[E1-2004S] EXERCICE N°1 (40 pts): Les questions 3 et 4 peuvent être traitées indépendamment des

q. 1 et 2.

QUESTION N°1 : On sait que la pharmacocinétique d’un médicament A répond à un modèle

monocompartimental. On dispose des données suivantes :
- demi-vie d’élimination : 3,3 h
- clairance plasmatique totale : 140 mL.min-1
Quelle dose du médicament A devra-t-on administrer par voie intraveineuse flash (bolus) pour obtenir
une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 7,5mg/L ?

QUESTION N°2 : Si on décidait de débuter le traitement par l’administration du médicament A en

perfusion intraveineuse continue :
a) Quel débit de perfusion serait nécessaire pour obtenir et maintenir une concentration plasmatique de
10 mg.L-1 ?
b) Quel est le délai nécessaire pour atteindre cette concentration à l’équilibre ?

QUESTION N°3 : Un médicament B est administré par voie orale à la dose de 400 mg toutes les 12
h. On sait que la pharmacocinétique de B répond à un modèle monocompartimental.
On dispose des données suivantes :
- constante apparente de vitesse d’élimination : 0,0577 h-1.
- volume de distribution : 155 L
- biodisponibilité : 50%
a) Calculer la concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre.
b) A partir de quelle prise orale, la concentration moyenne correspondra-t-elle à 90 % de la
concentration moyenne à l’état d’équilibre ?

QUESTION N°4 : L’excrétion rénale du médicament B est seulement de 0,5 % ; il est essentiellement
éliminé par métabolisme hépatique. Ce médicament a été également quantifié dans le sang total.
On dispose des données suivantes :
- clairance sanguine (CLsg) du médicament B : 200 mL.min-1
- débit sanguin hépatique chez l’homme Q : 1,5 L.min-1
a) Calculer le coefficient d’extraction hépatique.
b) La clairance hépatique de ce médicament dépend-elle du débit sanguin hépatique? Justifier votre
réponse.
REPONSES EXERCICE N° 1 [E1-2004S] (40 points)

REPONSE QUESTION N° 1 : Médicament A :

T 1/2 := 3,3 h => constante apparente de vitesse d'élimination plasmatique k:= 0,21 h-1
K = 0,21 h-1
CLtotale:= 140 mL.min-1 := 8,4 L.h-1
CLtotale = K.Vd
Dose de charge := Cmax X Vd:= 7,5 x (8,4 / 0,21) = 300 mg

REPONSE QUESTION N° 2 :
a) Débit de perfusion := CLtotale X Css = 8,4 x 10 = 84 mg.h-1
b) L'état d'équilibre est obtenu pour un délai compris entre 3,3 t1/2 (90 % de l'état d'équilibre) et 5 t1/2
(97 % de l'état d'équilibre) soit entre 10 h et 16,5 h.

REPONSE QUESTION N° 3 :
Médicament B : dose (D) de biodisponibilité (F), administrée toutes les 12 heures (T).
a) (F x D)/T = (400 mg/12) x 0 5 = CLtotale x CSS moyen = k . Vd X CSS moyen
Css moyen = ((400 mg/12) x 0,5) / ( 0,0577 h-1 x 155 L) = (16,67 mg /h) / (8,94 L/h) = 1,86 mg.L-1
b) n ≥ 3,3 x t1/2 / T
t ½ = (Ln2) / k = 0,693 / 0,057 = 12 h
n ≥ 3,3 x 12/12
n = 4ème prise

REPONSE QUESTION N° 4 :
a) EH = CLsg /Q = CLsg /1,5 = 0,2/1,5 = 0,13
b) Non car EH < 30 % (coefficient d'extraction hépatique faible).
[E2-2004S] EXERCICE N°2 (40 POINTS): Cet exercice se compose de 2 parties A et B
indépendantes.
ENONCE PARTIE A
Avec un système chromatographique donné, on veut séparer un soluté A d’autres composés B, C, D,
E.
Les facteurs de rétention de A, B, C, D, E sont respectivement 3,0 ; 2,5 ; 3,0 ; 3,5 ; 4,0.

QUESTION : quelle devra être l’efficacité de la colonne si l’on désire séparer correctement :
a) A et B
b) A et C
c) A et D
d) A et E

ENONCE PARTIE B
On dose en chromatographie liquide le composé A d’une solution inconnue en utilisant comme étalon
interne le composé B.
Les temps de rétention de A et B sont respectivement de 5,5 min et 3,8 min.
On dispose d’une solution mère de A à 100 µg.mL-1 et d’une solution mère de B à 100 µg.mL-1 dans
l’éthanol. On prépare la gamme d’étalonnage comme suit :

Tube 1 2 3 4
Solution mère de A (µL) 60 120 240 360
Ethanol 940 880 760 640
Solution mère de B (µL) 100 100 100 100

Le dosage de la solution inconnue est fait en double :

On mélange 1000 µL de la solution à doser et 100µL de B.
On injecte 20µL de chaque solution dans le chromatographe.
Les chromatogrammes obtenus donnent les hauteurs de pic A et B suivants :

Tube 1 2 3 4 Dosage D1 Dosage D2

Hauteur pic A (cm) 0,85 1,80 3,50 5,60 3,70 3,85
Hauteur pic B (cm) 2,70 2,70 2,60 2,70 2,65 2,75
QUESTION : Quelle est la concentration de A de la solution inconnue ?
REPONSES EXERCICE N° 2 [E2-2004S] (40 points) Vérifier ?
PARTIE A
N α −1 k
a) Les solutés seront bien séparés si R ≥ 1,5 , on sait que R =
2 α + 11 + k

α = sélectivité = facteur de rétention du soluté le plus retenu divisé par le facteur de rétention du
composé le moins retenu.
k = moyenne des deux facteurs de rétention.
3 + 2,5
N = efficacité de la colonne kA = 3,0 ; kB = 2,5 ; k = = 2,75 ; α = 3/2,5 = 1,2
2
α +1 1+ k
N = R.2. ⋅
α −1 k
1,2 + 1 3,75
N ≥ 3⋅ ⋅
0,2 2,75
N ≥ 45 N ≥ 2025

b) kA - kC = 3,0 - 3,0 = 0

Quelle que soit l'efficacité de la colonne, on ne pourra jamais séparer A et C.

c) kA = 3,0 kD = 3,5 k = 3,25

α = 3,5 / 3 = 1,17
1,17 + 1 4,25
N ≥ 3⋅ ⋅
0,17 3,25
N ≥ 50,1 N ≥ 2508

d) kA = 3,0 kE = 4,0 k = 3,5

α = 4 / 3 = 1,33
1,33 + 1 4,5
N ≥ 3⋅ ⋅
0,33 3,5
N ≥ 27,2 N ≥ 740

PARTIE B
Tube 1 2 3 4 Dosage
-1
[A] (µg.mL ) 6 12 24 36 D1 D2
Hauteur pic A
0,31 0,66 1,35 2,07 1,40 1,40
Hauteur pic B
La concentration de la solution inconnue : 25 µg.mL-1 [A] µg.mL-1
[E3-2004S] EXERCICE N°3 (40 POINTS) :
ENONCE
On mélange 500 mL de solution d’acide phosphorique 10-2M et 500 mL de solution d’hydroxyde de
sodium. Les pKa de H3PO4 sont respectivement : 2,23 ; 7,21 ; 12,32.

QUESTION N°1 : Quel doit être le titre, en molarité, de la solution d’hydroxyde de sodium pour
donner au mélange un pH = 7,42 ?

QUESTION N°2 : Quelle est l’osmolarité de la solution ?

QUESTION N°3 : Quelle quantité de chlorure de sodium doit-on ajouter à 250 mL de la solution
pour la rendre iso-osmotique au plasma sanguin ?

QUESTION N°4 : Comment préparerait-on 250 mL d’une solution phosphorique tamponnée à pH =

7,42 iso-osmotique au plasma si l’on dispose : A) d’une solution 0,50 M de
monohydrogénophosphate de sodium et B) d’une solution de HCl M.
REPONSES EXERCICE N° 3 [E3-2004S] (40 points)

REPONSE QUESTION N° 1 :
Pour avoir un pH à 7,42 on doit être en présence de Na2HPO4 et de NaH2PO4 .
Soit X le titre de la solution NaOH : à 500 ml correspond 500 X mmoles de NaOH; ces 500X mmoles
de NaOH devront transformer les 5 mmoles de H3PO4 en 5 mmoles NaH2PO4 et apporter une quantité
supplémentaire de NaOH telle qu'il se forme (500X - 5) mmoles de Na2HPO4 et qu'il reste 5 - [500X -
5] mmoles de NaH2PO4 .
500 X − 5
Ainsi, pH = 7,42 = 7,21 + log X = 1,62.10-2 M
10 − 500 X
Vérification : On introduit 500.1,62.10-2 = 8,1 mmoles de NaOH avec 500.10-2 == 5 mmoles de
H3PO4.
On forme 3,1 mmoles de Na2HPO4 et 1,9 mmoles de NaH2PO4
pH == 7,21 + log (3,1/1,9) = 7,42

REPONSE QUESTION N° 2 : Osmolarité :

(Na+) == 0,5 x 1,6210-2 == 8,1 x 10-3 mol.L-1
(HPO 24 − ) + (H2PO −4 ) = 5.10-3 M
Osmolarité de la solution: (8,1 + 5)10-3 osmol.L-1 = 13,1 mosm.L-1

REPONSE QUESTION N° 3 :
Il faut ajouter une concentration en NaCl de 300 - 13,1 = 286,9 mosm.L-1
c'est-à-dire une concentration en mmol. L-1 de : 286,9 / 2 = 143,45 mmol.L-1
Aux 250 mL, on ajoutera 35,86 mmol de NaCl, soit 2,10 g de NaCl.
Vérification:
2,10 g NaCl → 71,8 mosm.
250 mL tampon = 8,1/4 = 2,025 mosm.Na+
= 5/4 = 1,25 mosm de l'ensemble PO4
au total pour les 250 mL. 71,8 + 2,025 + 1,25 == 75,075 mosm
soit 4 x 75,075 == 300,3 mosmol.L-1

REPONSE QUESTION N°4 :

Soit x mL de solution de Na2HPO4 0,5 M apportent 2 x 0,5 x mosmol. de Na+ et 0,5 x mol d'ion
phosphorique.
Soit y mL de HCl M apportent y mosmol. de Cl-
Une solution isoosmotique au plasma = 300 mosm.L-1
Soit 75 mosmol pour les 250 mL.
On veut : 0,5 x + x + y = 75
1,5 x + y = 75
De plus pH = 7,42 = 7,21 + log ((0,5 x-y)/y)
1,62 = (0,5 x – y) / (y)

Au total : 1,5(5,24 y) + y = 75
y = 75 / 8,86 = 8,465 mL
x = 44,36 mL

On utilisera 44,36 ml de sol. Na2HPO4 0,5 M

+ 8,47 ml de sol. HCI M
+ eau qsp 250 ml (197,17 mL)
[E4-2004S] EXERCICE N°4 (40 POINTS) :
ENONCE
Un essai thérapeutique visant à étudier l’efficacité d’une injection intrathécale (de 0,2 mg) de
morphine sur la douleur post-opératoire a été réalisé. Quarante patients subissant le même type de
chirurgie ont été inclus dans cet essai. Ils ont été répartis par tirage au sort en 2 groupes de 20 patients.
Tous les patients disposaient en post-opératoire d’une pompe à morphine leur permettant de
s’auto-administrer de la morphine pour combattre la douleur. Pour lutter contre la douleur, les patients
du groupe 1 recevaient de la morphine en post-opératoire uniquement. Les patients du groupe 2
recevaient de la morphine avant l’intervention chirurgicale par injection intrathécale et en post-
opératoire.

QUESTION N°1 : Le critère de jugement principal retenu est la dose totale de morphine administrée
par le patient. Les moyennes et écarts-types de la dose de morphine estimés à partir de chaque groupe
de 20 patients figurent dans le tableau 1 :
Tableau 1
Dose (mg) Moyenne Ecart-type
Groupe 1 20,0 10,0
Groupe 2 15,0 6,5

- Quel est l’intervalle de confiance à 95% de la dose moyenne de morphine administrée dans chaque
groupe ?
- Montrer que les variances estimées dans les 2 groupes de patients ne diffèrent pas significativement
au risque 5%.
- La dose moyenne de morphine administrée dans le groupe 2 est-elle, au seuil de 5%,
significativement plus faible que la dose administrée dans le groupe 1 ?

QUESTION N°2 : Le critère de jugement secondaire prend en compte l’intensité de la douleur,

mesurée 12 heures après l’intervention. Les résultats de cette évaluation figurent dans le tableau 2.

Tableau 2
Intensité de la Douleur
Douleur faible Douleur modérée Douleur intense
douleur insupportable
Groupe 1 3 5 9 3
Groupe 2 7 9 4 0

La répartition de la douleur est-elle différente dans les 2 groupes de patients au risque α = 5% ?

QUESTION N°3 : La corrélation entre la dose de morphine administrée et la durée de l’intervention

chirurgicale est étudiée chez les 20 patients du groupe 1. Pour chaque patient on dispose de la duré
d’intervention mesurée en heures (x) et de la dose administrée en milligrammes (y).
On donne :
Durée moyenne d’intervention mx = 4,0 h Dose moyenne my = 20,0 mg
Ecart-type de la durée d’intervention ∂x = 1,3 h Ecart-type de la dose ∂y =10,0 mg
∑xy = 1571,0
Existe-t-il chez ces patients une corrélation significative au seuil 5% entre la durée d’intervention et la
dose de morphine administrée ?
REPONSES EXERCICE N° 4 [E4-2004S] (40 points)

REPONSE QUESTION N° 1 : - Intervalle de confiance

Groupe 1 : IC = m ± tα.s√n = 20 ± 2,093.10 / √20 → ]15,32; 24,68[ soit IC = ]15,3;24,7[
Groupe 2: IC = m ± tα.s√n = 15 ± 2,093.6,5 / √20 → ]11,96; 18,04[ soit IC = ]11,9; 18,1 [

- Comparaison de variances : H0 : σ 12 = σ 22 ; H1 : σ 12 ≠ σ 22
102
F1919 = = 2,37 < F seuil lu dans la table à 2,5% = 2,53 (d.d.1. = 19,19)
6,52
=> les variances ne diffèrent pas significativement.

- Comparaison de moyennes
Comparaison de 2 moyennes sur des petits échantillons: on suppose que la dose de
morphine administrée suit une distribution normale dans les 2 populations.
L'égalité des variances est vérifiée (voir REPONSE QUESTION 1, Comparaison de variances)
H0 : µ1 = µ2 ; H1 : µ1 > µ2
Calcul de la variance commune: S2 = (102 + 6,52) / 2 = 71,125
20 − 15
t= = 1,875 > 1,645 (n1+n2 -2) > 30 ⇒ rejet de H0
71,125 71,125
+
20 20
La dose de morphine administrée dans le groupe 2 est significativement plus faible que
la dose administrée dans le groupe 1.

REPONSE QUESTION N° 2 : Test du χ2

H0 : La répartition de la douleur est la même dans les 2 groupes.
H1 : La répartition de la douleur est différente dans les 2 groupes.

Intensité Douleur
Douleur faible Douleur modérée Douleur intense
de la douleur insupportable
Groupe 1 3 (5) 5 (7) 9 (6,5) 3 (1,5)
Groupe 2 7 (5) 9 (7) 4 (6,5) 0 (1,5)

Effectifs théoriques < 5 => on procède au regroupement des 2 dernières catégories

Intensité
Douleur faible Douleur modérée Douleur intense et insupportable
de la douleur
Groupe 1 3 (5) 5 (7) 12 (8)
Groupe 2 7 (5) 9 (7) 4 (8)

χ2 = 6,74 d.d.l. = (3 - 1) (2 - 1) = 2 χ2 > 5,99 (lu dans la table)

Au seuil 5 %, la répartition de la douleur est différente dans les deux groupes.

REPONSE QUESTION N° 3: H0: pas de corrélation entre dose et durée d'intervention (ρ = 0)

∑ xy − m ⋅ my
n
x r
r= = - 0,112 => t= n − 2 = 0,476 < 2,101 (lu dans la table)
σ x ⋅σ y 1− r2
La dose de morphine ne semble pas corrélée avec la durée de l'intervention.
[E5-2004S] EXERCICE N°5 (40 POINTS) :
ENONCE
Un médicament est entièrement éliminé par métabolisme selon une réaction enzymatique saturable
dans la zone des concentrations thérapeutiques.
Ce médicament a été perfusé par voie IV de façon continue à 2 reprises selon 2 vitesses de perfusion
différentes à un même patient :
a) Quand la vitesse de perfusion était de 50 mg.h-1, la concentration plasmatique à l’équilibre a été de
0,22 mg.L-1.
b) Quand la vitesse de perfusion était de 500 mg.h-1, la concentration plasmatique à l’équilibre a été de
3,4 mg.L-1.

QUESTION N°1 : Calculer les paramètres correspondant à la vitesse d’élimination de ce médicament

chez ce patient : constante de Michaelis-Menten (Km) et vitesse d’élimination maximale (Vmax).

QUESTION N°2 : Quelle vitesse de perfusion se serait accompagnée d’une concentration

plasmatique à l’équilibre égale à Km ?

QUESTION N°3 : Pour laquelle des 2 perfusions l’état d’équilibre a-t-il été atteint le plus
rapidement ? Justifier votre réponse.

QUESTION N°4 : Quelle serait la concentration plasmatique à l’équilibre si la perfusion était de 20

mg.h-1 ? Commenter ce résultat.
REPONSES EXERCICE N° 5 [E5-2004S] (40 points)

REPONSE QUESTION N° 1 :
Vitesse d'élimination plasmatique = V = Vmax.C / (Km + C) où C est la concentration
plasmatique. .
A l'état d'équilibre: V = Vmax.Css / (Km + Css) = Ro où Ro est la vitesse de perfusion et Css la
concentration plasmatique à l'équilibre, donc:
50 mg.h-1 = Vmax.0,22 mg.L-l / (Km + 0,22 mg.L-1) et 500 mg.h-1 = Vmax.3,4 mg.L-1 / (Km + 3,4 mg.L-1)
soit un système de deux équations à deux inconnues dont la résolution aboutit à :
Km = 5,61 mg.L-1 et = Vmax = 1325 mg.h-1.

REPONSE QUESTION N° 2 :
Km correspond à la concentration pour laquelle la vitesse d'élimination = Vmax/2 soit 1325/2 = 662,5
mg.h-1.

REPONSE QUESTION N° 3 :
Le temps, pour atteindre l'état d'équilibre au cours d'une perfusion, est fonction de la demi-vie
d'élimination (T1/2) du médicament. Or, T1/2= Ln2 x Vd / CL où Vd correspond au volume de
distribution et CL à la clairance d'élimination.
Dans le cas particulier de ce médicament, la clairance d'élimination est fonction de la
concentration, puisque le métabolisme est saturable : plus la concentration est élevée, plus la clairance
est faible et plus grande est T1/2. Donc, l'état d'équilibre sera atteint plus rapidement pour la perfusion
de 50 mg.h-1 que celle de 500 mg.h-1.

REPONSE QUESTION N° 4:
Quand la perfusion est de 50 mg.h-l , la concentration à l'équilibre est de 0,22 mg.L-1 soit très
inférieure à Km : pour cette vitesse de perfusion et pour celles inférieures (telle que 20 mg/h = Ro'), la
pharmacocinétique peut être considérée comme linéaire (avec v ≡ Vmax.C / Km ou Vmax / Km
correspond à la clairance d'élimination [CL]).
Donc, Css' = Css.Ro' / Ro
Css' = 0,22 x 20/50 = 0,088 mg.L-1
Css' peut également être obtenu par l'équation:
Vmax.Css / (Km + Css') = Ro' <=> Css' = Ro'.Km / (Vmax - Ro') soit Css' = 0,086 mg.L-1.