-dopage
    • Transfert de Testostérone à la conjointe (Androgel®)
    Bilan pré-thérapeutique et suivi
    • Bilan pré thérapeutique
    • Ostéodensitométrie
    • PSA, TR
    • Hémogramme: Hb et Hématocrite avant ttt
    • Suivi
    • Dosage Testostérone
    • PSA et TR annuel
    • NFS: risque de polyglobulie ++ (seuil de tolérance pour
    l’Hématocrite ?)
    • EAL et bilan hépatique
    • +/- Calcémie si cancer avec métastases osseuses
    • +/- Surcharge hydrique (Insuffisance cardiaque et rénale)
    AIDE MEDICALE
    A LA PROCREATION
    Hypogonadismes HYPOgonadotropes
    Stimulation de la spermatogénèse
    • Hypofertilité « relative »
    • Azoospermie souvent aggravée par la substitution
    hormonale
    • Anticiper la problématique de fertilité, expliquer ++
    • Prévenir de l’efficacité retardée ++
    • Besoins physiologiques:
    • FSH +++
    • Testostérone INTRA-TESTICULAIRE +++
    Stimulation de la spermatogénèse
    • Arrêt du traitement substitutif en Testostérone ++
    • Gonadotrophin Chorinique Endo (hCG)
    • 1500 UI x 2 ou 3 par semaine
    • Objectif: normaliser la testostérone ENDOGENE
    • FSH
    • Ex :
    • Gonal F 75 UI x3 / sem
    • Gonal F 150 UI x2 / sem (CHU)
    • Objectif: spermatogénèse
    • Soit d’emblée,
    • Soit si persistance azoospermie après normalisation testostérone endogène
    • Surveillance
    • Spermogramme tous les 6 mois
    • Testostérone totale tous les 3 mois
    AIDE MEDICALE
    A LA PROCREATION
    Hypogonadismes HYPERgonadotropes
    Klinefelter et TESE
    • Considérés comme « définitivement infertiles » jusqu’aux
    années 90
    • ~ 1990: développement TESE-ICSI
    • TESE: extraction testiculaire de spermatozoïdes (« biopsie
    testiculaire »)
    • ICSI: Intra Cytoplasmic Sperm Injection
    • Espoir de fertilité ?
    • 50 % de récupération de spz
    • Effet délétère du traitement hormonal au préalable ?
    • N = 41 patients 47XYY (non mosaïque) avec azoospermie

    Age Traitement antérieur hormonal

    < 23 ans ≥ 23 ans NON OUI

    N 25 16 24 17

    TESE + 13 (52%) 10 (62,5%) 14 (59,1%) 9 (52,9%)

    Plotton I. JCEM 2015


    CONCLUSION
    • Diagnostiquer l’hypogonadisme
    • Recherches génétiques
    • Bilan étiologique
    • Substitution hormonale
    • Informer sur la fertilité
    • Parcours long pour Hypo Hypo
    • Un peu d’espoir pour le Klinefelter

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