Va Tejiokem Mathurin Cyrille 11102012

Prise en charge précoce de l’infection VIH chez les
nourrissons dans un pays d’Afrique Subsaharienne à

moyenne prévalence du VIH
Mathurin Cyrille Tejiokem
To cite this version:

Mathurin Cyrille Tejiokem. Prise en charge précoce de l’infection VIH chez les nourrissons dans
un pays d’Afrique Subsaharienne à moyenne prévalence du VIH. Médecine humaine et pathologie.
Université Paris Sud - Paris XI, 2012. Français. �NNT : 2012PA11T058�. �tel-00923147�
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abroad, or from public or private research centers. publics ou privés.
UNIVERSITE DE PARIS SUD
FACULTE DE MEDECINE PARIS SUD
Ecole Doctorale 420 Santé Publique, Paris Sud - Paris Descartes
ANNEE 2012 N° |__|__|__|__|__|__|__|__|
THESE
Pour l’obtention du grade de :
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE PARIS SUD

Discipline : Santé Publique - Epidémiologie
Présentée et soutenue publiquement le 11 octobre 2012
Par
Mathurin Cyrille TEJIOKEM
Prise en charge précoce de l’infection VIH chez les

nourrissons dans un pays d’Afrique Subsaharienne à
moyenne prévalence du VIH
Thèse dirigée par :

Madame le Professeur Laurence MEYER
Madame le Docteur Josiane WARSZAWSKI
JURY
Monsieur le Professeur Arnaud FONTANET Président

Monsieur le Docteur Michel COT Rapporteur
Monsieur le Docteur Nicolas NAGOT Rapporteur
Monsieur le Docteur Christian LAURENT Examinateur
Madame le Professeur Laurence MEYER Directrice de thèse
Madame le Docteur Josiane WARSZAWSKI Co-Directrice de thèse
Madame le Professeur Françoise BARRE-SINOUSSI Membre invité
Lieu de préparation de cette thèse :
INSERM CESP U1018 Centre Pasteur du Cameroun

Equipe 4 : VIH et IST Service d’Epidémiologie et de Santé Publique
82, rue du Général Leclerc B.P : 1274 Yaoundé, rue Henri Dunant
94276 Le Kremlin-Bicêtre cedex - France Tél : +(237) 22 23 10 15
Tél : +(33) 1 49 59 53 22 Fax : +(237) 22 23 15 64
Fax: +(33) 1 45 21 22 86
« L’excellence en Biologie accessible à tous »
Le financement de cette thèse a été assuré par :
Financement de l’étude ANRS-PEDIACAM, source de données pour cette thèse.
Financement de l’étude ACIP-EPIPEV, source de données pour cette thèse.
EMPLOYEURS
« L’excellence en Biologie accessible à tous »
Soutien de la Fondation Total pour mes déplacements et séjours en France

(nombre : 2 ; durée moyenne : 1 mois)
Bourse du Gouvernement français. Prise en charge de mes déplacements et

séjours en France (nombre : 4 ; durée moyenne : 1 mois), frais universitaires et
sécurité sociale
ii
Remerciements
Je voudrais tout d’abord remercier mes encadreurs :
Madame le Professeur Laurence MEYER
Vous avez accepté très spontanément d’encadrer ce travail et de m’accueillir dans votre unité.
Pendant ces quatre années, vos conseils, vos remarques et vos encouragements m’ont permis
d’acquérir une grande autonomie dans le travail. Merci de m’avoir permis de profiter de votre
expérience et de vos connaissances.
Madame le Docteur Josiane WARSZAWSKI
Pour avoir accepté de co-encadrer ce travail. Votre ardeur au travail m’a impressionné et modifié mon
rythme de travail. Votre rigueur, votre implication dans ce travail et votre soutien amical ont été d’un
grand apport dans sa réalisation. J’espère très vivement que nous allons poursuivre cette
collaboration.
Je voudrais également remercier Monsieur le Professeur Albert FAYE, qui coordonne avec moi
l’étude ANRS-Pediacam. Bien que n’étant pas listé comme encadreur, Albert a énormément influencé
la conduite de ce travail de thèse. Son expertise clinique, ses commentaires et son sens du travail
bien fait ont facilité la mise en place de notre programme de recherche et sa valorisation.
iii
Je remercie très sincèrement les membres de mon Jury de thèse
Monsieur le Professeur Arnaud FONTANET
J’ai eu la chance de bénéficier à mes débuts dans cette discipline de vos conseils pendant les
enseignements à l’Ecole Pasteurienne d’Infectiologie ou lors de mes passages dans votre unité.
Merci d’avoir accepté de prendre part à ce jury et de le présider. Votre expertise dans le domaine de
l’épidémiologie des maladies infectieuses va certainement être d’un grand apport dans l’amélioration
de ce travail.
Monsieur le Docteur Michel COT
Vous avez accepté très spontanément de rapporter ce travail. Veuillez trouver ici l’expression de notre
reconnaissance et de notre profond respect. Votre regard critique sur ce travail nous permettra sans
doute de l’améliorer.
Monsieur le Docteur Nicolas NAGOT
Vous avez accepté de rapporter cette thèse. Veuillez trouver ici le témoignage de notre profonde
gratitude. Vos commentaires et remarques permettront d’alimenter la discussion lors de la soutenance
et d’améliorer ce travail.
Monsieur le Docteur Christian LAURENT
Vous avez accepté d’examiner ce travail. Votre présence dans ce jury nous fait très plaisir. Vos
remarques vont certainement contribuer à l’amélioration de la qualité de ce travail.
Madame le Professeur Françoise BARRE-SINOUSSI
Je ne pourrais vous remercier assez. Votre soutien de longue date ainsi que votre appui ont été
déterminants dans la mise en place des programmes de recherche sur lesquelles nous avons préparé
cette thèse. Votre sens de l’écoute, vos précieux conseils et vos encouragements tout au long de ce
parcours ont été très utiles. Trouvez en cette thèse la concrétisation de toutes ces actions et le
témoignage de ma profonde reconnaissance. Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de participer à ce
jury de thèse. Merci !!!
iv
Mes remerciements vont également :
Aux autorités du Centre Pasteur du Cameroun et de la "Division International" du Réseau

International des Instituts Pasteur (RIIP)
Vous nous avez ouvert les portes du monde de la recherche. Vous avez mis à notre disposition, toute
la logistique nécessaire pour mener conjointement notre activité professionnelle et la préparation de
cette thèse. Recevez toute ma gratitude et trouvez en ce travail, le fruit de votre investissement et un
élément de plaidoyer dans l’une de vos principales missions, celle de la formation.
Aux autorités du Service de Coopération et d’action Culturelle (SCAC) de l’Ambassade de

France à Yaoundé, de l’Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hépatites Virales et
de la Fondation TOTAL
Pour le financement de nos travaux et la prise en charge de nos déplacements et séjours en France
dans le cadre de cette thèse. Je vous remercie très sincèrement car sans vos financements, rien
n’aura été possible.
C’est l’occasion de remercier très sincèrement Madame Annick Mallet du SCAC pour son
professionnalisme dans la gestion de nos dossiers.
Aux autorités des formations sanitaires de nos différents sites d’études et à travers eux
l’ensemble du personnel du Centre Hospitalier d’Essos, du Centre Mère et Enfant de la
Fondation Chantal Biya, du Centre d’Animation et d’Action Sanitaire et Social, de l’Hôpital
Central, du Centre Pasteur du Cameroun à Yaoundé, de l’Hôpital Laquintinie à Douala, de
l’Hôpital Pédiatrique et de l’Institut Pasteur à Bangui.
Pour cette collaboration exemplaire. Votre implication dans la mise en place et votre sérieux dans la
conduite de ce travail ont été déterminants dans la réalisation de ce travail. Je vous en suis très
reconnaissant.
A tous les parents ainsi qu’à leurs enfants
Pour avoir accepté de nous faire confiance en participant à ces activités de recherche.
Aux autorités en charge de la santé publique, aux institutions réglementaires et associations
Pour avoir facilité la mise place de ces études. Nous espérons que les résultats de ces travaux
aideront à améliorer les pratiques dans le cadre du Programme Elargi de Vaccination et de l’accès
des enfants infectés par le VIH aux ARV.
v
Mes remerciements s’adressent aussi à :
Madame le Docteur Laurence Baril
Très tôt dans ma découverte du monde de la recherche, je t’ai croisé et tout au long de cette dizaine
d’années, nous avons travaillé ensemble. Ton soutien multiforme, tes réflexions, les échanges très
productifs et ton amitié ont fait de toi une référence pour moi. A travers ce travail, trouve une certaine
reconnaissance de ma part. J’espère que nous allons poursuivre cette collaboration.
A Monsieur le Docteur Pascal Boisier
J’ai trouvé en toi un vrai soutien pendant les trois années de ta mission en tant que Chef du Service
d’Epidémiologie du Centre Pasteur du Cameroun. C’est vraiment avec plaisir que je continue à profiter
de tes précieux conseils. Tes relectures attentives ont contribué à l’amélioration de la qualité de ce
manuscrit. Merci du fond du cœur
Cette thèse regroupe les résultats des travaux conduits entre 2004 et 2011. C’est le résultat de la
collaboration entre plusieurs personnes. Je tiens à les remercier tous ici pour leur implication dans la
l’accomplissement de ce travail. Je pense en particulier à Ida Penda, Francis Ateba, Suzie Tetang,
Gisèle Chewa, Félicité Owona, Nicaise Makwet, Claire Reckacewicz, Dominique Rousset, Régis
Pouillot, Gilbert Téné, Frédéric Tangy, Daniel Scott, Rémy Despesse. Je voudrais également rendre
un hommage à la mémoire du Dr Chantal SAME EKOBO et celle du Pr Félix TIETCHE pour ce qu’ils
ont fait en leur temps pour la bonne marche de nos projets.
Je remercie tous mes amis et collègues pour leurs encouragements et suggestions : Joseph Kamgno,
Patrice Tchendjou, Ahidjo Ayouba, Anfumbom Kfutwah, Maurice Demanou, Blaise Nguendo,
Antoinette Ngandjio, Sara Eyangoh, Richard Njouom, Marie Claire Endegue, Gaëtan Texier, Jean
Claude Tchuindibi, Falucar Njuieyon, Guy Bikoum.
Je voudrais également remercier tous les membres de l’Equipe 4 (IST et VIH) et particulièrement le
personnel de l’unité EPF pour leur accueil, la bonne humeur et l’appui technique qu’ils m’ont toujours
réservé lors de mes différents séjours : Jérôme Lechenadec avec les différentes soirées "déguisées"
ou non qu’il m’a fait découvrir, Faroudi Boufassa, Paulo Teglas, Marlène, Nelly, Carine, Thierry,
Parfait, Stéphane, Jacques, Naïma etc.
A ceux qui de loin ou de près se sont toujours souciés ou préoccupés de l’état d’avancement
de cette thèse et dont je ne peux tous citer ici. Merci !!!
Enfin, je tiens à remercier toute ma famille, particulièrement :

Mon épouse Valérie, mes enfants Alan, Loïc, Mathis et Grace qui ont traversé des moments difficiles
pendant mon absence. Merci pour votre patience ! Que ce travail vous apporte un peu de réconfort.
Votre amour, votre affection et votre présence dans ma vie ont été déterminants dans la préparation
de ce document.
Ma mère Angèle Tsago et mon père Gaston Kemmo, mes oncles Joseph et Christophe, mes frères et
cousins, mes amis du CARBY qui ont toujours été là, à m’encourager pour ce travail.
vi
Résumé en français
Les recommandations de l’OMS sur la prise en charge des enfants nés de mères infectées par le VIH
évoluent en fonction des nouvelles données scientifiques souvent issues d’essais thérapeutiques.
Leur application en routine, surtout dans les pays à ressources limitées, devrait prendre en compte les
contraintes opérationnelles locales pour guider les pratiques. Ce travail de thèse a été développé
dans cette optique, avec pour objectif d’évaluer l’ensemble du processus de prise en charge de ces
enfants avant l’âge de sept mois, depuis le dépistage précoce de l’infection VIH jusqu’à la mise en
œuvre du traitement antirétroviral (ARV) systématiquement proposé dès le diagnostic de l’infection
VIH, et leurs réponses aux vaccins administrés dans le Programme Elargi de Vaccination (PEV).
Ce travail est issu de l’analyse des données collectées dans deux enquêtes : la cohorte ANRS-
PEDIACAM initiée en 2007 et toujours en cours, menée dans trois hôpitaux urbains du Cameroun, et
l’enquête transversale ACIP-EPIPEV, menée de novembre 2004 à Mai 2005 dans cinq hôpitaux du
Cameroun et de la République Centrafricaine.
Nos résultats ont montré que le diagnostic précoce du VIH et l’initiation des ARV chez les nourrissons
étaient faisables et largement acceptés en routine dans les services de pédiatrie urbains. Parmi les
nourrissons nés de mères séropositives inclus dans PEDIACAM, 89,7% ont été ramenés pour le test
VIH à un âge médian de 1,5 mois (IQ : 1,4-1,6) et 83,9% ont complété le processus de diagnostic en
revenant chercher les résultats du test avant l’âge de 7 mois. Les facteurs associés au processus
incomplet reflétaient plus la qualité des soins prénataux et l’urgence du contexte obstétrical que les
conditions environnementales. Parmi les nourrissons infectés par le VIH, 83,5% ont initié les ARV
avant l’âge de 7 mois. Mais le processus d’initiation précoce des ARV a été considéré comme
suboptimal chez environ un tiers d’entre eux. Les facteurs associés à ce retard étaient liés au système
de soins, à la gestion des prélèvements et des résultats du test VIH. Enfin, dans l’étude EPIPEV, nous
avons observé des proportions plus faibles de réponses vaccinales adéquates chez les enfants
infectés que non infectés par le VIH, nés de mères séropositives. Cette différence était plus marquée
pour le vaccin contre la rougeole (20% vs 60%). Le niveau de réponse observé chez les enfants non
infectés nés de mères séropositives était néanmoins faible par rapport à celui attendu chez les enfants
en population générale. Ce dernier résultat suggérerait que l’exposition au VIH pendant la grossesse
pourrait entrainer un dysfonctionnement immunologique, même en l’absence de transmission du VIH
à l’enfant.
L’ensemble de ces travaux nous ont permis de cibler certains aspects pour améliorer le processus de
prise en charge précoce des nourrissons exposés au VIH, portant sur l’organisation des sites,
l’application effective des recommandations établies et la mise en place d’une coordination active.
Mots clés : diagnostic précoce VIH, traitement antirétroviral précoce, faisabilité, enfants, vaccination
du PEV, réponse vaccinale, Cameroun.
vii
Résumé en anglais
Early follow-up of infants living in a sub-Saharan African country with intermediate

prevalence of HIV
Updates on the World Health Organization’s (WHO) recommendations for the follow-up of HIV-
infected children are based on new data obtained mostly from clinical trials. Their implementation in
routine practice, especially in resource-limited countries, should consider local operational constraints
in order to draw up guidelines for good clinical practice. We designed this study with the objective of
evaluating the early follow-up process of HIV-exposed infants less than 7 months old. This early
follow-up process starts from the early diagnosis of HIV to the initiation of antiretroviral therapy (ART)
to HIV infected infants thereafter, and to the immune responses to vaccines administered in the
context of the Expanded Program on Immunization (EPI).
Our data were collected from two surveys: the current ANRS-PEDIACAM cohort which started in
2007, in three urban hospitals located in Cameroon, and the ACIP-EPIPEV cross sectional study
conducted from November 2004 to May 2005, in five urban hospitals based in Cameroon and the
Central African Republic.
Our results strongly suggested that both early HIV diagnosis and initiation of ART in infants were
feasible and well accepted in “real life” pediatric urban settings. Among HIV-exposed infants enrolled
in the PEDIACAM study, 89.7% were tested for HIV at a median age of 1.5 months and 83.9%
completed the process by returning for their results before 7 months of age. Incomplete process was
associated to factors related to the quality of antenatal care and obstetrical emergency than
environmental. Among HIV-infected infants, 83.5% started ART before 7 months of age. However,
ART initiation was considered as suboptimal in approximately one third of them. Risk factors
associated with this delay were related to the care delivery system, including delays in sample
collection and turn around procedures. Finally, the EPIPEV study showed that antibody levels to EPI
vaccines in HIV-uninfected children born to HIV-infected mothers were higher compared to levels in
HIV-infected children (60% vs 20% concerning measles vaccine), but lower than the levels described
for children born to HIV-uninfected mothers. This result suggested an immunological dysfunction that
could occur in HIV-exposed children during pregnancy even in the absence of HIV transmission and
could affect their survival.
The overall data collected in these studies has enabled us to focus on certain aspects that could help
in improving early care and follow-up in HIV-exposed infants. These include the structural and
functional organization of health structures, the effective implementation of current recommendations,
and the active coordination.
Key words: early infant diagnosis of HIV, early ARV treatment, feasibility, children, EPI vaccines,
Immune response to EPI vaccines, Cameroon.
viii
Publications
Publications scientifiques issues de cette thèse
Articles
Tejiokem MC, Josiane Warszawski, Francis Ateba Ndongo, Gisèle Chewa, Nicaise Makwet, Jean
Audrey Ndongo, Suzie Tetang, Georgette Guemkam, Félicité Owona, Paul Alain Ngoupo, Patrice
Tchendjou, Anfumbom Kfutwah, Ida CalixtePenda, Albert Faye. Feasibility in routine practice of early
combined antiretroviral therapy in HIV infected infants in resources limited settings: the ANRS 12140-
PEDIACAM study in Cameroon. Soumis à JAIDS
Tejiokem MC, Faye A, Penda IC, Guemkam G, Ateba Ndongo F, Chewa G, Rekacewicz C, Rousset
D, Kfutwah A, Boisier P, Warszawski J; ARNS 12140-PEDIACAM study group. Feasibility of early
infant diagnosis of HIV in resource-limited settings: the ANRS 12140-PEDIACAM study in Cameroon.
PLoS One. 2011;6(7):e21840.
Tejiokem MC, Njamkepo E, Gouandjika I, Rousset D, Béniguel L, Bilong C, Tene G, Penda I,

Ngongueu C, Gody JC, Guiso N, Baril L. Whole-cell pertussis vaccine induces low antibody levels in
human immunodeficiency virus-infected children living in sub-Saharan Africa. Clin Vaccine Immunol.
2009 Apr;16(4):479-83.
Tejiokem MC, Gouandjika I, Béniguel L, Zanga MC, Tene G, Gody JC, Njamkepo E, Kfutwah A,
Penda I, Bilong C, Rousset D, Pouillot R, Tangy F, Baril L. HIV-infected children living in Central Africa
have low persistence of antibodies to vaccines used in the Expanded Program on Immunization. PLoS
One. 2007 Dec 5;2(12):e1260.
Communications orales
Tejiokem MC, Josiane Warszawski, Anfumbom Kfutwah, et al. Faisabilité des multithérapies anti-
rétrovirales précoces systématiques chez les nourrissons âgés de moins de 7 mois infectés par le VIH
e
dans un pays à ressources limitées: ANRS 12140 - PEDIACAM”. 5 Conférence VIH Francophone,
Casablanca, Mars 2010
Tejiokem MC. for the ANRS-PEDIACAM study group. Accès au diagnostic précoce de l’infection VIH
et faisabilité des multithérapies antirétrovirales administrées en pratique de routine chez les
e
nourrissons infectés par le VIH âgés de moins de 7 mois au Cameroun. 5 Journées scientifiques
du Site ANRS Cameroun, Yaoundé, 15-16 Novembre 2011
ix
Communications affichées
Audrey Ndongo, Suzie Tetang Ndiang, Georgette Guemkam, Félicité Owona, Paul Alain Ngoupo,
Patrice Tchendjou, Anfumbom Kfutwah, Ida Calixte Penda, Albert Faye and the ANRS-PEDIACAM
Study Group. Feasibility in routine practice of early combination antiretroviral therapy in HIV infected
infants in Cameroon: the ANRS 12140-PEDIACAM study. MOPE048. 19th AIDS 2012 international
Conference, Washington DC, USA, July 2012.
Autres publications scientifiques pendant la période de préparation de cette thèse.
Articles
Félicitée Nguefack, David Chelo, Tejiokem MC, Angèle Pondy, Mina Julie Njiki kinkela, Roger
Dongmo, Hubert Désiré Mbassi Awa, Jean Taguebue, Georgette Guemkam, Clémence Vougmo Njua,
Paul Olivier Koki Ndombo. Fréquence des anémies sévères chez les enfants âgés de 2 mois à 15 ans
au Centre Mère et Enfant de la Fondation Chantal Biya, Yaoundé, Cameroun. Pan Afr Med J.
2012;12:46
Kfutwah AK, Tejiokem MC, Njouom R. A low proportion of HBeAg among HBsAg-positive pregnant
women with known HIV status could suggest low perinatal transmission of HBV in Cameroon. Virol J.
2012 Mar 8;9:62.
Vougmo Meguejio Njua C, Nguefack F, Chelo D, Tejiokem MC, Kago I, Kobela M.[[Booster doses
outside of the Expanded Program on Immunization in two schools in basic education in Yaounde,
Cameroon]]. Pan Afr Med J. 2011;10:20.
Kfutwah AK, Tejiokem MC, Ateba FN, Ndongo JA, Penda IC, Ngoupo PA, Tchendjou P, Chewa G,
Boisier P, Rouzioux C, Warszawski J, Faye A; ANRS 12140-Pediacam Study Group. Seronegativation
in Early Treated HIV-Infected Infants: Frequency and Potential Implications on Care and Follow-up in
a Resource-Limited Country. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Oct 1;58(2):e43-e46
Tchendjou PT, Koki PN, Eboko F, Malateste K, Essounga AN, Amassana D, Mossus T, Tejiokem MC,
Boisier P, Orne-Gliemann J. Factors Associated With History of HIV Testing Among Pregnant Women
and Their Partners in Cameroon: Baseline Data From a Behavioral Intervention Trial (ANRS 12127
Prenahtest). J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Jul;57 Suppl 1:S9-S15.
Félicitée Nguefack, Tejiokem MC, Andreas Chiabi et al. Morbidity and Mortality from Measles in
Cameroonian Children: Implications for Measles Control. The Open Area Studies Journal, 2011, 4, 7-
13 (http://benthamscience.com/open/toarsj/articles/V004/7TOARSJ.pdf).
Tchendjou P, Same-Ekobo C, Nga A, Tejiokem MC et al. Effectiveness of multidrug antiretroviral

regimens to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in routine public health services in
Cameroon. PLoS One. 2010 Apr 29;5(4):e10411.
x
Communications orales
Sofeu Casimir Ledoux, Tejiokem MC, Ateba Ndongo Francis et al. Fréquence et facteurs associés au
retard de croissance intra-utérin chez les nouveaux nés de mères infectées et non infectées par le VIH
e
au Cameroun. 6 Conférence Francophone sur le VIH/SIDA. 25-28 mars 2012, Genève, Suisse.
Ateba Francis, Tejiokem MC, Fomenou Amélie et al. Devenir d´une cohorte de jeunes nourrissons
exposés au VIH et suivis au Centre Mère et Enfant de la Fondation Chantal Biya à Yaoundé
(Cameroun). 16th International Conference on AIDS and STIs in Africa (ICASA 2011) Addis Ababa,
Ethiopia 4-8 December 2011
Tejiokem MC, G. Guemkam, C. Same Ekobo et al. Why do HIV negative mothers refuse to participate
th
in a clinical research involving HIV positive mothers in Cameroon?” 5 Dominique Dormont
Conference, Paris, March 2009.
Communications affichées
Tejiokem MC, J. Warszawski, A Kfutwah, et al. The impact of different antiretroviral regimens on
mother to child transmission of HIV in routine practice in Cameroon (ANRS 12140-PEDIACAM)”.
th
abstract reference number, MOPE271. 18 AIDS 2010 international Conference, Vienna, july 2010
Tejiokem MC, Guemkam Georgette, Ateba Ndongo Francis et al. Non-disclosure to partner of
maternal HIV status: frequency and risk factors from the ANRS-PEDIACAM study in Cameroon.
Accepted at the 16th International Conference on AIDS and STIs in Africa (ICASA 2011) Addis
Ababa, Ethiopia 4-8 December 2011
Chapitre d’ouvrage
Tardieu Marc, Tejiokem MC, Nguefack Séraphin. Virus-induced lesions and the fœtal brain: examples
of the transmission of HIV-1 and CMV from mother to offspring. In Dulac, Lassonde and Sarnat.
Pediatric Neurology (Handbook of clinical neurology) Volume 2; Section 13 (Inflammatory and
infectious diseases); chapter 113, 5 pages. Elsevier (in press)
Distinction honorifique
2012 : Prix DEDONDER – CLAYTON pour l’année 2011 : décerné par le Réseau International des
Instituts Pasteur pour récompenser la qualité des travaux scientifiques de chercheurs en Afrique et en
Asie dans le domaine de la recherche sur le VIH et les pathologies associés.
xi
Liste des tableaux
Tableau I-1: Calendrier National Camerounais du PEV ........................................................19

Tableau III-1 : Analyse bivariée - Facteurs associés à un processus incomplet de diagnostic
précoce de l’infection VIH chez les nourrissons : prise en charge de la grossesse, ANRS-
Pediacam, Cameroun, 2007-2009 ........................................................................................52
précoce de l’infection VIH chez les nourrissons : état du nourrisson à la naissance, ANRS-
Pediacam, Cameroun, 2007-2009 ........................................................................................53
précoce de l’infection VIH chez les nourrissons : facteurs sociodémographique et
environnemental, ANRS-Pediacam, Cameroun, 2007-2009 .................................................54
Tableau III-4 : Régression logistique multivariée (modèle complet N=1285) : Facteurs
associés à un processus incomplet de diagnostic précoce de l’infection VIH (ANRS-
Pediacam, Cameroun, 2007-2009) .......................................................................................55
Tableau III-5 : Régression logistique multivariée (modèle final N=1285) : Facteurs associés à
un processus incomplet de diagnostic précoce de l’infection VIH (ANRS-Pediacam,
Cameroun, 2007-2009) ........................................................................................................56
Tableau IV-1 : Critères de définition d’un processus suboptimal d’initiation des ARV, ANRS-
PEDIACAM, 2007-2010, Cameroun .....................................................................................64
Tableau IV-2: Caractéristiques maternelles, obstétricales et néonatales des 4 groupes de
nourrissons inclus en phase II, ANRS-Pediacam, 2007-2010, Cameroun ............................72
Tableau IV-3 : Caractéristiques des enfants inclus en phase II dans les 4 groupes de
nourrissons, ANRS-Pediacam, 2007-2010, Cameroun .........................................................73
Tableau IV-4 : Détail du processus d’initiation des ARV chez les 176 enfants infectés inclus
en phase II : analyse de sensibilité selon différentes définitions, ANRS-PEDIACAM, 2007-
2010, Cameroun...................................................................................................................74
Tableau IV-5 : Age au test VIH et différents délais écoulés entre le test VIH, l’annonce des
résultats et l’initiation des ARV selon le site de recrutement des nourrissons infectés par le
VIH, ANRS-Pediacam, 2007-2010, Cameroun .....................................................................75
Tableau IV-6 : Régression logistique bi et multivariée: facteurs associés au processus
suboptimal d’initiation des ARV chez les nourrissons infectés par le VIH inclus en phase II,
ANRS-PEDIACAM, 2007-2010.............................................................................................76
Tableau V-1 : Comparaison des caractéristiques sociodémographiques et cliniques des
enfants inclus dans l’étude EPIPEV en fonction du statut VIH, 2004-2006, Cameroun et RCA
.............................................................................................................................................89
Tableau V-2 : Comparaison des caractéristiques biologiques des enfants inclus dans
EPIPEV en fonction du statut VIH, 2004-2006, Cameroun et RCA .......................................90
Tableau V-3 : Proportion d’enfants avec une réponse vaccinale adéquate et moyenne
géométrique des titres (MGT) pour les anticorps contre la rougeole, la diphtérie, le tétanos, la
xii
coqueluche et la poliomyélite selon le statut VIH de l’enfant, EPIPEV, 2004-2006, Cameroun
et RCA .................................................................................................................................91
Tableau V-4 : Analyse bivariée : Réponse inadéquate contre le vaccin rougeole et
caractéristiques des enfants inclus dans EPIPEV, 2004-2006 ..............................................92
Tableau V-5 : Analyse bivariée : relation entre la réponse inadéquate contre les vaccins
contre la coqueluche (AGG), la diphtérie, le tétanos et les caractéristiques des enfants (50
infectés par le VIH et 78 non infectés par le VIH), EPIPEV, 2004-2006 ................................93
Tableau V-6 : Régression logistique multivariée : facteurs associés à une réponse
inadéquate contre les vaccins du PEV, ACIP-EPIPEV, 2004-2006, Cameroun et RCA ........95
Tableau VIII-1 : Classification clinique en 3 stades de l’infection et de la maladie VIH chez
l’enfant ...............................................................................................................................123
Tableau VIII-2 : Classification clinique en 4 stades de l’infection et de la maladie VIH chez le
nourrisson et l’enfant ..........................................................................................................124
Tableau VIII-3 : Critères biologiques (lymphocytes CD4 et totaux) permettant de définir un
déficit immunitaire sévère en prélude à la mise sous ARV .................................................125
Tableau VIII-4 : Système de classement en pédiatrie du déficit immunitaire associé au VIH
basé sur la numération et le taux de lymphocytes CD4 en fonction de l’âge.......................125
Tableau VIII-5: Calendrier vaccinal chez l’enfant: vaccins recommandés mais non pris en
charge par le PEV, administrés dans le cadre de l’étude ANRS-PEDIACAM, Cameroun ...125
xiii
Liste des figures
Figure I-1 : Evolution de la charge virale VIH au cours du temps après l'infection et ampleur
de l'activité des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VIH chez les adultes et enfants
infectés non traités ................................................................................................................ 6
Figure I-2: Algorithme de prise en charge des nourrissons exposés au VIH âgés de moins de
18 mois.................................................................................................................................17
Figure II-1 : inclusion d’enfants dans EPIPEV, 2004-2006, Cameroun et RCA .....................31
Figure II-2 : Diagramme décrivant l’inclusion d’enfants, EPIPEV, 2004-2006, Cameroun et
RCA .....................................................................................................................................35
Figure II-3 : Interactions entre les différentes équipes impliquées dans l’étude ANRS-
PEDIACAM ..........................................................................................................................42
Figure II-4 : Inclusion des enfants dans l'étude ANRS-PEDIACAM (2007-2010), Cameroun 43
Figure II-5 : Inclusion dans les phases I et II de l’étude ANRS-PEDIACAM, 2007-2011,
Cameroun ............................................................................................................................44
Figure II-6: Statut vital des enfants à l’âge d’un an après inclusion dans la phase II de l’étude
ANRS-PEDIACAM, 2007-2012, Cameroun ..........................................................................45
Figure III-1: Processus de diagnostic précoce de l’infection VIH (ANRS-Pediacam,
Cameroun, 2007-2009) ........................................................................................................51
Figure IV-1 : Processus de mise en œuvre des traitements ARV chez les nourrissons
infectés par le VIH suivis depuis la naissance, ANRS-PEDIACAM, 2007-2010, Cameroun ..69
infectés par le VIH suivis depuis la naissance et allaités, ANRS-PEDIACAM, 2007-2010,
Cameroun ............................................................................................................................70
infectés par le VIH suivis depuis le diagnostic avant l’âge de 7 mois, ANRS-PEDIACAM,
Cameroun ............................................................................................................................71
Figure IV-4 : Courbes de survie brute à partir de la naissance et jusqu'à un an selon le mode
d’inclusion et le statut VIH de l’enfant et de la mère (Méthode de Kaplan Meier), ANRS-
Pediacam, 2007-2010, Cameroun ........................................................................................77
Figure VIII-1: Bilans biologiques détaillés des enfants inclus dans la cohorte Pediacam ....128
xiv
Liste des abréviations
ACIP Actions Concertées Inter-Pasteuriennes

ADN Acide Désoxyribonucléique
ANRS Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les Hépatites Virales
ARN Acide Ribonucléique
ARV Antirétroviral
BCG Bacille de Calmette et Guérin
DBS Dried Blood Spot
DTCoq vaccin Diphtérie-Tétanos-Coqueluche
OMS Organisation Mondiale de la Santé
ONUSIDA Programme Commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA
PCR Polymerase Chain Reaction
PED Pays en Développement
PEV Programme Elargi de Vaccination
PTME Prévention de la Transmission Mère et Enfant
RCA République Centrafricaine
SIDA Syndrome d'Immuno Déficience Acquise

TME Transmission Mère et Enfant
VIH Virus de l'Immunodéficience Humaine
VPDV Vaccine Derived PolioViruses
VPO Vaccin Polio Oral
xv
Sommaire
Remerciements....................................................................................................................iii
Résumé en français............................................................................................................vii
Résumé en anglais ............................................................................................................viii
Publications .........................................................................................................................ix
Liste des tableaux ..............................................................................................................xii
Liste des figures ................................................................................................................xiv
Liste des abréviations ........................................................................................................xv
Chapitre I : Contexte et Objectifs ................................................................................................. 1
I.1 Infection VIH pédiatrique ............................................................................................................ 2
I.1.1 Epidémiologie ...................................................................................................................... 2
I.1.2 Evolution naturelle de l’infection VIH chez l’enfant.............................................................. 3
I.1.3 Infection VIH et système immunitaire .................................................................................. 5
I.1.4 Impact des multithérapies antirétrovirales sur les nourrissons infectés par le VIH et
évolution des recommandations de traitement ............................................................................ 7
I.2 Prise en charge précoce des nourrissons exposés au VIH : Diagnostic de l’infection et
initiation précoce du traitement antirétroviral................................................................................... 9
I.2.1 Diagnostic précoce de l’infection VIH : avantages, inconvénients et recommandations .... 9
I.2.2 Modalités de diagnostic précoce ....................................................................................... 10
I.2.2.1 Cinétique de disparition des anticorps maternels contre le VIH chez l’enfant exposé
............................................................................................................................................... 10
I.2.2.2 Techniques utilisées ................................................................................................... 11
I.2.2.3 Prélèvements et transports ......................................................................................... 13
I.2.3 Couverture et difficultés du dépistage précoce ................................................................. 13
I.2.4 Initiation précoce du traitement antirétroviral chez les enfants infectés par le VIH ........... 15
I.3 Vaccination des nourrissons dans le Programme Elargi de Vaccination (PEV) ...................... 18
I.3.1 Intérêt et risque de la vaccination des enfants infectés par le VIH ................................... 18
I.3.2 Recommandations de l’OMS sur la vaccination des nourrissons ..................................... 18
I.3.3 Implémentation en routine du PEV dans les PED ............................................................. 20
I.3.4 Evaluation de la réponse vaccinale chez les nourrissons ................................................. 21
I.3.5 Réponses vaccinales des nourrissons aux vaccins du PEV ............................................. 21
I.4 Objectifs de la thèse ................................................................................................................. 25
Chapitre II : Sources de données................................................................................................ 27
II.1 Mon implication dans les projets de recherche ....................................................................... 28
II.2 Etude ACIP-EPIPEV : Comparaison de la réponse aux vaccins utilisés dans le Programme
Elargi de Vaccination (PEV) chez les enfants infectés et non infectés par le VIH-1 en Afrique sub-
saharienne ..................................................................................................................................... 30
xvi
II.2.1 Objectifs ............................................................................................................................ 30
II.2.2 Schéma de l’étude ............................................................................................................ 30
II.2.2.1 Critères d’inclusion .................................................................................................... 30
II.2.2.2 Origine des vaccins utilisés dans le PEV au Cameroun et en RCA.......................... 31
II.2.3 Recueil des données ........................................................................................................ 32
II.2.4 Evaluation de la réponse humorale aux vaccins du PEV ................................................. 32
II.2.5 Autres analyses biologiques ............................................................................................. 34
II.2.6 Estimation de la taille des groupes ................................................................................... 34
II.2.7 Nombre de sujets inclus dans l’étude ACIP-EPIPEV ....................................................... 34
II.3 Etude ANRS 12140-PEDIACAM : Impact des multithérapies antirétrovirales et du PEV sur
l’évolution des nourrissons infectés par le VIH suivis au Cameroun............................................. 36
II.3.1 Objectifs ............................................................................................................................ 36
II.3.2 Schéma de l’étude ............................................................................................................ 36
II.3.2.1 Inclusions et suivi des nourrissons ............................................................................ 37
II.3.2.2 Méthode de détermination du statut VIH des nourrissons en phase I ...................... 38
II.3.2.3 Description de l’intervention ...................................................................................... 39
II.3.3 Recueil des données ........................................................................................................ 39
II.3.4 Bilans biologiques ............................................................................................................. 40
II.3.5 Effectif attendu dans l’étude ANRS-PEDIACAM .............................................................. 41
II.3.6 Nombre de sujets inclus et calendrier de l’étude.............................................................. 41
Chapitre III : Processus de diagnostic précoce de l’infection VIH chez les nourrissons
exposés - faisabilité, facteurs associés à un processus incomplet .......................................... 46
III.1 Matériels et méthodes ............................................................................................................ 47
III.1.1 Population de l’étude ....................................................................................................... 47
III.1.2 Définition de la variable d’intérêt : processus incomplet de diagnostic précoce de
l’infection VIH ............................................................................................................................. 47
III.1.3 Description des autres variables utilisées ....................................................................... 47
III.1.4 Stratégie d’analyses statistiques ..................................................................................... 48
III.2 Résultats ................................................................................................................................. 49
III.2.1 Description de la population étudiée ............................................................................... 49
III.2.2 Description du processus de diagnostic précoce ............................................................ 49
III.2.3 Facteurs associés à un processus incomplet de diagnostic précoce ............................. 50
III.3 Discussion .............................................................................................................................. 57
III.4 Conclusion .............................................................................................................................. 60
Chapitre IV : Prise en charge précoce des nourrissons infectés par le VIH : fréquence et
facteurs de risque d’un processus suboptimal d’initiation du traitement antirétroviral ......... 62
IV.1 Matériels et Méthodes ............................................................................................................ 63
IV.1.1 Population de l’étude ....................................................................................................... 63
IV.1.2 Variables d’intérêt : processus suboptimal d’initiation des ARV et mortalité infantile des
nourrissons suivis depuis la naissance ..................................................................................... 63
IV.1.3 Autres variables utilisées ................................................................................................ 65
xvii
IV.1.4 Stratégie d’analyses statistiques ..................................................................................... 65
IV.2 Résultats ................................................................................................................................ 66
IV.2.1 Population étudiée .......................................................................................................... 66
IV.2.2 Processus d’initiation précoce du traitement ARV chez les nourrissons infectés par le
VIH ............................................................................................................................................. 66
IV.2.3 Facteurs associés à un processus suboptimal d’initiation des antirétroviraux ............... 67
IV.2.4 Survie des nourrissons au cours de la première année de vie ....................................... 68
IV.3 Discussion .............................................................................................................................. 78
IV.4 Conclusion ............................................................................................................................. 82
Chapitre V : La vaccination des enfants nés de mères séropositives pour le VIH dans le
contexte du Programme Elargi de Vaccination. Comparaison de la réponse humorale à type
de persistance des anticorps chez les enfants infectés et non infectés ................................... 83
V.1 Méthodes utilisées .................................................................................................................. 84
V.1.1 Population d’étude ........................................................................................................... 84
V.1.2 Définition de la variable d’intérêt : persistance d’anticorps post-vaccinaux ..................... 84
V.1.3 Description des autres variables utilisées ........................................................................ 84
V.1.4 Stratégie d’analyses statistiques ...................................................................................... 85
V.2 Résultats ................................................................................................................................. 86
V.2.1 Population étudiée ........................................................................................................... 86
V.2.2 Facteurs associés à une réponse vaccinale inadéquate contre les antigènes vaccinaux
chez les enfants nés de mères séropositives ............................................................................ 87
V.3 Discussion ............................................................................................................................... 96
V.4 Conclusion ............................................................................................................................ 100
Chapitre VI : Discussion générale et perspectives .................................................................. 101
VI.1 Discussion générale ............................................................................................................. 102
VI.2 Perspectives ......................................................................................................................... 108
Chapitre VII : Références .............................................................................................................. 110
Chapitre VIII : Annexes .................................................................................................................. 122
VIII.1 Annexe 1 : Tableaux complémentaires de la revue de littérature...................................... 123
VIII.2 Annexe 2 : Description de la procédure de sélection des témoins en phase II de Pediacam
..................................................................................................................................................... 126
VIII.3 Annexe 3 : Calendrier de suivi des enfants inclus dans Pediacam ................................... 128
VIII.4 Annexes 4 : Projets associés à Pediacam ......................................................................... 129
VIII.5 Annexe 5 : Publications scientifiques issues de cette thèse et distinctions ....................... 130
xviii
Contexte et objectifs
Chapitre I : Contexte et Objectifs
1
I.1 Infection VIH pédiatrique

I.1.1 Epidémiologie
Selon les estimations de l’OMS/ONUSIDA (UNAIDS, 2010), 33,3 millions de personnes

vivaient avec le VIH/SIDA dans le monde à la fin de l’année 2009, dont 2,5 millions d’enfants
de moins de 15 ans. Au cours de la même année, 1,8 million de décès ont été rapportés au
VIH dont 260 000 d’enfants de moins de 15 ans.
L’Afrique sub-saharienne regroupe environ deux tiers (68%) de la population infectée, qui est
en majorité féminine (52% en moyenne). L’épidémie de l’infection VIH en Afrique
subsaharienne varie considérablement selon les régions. L’Afrique australe reste la région
du monde la plus affectée avec pratiquement 11,3 millions (34%) de personnes vivant avec
le VIH. Dans cette région, l’épidémie dans la République d’Afrique du Sud est la plus
importante avec 5,6 millions de cas. Le Swaziland, avec 25,9% d’adultes infectés présente la
plus importante prévalence dans le monde. En Afrique de l’Est, on observe un déclin de
l’épidémie depuis le début des années 2000. Le Kenya est passé d’une prévalence de 14%
dans les années 90 à 5% en 2006 (NACC-KENYA, 2010). La prévalence est,
comparativement faible dans les pays de l’Afrique de l’Ouest et du Centre (2% en moyenne
dans 12 pays), mais reste relativement élevée au Cameroun (5,3%), en République
Centrafricaine (4,7%), en Côte d’Ivoire (3,4%), au Gabon (5,2%), et au Nigéria (3,6%)
(UNAIDS, 2010).
En 2009, 2,6 millions de personnes ont été nouvellement infectées par le VIH, dont 370 000
enfants de moins de 15 ans. Ceci représentait une réduction de 21% par rapport à 2007, qui
correspond au pic d’incidence (3,2 millions de personnes). Cette réduction est la résultante
d’une combinaison de plusieurs facteurs liés aux mesures de prévention, mais aussi à
l’évolution de l’épidémie (UNAIDS, 2010).
La transmission de l’infection VIH en Afrique subsaharienne est surtout liée aux rapports
hétérosexuels non protégés. Chez les enfants de moins de 15 ans, plus de 90% des
infections résultent d’une transmission de la mère à l’enfant (TME) (UNAIDS, 2010), au
cours de la grossesse, du travail, de l’accouchement ou de l’allaitement maternel. Environ
65% de ces transmissions sont péripartum (Rouzioux C et al, 1995; Chouquet C et al, 1999).
Le risque de TME augmente avec une charge virale VIH élevée et/ou une
immunodépression maternelle, surtout dans le dernier trimestre de grossesse (>100000
copies/ml), une infection choriale, un accouchement par voie basse en l’absence de
multithérapies antirétrovirales, et une durée prolongée depuis l’ouverture de l’œuf (Semprini
AE et al, 1995; Cooper ER et al, 1998 ; Mandelbrot L, 1998 ; Newell ML et al, 1998).
2
Dans les pays développés, le risque de TME est pratiquement maîtrisé avec des niveaux de
transmission à moins de 2%, voire moins de 0,5% dans les situations optimales, grâce à des
stratégies combinant l’administration de multithérapies antirétrovirales pendant la grossesse,
une césarienne programmée en cas de charge virale mal contrôlée et des mesures
nutritionnelles de substitution du lait maternel (Townsend CL et al, 2008; Warszawski J et al,
2008).
Dans les pays en développement (PED), les programmes de prévention de la transmission

de la mère à enfant du VIH (PTME) conduisent à des taux inférieurs à 5% dans certains sites
de recherche et de santé publique en Afrique subsaharienne (WHO, 2008b; Tejiokem MC et
al, 2010). Lors de la session de l’Assemblée Générale des Nations Unies en 2001, de
nombreux états ont pris un engagement ambitieux, celui de réduire de moitié d’ici à l’an
2010, la proportion d’enfants infectés par le VIH par voie verticale en s’assurant que 80%
des femmes enceintes admises en consultation prénatale auront accès à l’information, au
conseil et à la prophylaxie antirétrovirale pour la prévention de la transmission mère enfant
du VIH (UN, 2001). Mais les données publiées en 2010 montrent que l’accès au dépistage
de l’infection VIH est variable selon les régions et ne couvre en moyenne que 26% des
femmes enceintes. La couverture du dépistage chez les femmes enceintes était inférieure à
30% dans 13 des 25 pays ayant les prévalences de l’infection VIH les plus élevées dans le
monde (WHO et al, 2010). En 2009, 53% des femmes enceintes séropositives pour le VIH
avaient eu accès aux antirétroviraux prophylactiques. Certains auteurs considèrent même
cette proportion comme surestimée par des méthodes inadéquates d’évaluation (Stringer JS
et al, 2004). En Côte d’Ivoire, la présence de névirapine dans le sang du cordon (principal
traitement prophylactique en Afrique subsaharienne) a été décelée chez seulement 24% de
femmes infectées par le VIH pour lesquelles un dosage anonyme systématique avait été fait
au moment de l’accouchement, beaucoup faible que la couverture de la prophylaxie estimée
par les méthodes classiques à 70% (proportion de femmes enceintes infectées par le VIH
ayant reçu les antirétroviraux) (Coffie PA et al). Ces données illustrent la difficulté actuelle à
contrôler la TME du VIH dans les pays en développement.
I.1.2 Evolution naturelle de l’infection VIH chez l’enfant
L’évolution de l’infection VIH acquise par voie verticale chez l’enfant se présente sous deux
formes : la première forme ressemble à celle de l’adulte avec une progression lente vers le
SIDA après 8 à 10 ans. La seconde est une forme précoce sévère survenant dans les
premiers mois de vie de l’enfant et conduisant rapidement à l’apparition d’infections
opportunistes précoces (muguet, diarrhée chronique, troubles de la croissance,
hépatosplénomégalie et lymphadénopathie), associées à un déficit immunitaire, et, parfois à
3
la survenue d’une atteinte neurologique dramatique, l’encéphalopathie liée au VIH. Les

infections respiratoires sévères causées par Pneumocystis jirovecii, le cytomégalovirus ou
les deux font également partie du tableau et surviennent classiquement autour de 10-14
semaines de vie avec des conséquences importantes sur la survie (Williams AJ et al, 2001).
La fréquence de survenue de cette forme sévère est estimée entre 10 et 20% dans les pays
développés (Tovo PA et al, 1992 ; Blanche S et al, 1997 ; Prendergast A et al, 2007) et entre
35 et 54% dans les pays en développement (Bobat R et al, 1997; Mbori-Ngacha D et al,
2001 ; Obimbo EM et al, 2004 ). Sa plus grande fréquence dans les PED pourrait en partie
s’expliquer par la plus grande fréquence de certains facteurs de risque de cette forme sévère
: stade avancé de la maladie chez les mères pendant la grossesse, niveaux de charges
virales particulièrement élevés chez les nourrissons, co-infections, en particulier par CMV,
tuberculose (Jeena PM et al, 2002) qui, malgré les difficultés diagnostiques, reste parmi les
premières causes de mortalité (Chintu C et al, 2004), ou encore le paludisme et les
helminthiases (Otieno RO et al, 2006), les facteurs viraux et les spécificités génétiques de
l’hôte. En outre, les problèmes nutritionnels dans les PED pourraient augmenter la mortalité
précoce et la qualité de la réponse immunitaire (Blanche S et al, 1994 ; Spira R et al, 1999 ;
Ioannidis JP et al, 2004; Obimbo EM et al, 2004).
Aucun facteur ne permet de prédire formellement l’évolution vers une forme sévère. A
l’échelon individuel et avant l’âge d’un an, les paramètres biologiques prédictifs classiques
d’évolution, comme le pourcentage de lymphocytes CD4 et la charge virale ARN VIH-1
plasmatique, ont une moins bonne valeur que chez le grand enfant. Une méta-analyse dans
les pays du Nord a mis en évidence une fréquence importante de progressions à un an chez
les nourrissons, malgré des niveaux de pourcentage de lymphocytes CD4 élevés ou des
niveaux de charge virale modérés (Mayaux MJ et al, 1996; Dunn D, 2003). Quelques
marqueurs potentiels de développement des formes rapides ont été identifiés, à l’instar de
l’hépatomégalie, de la splénomégalie, de la faible proportion de CD4 et de l’identification du
virus (culture ou PCR) dans les premières semaines de vie en l’absence de traitement
antirétroviral (Mayaux MJ et al, 1996).
En Afrique sub-saharienne, l’évolution de l’infection à VIH-1 chez le nourrisson et l’enfant en

l’absence de traitement antirétroviral est particulièrement préoccupante (Rogerson SR et al,
2004). Une méta-analyse, portant sur les nourrissons inclus dans les essais de PTME, a
estimé l’incidence des décès chez les enfants infectés par le VIH-1 à 35,2% à l’âge de 1 an
et à 52,5 % à l’âge de 2 ans contre respectivement 4,9% et 7,6% chez les enfants non
infectés (Newell ML et al, 2004a; Newell ML et al, 2004b). Les nourrissons infectés sont
particulièrement difficiles à prendre en charge dans un contexte de ressources limitées, avec
4
des problèmes d’accessibilité aux soins, mais aussi des réticences des parents ou des
tuteurs à participer aux activités de soins de l’infection VIH, en raison de nombreuses
conséquences discriminatoires et stigmatisantes qui peuvent découler de la divulgation de
leurs statuts (Vreeman RC et al, 2008).
I.1.3 Infection VIH et système immunitaire
L’infection VIH pédiatrique entraîne des perturbations complexes du système immunitaire,

pouvant aboutir à la destruction de certains compartiments avant que toute réponse
immunitaire n’ait eu le temps de se développer. Pourtant, le système immunitaire a les
capacités, même transitoires de contenir l’infection VIH. Cette capacité, moins fréquente
chez l’enfant que chez l’adulte, reposerait selon plusieurs auteurs sur un défaut de
lymphocytes T helper, nécessaires au maintien de la réponse des lymphocytes T
cytotoxiques (CD8) (Borrow P et al, 1994; Koup RA et al, 1994; Rosenberg ES et al, 2000;
Mphatswe W et al, 2007).
Au cours de la première année de vie, au moment où on observe des charges virales

élevées chez l’enfant infecté par le VIH, l’activité spécifique des lymphocytes T cytotoxiques
est difficilement détectable (Figure I-1) (Prendergast A et al, 2007). Même si de nombreuses
similitudes ont été décrites sur la pathogénèse de l’infection VIH chez l’enfant et chez
l’adulte, certains aspects sont cependant observés uniquement chez les enfants infectés au
cours de la période périnatale (Burns DN et al, 1999). D’abord, l’infection de l’enfant
intervient très souvent à un moment où son système immunitaire est immature. La plupart de
ces enfants infectés ont hérité des gènes maternels HLA de classe I (HLA*B1801 et
HLA*B5802) associés à un mauvais contrôle de la charge virale VIH et par conséquent une
charge virale maternelle élevée, facteur de risque connu de la transmission mère enfant
(Prendergast A et al, 2007). De plus, le transfert passif des anticorps maternels peut avoir un
effet négatif sur la capacité de l’enfant à générer une réponse immunitaire spécifique à
l’infection VIH. Mais de l’autre côté, le jeune âge de l’enfant lui confère certains avantages
sur le plan immunologique, car contrairement aux adultes, les enfants disposent d’un thymus
en pleine activité. Par conséquent, ils ont la capacité de générer les lymphocytes
cytotoxiques adaptés aux différentes mutations virales, ou échappements et même de
produire des lymphocytes T helper spécifiques après initiation des traitements ARV (Shearer
WT et al, 1997; Prendergast A et al, 2007). Même si on assiste à une involution thymique
avec l’âge, certains auteurs estiment que les fonctions thymiques persistent tout de même à
l’âge adulte (Cohen Stuart JW et al, 1998).
Il apparaît de plus en plus probable que des perturbations du système immunitaire existent
également chez les enfants non infectés nés de mères séropositives pour le VIH. En effet,
5
les cellules T (helper et cytotoxic) spécifiques au VIH ont été retrouvées chez eux. Ces
résultats ont été renforcés par certaines études montrant des anomalies thymiques chez des
produits d’avortement des femmes séropositives pour le VIH, même en l’absence d’infection
thymique par le VIH (Papiernik M et al, 1992). Plus récemment, l’activation immunitaire et la
dénaturation post thymique des lymphocytes T ont été retrouvées chez les enfants exposés
au VIH mais non infectés (Vigano A et al, 2007). L’ensemble de ces données suggère une
influence de l’environnement maternel riche en particules virales et protéines solubles sur le
système immunitaire de l’enfant en cours de développement. Ces anomalies de
développement et de maturation portent uniquement sur le compartiment des cellules T,
avec quelques défauts sur les cellules CD4, CD8 et un accroissement des cellules T
immatures périphériques qui traduisent une perturbation du parcours thymique. Ces
anomalies peuvent persister pendant l’enfance (Clerici M et al, 2000).
Source : Prendergast et al, Lancet 2007; 370: 68–80
Figure I-1 : Evolution de la charge virale VIH au cours du temps après l'infection et
ampleur de l'activité des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VIH chez les
adultes et enfants infectés non traités
6
I.1.4 Impact des multithérapies antirétrovirales sur les nourrissons infectés

par le VIH et évolution des recommandations de traitement
Depuis 1996, une diminution majeure de la mortalité et de la morbidité de l’infection à VIH-1

a été observée chez l’enfant dans les pays industrialisés, essentiellement grâce à la mise à
disposition des multithérapies antirétrovirales (Teglas JP et al, 2000; Gortmaker SL et al,
2001 ; Murphy EL et al, 2001 ). En Afrique, les données préliminaires et observationnelles
ont montré aussi un impact clinique et biologique significatif des multithérapies
antirétrovirales sur la mortalité et la morbidité de l’infection à VIH-1 chez l’enfant (Fassinou P
et al, 2004 ; Wamalwa DC et al, 2007 ; Sutcliffe CG et al, 2008 ; Ciaranello AL et al, 2009).
L’OMS a déclaré lors de la session extraordinaire des Nations Unies en septembre 2003, le
manque d’accès au traitement antirétroviral comme une urgence sanitaire mondiale. Au
décours de cette session, les premières directives de traitement antirétroviral des enfants ont
été élaborées et intégrées aux recommandations du traitement du VIH en vue de renforcer
l’initiative "3 by 5" (3 millions de personnes au moins auront accès au traitement antirétroviral
dont elles ont besoin d’ici à l’an 2005) (WHO, 2003). Dans ces toutes premières directives
concernant les enfants, l’OMS encourageait le développement des tests virologiques
applicables dans les pays à ressources limitées et la prise en compte de l’âge de l’enfant, de
la possibilité ou non d’effectuer un test virologique ou une numération lymphocytaire (CD4
et/ou lymphocytes totaux) et la classification clinique de la maladie VIH (Tableau VIII-1 ;
Tableau VIII-2 ; Tableau VIII-3 et Tableau VIII-4, annexe 1). Dans ces classifications, un
grand nombre de symptomes ont été très rapidement jugée peu spécifique de l’infection VIH
dans les pays à ressources limitées, car retrouvés également chez l’enfant sans VIH.
Suite à ces directives de l’OMS, des progrès remarquables ont été notés en matière d’accès
au traitement ARV chez les adultes. Mais, cette évolution n’a malheureusement pas touché
les enfants en raison d’un ensemble de contraintes spécifiques : l’accès limité au diagnostic
précoce de l’infection VIH et l’absence de méthode de diagnostic simple, le manque de
ressources humaines et de sensibilisation à l’efficacité des ARV chez les enfants,
l’expérience limitée d’utilisation de ces traitements dans le contexte pédiatrique, et l’absence
de formulations pédiatriques adaptées (WHO, 2006).
Pour faciliter l’accès large aux ARV des enfants infectés par le VIH, l’OMS a publié en 2006
dans un document à part, les premières directives avec une approche de santé publique.
Selon ces recommandations, la décision de mettre un enfant sous traitement antirétroviral
était conditionnée par les critères cliniques et immunologiques. De plus, il était indiqué très
clairement de toujours procéder à l’évaluation de l’environnement familial de l’enfant avant
toute mise sous ARV, en vue d’identifier une personne capable de bien comprendre le
7
maniement des antirétroviraux (conservation, traitement à vie, résistances, effets

secondaires) et le pronostic de l’infection VIH afin de faciliter le suivi (WHO, 2006).
Dans le même temps, de nombreuses études observationnelles dans les pays développés
montraient déjà l’intérêt des traitements ARV précoces (avant l’âge de 6 mois) (Faye A et al,
2002 ; Dunn D, 2003 ; Chiappini E et al, 2006), dans le contrôle de la morbidité et de la
mortalité. Les résultats de l’essai clinique CHER (Children with HIV Early Antiretroviral
Therapy) réalisée en Afrique du Sud viendront confirmer ces hypothèses et montrer une
réduction de 75% de la mortalité à 1 an chez les nourrissons infectés par le VIH mis sous
traitement avant l’âge de 12 semaines (Violari A et al, 2008). Ceci a amené l’OMS a modifié
les directives en matière de traitement ARV des enfants en 2008, pour recommander
désormais de mettre sous traitement ARV tout nourrisson chez qui le diagnostic de l’infection
par le VIH aura été porté avant l’âge de 1 an (WHO, 2008a). Plus récemment, cette
recommandation a été étendue jusqu’à l’âge de 2 ans (WHO, 2010b).
8
I.2 Prise en charge précoce des nourrissons exposés au

VIH : Diagnostic de l’infection et initiation précoce du
traitement antirétroviral
I.2.1 Diagnostic précoce de l’infection VIH : avantages, inconvénients et
recommandations
Le diagnostic précoce de l’infection VIH chez les enfants est la pierre angulaire de l’accès au
traitement ARV dans les premiers mois de vie dont l’impact majeur sur la survie a été
démontrée dans les conditions d’essais thérapeutiques en Afrique du Sud, et de routine en
Europe (cf. § I.1.4).
La connaissance précoce du statut VIH de l’enfant au cours des premières semaines de vie
permet de sensibiliser et préparer les parents à l’importance de son suivi médical s’il est
infecté. Cette stratégie permet d’encourager le recours systématique aux services de santé à
la moindre alerte chez l’enfant infecté pour prévenir les maladies opportunistes, et, surtout
pour initier rapidement un traitement antirétroviral systématique. La connaissance précoce
de l’absence d’infection par le VIH peut, quant à elle, favoriser le lien mère-enfant, améliorer
les interactions avec l’équipe soignante et permettre de maintenir un niveau de vigilance
élevée pour éviter la transmission par allaitement
Au niveau des services de santé, la disponibilité des résultats du test de dépistage précoce
entraine un allégement du calendrier de visites des nourrissons non infectés par le VIH, et
donc une diminution de la charge de travail, même si cette réduction sera moins perceptible
avec les nouvelles recommandations en matière d’allaitement protégé.
Enfin, le diagnostic précoce permet de disposer d’un indicateur plus rapide que la sérologie
de 18 mois, pour évaluer l’efficacité des interventions visant la réduction de la transmission
de la mère à l’enfant
Néanmoins, il ne faut pas méconnaitre le risque de réactions néfastes liées à un dépistage

trop précoce de l’infection et qu’il convient d’évaluer : l’annonce de cette infection peut
plonger la famille dans un pessimisme sur l’avenir de l’enfant, aboutissant à une perturbation
des relations familiales à son égard et une faible sollicitation des services de santé. Cette
situation peut s’aggraver avec le décès des parents de l’enfant car certains auteurs ont
rapporté que la famille éloignée s’occupe plus facilement des orphelins non infectés que de
ceux infectés par le VIH (Varga CA et al, 2005).
Le choix de l’âge pour le diagnostic de l’infection chez les enfants exposés au VIH dépend
des programmes de chaque pays. Il prend en compte, en particulier, la disponibilité des ARV
9
et la durée d’exposition à l’allaitement maternel, etc. Mais tout retard au diagnostic augmente
le risque de progression vers la maladie et le décès, et c’est pour cela que l’OMS
recommande de réaliser le diagnostic de l’infection autour de l’âge de 4 à 6 semaines et de
retourner le résultat sur le site clinique ou à la famille au plus tard 4 semaines après le
prélèvement (WHO, 2010b).
Dans la plupart des pays en développement, le diagnostic précoce de l’infection VIH est
couplé au calendrier de vaccination du PEV. Le test VIH est proposé aux parents lorsqu’ils
viennent pour la première dose de vaccination prévue à l’âge de 6 semaines. Cette
chronologie permet non seulement de limiter les visites dans les structures de santé, mais
aussi de profiter de l’attractivité du PEV, programme qui draine de nombreux parents pour la
vaccination des enfants. Les résultats positifs doivent être gérés de façon particulière afin de
permettre à la famille d’être informée le plus rapidement possible et de prendre les
dispositions qui s’imposent.
Un algorithme de dépistage de l’infection VIH chez les enfants de moins de 18 mois tenant
compte de l’âge au premier contact avec les parents et des disponibilités technologiques, a
été proposé par l’OMS pour faciliter la conduite de ce processus (Figure I-2).
I.2.2 Modalités de diagnostic précoce
I.2.2.1 Cinétique de disparition des anticorps maternels contre le VIH chez l’enfant
exposé
Le diagnostic précoce de l’infection VIH chez le nourrisson exposé est complexe, en raison
du passage à travers la barrière placentaire d’anticorps maternels contre le VIH. Dans ces
conditions, un résultat positif de la sérologie VIH traduit tout simplement l’exposition du
nourrisson et non l’infection. Cette présence d’anticorps maternels chez le nourrisson rend
les techniques courantes de diagnostic de l’infection VIH utilisées chez l’adulte sans valeur.
La cinétique de disparition de ces anticorps est variable. La perte des anticorps maternels
se situe pour certains enfants nés de mères séropositives pour le VIH autour de l’âge de 12
mois, et, la plupart de temps, ils ont complètement disparu à l’âge de 18 mois (Palasanthiran
P et al, 1994). Une étude réalisée en Afrique du Sud portant sur 117 nourrissons nés de
mères séropositives pour le VIH a montré que 94,5% des nourrissons non infectés avaient
perdu les anticorps maternels contre le VIH à l’âge de 12 mois et tous à l’âge de 15 mois
(Palasanthiran P et al, 1994). D’autres auteurs ont montré que l’âge médian à la disparition
des anticorps maternels contre le VIH était de 13,3 mois (étendue : 10,4-15,6 mois)
(Moodley D et al, 1995).
10
I.2.2.2 Techniques utilisées
Avant l’âge d’un an, le diagnostic de l’infection VIH ne peut être établi de façon fiable que par
des techniques virologiques permettant de mettre en évidence le virus lui-même.
Auparavant, ce diagnostic nécessitait un travail intense de culture virale dans des
laboratoires sécurisés. A ce jour, deux techniques sont régulièrement utilisées : 1) la
Polymerase Chain Reaction (PCR) qui permet d’amplifier et de détecter le matériel
génétique du virus dans le plasma (VIH-ARN) ou dans les cellules mononuclées (ADN
proviral du VIH) ; 2) la détection de l’antigène ultrasensible p24 qui nécessite juste des
équipements minimum dans le laboratoire. Ces techniques peuvent permettre de détecter
des enfants infectés par le VIH dès le premier jour de vie (Ngo-Giang-Huong N et al, 2008).
La Polymerase Chain Reaction - acide désoxyribonucléique (PCR ADN)
C’est la technique standard de diagnostic virologique. Elle consiste à amplifier et détecter

l’ADN proviral intracellulaire (qui résulte de la copie de l’ARN viral grâce à la trancriptase
inverse et peut ainsi s’intégrer au génome de la cellule hôte avec l’aide d’une autre enzyme
virale, l’intégrase). Très répandue dans les pays développés, elle a facilité le développement
d’une variété de techniques commerciales et techniques-maison avec des cibles différentes
en fonction des types de VIH circulants. Par exemple, la technique commerciale Amplicor®
HIV1 PCR ADN version 1.5 (Roche Diagnostics) avec les « primers » universels (SSK145 et
SKCC1B) est la méthode standard, simplifiée, très utilisée dans les laboratoires de biologie
clinique pour la détection de tous les sous-types de VIH1 - M (A, B, C, D, AE etc.) avec une
excellente sensibilité et spécificité (Young NL et al, 2000; Sherman GG et al, 2005). La
technique de PCR (Generic HIV Charge Virale, Biocentric, Bandol, France - ANRS) donne
des résultats comparables aussi bien sur le diagnostic que sur le suivi (Rouet F et al, 2005;
Rouet F et al, 2010)
Cette technique détecte environ 50% des transmissions in utéro et périnatale à la naissance
et pratiquement toutes à 6 semaines chez les enfants non allaités (Benjamin DK, Jr. et al,
2001). La sensibilité et la spécificité de la PCR-ADN à la naissance sont de 50% et 99%
respectivement. La sensibilité s’améliore fortement avec l’âge passant à 90% ou plus à l’âge
d’un mois.
La Polymerase Chain Reaction - acide ribonucléique (PCR ARN)
Cette technique consiste à la détection de l’ARN viral dans le plasma. Ses résultats sont très
fiables chez le nourrisson avec une sensibilité et une spécificité comparable à celle de la
PCR ADN (Delamare C et al, 1997 ; Cunningham CK et al, 1999 ; Brambilla D et al, 2003 ;
Rouet F et al, 2005).
11
Les paramètres intrinsèques de la PCR-ARN sont liés à l’âge de l’enfant au moment du

diagnostic et ne sont pas modifiés par l’exposition de l’enfant et/ou de la mère à une
prophylaxie par Zidovudine, ni par le niveau de charge virale initiale de l’enfant (Nesheim S
et al, 2003). Neishem et al rapportent une sensibilité de 29% au cours des 7 premiers jours
de vie, 79% entre 8 et 28 jours, 91% entre 29 et 60 jours. La spécificité est de 100% aux
deux premières périodes et de 93% entre 29 et 60 jours. Young et al rapportent une
sensibilité de 38% à la naissance, et de 100% à 2 mois ainsi qu’à 6 mois pour la PCR ADN,
tandis qu’avec la PCR-ARN, la sensibilité était respectivement de 47% et 100%, avec une
spécificité dans tous les cas autour de 100% (Young NL et al, 2000).
Dans un contexte où la réduction de la TME est efficace avec un taux de transmission

inférieur à 10%, la valeur prédictive négative d’un test PCR est supérieure à 90% à la
naissance et 100% à deux mois. Le résultat d’un seul test positif à n’importe quel âge ou
d’un seul test négatif à l’âge de 2 mois suffit pour établir le statut VIH de l’enfant. Néanmoins,
en raison des possibilités de contamination dans les laboratoires, il est conseillé d’effectuer
deux tests séparés pour affirmer le diagnostic d’infection VIH chez un enfant non allaité.
On distingue deux variantes de la technique moléculaire : la PCR classique et la PCR en

temps réel. Cette dernière offre au technicien l’avantage de voir l’accroissement du matériel
génétique ADN ou ARN en raison de l’amplification. Cette technique est rapide, sensible,
spécifique, reproductible et réduit fortement les risques de contamination ainsi que les coûts
(Zhao Y et al, 2002 ; Rouet F et al, 2005; Katsoulidou A et al, 2006 ). Les résultats sont
rendus plus rapidement qu’avec la PCR classique et cette technique ne nécessite pas
d’avoir deux salles, une pour l’amplification et l’autre pour la détection. Plusieurs groupes ont
développé cette PCR pour la rendre plus performante par la détection de plusieurs régions
du gène du VIH1 (Rouet F et al, 2005).
L’antigène P24
Le test de détection de l’antigène ultrasensible p24 est une technique ELISA, accessible
dans la plupart des pays en développement. Les résultats obtenus de différentes études sont
variables. Certains auteurs ont montré qu’il était moins sensible que les techniques
moléculaires mais de spécificité comparable. D’autres ont par contre montré que ces tests
sont de sensibilité et spécificité comparables (Fiscus SA et al, 2007 ; Knuchel MC et al,
2007).
La réalisation du diagnostic de l’infection VIH par ces techniques virologiques chez les
nourrissons exposés âgés de 4 à 6 semaines permet d’identifier environ 95% des enfants
infectés in utero et peripartum (Young NL et al, 2000; Lambert JS et al, 2003).
12
I.2.2.3 Prélèvements et transports
La PCR VIH dans la première semaine de vie est devenue un examen de routine dans les
pays développés. Cette technique commence à être disponible dans les pays à ressources
limitées, mais est plus coûteuse que les tests sérologiques VIH utilisés chez l’enfant de plus
de 18 mois. La mise en place de la technique PCR nécessite un plateau technique de qualité
avec les équipements et le personnel qualifié qu’on ne retrouve pas toujours dans ces pays
à ressources limitées.
En outre, la logistique de conservation et de transport sur les longues distances retarde

fréquemment l’acheminement des échantillons vers le laboratoire avec pour conséquence,
parfois, l’abandon du processus de dépistage VIH par la famille découragée par la lenteur du
rendu des résultats. Il est pratiquement impossible d’avoir en routine des transports sur de
longues distances en respectant des températures autour de +2°C à 10°C dans les pays à
ressources limités. Une alternative a été proposée avec l’utilisation des échantillons de sang
séché sur papier buvard (Dried Blood Spot - DBS) débuté vers la fin des années 1990, afin
de rendre accessible les techniques complexes d’identification virale au nombre le plus large
possible de personnes vivant dans des zones enclavées et éloignées des laboratoires. Cette
technique de collecte est simple à réaliser, et évite la phlébotomie. Le conditionnement et le
transport sont faciles à organiser, contrairement aux échantillons liquides qui doivent être
soigneusement emballés et dont la qualité peut être fortement dégradée par l’exposition aux
hautes températures ambiantes pendant l’acheminement.
I.2.3 Couverture et difficultés du dépistage précoce
En 2010, seuls 15% des enfants exposés au VIH ont eu accès au dépistage de l’infection
VIH avant l’âge de 2 mois dans le monde (WHO et al, 2010). La plupart des enfants infectés
par le VIH sont ainsi dépistés tardivement, ou meurent avant de l’être, de pathologies
opportunistes qu’on aurait pu prévenir. Les études réalisées en milieu hospitalier en Afrique
australe, montraient ainsi que la plupart des enfants diagnostiqués pour le VIH à l’occasion
d’un conseil et dépistage ou au decours d’une hospitalisation étaient sévèrement malades au
moment de leur inclusion (Chintu C et al, 2004; Laufer MK et al, 2006).
En dehors des difficultés techniques, logistiques et humaines au niveau des structures de

soins, l’accès au diagnostic précoce est également limité par le non respect du calendrier
des visites de suivi des enfants nés de mères séropositives pour le VIH après la sortie de la
maternité.
Dans un hôpital de référence à Johannesburg offrant les possibilités de prise en charge à la

fois des mères et des enfants dans le cadre de la PTME, 49% des 2243 nourrissons inclus
13
pendant une période de deux ans n’avaient pas été revus à la première visite de suivi prévue
2 semaines après la sortie de la maternité et 82% n’avaient pas été revus à un an pour le
dépistage de l’infection VIH. Avec la mise en place de mesures incitatives, telles que le
remboursement de frais de transport et les relances téléphoniques, cette proportion a
diminuée pour passer à 22% à un an (Jones SA et al, 2005).
Au Malawi, en zone rurale, 81% de 646 mères enceintes infectées par le VIH incluses dans
un programme de PTME étaient perdues de vue 6 mois post accouchement (Manzi M et al,
2005). Toujours au Malawi, mais cette fois en zone urbaine, 36,9% (797/2156) des
nourrissons suivis dans un programme offrant un test par PCR sur DBS à partir de l’âge d’un
mois n’avaient pas été testés (Ioannidis J et al, 1999). Les femmes peu scolarisées et celles
provenant des communautés agricoles étaient plus souvent absentes aux visites postnatales
que les autres femmes. Le faible poids de l’enfant à la naissance était associé au non retour
des enfants, peut être en raison d’un nombre de décès plus fréquent, d’autant plus que le
faible poids était lié à la transmission de la mère à l’enfant du VIH. En Ouganda, la moitié
seulement des 1037 femmes enceintes testées positives pour le VIH avaient été enrôlées
dans un programme de PTME soutenu par Médecin Sans Frontières, et 53% étaient perdues
de vue à 18 mois (Ahoua L et al, 2010).
Des études ont montré que certaines mères ne récupèrent pas les résultats du test de
dépistage effectué pour leur enfant, avec pour conséquence une prise en charge inadéquate
pour ceux de ces enfants qui, malheureusement, sont infectés. Ces études montrent des
taux de retour pour le retrait des résultats de 55% (242/441) en Tanzanie (Nuwagaba-
Biribonwoha H et al, 2010), 65% (153/233) en Afrique du Sud (Rollins N et al, 2009) et 81%
(753/930) au Botswana (Creek T et al, 2008). Au Kenya, 7,4% des 2477 nourrissons nés de
mères séropositives pour le VIH, inclus à un âge médian de 6,1 semaines, étaient perdus de
vue à 3 mois (Nyandiko WM et al, 2010).
Peu d’études cependant ont étudié les motifs de non compliance des familles au processus
de diagnostic précoce des nourrissons, notamment parce qu’il est difficile de joindre les
parents concernés pour recueillir ces raisons. Dans une étude transversale, en Afrique du
Sud, montrant que seulement 61,7% de 311 enfants exposés au VIH maternel, âgés de 3-6
mois, avaient été testés, les raisons rapportées par les mères de non réalisation du test
étaient multiples : test jugé trop précoce, avec le soutien du personnel qui avait engagé la
famille à revenir le faire quand elle serait prête, insuffisance d’informations reçues; test jugé
inutile compte tenu du bon état de l’enfant; difficultés de transports entre le lieu de résidence
et la structure médicale; refus du père ou du partenaire. Des défaillances du système de
santé étaient également soulignées, avec quelquefois, l’absence de personnel chargé des
14
prélèvements. En analyse multivariée, la non réalisation du test VIH précoce de l’enfant

restait associée uniquement à des facteurs indiquant une méconnaissance ou une absence
de PTME (Peltzer K et al, 2010).
Une autre étude en Ouganda, menée auprès de 197 couples mère-enfant, rapportait que le
non retour aux visites de suivi était associé à : l’absence de compréhension des bénéfices
du suivi (29,9%), au décès de l’enfant (27,4%), à la maladie ou le décès de la mère (3,1%), à
l’absence d’implication du partenaire (13,2%), au déménagement de la famille (12,2%) et à
la peur de la stigmatisation (6,1%) (Ahoua L et al, 2010). Le risque de perdu de vue était
également liée à la précocité du sevrage, l’allaitement prolongé, l’absence de prophylaxie
ARV ou une prophylaxie incomplète. De manière non surprenante, la survenue d’un épisode
aigu de maladie au cours du suivi favorisait le retour vers la structure de soins.
En Afrique du Sud, la faible mobilité, les longues distances et le coût du transport sont
identifiés comme des obstacles au suivi des enfants (McCoy D et al, 2002). Ces facteurs
sont également rapportés dans l’étude de Jones et al montrant aussi que ce suivi est
négativement associé aux mauvaises conditions socioéconomiques, au déménagement, au
manque de partage des informations avec le père de l’enfant ou avec la personne
s’occupant de l’enfant (Jones SA et al, 2005).
I.2.4 Initiation précoce du traitement antirétroviral chez les enfants infectés

par le VIH
Dans une étude menée dans 4 pays d’Afrique et d’Asie sur l’accès au diagnostic précoce de
l’infection VIH et l’utilisation des résultats pour la prise en charge des enfants, les auteurs ont
montré une attrition significative des cohortes conduisant à des proportions faibles de
nourrissons avec une PCR positive finalement mis sous traitement antirétroviral : 22% au
Sénégal, 37% en Ouganda et 38% au Cambodge. Cette proportion était moins faible en
Namibie (70%) qui, contrairement aux autres, recommandait déjà le traitement précoce
avant la publication des recommandations de l’OMS sur les traitements antirétroviraux des
nourrissons infectés (Chatterjee A et al, 2011).
Mais l’utilisation des multithérapies antirétrovirales chez le nourrisson est complexe, du fait
de l’absence de présentations galéniques réellement adaptées au nourrisson et des
difficultés potentielles de gestion des effets secondaires, surtout dans des situations d’accès
limité aux soins. A court terme, une intolérance digestive, une diarrhée pourrait ainsi avoir
des conséquences dramatiques chez un nourrisson dans un contexte d’accès limité aux
structures de soins de santé primaire. A moyen et long terme, la survenue d’anomalies du
15
métabolisme lipido-glucidique et de lipodystrophies chez l’enfant (Jaquet D et al, 2000;

Beregszaszi M et al, 2005).
Le traitement précoce systématique du nourrisson pose aussi la question du rapport

bénéfice-risque d’un traitement lourd et prolongé chez un enfant qui n’aurait peut-être pas
progressé vers une forme sévère.
Par ailleurs, des études obervationnelles menées dans les pays du Nord ont montré une
fréquence importante des échecs virologiques, en particulier chez les nourrissons, allant de
38 à 72%, contrastant toutefois avec l’amélioration clinique et immunologique de ces
enfants. Ces échecs virologiques peuvent entrainer des mutations de résistance du virus aux
antirétroviraux (Luzuriaga K et al, 2000 ; Faye A et al, 2002 ; Levy Y et al, 2003). Un certain
nombre de déterminants de ces échecs ont pu être identifiés. La connaissance limitée de la
pharmacocinétique pédiatrique de certains antirétroviraux a probablement conduit à des
concentrations plasmatiques sub-optimales (Litalien C et al, 2003). L’immaturité des
enzymes du métabolisme hépatique mais aussi des facteurs comme l’alimentation chez le
nourrisson pourraient expliquer certaines spécificités de la pharmacocinétique des ARV à cet
âge de la vie. La lourdeur du traitement associée à des formes galéniques mal adaptées au
nourrisson peut, par ailleurs, conduire à des difficultés d’observance (Watson DC et al, 1999;
Gibb DM et al, 2003).
Les échecs thérapeutiques sont particulièrement préoccupants dans les PED où les choix de
traitements antirétroviraux de 2ème ou 3ème ligne sont, pour le moment, très limités. Par
ailleurs, les formes galéniques sont inadaptées pour beaucoup d’ARV ; et surtout leur accès
reste limité. Dans le cadre d’une trithérapie de première ligne chez le nourrisson,
l’association de 2 inhibiteurs nucléosidiques à 1 inhibiteur non nucléosidique, la névirapine
est recommandée par l’OMS dans les cas où cette molécule n’aurait pas été utilisé pour la
PTME chez l’enfant et ou la mère (WHO, 2010b). L’utilisation de la névirapine en première
ligne peut être discutée pour 2 raisons.
- La barrière génétique de cette molécule est faible conduisant à l’apparition très rapide de
mutations de résistance en cas de traitement sub-optimal avec par exemple les difficultés
minimes d’observance.
- Un autre élément pouvant conduire à un échec précoce d’un traitement comportant de la
névirapine est la possibilité de la transmission au nourrisson de virus résistants aux ARV
utilisés pour la PTME. Cette transmission de virus résistant à la névirapine de la mère à
l’enfant a pu être démontrée dans certaines études (Eshleman SH et al, 2005) et pourrait
compromettre l’efficacité de certaines multithérapies antirétrovirales chez le nourrisson.
16
Enfant exposé au VIH

âgé <18 mois
Conduire le test virologique
Test virologique Test virologique non

disponible disponible
Positif Négatif
Enfant certainement infecté Jamais Histoire d’allaitement

par le VIH allaité ou nourris au sein
Démarrer le traitement ARV Enfant non Enfant à risque

Répéter le test pour la infecté par d’infection jusqu’à Monitoring clinique
confirmation de l’infection le VIH l’arrêt complet de régulier et périodique
l’allaitement maternel
Enfant développe les signes et symptômes Enfant reste en bonne santé jusqu’à l’âge
suggérant l’infection VIH de 9 mois
Test virologique non disponible Faire un test sérologique
Test virologique disponible Négatif

Positif
Négatif Test virologique non

Positif
disponible, considérer que
l’enfant est infecté si malade
et non infecté si sain
Enfant infecté m
a s
l a Non infecté à
a i moins que l’enfant
d n soit allaité
e
Démarrer les ARV et répéter le test

virologique pour la confirmation de l’infection
Répéter le test sérologique 6 semaines

après le sevrage et/ou répéter le test
sérologique à 18 mois pour confirmer le
test virologique
Source: WHO, 2010. Retrieved April 24, 2012, from http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599801_eng.pdf
Figure I-2: Algorithme de prise en charge des nourrissons exposés au VIH âgés de
moins de 18 mois.
17
I.3 Vaccination des nourrissons dans le Programme Elargi

de Vaccination (PEV)
I.3.1 Intérêt et risque de la vaccination des enfants infectés par le VIH
Avec l’introduction des traitements antirétroviraux précoces dans les pays à ressources
limitées, l’espérance de vie des enfants infectés par le VIH va certainement s’accroitre et la
question de la réponse aux vaccins du Programme Elargi de Vaccination (PEV), en
particulier sous la forme de la persistance des anticorps vaccinaux, est une préoccupation
grandissante. En effet, si ces enfants sont insuffisamment protégés, ils pourraient constituer
des populations vulnérables entravant le processus d’élimination de certaines maladies à
prévention vaccinale.
A des questions portant sur la capacité des enfants infectés à générer une réponse
immunitaire protectrice contre l’antigène vaccinal, s’ajoutent des interrogations sur le risque
de développer les maladies associées à la vaccination surtout avec des vaccins vivants
atténués, notamment sur le risque d’accélération de l’immunosuppression provoquée par la
stimulation de la réplication virale VIH post vaccination (Glesby MJ et al, 1996; Moss WJ et
al, 2003 ; Pancharoen C et al, 2004). La question de l’aggravation de la pathologie VIH suite
à la prise des vaccins est évoquée mais reste peu étudiée. Quelques études
observationnelles ou expérimentales ont rapporté un faible risque de survenue d’effets
indésirables liés à la vaccination chez les enfants infectés (Dabis F et al, 1994). Les données
mondiales recueillies par l’OMS indiquent seulement deux cas de poliomyélite paralytique
post vaccinale parmi environ 500 000 enfants infectés par le VIH vaccinés par le VPO depuis
la reconnaissance de la pandémie (Ion-Nedelcu N et al, 1994; Chitsike I et al, 1999). Ces
paralysies sont liées aux VPDV (Vaccine Derived Polioviruses) qui sont des virus issus du
vaccin oral, ayant recouvré par mutation ou par recombinaison des caractères de
pathogénicité et de transmissibilité. Le risque lié à la vaccination contre la rougeole n’est pas
clairement identifié avec des données contradictoires (Sprauer MA et al, 1993; Moss WJ et
al, 1999). Un cas de complication sévère chez un sujet adulte infecté par le VIH très
immunodéprimé aux Etats-Unis a été signalé (Angel JB et al, 1998). Certaines études
soulignent également la possibilité d’excrétion continue du virus de la rougeole après la
vaccination (Permar SR et al, 2001).
I.3.2 Recommandations de l’OMS sur la vaccination des nourrissons
Le calendrier de vaccination des nourrissons est variable d’un pays à l’autre selon le niveau
de prévalence des maladies. On y retrouve, de façon constante, les vaccins vivants atténués
(contre la tuberculose, la poliomyélite, la rougeole, la fièvre jaune) et les vaccins inactivés
18
(contre la coqueluche, la diphtérie, le tétanos, l’hépatite B, les infections à Haemophilus

influenzae sérotype b et à pneumocoques).
Au Cameroun et dans plusieurs pays d’Afrique sub-saharienne, le PEV prend en charge

gratuitement les vaccins pour les enfants de moins d’un an (
Tableau I-1). Il recommande une dose de vaccin BCG et de vaccin polio oral (VPO) à la
naissance, 3 doses de vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (germe entier)
(DTCoq), de VPO et de vaccin contre l’hépatite B (HB, introduit en 2006 au Cameroun), de
vaccin contre Haemophilus influenzae sérotype b (ActHib, introduit en 2008 au Cameroun),
de vaccin contre le pneumocoque (Pneumo 13, introduit en juillet 2011 au Cameroun) à 6,
10 et 14 semaines et, enfin, une dose de vaccin anti-rougeoleux et une dose de vaccin anti-
amaril à 9 mois.
Tableau I-1: Calendrier National Camerounais du PEV
Enfant né de mère Enfant né de mère séropositive pour le VIH

séronégative pour le VIH
Age de l’enfant
ou de statut inconnu asymptomatique symptomatique
BCG BCG *
Naissance Polio oral 0
Polio oral 0 Polio oral 0
DTCoq + Polio Oral, DTCoq + Polio Oral,
DTCoq + Polio Oral,
6, 10, 14 Hépatite B, Hépatite B,
Hépatite B,
semaines Haemophilus B Haemophilus B
Haemophilus B, pneumo
Pneumo Pneumo
†
6 mois Rougeole Rougeole
†
Antiamarile Antiamarile Rougeole
9 mois
Rougeole Rougeole
*Remplacer par polio injectable si disponible
†
Ne pas l’administrer dans les cas de déficit immunitaire sévère (%CD4 < 15%)
Source : PEV, 2011. République du Cameroun
L’âge auquel les vaccins doivent être administrés est conditionné par (Galazka A, 1993a) :
- le risque spécifique de maladie lié à l’âge ;
- la capacité à répondre aux vaccins en fonction de l’âge (immaturité immunologique) ;
- les interférences potentielles avec les anticorps maternels : la présence d’anticorps
maternels inhibe probablement la séroconversion après la vaccination ;
- les complications vaccinales associées à l’âge : les encéphalopathies liées à la
vaccination contre la fièvre jaune surviennent surtout chez les enfants vaccinés avant
l’âge de 4 mois ;
- et enfin la faisabilité du programme.
19
Chez les enfants infectés par le VIH, le PEV prévoit d’administrer une dose de vaccin
rougeole à 6 mois suivie d’une deuxième à 9 mois en raison du risque de rougeole précoce
et sévère chez les nourrissons infectés par le VIH. Le BCG et le vaccin contre la fièvre jaune
ne sont pas recommandés chez les nourrissons infectés par le VIH et symptomatiques. Les
données récentes indiquent un risque accru de BCGite disséminée en cas de SIDA chez les
enfants infectés par le VIH ayant reçu le BCG à la naissance. Fort de ces éléments, le
Comité Consultatif Mondial de la Sécurité Vaccinale (GACVS) a conseillé à l’OMS de
modifier les recommandations afin de contre-indiquer le BCG chez les enfants connus pour
être infectés par le VIH, même asymptomatiques (WER, 2007).
I.3.3 Implémentation en routine du PEV dans les PED
Plusieurs études ont montré les difficultés de mise en œuvre du PEV en routine du fait des
problèmes logistiques liés à l’approvisionnement et à la conservation des vaccins, des
questions liées à la préparation et aux mauvaises techniques d’administration du vaccin ou
d’une mauvaise interprétation du calendrier vaccinal. La plupart des vaccins utilisés
localement ont des fournisseurs qui varient au gré des procédures d’attribution des marchés
publics. Le même vaccin peut être fourni au cours de l’année par différents fabriquants à
des périodes différentes.
On observe souvent de faibles couvertures, particulièrement dans les populations d’enfants

infectés par le VIH, mal vaccinés en raison des maladies fréquentes survenant chez eux ou
chez leurs parents (Setse RW et al, 2006). Les activités supplémentaires de vaccinations
(de type journées nationales) se multiplient et deviennent actuellement les leviers principaux,
au détriment du PEV de routine, sur lesquels comptent la plupart des pays à ressources
limitées pour l’élimination de certaines maladies à prévention vaccinale (Helfand RF et al,
2005).
La dose de rougeole prévue à 6 mois pour les enfants infectés reste peu administrée en
routine au Cameroun. De nombreux enfants ne reçoivent pas non plus, la première dose de
rappel pour les valences DTCoq et VPO, ni la seconde dose de rattrapage contre la rougeole
(Tejiokem MC et al, 2007; Vougmo Meguejio Njua C et al), surtout en raison du coût, car le
PEV ne prend pas en charge les vaccinations au-delà de l’âge de un an. Pourtant, dans les
pays développés, la plupart des études ont montré l’intérêt de prendre en charge ces doses
de rappel pour assurer une protection prolongée des populations (Ramsay ME et al, 1993;
Kretsinger K et al, 2006 ; Forsyth KD et al, 2007).
20
I.3.4 Evaluation de la réponse vaccinale chez les nourrissons
La réponse vaccinale peut être évaluée pour la plupart des antigènes vaccinaux par le
dosage des anticorps. Il est admis qu’une personne est protégée contre la maladie due à un
type particulier de pathogène lorsqu’elle possède des anticorps spécifiques à une certaine
concentration (seuil de protection), fixée soit par l’OMS, soit par le fabricant.
Mais le taux d’anticorps n’est pas le reflet fidèle de l’immunité globale de l’organisme.
Certaines personnes vaccinées semblent toujours protégées, même si le taux d’anticorps a
diminué ou a disparu, grâce à l’immunité à médiation cellulaire qui joue un rôle dans
l’induction d’une immunité protectrice (Galazka A, 1993a). La présence d’anticorps sériques
peut aussi signifier que l’individu a déjà rencontré le micro-organisme, en dehors de la
vaccination.
Le niveau de protection dépend non seulement de la quantité d’anticorps mesurée mais

aussi de leur affinité, de leur classe et de leur capacité à fixer le complément (Cutts F, 1993;
Galazka A, 1993a). Enfin, la concentration d’anticorps chez un sujet donné ne reflète pas
toujours son degré d’immunisation primaire quand une exposition ultérieure au
microorganisme a joué le rôle de rappel (Galazka A, 1993a). Les techniques sérologiques
utilisées ne permettant pas de distinguer les anticorps induits par contact avec le
microorganisme de ceux induits par la vaccination.
I.3.5 Réponses vaccinales des nourrissons aux vaccins du PEV
Les études sur la question de la réponse vaccinale des enfants infectés par le VIH sont
assez discordantes selon les valences vaccinales. Cependant, d’une manière générale, ces
études suggèrent fortement que les enfants infectés par le VIH-1, qu’ils soient sous
traitement antirétroviral ou non, répondent moins bien aux vaccinations que les enfants non
infectés. La réponse vaccinale des enfants infectés par le VIH est liée à l’âge à la vaccination
et au statut immunitaire (pourcentage de CD4 et charge virale) (Rousseau MC et al, 1999;
Moss WJ et al, 2003; Pancharoen C et al, 2004).
Le rôle de la malnutrition protéino-énergétique sur la réponse aux vaccins du PEV n’est pas
très bien connu. Certaines études ont montré que le taux de séroconversion était le même
chez les enfants souffrant de malnutrition que bien alimentés, mais les enfants sous
alimentés produisent tardivement et à des taux faibles les IgG sécrétoires (Galazka A,
1993a). Selon les recommandations du PEV, il faut vacciner en priorité les enfants sous
alimentés car la rougeole entraîne un risque de complications importantes et aggrave l’état
nutritionnel.
21
a) Poliomyélite (vaccin polio oral trivalent – VPO)
- Chez les enfants non infectés par le VIH, une analyse des informations accumulées
dans les pays en développement montre que la réponse vaccinale est très variable.
Après 3 ou 4 doses de VPO, les taux de séroconversion sont de 73% (de 36 à 99%)
pour le sérotype 1, de 90% (de 71 à 100%) pour le sérotype 2 et de 70% (de 40 à
99%) pour le type 3. Certaines études suggèrent que la souche vaccinale de type 2
et d’autres pathogènes entériques interfèrent souvent avec les types 1 et 3, ce qui
expliquerait les taux de séroconversion plus faibles pour le sérotype 3 puis pour le
sérotype 1 (Robertson S, 1993).
- Chez les enfants infectés par le VIH, une étude menée en République Démocratique
du Congo (ex Zaïre) a montré que 97% de 48 enfants vaccinés à moins de 4 mois
avaient développé une réponse vaccinale satisafaisante (Ryder RW et al, 1993). Ce
résultat, très intéressant, peut être la conséquence de la circulation du virus sauvage
dans le pays au moment de l’étude.
b) Diphtérie - tétanos - coqueluche (DTC)
- Chez les enfants non infectés par le VIH, 94 à 100% des enfants présentent une
séroconversion pour la diphtérie et le tétanos avec des titres d’anticorps supérieurs à
100 mUI/ml après des trois premières doses du vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche
(DTC). Mais il existe des différences selon les études en ce qui concerne la durée de
l’immunité induite par la primo vaccination pour la diphtérie. Le type de vaccin, le
schéma vaccinal et le niveau d’exposition aux corynébactéries peuvent expliquer en
partie cette situation (Galazka A, 1993c; Galazka A, 1993b). Dans une étude incluant
221 enfants sénégalais chez qui les vaccins contre la diphtérie, le tétanos, la
coqueluche, la poliomyélite et l’hépatite B avaient été administrés en trois doses à 1
mois d’intervalle à partir de l’âge de 3 à 5 mois, les auteurs ont montré que 86% des
enfants présentaient pour la réponse au vaccin contre la coqueluche des titres
d’agglutinines supérieurs à 10 (seuil de positivité), quatre mois après la primo
vaccination (Relyveld E et al, 1991). Cette protection décroît avec le temps comme
l’ont montré dans une autre étude Grimpel et al. Chez 360 enfants français ayant
reçu quatre doses (primo vaccination et rappel à 18 mois) de diphtérie tétanos
coqueluche (germe entier) et testés entre 0,5 et 158 mois après cette série de
vaccination les titres d’anticorps contre les différents antigènes Bordetella pertussis
décroissaient rapidement au cours des 60 premiers mois (Greco D et al, 1996;
Grimprel E et al, 1996; Gustafsson L et al, 1996).
22
- Chez les enfants infectés par le VIH, une revue de la littérature (Rousseau MC et al,
1999; Moss WJ et al, 2003) montre que la proportion des sujets développant des
titres d’anticorps protecteurs varie, selon les études, de 40 à 100% pour ces vaccins.
L’immunité contre le tétanos est plus proche de celle des enfants non infectés du
même âge alors que l’immunité de la diphtérie est beaucoup plus faible (Pancharoen
C et al, 2004). En République Démocratique du Congo (ex Zaïre), 96% de 48 enfants
infectés par le VIH et âgés de moins de 4 mois avaient développé une réponse aux
vaccins contre le tétanos, mais seulement de 71% pour le vaccin contre la diphtérie
(Ryder RW et al, 1993). Concernant la coqueluche, une étude en Italie montrait que
75% de 12 enfants âgés de 6 à 107 mois infectés par le VIH1 avaient développé des
anticorps à la suite d’une vaccination par un vaccin acellulaire contre la coqueluche,
mais avec une moyenne géométrique des titres d’anticorps plus faible que chez les
enfants non infectés (de Martino M et al, 1997).
c) Rougeole
- Chez les enfants non infectés par le VIH, les taux de séroconversion se situent entre
80 et 90% après une vaccination réalisée à l’âge de 9 mois. Les anticorps ont été
retrouvés 8 à 16 ans après la vaccination chez 85% des sujets même en l’absence
d’une nouvelle exposition (Cutts F, 1993).
- Chez les enfants infectés par le VIH, la prévalence des anticorps après la vaccination
contre la rougeole chez les enfants infectés par le VIH varie de 17% à 100%, avec
une médiane de 60%. Cette large variation de la réponse vaccinale est fonction de
l’âge à l’immunisation, du nombre de doses reçues, du test biologique utilisé, du délai
depuis la dernière vaccination et du niveau d’immunodépression au moment de la
vaccination (Moss WJ et al, 2003). En RDC (ex Zaïre), 65% des 48 enfants avaient
des anticorps 3 mois après la vaccination anti-rougeoleuse faite à l’âge de 9 mois. Le
temps médian de perte d’anticorps contre la rougeole chez les sujets infectés par le
VIH était d’environ 30 mois (al-Attar I et al, 1995).
Une étude au Brésil chez 21 enfants infectés par le VIH1 et 29 non infectés, âgés de
15 mois à 13 ans, ayant reçu en routine au moins deux doses de vaccin ou au moins
une dose de vaccin avant le premier anniversaire, a montré que la proportion
d’enfants avec des titres d’anticorps supérieurs ou égaux à 50 mUI/ml (test de
neutralisation sur plaques) était de 57% chez les enfants infectés et 100% chez les
enfants non infectés (Lindgren-Alves CR et al, 2001).
23
En Ouganda, une étude incluant 243 enfants infectés et non infectés par le VIH âgés
de 17 à 41 mois vaccinés contre la rougeole à l’âge de 9 mois, a montré que la
proportion des sujets présentant un titre d’anticorps supérieur ou égal à 15 ELISA
UI/ml était de 48% (24/50) chez les sujets infectés et de 63% (121/193) chez les
enfants non infectés. La malnutrition était significativement associée à une mauvaise
réponse anticorps contre le vaccin antirougeoleux (Waibale P et al, 1999).
Les travaux menés chez des enfants infectés par le VIH sous multithérapies
antirétrovirales suggèrent l’intérêt d’une revaccination contre la rougeole et le tétanos
après la restauration immunitaire (Melvin AJ et al, 2003; Farquhar C et al, 2009).
24
I.4 Objectifs de la thèse

Notre travail s’intègre dans le contexte évolutif de l’application des recommandations de
l’OMS sur le dépistage de l’infection VIH, le traitement antirétroviral et la vaccination des
nourrissons exposés au VIH (WHO, 2008a; WHO, 2010b; WHO et al, 2011).
L’évolution de ces recommandations résulte de la synthèse des connaissances issues

d’essais cliniques randomisés ou d’études observationnelles conduits dans les pays
développés, mais également de plus en plus souvent, menées dans les pays à forte
prévalence.
L’évaluation des difficultés, des contraintes et des aspects positifs de leur mise en œuvre en
routine dans les pays à ressources limitées est essentielle pour l’efficacité des programmes
et leur appropriation par les utilisateurs.
Nous allons décrire quelques aspects originaux d’un programme de recherche, basé sur une
enquête transversale réalisée entre 2004 et 2006 dans des hôpitaux des deux principales
villes du Cameroun, Douala et Yaoundé et dans un hôpital de Bangui en République
Centrafricaine, et sur une cohorte interventionnelle mise en place à Douala et Yaoundé, à
partir de novembre 2007.
Le but est de mettre à la disposition des autorités de ces pays et de la communauté

scientifique, des données opérationnelles qui pourront peut-être faciliter le passage à
l’échelle de l’application des nouvelles recommandations de l’OMS de prise en charge des
nourrissons nés de mères infectées par le VIH.
Nous allons tenter d’apporter, par une approche épidémiologique, des réponses à quelques
unes des questions qui se posent actuellement sur la mise en œuvre de ces
recommandations.
a) Quelle est la faisabilité du dépistage précoce de l’infection VIH chez les

nourrissons nés de mères infectées par le VIH au Cameroun ?
Le dépistage précoce de l’infection VIH chez l’enfant, n’a d’intérêt que si le résultat est rendu
au parent ou au tuteur légal, pour initier rapidement la prise en charge médicamenteuse si
l’enfant est infecté ou rassurer les parents s’il ne l’est pas. Nous allons :
- décrire l’ensemble du processus de dépistage, depuis la naissance jusqu’au rendu des
résultats à la famille
- identifier les facteurs associés à un processus incomplet (absence ou retard à la
réalisation du test, retard de rendu du résultat avant l’âge de 6 mois).
25
b) Quelle est la faisabilité de l’initiation précoce du traitement antirétroviral chez

les nourrissons infectés par le VIH au Cameroun ?
Une initiation précoce systématique d’une multithérapie antirétrovirale chez des enfants
apparemment en bonne santé peut susciter un refus ou un retard de la part des parents
d’enfants concernés, en raison notamment des interrogations et du regard de l’entourage
sur le cas d’un enfant recevant un traitement continu bien que ne semblant pas malade. En
outre, les difficultés d’administration et des phénomènes d’intolérance peuvent aboutir à un
défaut d’observance, l’inefficacité ou l’arrêt des traitements. Très peu de données existent
dans le contexte opérationnel des pays à ressources limitées. Nous allons :
- décrire la fréquence et les facteurs associés à une initiation suboptimale du
traitement antirétroviral précoce (retard à la mise sous ARV).
- étudier la mortalité au cours de la première année de vie
c) Le niveau de réponse humorale aux vaccins administrés dans le cadre du PEV

est-il similaire chez les enfants infectés et enfants non infectés par le VIH ?
Les études réalisées suggèrent fortement une faible réponse humorale chez les enfants
infectés par le VIH. Peu d’études ont été réalisées dans le contexte de la pratique de routine
du PEV dans les pays à ressources limitées avec leurs particularités (co-infections,
malnutrition, difficultés logistiques). Nous allons :
- comparer les niveaux de persistance d’anticorps post-vaccinaux chez les enfants
infectés et non infectés par le VIH nés de mères séropositives pour le VIH à distance
de la vaccination.
- rechercher les facteurs associés à une persistance inadéquate des anticorps post-
vaccinaux selon chaque antigène vaccinal.
Ces trois questions seront abordées dans les chapitres III à V, en adoptant un plan commun
comportant : une présentation succincte des méthodes utilisées, les principaux résultats, la
discussion et la conclusion en renvoyant pour certains détails aux publications en annexe.
Le chapitre VI, portera sur une discussion générale mettant en rapport nos résultats avec la
littérature scientifique afin de tirer si possible les leçons qui s’imposent et d’ouvrir des
perspectives. Nous situerons les résultats de notre travail par rapport à l’état des
connaissances et aux questions qui nous restent à étudier en vue de faciliter l’accès
universel aux traitements antirétroviraux des nourrissons et enfants infectés par le VIH.
26
Chapitre II : Sources de données
27
Les données utilisées dans cette thèse ont été collectées dans le cadre de deux études :
ACIP-EPIPEV et ANRS 12140-PEDIACAM.
L’étude ACIP-EPIPEV, financée par les Actions Concertées Inter-Pasteuriennes (ACIP)

entre 2004 et 2006, portait sur la réponse aux vaccins du PEV des enfants âgés de 18 à 36
mois infectés par le VIH ou non et nés de mères séropositives pour le VIH.
Les résultats obtenus suite à cette étude ont soulevé des questions dont certaines ont été
prises en compte dans l’élaboration de l’étude ANRS-PEDIACAM. En particulier, la
constitution d’un groupe témoin d’enfants nés de mères séronégatives pour le VIH, le suivi
des enfants dès la naissance et la prise en compte des traitements antirétroviraux précoces
qui vont certainement améliorer l’espérance de vie des enfants infectés et justifier plus
encore d’évaluer la réponse vaccinale. L’étude ANRS-PEDIACAM est en cours et est
financée par l’Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les Hépatites Virales (ANRS).
Elle associe aux questions précédentes, l’évaluation de l’accès précoce aux antirétroviraux
des nourrissons infectés par le VIH.
II.1 Mon implication dans les projets de recherche

J’ai assuré dans les deux études susmentionnées un rôle de coordination. D’abord
Coordinateur au Cameroun de l’étude ACIP-EPIPEV, avec le Docteur Ionela Ngouandika
(Institut Pasteur de Bangui) et le Docteur Laurence Baril (Institut Pasteur de Paris), Je suis
actuellement Coordinateur Sud de l’étude ANRS-PEDIACAM avec Professeur Albert FAYE,
Coordinateur Nord (Hôpital Robert Debré, Paris).
Sur le plan pratique, j’ai participé aux différentes étapes du processus de préparation des
protocoles de ces études. Ensuite, je me suis chargé de la mise en place, du suivi et de la
valorisation.
Concernant la mise en place, j’ai assuré toutes les démarches nécessaires pour l’obtention
des autorisations réglementaires (autorisation du Comité National d’Ethique du Cameroun,
l’autorisation administrative du Ministère de la Santé Publique pour le démarrage des
recherches et l’avis des associations des personnes vivant avec le VIH). Puis, j’ai mené les
contacts avec les administrations des différents hôpitaux participants pour le lancement des
activités. Enfin, j’ai préparé les procédures de mise en place et de suivi du projet, participé à
la conception des cahiers d’observation et au recrutement du personnel dédié à l’activité de
recherche, à la commande du matériel et des équipements.
Pour le suivi des activités, je suis chargé régulièrement de l’organisation et de la conduite :
28
- des visites de supervision dans les sites participants afin de s’assurer du respect des
procédures dans le déroulement des activités
- des réunions entre différentes équipes impliquées et le Promoteur pour faire le point
sur l’avancement des activités et veiller au respect des objectifs (réunions
téléphoniques mensuelles, réunions trimestrielles du comité de pilotage, réunions
annuelles du comité scientifique)
- la gestion du personnel dédié
Par rapport à la valorisation, j’assure la vérification de la qualité des données, les analyses
statistiques et la préparation des drafts d’articles et de communications. Ces derniers sont
ensuite envoyés aux partenaires pour recueillir les différentes contributions afin de finaliser le
document et procéder à sa soumission.
Enfin, je m’assure toujours que les résultats de nos recherches sont discutés avec les
autorités de santé en vue de faciliter le processus d’appropriation et de vulgarisation.
29
II.2 Etude ACIP-EPIPEV : Comparaison de la réponse aux

vaccins utilisés dans le Programme Elargi de Vaccination
(PEV) chez les enfants infectés et non infectés par le VIH-1
en Afrique sub-saharienne
II.2.1 Objectifs
L’objectif principal était d’évaluer le rôle de l’infection VIH par transmission verticale sur la
réponse aux vaccins utilisés dans le Programme Elargi de Vaccination (PEV) chez les
enfants âgés de 18 à 36 mois vivant au Cameroun et en République Centrafricaine (RCA). Il
s’agissait plus spécifiquement de :
- Quantifier et comparer la persistance des anticorps aux vaccins du PEV (vaccin

contre la poliomyélite, la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la rougeole) chez les
enfants infectés et non infectés par le VIH.
- Etudier l’influence des caractéristiques cliniques et biologiques des enfants sur la

relation entre l’infection VIH-1 et la réponse des enfants aux vaccins utilisés dans le
PEV.
II.2.2 Schéma de l’étude
Il s’agissait d’une étude transversale multicentrique portant sur deux groupes d’enfants nés
de mères séropositives pour le VIH. Ces enfants étaient inclus et suivis dans quatre
structures hospitalières au Cameroun : le Centre Mère et Enfant de la Fondation Chantal
Biya (CME-FCB), le Centre d’Animation et d’Action Sanitaire et Sociale (CASS), le Centre
Hospitalier d’Essos (CHE) à Yaoundé et l’Hôpital Laquintinie à Douala (HLD) et dans un site
en République Centrafricaine : le Centre Hospitalier National et Universitaire - Hôpital
Pédiatrique à Bangui. L’ensemble a été conduit, sous la coordination du Centre Pasteur du
Cameroun, de l’Institut Pasteur de Bangui et de l’Institut Pasteur de Paris.
II.2.2.1 Critères d’inclusion
- Enfants nés de mères séropositives pour le VIH, nés à terme (≥37 semaines de
grossesse), âgés de 18 à 36 mois et non allaités depuis 6 mois ou plus au moment
de l’inclusion dans l’étude.
- infectés (Groupe 1) ou non infectés (Groupe 2) par le VIH-1, sur la base d’une
sérologie VIH réalisée à partir du 15e mois de vie.
- ayant reçu, avant l’âge d’un an, au moins 3 doses de vaccins contre la diphtérie, le
tétanos, la coqueluche, la poliomyélite (vaccin oral) et le vaccin rougeole, certifiés par
le carnet de vaccination,
30
- consentement écrit par l’un des parents ou le représentant légal.
Les enfants ayant reçus une corticothérapie, une transfusion sanguine ou des
immunoglobulines dans les 3 mois précédant la proposition de participation à l’étude
n’étaient pas inclus (Figure II-1).
Enfants infectés par le VIH par Enfants non infectés par le VIH nés de
transmission verticale mères séropositives pour le VIH
GROUPE 1 GROUPE 2
- âge compris entre 18 et 36 mois

- Nés à terme (=37 semaines de grossesse)
- Avoir reçu avant l’âge d’un an et certifié
par le carnet de vaccination :
- 3 doses de vaccins contre la
diphtérie, le tétanos, la coqueluche
et la poliomyélite
- une dose de rougeole
Un ou plusieurs événements suivants

dans les 3 derniers mois précédant :
- Corticothérapie longue
NON
- Transfusion sanguine, OUI INCLUSION
- Immunoglobulines
- Notion de rougeole
- Allaitement maternel
NON
Proposition de participation / signature du consentement par l’un des parents ou le tuteur légal
INCLUSION
Evaluations clinique et biologique
Figure II-1 : inclusion d’enfants dans EPIPEV, 2004-2006, Cameroun et RCA
II.2.2.2 Origine des vaccins utilisés dans le PEV au Cameroun et en RCA
L’approvisionnement en vaccins dans les Programmes de vaccination au Cameroun et en

RCA répond aux procédures des « marchés publics » avec de nombreux fournisseurs qui
interviennent dans le domaine. Les enfants concernés par cette étude ont été vaccinés entre
2002 et 2004. A cette époque, les principaux fournisseurs de vaccins aux Programmes des
deux pays étaient :
- Serum Institute of India et Aventis Pasteur : le vaccin contre la diphtérie, le tétanos
et la coqueluche
- Chiron vaccines Sienna Italy et Aventis Pasteur : le vaccin polio oral trivalent
31
- Serum Institute of India : le vaccin contre la rougeole
II.2.3 Recueil des données
Un questionnaire standardisé a été administré à tous les parents ou tuteurs d’enfants

répondant aux critères d’inclusion par le médecin. Les enfants ont été examinés pour
compléter les données sociodémographiques, les antécédents familiaux de maladie à
prévention vaccinale, les paramètres anthropométriques, les symptômes et signes cliniques
et les traitements en cours au moment de l’inclusion des enfants dans l’étude. Ensuite, un
prélèvement sanguin unique (d’environ 10 ml chez les enfants infectés par le VIH et 7 ml
chez les enfants non infectés) a été effectué et transmis après étiquetage anonyme aux
laboratoires des Instituts Pasteur pour les analyses biologiques prévues dans le cadre de
l’étude. A ce niveau, les aliquots ont été systématiquement fait pour le titrage des anticorps
contre les différents antigènes du PEV et conservés à -20°C.
II.2.4 Evaluation de la réponse humorale aux vaccins du PEV
Le titrage des anticorps contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite (types 1, 2 et 3) et la

rougeole a été effectué localement dans chacun des sites coordinateurs (Centre Pasteur du
Cameroun et Institut Pasteur de Bangui). Une partie des sérums a été envoyé au Centre
National de Référence de la coqueluche et autres Bordetelloses à l’Institut Pasteur de Paris
pour la recherche des anticorps contre la coqueluche. Tous les échantillons ont été testés en
duplicates et le résultat était la moyenne des deux déterminations. Les seuils de
séropositivité choisis pour chaque antigène vaccinal comme seuil de protection
correspondaient à ceux fournis par le fabricant du kit ou par l’OMS. La réponse vaccinale a
été considérée comme adéquate si elle était égale ou supérieure à ce seuil, inadéquate si
elle était sous ce seuil.
Diphtérie et tétanos
Les anticorps contre la diphtérie et le tétanos ont été mesurés en utilisant un test ELISA
(Diphtheria ELISA IgG test kit et Tetanus ELISA IgG-Genzyme Virotech, Rüsselsheim,
Germany). Les sérums avec un titre d’anticorps ≥100 mUI/ml ont été considérés comme
positifs, c’est-à-dire conférant une protection immunitaire.
Coqueluche
Deux types d’anticorps ont été analysés :
- Les agglutinines (AGG) détectées par la technique de microagglutination classique. Ce

sont des anticorps agglutinant les bactéries. Ces agglutinines regroupent les anticorps
32
contre les fimbrae, la pertactine et autres autotransporteurs. Les résultats positifs ont été
définis par les valeurs égales ou supérieures à la valeur de la 1ère dilution testée (1/20
dilution). Les titres positifs ont été considérés comme les signes d’une infection en
l’absence d’une dose de rappel entre les deux dernières années avant le prélèvement.
- Les anticorps contre la toxine pertussique (TP), spécifique à B. pertussis (Simondon F et

al, 1998) détectés par une technique ELISA. Le sérum était considéré positif si le taux
d’anticorps était supérieur à 25 EU/ml. Ces anticorps anti-TP ne persistent pas plus de 2
ans après administration du vaccin à germe entier de la coqueluche. De plus, les titres
d’anticorps anti-TP>100EU/ml ont été considérés comme prédictif d’une récente infection
avec B. pertussis, en l’absence d’une dose de rappel faite dans les deux ans avant la
collecte de l’échantillon analysé (Edwards KM et al, 2004).
Rougeole
Les anticorps contre le vaccin de la rougeole ont été initialement mesurés à l’aide d’un kit
commercial ELISA (Enzygnost Anti-measles virus/IgG, Dade Behring, Marburg, Germany)
dans lequel les plaques sont cotées avec le virus rougeoleux inactivé (Scott S et al, 2005).
L’antisérum de référence contre la rougeole (code #92/648, National Institute for Biological
Standards and Control (NIBSC), Hertfordshire, UK) a été utilisé pour calibrer l’analyse. Les
résultats étaient classés comme négatif (∆OD < 100 mUI/ml) ou équivoque (100 ≤ ∆OD ≤
335 mUI/ml) ou positif (∆OD> 335 mUI/ml). Parce que le pourcentage des échantillons
positifs était faible dans les deux groupes avec cette technique (16,0% et 62,3% d’enfants
infectés par le VIH et non infectés par le VIH, respectivement), tous les échantillons ont été
re-testés en utilisant un autre test (Measles IgG capture EIA, Microimmune Ldt, Brentford,
UK) (Cohen BJ et al, 2006). Ce test qualitatif a été réalisé par le laboratoire de virologie du
CHU de Caen, laboratoire associé au Centre National de référence de la rougeole.
Brièvement, les plaques étaient cotées avec les anti-IgG humain et une nucléoproteine
récombinante avec l’antigène rougeole a été utilisée pour détecter les anticorps spécifiques
contre la rougeole. Les sérums ont été considérés positifs aux IgG contre la rougeole si la
DO était 1,25 fois plus élevé que la moyenne des DO des 3 puits de contrôle négatifs.
Poliomyélite
Les titres d’anticorps neutralisants contre chaque type de poliovirus ont été mesurés en
utilisant un test de séroneutralisation basé sur une procédure recommandée par l’OMS
(WHO/EPI, 1997). La puissance du sérum de référence maison (identique dans les deux
sites) a été testée en parallèle avec le 2e réactif international de référence pour les virus
vivants atténués (code #66/202, NIBSC) afin que le résultat puisse être converti en unités
33
internationales (UI). Les dilutions en double du sérum allant de 1/8 à 1/1024 ont été
incubées. Le titre d’anticorps neutralisant était la dernière dilution du sérum qui avait protégé
50% des cellules en culture. La détection d’anticorps à la dilution 1:8 était considérée
positive pour le sérotype de poliovirus (équivalent de 0,6 UI pour poliovirus 1, 1,1 UI pour
poliovirus 2 et 0,3 UI pour poliovirus 3). La moyenne géométrique des titres de chaque type
de poliovirus était calculée en UI pour tous les échantillons.
II.2.5 Autres analyses biologiques
Les analyses biochimiques (transaminases, amylasémie et protidémie), charge virale et

numération des lymphocytes TCD4, TCD8 et TCD3 ont été réalisées. En dehors des
résultats de la sérologie vaccinale, tous les autres résultats biologiques ont été directement
rendus aux cliniciens pour la prise en charge des enfants prélevés à l’inclusion.
II.2.6 Estimation de la taille des groupes
L’hypothèse initiale était basée sur un pourcentage de réponse adéquate (au-dessus du

seuil de protection attendu pour chaque valence) chez les enfants nés de mères
séropositives de : 95% chez les enfants non infectés et 70% chez les enfants infectés. Un
ajustement de Bonferroni a été effectué afin de tenir compte des tests multiples (n = 6, alpha
= 0,05/6 = 0,008). Avec un risque alpha = 0,008, une puissance à 80%, et un test bilatéral, il
fallait inclure 63 enfants par groupes.
II.2.7 Nombre de sujets inclus dans l’étude ACIP-EPIPEV
Au total, 177 enfants étaient éligibles, parmi lesquels 129 ont été inclus entre novembre
2004 et Mai 2005 : 51 enfants infectés par le VIH (groupe 1) et 78 non infectés par le VIH
nés de mères séropositives pour le VIH (groupe 2) (Figure II-2). La puissance recalculée sur
les hypothèses initiales de 95% et 70% est un peu plus faible que prévu : 76%.
34
Groupe infecté VIH+ Groupe non infecté VIH-
Pré—inclusion
Bangui Yaoundé, Douala Bangui Yaoundé, Douala

16 38 88 35
Inclusion
Bangui Yaoundé, Douala Bangui Yaoundé, Douala

16 35 44 34
51 VIH+ 78 VIH-
Total
129 enfants inclus
Figure II-2 : Diagramme décrivant l’inclusion d’enfants, EPIPEV, 2004-2006, Cameroun

et RCA
35
II.3 Etude ANRS 12140-PEDIACAM : Impact des

multithérapies antirétrovirales et du PEV sur l’évolution
des nourrissons infectés par le VIH suivis au Cameroun
II.3.1 Objectifs
- Evaluer la faisabilité des multithérapies antirétrovirales précoces chez les nourrissons

infectés par le VIH au Cameroun diagnostiqués avant l’âge de 7 mois
- Evaluer la réponse de ces nourrissons aux vaccins du Programme Elargi de

Vaccination (PEV).
II.3.2 Schéma de l’étude
Il s’agit d’une étude de cohorte prospective interventionnelle d’enfants nés de mères

séropositives et séronégatives pour le VIH suivis jusqu’à l’âge de 5 ans, constitués de deux
groupes d’enfants infectés (suivis depuis la naissance ou suivis depuis un diagnostic de
l’infection VIH effectué avant l’âge de 7 mois), et de deux groupes témoins d’enfants non
infectés suivis depuis la naissance (nés de mères séropositives ou nés de mères
séronégatives pour le VIH).
Cette étude associe plusieurs institutions hospitalières et de recherche (Figure II-3) :
• Au Cameroun : le Centre Pasteur du Cameroun (CPC), le Centre Mère et Enfant de

la Fondation Chantal Biya (CME-FCB), le Centre Hospitalier d’Essos (CHE) à
Yaoundé et l’Hôpital Laquintinie de Douala (HLD). Ces structures reçoivent par le
système de référence, les enfants infectés par le VIH ou très sévèrement malades
identifiés dans les structures sanitaires satellites.
• En France, y participent les équipes de l’Institut Pasteur de Paris et quelques

investigateurs de l’Enquête Pédiatrique Française (EPF) dont l’appui porte sur les
volets virologique, immunologique, méthodologique et clinique.
L’organisation et les interactions entre les différentes équipes ont été mises en place dans le
cadre d’autres projets de recherche (Programme Pilote de Santé Publique (PPSP) de
réduction de la TME du VIH (2000-2004), sur un financement de la Fondation Glaxo Smith
Kline et projet sur la comparaison de la réponse aux vaccins utilisés dans le programme
élargi de vaccination chez les enfants infectés et non infectés par le virus de
l’immunodéficience humaine (2004-2006), sur un financement des Actions Concertées Inter
Pasteuriennes) mais aussi de la collaboration inter-hospitalière (Programme ESTHER entre
36
l’Hôpital Robert Debré, Paris et l’Hôpital Laquintinie à Douala et l’Hôpital Armand Trousseau,
Paris et le CME-FCB et le CHE à Yaoundé).
II.3.2.1 Inclusions et suivi des nourrissons
L’étude comporte deux phases (Figure II-4):
Phase I : de la première semaine de vie à l’âge de 14 semaines
- Nourrissons exposés au VIH : Tous les enfants nés de mères séropositives pour le
VIH dans les maternités des sites participants ou reçus dans leurs services de pédiatrie
avant l’âge de 7 jours étaient éligibles. Pour être inclus, les parents devaient signer le
consentement de participation à la phase I de l’étude.
- Nourrissons non exposés au VIH : A chaque nourrisson nés de mères séropositives

inclus, était apparié un nourrisson né de mère séronégative pour le VIH (en tenant
compte du site de l’étude et du sexe de l’enfant) identifié parmi les accouchements
suivant celui de la mère séropositive pour le VIH ou parmi les nouveau-nés reçus en
consultation pédiatrique.
Ces paires de nourrissons étaient suivies jusqu’à l’âge de 14 semaines et recevaient les
vaccins prévus selon le calendrier national du PEV de routine au Cameroun : une dose de
vaccin BCG et de vaccin polio oral (VPO) à la naissance, trois doses de vaccin contre la
diphtérie, le tétanos et la coqueluche (germe entier) (DTCoq), de VPO, de vaccin contre
hépatite B (HB) et contre Haemophilus influenzae sérotype b à 6, 10 et 14 semaines.
Les nourrissons nés de mères séropositives pour le VIH bénéficiaient d’un test de dépistage
du VIH précoce réalisé par PCR à 6 semaines et les résultats étaient disponibles au cours
de la visite suivante. Les parents de nourrissons présentant un résultat positif ou douteux
recevaient très rapidement un appel téléphonique afin de déclencher le processus de prise
en charge et/ou de confirmation du précédent résultat. Les enfants allaités disposant d’un
premier résultat négatif étaient également prélevés 6 semaines après le sevrage afin de
confirmer ou non le résultat du premier test VIH.
Phase II : suivi prolongé jusqu’à l’âge de 5 ans
L’inclusion dans cette phase portait, d’une part, sur une partie des enfants infectés et non
infectés inclus en phase I, et, d’autre part, sur un groupe d’enfants infectés non inclus en
phase I, mais diagnostiqués pour le VIH avant l’âge de 7 mois
Parmi les enfants inclus en phase I, les enfants éligibles pour le suivi prolongé à partir de 14
semaines étaient :
37
- Tous les enfants infectés par le VIH : si leurs parents acceptaient de signer le
consentement de participation pour le suivi prolongé dans cette étude.
- un sous-échantillon d’enfants non infectés nés de mères séropositives,

sélectionnés par une procédure d’appariement de fréquence, basée sur les mêmes
caractéristiques qu’à la phase I, de manière à obtenir un nombre à peu près équivalent
au nombre d’enfants infectés
- un sous-échantillon d’enfants nés de mères séronégatives, sélectionnés par la

même procédure d’appariement de fréquence pour le groupe précédent, de manière à
obtenir un nombre à peu près équivalent au nombre d’enfants infectés
En outre, tout enfant diagnostiqué pour le VIH avant l’âge de 7 mois, dans les trois hôpitaux
participant à Pediacam pendant la même période, quel que soit le motif de diagnostic, était
éligible pour être inclus dans le suivi prolongé jusqu’à 5 ans, sous réserve du consentement
parental.
Le Centre de Coordination de l’étude recherchait régulièrement les enfants non revenus aux
différentes visites et procédait, avec les cliniciens, aux relances téléphoniques. Certains
bénéfices étaient proposés aux familles de nourrissons pour leur participation à l’étude,
comme la gratuité des consultations médicales et des analyses biologiques non directement
liées à l’étude, la fourniture des vaccins recommandés mais non intégrés dans le PEV, le
remboursement des frais de transport et l’appui en lait artificiel pour les familles ayant choisi
ce type d’alimentation pour leur enfant.
II.3.2.2 Méthode de détermination du statut VIH des nourrissons en phase I
Sur les sites de Yaoundé, le sang total était recueilli dans un tube EDTA avant d’être
transféré au laboratoire de virologie du CPC. Les échantillons étaient testés par PCR en
temps réel (Biocentric HIV charge virale) utilisant la méthode de Taqman selon une
technique maison validée par l’ANRS. Sur le site de Douala, les prélèvements de sang ont
été recueillis sur des papiers filtres (Dried Blood Spot-DBS) selon la procédure standard
décrite et transférée au laboratoire du Programme National de Lutte contre le VIH à
Mutengene. Plus tard et pour réduire les délais entre les prélèvements et le rendus des
résultats, un échantillon de DBS a été envoyé au CPC à Yaoundé où le test Biocentric a été
utilisé pour la recherche de l’ADN proviral. Tous les échantillons étaient également passés
en sérotypie afin de déterminer le groupe du VIH.
38
II.3.2.3 Description de l’intervention
Un traitement antirétroviral était proposé systématiquement à tous les nourrissons infectés.

En première ligne, ce traitement comportait :
- En cas de non exposition de l’enfant aux antirétroviraux pendant la grossesse,

à l’accouchement ou en post partum ou exposition aux ARV n’est pas connue :
deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase inverse (INTI) et un
inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase inverse (INNTI) en accord
avec les recommandations nationales camerounaises sur l’utilisation de la thérapie
antirétrovirale : AZT (Zidovudine) ou D4T (Stavudine) si anémie avec un taux
d’hémoglobine < 10g/dL pendant les premières semaines jusqu’à correction de
l’anémie puis switch AZT) + 3TC (Lamivudine) + NVP (Névirapine)
- En cas d’exposition de l’enfant à la névirapine ou à tout autre INNTI, pris par la

mère ou le nourrisson dans le cadre d’un traitement pour la mère ou de la
PTME : un inhibiteur de la protéase (lopinavir/ritonavir) à la place de l’inhibiteur non
nucléosidique de la reverse transcriptase.
Les vaccins du PEV ont été planifié pour tous les nourrissons inclus selon le calendrier
vaccinal national du Cameroun complété par les vaccins DTCoq, VPO, conjugués contre
l’Haemophilus influenzae de type b et hépatite B (rappels), des vaccins Rougeole-Oreillons-
Rubéole, Meningo AC, Pneumo 23, typhim selon le calendrier joint en annexe (
Tableau I-1; Tableau VIII-5, annexe 1).
Ces interventions étaient gratuites pour les nourrissons inclus dans l’étude Pediacam. Les
traitements antirétroviraux fournis gratuitement par le Gouvernement de la République du
Cameroun avec l’aide des bailleurs de fonds et les vaccins financés par l’ANRS. A côté de
cette intervention, a été également développé grâce au financement de la Fondation TOTAL,
d’autres actions (appui en alimentation, en analyses biologiques, médicaments essentiels,
vaccins et construction des structures d’accueil) pour les nourrissons infectés par le VIH
suivis dans les sites de l’étude Pediacam mais non inclus dans l’activité de recherche. Ce qui
a énormément facilité et redynamisé la routine de la prise en charge des enfants infectés
dans ces sites.
II.3.3 Recueil des données
Les questionnaires standardisés ont été remplis par les médecins, avec l’aide de technicien
d’études cliniques, et monitorés si besoin par l’équipe coordinatrice.
39
A l’inclusion du nourrisson dans la phase I de l’étude, les données portaient sur : la mère
(âge, profession, statut marital, statut VIH de la mère et date de dépistage, antécédents
médico-chirurgicaux et obstétricaux), les conditions de l’accouchement (date et heure
d’accouchement, terme de la grossesse, mode d’accouchement, les traitements
prophylactiques de TME déjà reçus, les traitements ARV en cours si applicables, les
complications de la grossesse et de l’accouchement, les suites de couches), le père, si
possible (séropositivité connue, âge, profession, niveau d’éducation, connaissance du statut
de la mère), l’état clinique de l’enfant à la naissance (APGAR), le sexe, le poids de
naissance et le mode d’allaitement.
Au cours des visites prévues à l’âge de 6, 10 et 14 semaines, tous les parents (ou tuteurs
légaux) de nourrissons ont également répondu aux questions contenues dans une fiche
simplifiée standardisée comportant les informations sur le statut vital, l’histoire des
pathologies survenues depuis la dernière visite, les vaccins reçus depuis la dernière visite et
le mode d’alimentation du nourrissons
A l’inclusion en phase II de l’étude, tous les nourrissons, infectés et non infectés, ont été
examinés cliniquement et ont bénéficié d’un bilan biologique. A chaque visite les
informations sur l’environnement de l’enfant (familial ou autre), le mode d’allaitement, le
récapitulatif de toutes les pathologies, hospitalisations, traitements, et vaccinations
survenues entre deux visites reçues depuis la dernière visite, la recherche des effets
secondaires des traitements (attendus ou non), l’observance selon le questionnaire simplifié,
l’évaluation de l’état clinique et des paramètres anthropométriques, le récapitulatif des
analyses biologiques réalisées et les traitements antirétroviraux (ARV) et préventifs des
infections opportunistes prescrits, les motifs d’arrêt, de changement ou d’adaptation de
doses.
II.3.4 Bilans biologiques
Les prélèvements biologiques ont été effectués sur site, chez chaque enfant selon le
calendrier des visites (Figure VIII-1, annexe 3). Les analyses ont été réalisées au CPC pour
les sites de Yaoundé et pour le site de Douala, essentiellement à l’Hôpital Laquintinie. Les
résultats étaient rendus aux cliniciens pour la prise en charge des enfants. D’autres analyses
ont été regroupées afin de programmer des manipulations en différé comme les sérologies
vaccinales. Les analyses biologiques prévues :
- Hématologie : Numération Formule Sanguine (NFS), diagnostic du paludisme par goutte
épaisse (GE)
- Biochimie : ALAT (SGOT), ASAT (SGTP), Glycémie à jeun, amylasémie, bilan lipidique
(cholestérol total, cholestérol HDL, triglycérides), créatininémie ;
40
- Immunologie : Numération lymphocytaire (CD3, CD4, CD8) ;

- Virologie : charge virale (CV), test de résistance HIV si nécessaire, Hépatites B, CMV ;
- Parasitologie : examen direct des selles ;
- Sérologie PEV: diphtérie, tétanos, coqueluche, rougeole, hépatite B (HB), Haemophilus
influenzae de type b (ActHib)
D’autres analyses, non directement liées à l’étude et nécessaires pour la prise en charge de
l’enfant étaient également pris en charge à la demande des investigateurs.
Un bilan biologique était prévu à l’inclusion pour tous les nourrissons inclus en phase II.
Ensuite tous les 3 mois jusqu’à l’âge de 2 ans et enfin tous les 6 mois jusqu’à l’âge de 5 ans
pour les enfants infectés par le VIH. Chez les enfants non infectés par le VIH, le bilan était
réalisé tous les 6 mois jusqu’à l’âge de 5 ans. Au cours du premier mois suivant la mise en
route du traitement antirétroviral, un bilan biologique (NFS, Transaminases, amylase) devait
être réalisé tous les quinze jours afin d’évaluer la tolérance des traitements.
II.3.5 Effectif attendu dans l’étude ANRS-PEDIACAM
Au regard des données historiques des centres de recrutement, on s’attendait à inclure 2000
naissances d’enfants de mères séropositives sur une période de 2 ans (éligibles pour la
phase I d’inclusion). Parmi ces enfants, on s’attendait à observer 100 enfants infectés par
TME (tous éligibles pour la phase II), en se basant sur l’hypothèse d’un taux de transmission
compris entre 5 et 10% (selon les estimations pré-étude dans une population de femmes
traitées par bithérapie AZT + Névirapine pendant la grossesse). Il était donc prévu de
sélectionner 100 enfants non infectés (avec un appariement de fréquence) pour la phase II
(voir annexes 2). Enfin, nous avions prévu d’inclure 2000 nourrissons nés de mères
séronégatives, dont 100 selon sélectionnés selon la même procédure que ci-dessus et suivis
pour une période prolongée (en phase II).
Par ailleurs, nous avons estimé que 40 enfants infectés seraient recrutés directement en
phase II (à l’occasion du diagnostic de VIH avant l’âge de 7 mois), pendant la même période,
en se basant sur une revue des files actives de l’année précédant l’étude.
II.3.6 Nombre de sujets inclus et calendrier de l’étude
L’étude ANRS-PEDIACAM a démarré en novembre 2007. Les recrutements sont terminés

mais le suivi se poursuit (Figure II-4). Au total, 2050 nourrissons nés de mères séropositives
et 2050 nourrissons nés de mères séronégatives pour le VIH ont été inclus en phase I à la
date du 30 juin 2012, fin des inclusions (Figure II-5 ; Figure II-6). Le suivi et les sélections
(annexe 2) selon le protocole ont permis d’inclure 611 enfants en phase II, répartis comme
suit :
41
- Enfants infectés par le VIH suivis depuis la naissance (n=69)

- Enfants non infectés nés de mères séropositives pour le VIH (n=205)
- Enfants non infectés nés de mères séronégatives pour le VIH (n=196)
- Enfants infectés par le VIH non suivis depuis la naissance mais diagnostiqués avant
l’âge de 7 mois (n=141)
Le pourcentage de nourrissons nés de mères séropositives éligibles et non inclus en phase I

a été estimé à 18,4% sur la base des estimations effectuées entre novembre 2007 et juin
2010. Au cours de cette période, 23 622 accouchements ont été enregistrés dans les trois
maternités des sites impliqués dans Pediacam dont 1743 accouchements de mères
infectées par le VIH. Parmi elles, 1422 ont accepté de participer à l’étude (Figure II-5).
Figure II-3 : Interactions entre les différentes équipes impliquées dans l’étude ANRS-
PEDIACAM
42
Naissan ce S6 S10 5 ans

S 14
J0 – J3
PEV PEV PEV PEV

D ép istag e p réco ce(D P ) Résu ltat DP C o n firm atio n résu ltat
(si n é d e m ère V IH+ ) S i DP + , co n firm atio n B ilan in clu sio n id en tiq u e
p o u r to u s les g ro u p es
R e c ru te m e n t
sur 2 ans
1 0 0 e n fa n ts in fe c té s n é s
d e m è re s V IH + (G ro u p e 1 i)
Ap p a rie m e n t fré q u e n c e
E2n0fa00 e nnfts
n ts és
d en émsèdree s •S ite
m è re sV
V IH + IH + •S e x e
GR OU P E 1 (C e n tre c o o rd in a te u r)
A p p a rie m e n t in d iv id u e l 1 0 0 e n fa n ts n o n in fe c té s n é s
• S ite d e m è re s V IH + (G ro u p e 1 n i)
•S exe
Ap p a rie m e n t fré q u e n c e
(S ite d e re c ru te m e n t)
•S ite
E2n0fa
0 0n ts
e nnfts
és •S e x e 1 0 0 e n fa n ts n o n in fe c té s n é s
dne émsèdrees d e m è re s V IH - (G ro u p e 2 n i)
m è re
V IH
sV - IH -
GR OU P E 2
4 0 e n fa n ts V IH + (G ro u p e 3 i)
E n fa n ts V IH +, n o n s u iv is ,
d é p is té s a v a n t l’â g e d e 7 m o is
GR OU P E 3
Phase 1 Phase 2
In clu sio n
Figure II-4 : Inclusion des enfants dans l'étude ANRS-PEDIACAM (2007-2010), Cameroun
43
Accouchements dans les maternités des sites

Femmes VIH + participant à Pediacam Femmes VIH -
référées après Nov 2007 - Juin 2010 référées après
l’accouchement l’accouchement
(première semaine) VIH + VIH – (ou inconnu) (première semaine)
n=1743 n=21879
PHASE I - Inclusion couples mère - enfant (accord de participation)
appariement
486 mères VIH+ 1422 mères VIH+ 1854 mères VIH- 79 mères VIH-
521 enfants 1529 enfants 1965 enfants 85 enfants
Nourrissons exposés au VIH maternel Nourrissons nés de mères VIH-

n= 2050 n= 2050
Non retour aux visites visites planifiées à 6, 10 et 14 Non retour aux visites
n=212 semaines en théorie n=785
Retour à >1 visite Retour à >1 visite

n= 1838 n= 1265
testés pour le VIH

n= 1829
VIH+ VIH- VIH-

n=69 n= 1760 n= 1265
PHASE II - Inclusion enfants (accord de participation)

(planifié à 14 semaines en théorie)
Nourrissons VIH+ Nourrissons VIH- Nourrissons VIH-

nés de mères VIH+ nés de mères VIH+ nés de mères VIH-
n= 69 n= 205 n= 196
Nourrissons VIH+
Inclus < 7 mois hors
phase I
n= 141
Suivi planifié dans la cohorte Pediacam jusqu’à 5 ans
Figure II-5 : Inclusion dans les phases I et II de l’étude ANRS-PEDIACAM, 2007-2011,

Cameroun
44
PHASE II - Inclusion enfants (accord de participation)

(planifié à 14 semaines en théorie)
Nourrissons VIH+ Nourrissons VIH+ Nourrissons VIH- Nourrissons VIH-
nés de mères VIH+ Inclus < 7 mois hors phase I nés de mères VIH+ nés de mères VIH-
n= 69 n=141 n= 205 n= 196
Décédés Décédés Décédés Décédés

n=8 n=34 n=3 n=1
PDV* PDV PDV PDV

n=4 n=4 n=15 n=16
EVALUATION A L’AGE D’UN AN : Enfants vivants
Nourrissons VIH+ Nourrissons VIH+ Nourrissons VIH- Nourrissons VIH-

nés de mères VIH+ Inclus < 7 mois hors phase I nés de mères VIH+ nés de mères VIH-
n= 57 n=103 n= 187 n= 179
PDV*: Perdu de vue
Figure II-6: Statut vital des enfants à l’âge d’un an après inclusion dans la phase II de
l’étude ANRS-PEDIACAM, 2007-2012, Cameroun
45
Chapitre III : Faisabilité du diagnostic précoce de l’infection VIH chez les nourrissons exposés
Chapitre III : Processus de diagnostic précoce de

l’infection VIH chez les nourrissons exposés - faisabilité,
facteurs associés à un processus incomplet
Ce travail a fait l’objet d’une publication scientifique présentée en annexe (Tejiokem MC et

al, 2011).
Tejiokem MC, Faye A, Penda IC, Guemkam G, Ateba Ndongo F, Chewa G, Rekacewicz C, Rousset
D, Kfutwah A, Boisier P, Warszawski J; ANRS 12140-PEDIACAM study group. Feasibility of early
infant diagnosis of HIV in resource-limited settings: the ANRS 12140-PEDIACAM study in Cameroon.
PLoS One. 2011;6(7):e21840.
46
III.1 Matériels et méthodes

III.1.1 Population de l’étude
Cette analyse a concerné tous les nourrissons nés de mères séropositives pour le VIH,
inclus dans la première phase de l’étude ANRS-Pediacam de novembre 2007 à décembre
2009. Parmi les 1381 mères séropositives pour le VIH (éligibles) qui ont accouché dans les
maternités des sites participants de Pediacam dans la période de recrutement, 1176 ont
accepté de faire partie de Pediacam, soit un taux de participation initiale excellent de 85,2%
et un total de 1217 enfants inclus.
Par ailleurs, 428 enfants nés de mères séropositives, ayant accouché dans une autre
structure de santé ou à domicile, ont été inclus dans leur première semaine de vie en Phase
I de Pediacam. Leurs mères avaient été envoyées ou s’étaient présentées d’elles-mêmes
après l’accouchement dans l’un des sites de Pediacam.
Soit un total de 1645 nourrissons inclus (Figure III-1).
Ces nourrissons étaient tous nés au moins 6 mois avant le moment de notre analyse
statistique. Pour les naissances multiples, un seul enfant a été retenu, par tirage au sort. Au
total, N=56 nourrissons.
III.1.2 Définition de la variable d’intérêt : processus incomplet de diagnostic

précoce de l’infection VIH
Le processus de diagnostic précoce de l’infection VIH était considéré comme "complet" si le

test virologique VIH était réalisé et le résultat rendu à la famille avant l’âge de 7 mois, limite
classique pour considérer un traitement comme précoce (Faye A et al, 2002 ; Chiappini E et
al, 2006). Toute autre situation était considérée comme un processus incomplet.
III.1.3 Description des autres variables utilisées
Les données collectées par des questionnaires standardisées ont été regroupées en :
• Facteurs liés à la prise en charge de la mère :
- moment du diagnostic VIH par rapport à l’accouchement
- nombre de consultations prénatales
- stratégies de PTME chez la mère et l’enfant
• Facteurs liés au contexte obstétrical et à l’accouchement :
- lieu d’accouchement (maternité Pediacam, autres structures de santé et domicile)
- gémellité
- existence ou non de complications maternelles
47
- primiparité
- mode d’accouchement
- prématurité
- poids de naissance de l’enfant
- hospitalisation du nouveau-né
- mode d’alimentation (allaitement maternel, artificiel ou mixte)
• Facteurs liés aux conditions de vie de la famille :
- statut marital, niveau scolaire et profession de la mère
- existence d’un réfrigérateur fonctionnel, de l’eau courante ou de l’électricité dans
le domicile de l’enfant.
- nombre d’enfants vivants au foyer
- connaissance du statut VIH du père par la mère
- partage du statut VIH de la mère avec le père de l’enfant ou son partenaire
III.1.4 Stratégie d’analyses statistiques
Les caractéristiques des couples mère-enfant ont été décrites en utilisant les médianes avec
les écarts interquartiles pour les variables continues et les pourcentages pour les variables
catégorielles.
Pour décrire le processus de diagnostic de l’infection VIH chez les nourrissons, les
proportions ont été estimées aux différentes étapes successives, conditionnellement à
l’étape précédente, avec leurs intervalles de confiance à 95%.
Les analyses bi et multivariées ont été réalisées par régression logistique pour identifier les
facteurs associés au processus incomplet de diagnostic, en variable dépendante. Le modèle
multivarié initial incluait toutes les variables non colinéaires associées au processus
incomplet de diagnostic VIH avec un seuil de signification p≤ 0,2 en analyse bivariée.
Le modèle final a été obtenu par une stratégie pas à pas descendante, en vérifiant que le
retrait d’une variable ne modifie pas trop les odds ratio, et en testant certaines interactions
possibles. Le site d’inclusion et le niveau d’étude de la mère, associés classiquement au non
retour des enfants, ont été systématiquement inclus dans tous les modèles.
Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel STATA version 10.0 (Stata
Corp, College Station, TX, USA). Une valeur de p ≤ 5% était considérée comme
statistiquement significative.
48
III.2 Résultats
III.2.1 Description de la population étudiée
Entre novembre 2007 et décembre 2009, 1645 nourrissons nés de 1587 mères infectées par
le VIH ont été inclus dans l’étude ANRS-PEDIACAM, dont 1176 avaient accouché dans une
maternité de Pediacam, et les autres avaient accouché ailleurs. Parmi ces enfants, 45,9%
ont été inclus au Centre Mère et Enfant de la Fondation Chantal Biya, 24,7% au Centre
Hospitalier d’Essos à Yaoundé et 29,4% à l’Hôpital Laquintinie de Douala (
Figure III-1).
Les accouchements gémellaires représentaient 3,5% de l’ensemble (52 jumeaux et 4

triplets-deux décès observés à la naissance chez deux jumeaux). L’âge médian des mères à
l’accouchement était de 29,2 ans (intervalle interquartile IQ : 25,7-32,8) et celui des nouveau-
nés à l’inclusion était de 3 jours (IQ : 1-5). Au total, 42,0% mères connaissaient leur statut
VIH avant le début de la grossesse. Aucune prophylaxie maternelle n’avait été administrée
chez 9,9% des mères. Le nourrisson a été allaité dans 10,7% des cas.
Le poids médian des nouveau-nés à la naissance était de 3150 g, (IQ : 2800-3500), avec
51,8% de garçons.
III.2.2 Description du processus de diagnostic précoce
Parmi les 1587 nourrissons inclus, 89,7% (n=1423) ont été testés pour le VIH à un âge
médian de 1,5 mois (IQ : 1,4-1,6).
Parmi les enfants testés, le résultat du test a été recherché avant l’âge de 7 mois par 94,9%
(n=1331) des familles (âge médian : 2,5 mois, (IQ : 2,4-3,0). Le délai médian entre la
réalisation du test et le retrait des résultats était de 1,1 mois (IQ : 1,0-1,2) avec une
différence significative selon le site d’inclusion (1,0 mois au Centre Mère et Enfant de la
Fondation Chantal Biya et au Centre Hospitalier d’Essos et 1,5 mois à l’Hôpital Laquintinie
de Douala, p<10-3). Au total, un processus incomplet (pas de test, pas de retrait, ou retrait
tardif) a concerné 16,1% (256/1587) des nourrissons exposés au VIH (
Figure III-1).
Outre les 20 enfants qui ont suivi l’ensemble du processus mais avec retard, et 8 enfants qui
n’ont pas été testés bien qu’ils soient revenus en visite de suivi, le processus incomplet
concerne 228 enfants qui ne sont pas revenus à l’ensemble des visites prévues : 156
enfants qui ne sont jamais revenus bien que la famille ait accepté initialement l’inclusion
dans Pediacam et 72 qui ne sont pas revenus après avoir effectué le premier test à 6
49
semaines. Les relances téléphoniques (parfois multiples par enfant) ont été effectuées afin
de déterminer le statut vital de ces nourrissons perdus de vue et collecter les motifs de non
retour. Une information n’a été obtenue que pour 87 nourrissons, les autres enfants (n=149)
ayant été considérés comme perdus de vue, soit 9,4%.
Parmi les 87 enfants pour lesquels des informations ont été obtenues, 25 nourrissons
étaient décédés. Pour les 62 enfants vivants les familles ont invoqué des difficultés de
déplacements (57,8%) ou la maladie de la mère (11,1%) comme motif de non retour.
D’autres raisons incluaient le refus ou la peur des résultats du test, l’oubli du rendez vous et
le décès d’un des parents.
III.2.3 Facteurs associés à un processus incomplet de diagnostic précoce
A) L’analyse bivariée montre qu’un processus incomplet est associé significativement :

- à une moins bonne prise en charge du VIH : nombre de visite prénatale moins
fréquente et la découverte tardive du VIH de la mère pendant la grossesse (Tableau
III-1 ; Tableau III-2)
- à des facteurs liés aux conditions de vie familiale : au statut marital (moins fréquent
chez les femmes mariées), l’absence de réfrigérateur à domicile, l’absence de
partage du statut VIH de la mère au père (Tableau III-3)
- à une situation de complications obstétricales ou maternelles : gémellité, prématurité,
mode d’accouchement en urgence, hospitalisation du nourrisson à la naissance
B) Après ajustement dans une analyse multivariée, seuls deux types de facteurs restent
associés significativement que ce soit dans un modèle complet (Tableau III-4) ou plus
parcimonieux (Tableau III-5):
- Facteurs liés à la prise en charge du VIH : un processus incomplet était plus
fortement observé en cas de diagnostic du VIH dans le dernier trimestre de
grossesse par rapport à la connaissance du statut préalable à la grossesse (ORa=1,8
IC95% 1,1-2,9), et en l’absence de prophylaxie maternelle par rapport à
l’administration d’une trithérapie pendant la grossesse (ORa=2,4 IC95% 1,4-4,3).
- Facteurs liés à de mauvaises conditions obstétricales : un processus incomplet
était associé à l’accouchement par césarienne en urgence par rapport à un
accouchement par voie basse (ORa=2,5 IC95% 1,5-4,3).
Les facteurs liés aux conditions de vie, ainsi que certains facteurs obstétricaux (nombre
limité de consultation prénatale, la gémellité, la prématurité, ou l’hospitalisation de l’enfant à
la naissance) ne restent pas associés après ajustement sur l’ensemble des facteurs du
modèle complet.
50
Femmes VIH + Accouchements dans

référées après maternités des sites participant à Pediacam
l’accouchement Nov 2007 – Dec 2009
(première semaine)
VIH + VIH – (ou inconnu)
n=1381 n=17527
411 mères VIH+ 1176 mères VIH+

428 enfants 1217 enfants
Nourrissons inclus dans l’étude

Pediacam
(n=1645)
Sélection aléatoire d’un seul enfant pour

chaque jumeaux
(58 nourrissons exclus)
Couples mère-enfant inclus dans l’étude

(n=1587)
Processus de diagnostic précoce Processus de diagnostic précoce de l’infection VIH

de l’infection VIH incomplet complet
Test VIH et résultats retirés avant l’âge de 7 mois
256 (16,1%)
1331 (83,9%)
Résultats du
test VIH non Revus pour le Tests VIH ou résultats
Non revenus aux
retirés suivis mais non retirés après l’âge de 7
visites de suivi
72 (28,1%) testés mois
156 (61,0%)
dont un 8 (3,1%) 20 (7,8%)
résultat positif
Décédés avant
Vivant au Aucun contact
la date de la
moment de la par téléphone
1ère visite ou
plus tard 1ère visite
62 (26,3%) 149 (63,1%)
25 (10,6%)
Figure III-1: Processus de diagnostic précoce de l’infection VIH (ANRS-Pediacam,

Cameroun, 2007-2009)
51
Tableau III-1 : Analyse bivariée - Facteurs associés à un processus incomplet de

diagnostic précoce de l’infection VIH chez les nourrissons : prise en charge de la
grossesse, ANRS-Pediacam, Cameroun, 2007-2009
Facteurs N= n= % Odds ratio p

(nombre total des données renseignées, %) 1587 256 16,1 (IC 95%)
Site clinique (1587 ; 100) 0,68

Centre Hospitalier d’Essos, Yaoundé 392 62 15,8 1,0 (0,7-1,4)
Hôpital Laquintinie, Douala 466 81 17,4 1,1 (0,8-1,6)
Centre Mère et Enfants FCB / Hôpital Central 729 113 15,5 Référence
Âge de la mère à l’accouchement (1563 ; 98,5) 0,22
<25 ans 314 58 18,5 1,4 (1,0-2,0)
25-30 ans 560 86 15,4 1,1 (0,8-1,5)
>30 ans 689 98 14,2 Référence
Moment du diagnostic du VIH (1566 ; 98,7) <10-3
Moins de 3 mois avant l’accouchement 351 79 22,5 2,1 (1,5-3,0)
Plus de 3 mois avant l’accouchement 549 83 15,1 1,3 (0,9-1,8)
Avant la grossesse 666 81 12,2 Référence
Primiparité (1560 ; 98,3) 0,61
Oui 246 41 16,7 1,1 (0,8-1,6)
Non 1314 202 15,4 Référence
Nombre d’enfants vivants (1558 ; 98,2) 0,60
Plus d’un 1044 165 15,8 1,1 (0,8-1,4)
un 514 76 14,8 Référence
Grossesse gémellaire (1587 ; 100) 0,07
Oui 56 14 25,0 1,8 (0,9-3,3)
Nombre de visites anténatales (1507 ; 95,0) 0,02
≤3 220 46 20,9 1,6 (1,1-2,2)
>3 1287 187 14,5 Référence
Pathologie pendant la grossesse (1527 ; 96,2) 0,32
Non 925 151 16,3 1,2 (0,9-1,5)
Oui 602 87 14,4 Référence
Prise d’antirétroviraux pour la PTME (1535 ; 96,7) <10-4
Aucune prophylaxie 157 50 31,8 4,0 (2,6-6,3)
Protocole simplifié d’ARV 790 124 15,7 1,6 (1,2-2,2)
Trithérapie 588 61 10,4 Référence
Prématurité (1564 ; 98,6) 0,09
<37 semaines de grossesse 228 44 19,3 1,4 (0,9-2,0)
≥37 semaines de grossesse 1336 199 14,9 Référence
Mode d’accouchement (1564 ; 98,6) 0,002
Césarienne d’urgence 96 27 28,1 2,2 (1,4-3,6)
Césarienne élective 53 7 13,2 0,9 (0,4-2,0)
Voie basse 1415 209 14,8 Référence
Lieu d’accouchement (1587 ; 100) 0,37
À la maison ou autres formations sanitaires 411 72 17,5 1,1 (0,8-1,5)
Sites de l’étude Pediacam 1176 184 15,6 Référence
52

diagnostic précoce de l’infection VIH chez les nourrissons : état du nourrisson à la
naissance, ANRS-Pediacam, Cameroun, 2007-2009
Facteurs N= n= % Odds ratio p

(nombre total des données renseignées, %) 1587 256 16,1 (OR) (IC 95%)
Sexe de l’enfant (1587; 100) 0,69

Masculin 819 135 16,5 1,1 (0,8-1,4)
Féminin 768 121 15,8 Référence
Poids à la naissance (1560; 98,3) 0,14
<2500g 148 29 19,6 1,4 (0,9-2,1)
≥2500g 1412 211 14,9 Référence
Option d’alimentation (1567; 98,7) 0,55
Allaitement maternel exclusif 170 29 17,1 1,1 (0,7-1,7)
Allaitement artificiel exclusif 1397 214 15,3 Référence
Prise d’antirétroviraux pour la PTME (1551; 97,7) 0,54
Non 37 7 18,9 1,3 (0,6-3,0)
Hospitalisé à la naissance (1520; 95,8) 0,07
Oui 176 35 19,9 1,4 (0,96-2,1)
53

diagnostic précoce de l’infection VIH chez les nourrissons : facteurs
sociodémographique et environnemental, ANRS-Pediacam, Cameroun, 2007-2009
Facteurs N= n= % Odds ratio

(nombre total des données renseignées, %) 1587 256 16,1 (IC 95%) p
Statut marital (1556; 98,0) 0,47

Divorcée ou veuve 26 5 19,2 1,6 (0,6-4,3)
Célibataire 461 70 15,2 1,2 (0,8-1,7)
Concubinage 706 118 16,7 1,3 (0,9-1,9)
Mariée 363 48 13,2 Référence
Niveau d’éducation de la mère (1550; 97,7) 0,05
Aucun ou primaire 295 59 20,0 1,6 (1,0-2,6)
Secondaire 1004 148 14,7 1,1 (0,8-1,7)
Supérieur 251 33 13,2 Référence
Activité professionnelle de la mère (1543; 97,2) 0,47
Ménagère ou sans emploi 675 113 16,7 1,2 (0,9-1,6)
Etudiante ou en formation 184 31 16,8 1,2 (0,8-1,9)
Activité rémunérée 684 99 14,5 Référence
Niveau d’éducation du père (1380; 87,0) 0,29
Inconnu pour la mère 244 44 18,0 1,4 (0,9-2,1)
Aucun ou primaire 126 15 11,9 0,8 (0,4-1,5)
Secondaire 607 100 16,5 1,2 (0,8-1,7)
Supérieur 403 56 13,9 Référence
Âge du père à l’inclusion de l’enfant (1401-88,3) 0,30
<35 ans 565 87 15,4 1,2 (0,8-1,7)
35-39 ans 424 73 17,2 1,4 (0,9-2,0)
≥40 ans 412 54 13,1 Référence
Partage du statut VIH maternel au partenaire 0,03
(1406; 88,6)
Non 267 52 19,5 1,5 (1,0-2,1)
Connaissance par la mère du statut VIH du père 0,11
(1465; 92,3)
inconnu 587 101 17,2 1,5 (1,0-2,2)
Séronégatif pour le VIH 516 81 15,7 1,3 (0,9-2,0)
Séropositif pour le VIH 362 44 12,2 Référence
Réfrigérateur fonctionnel à la maison (1534-96,7) 0,05
Non 725 128 17,7 1,3 (1,0-1,7)
Eau courante à la maison (1539; 97,0) 0,46
Non 688 113 16,4 0,9 (0,7-1,2)
Electricité à la maison (1539; 97,0) 0,53
Non 36 7 19,4 0,8 (0,3-1,8)
54
Tableau III-4 : Régression logistique multivariée (modèle complet N=1285) : Facteurs

Pediacam, Cameroun, 2007-2009)
OR ajusté p-value
(IC 95%)
Site clinique 0,25
Centre Hospitalier d’Essos, Yaoundé 1,2 (0,8-1,8)
Hôpital Laquintinie, Douala 0,8 (0,5-1,2)
Centre Mère et Enfant / Hôpital Central, Yaoundé Référence
Niveau d’éducation de la mère 0,50
Aucun ou primaire 1,4 (0,8-2,5)
Secondaire 1,2 (0,8-2,0)
Supérieur Référence
Présence d’un réfrigérateur fonctionnel à la maison 0,33
Non 1,2 (0,8-1,6)
Oui Référence
Moment du diagnostic du VIH chez la mère 0,10
Moins de 3 mois avant l’accouchement 1,7 (1,0-2,7)
Plus de 3 mois avant l’accouchement 1,2 (0,8-1,7)
Avant la grossesse Référence
Partage de son statut VIH avec son partenaire 0,27
Non 1,3 (0,8-1,9)
Oui Référence
Connaissance du statut VIH du père 0,25
inconnu 1,2 (0,7-1,9)
Séronégatif pour le VIH 1,4 (0,9-2,2)
Séropositif pour le VIH Référence
Nombre de visites anténatales 0,72
≤3 1,1 (0,7-1,7)
>3 Référence
Mode d’accouchement 0,005
Césarienne d’urgence 2,5 (1,4-4,3)
Césarienne élective 0,7 (0,2-2,2)
Voie basse Référence
Prise d’antirétroviraux pour la PTME 0,02
Aucune prophylaxie 2,3 (1,2-4,1)
Protocole simplifié d’ARV 1,4 (0,9-2,1)
Trithérapie Référence
Poids à la naissance 0,38
<2500g 1,3 (0,7-2,2)
≥2500g Référence
Prematurité 0,92
<37 semaines de grossesse 1,0 (0,6-1,6)
≥37 semaines de grossesse Référence
Grossesse gémellaire 0,26
Oui 1,5 (0,7-3,4)
Non Référence
Hospitalisé à la naissance 0,57
Oui 1,2 (0,7-1,9)
Non Référence
55
Tableau III-5 : Régression logistique multivariée (modèle final N=1285) : Facteurs

Pediacam, Cameroun, 2007-2009)
OR ajusté p-value
(IC 95%)
Site clinique 0,33
Centre Hospitalier d’Essos, Yaoundé 1,2 (0,8-1,8)
Hôpital Laquintinie, Douala 0,8 (0,5-1,2)
Centre Mère et Enfants de la FCB / Hôpital Central Référence
Moment du diagnostic du VIH chez la mère 0,04
Moins de 3 mois avant l’accouchement 1,8 (1,1-2,9)
Plus de 3 mois avant l’accouchement 1,2 (0,8-1,8)
Avant la grossesse Référence
Mode d’accouchement 0,003
Césarienne d’urgence 2,5 (1,5-4,3)
Césarienne élective 0,8 (0,3-2,2)
Voie basse Référence
Prise d’antirétroviraux pour la PTME 0,009
Aucune prophylaxie 2,4 (1,4-4,3)
Protocole simplifié d’ARV 1,3 (0,9-2,0)
Trithérapie Référence
56
III.3 Discussion
Le diagnostic précoce de l’infection VIH reste un défi à la fois technique et programmatique
dans la prise en charge des nourrissons dans les pays en développement. Dans ce travail,
nous avons décrit le processus de dépistage proposé systématiquement, dès leur première
semaine de vie, à la cohorte de nourrissons nés de 1587 mères séropositives inclus entre
novembre 2007 et décembre 2009 dans Pediacam, étude menée dans le contexte urbain du
Cameroun
Ce processus était considéré comme complet lorsque le résultat du test était rendu à la
famille avant l’âge de 7 mois. Cette limite d’âge a été choisie pour des raisons pragmatiques,
tenant compte des difficultés inhérentes au contexte. Elle est un peu supérieure à l’âge de
diagnostic idéal visé par l’intervention proposée dans Pediacam. Cette intervention avait
pour objectif de proposer un traitement dès 3 mois aux enfants infectés.
Mais l’âge de 7 mois reste raisonnable car un traitement initiée dans les 6 premiers mois est
susceptible d’améliorer fortement la survie (Faye A et al, 2004; Violari A et al, 2008;
Chiappini E et al, 2009).
a) Une proportion élevée d’enfants ont bénéficié d’un processus complet
• Il est intéressant de souligner l’excellente acceptabilité initiale du test : 85,2% des mères
dans la première semaine suivant l’accouchement à qui l’on a proposé de participer à
Pediacam ont accepté. Parmi les mères ayant donné leur consentement de participation,
89,7% ont ramené les nourrissons en consultation pour la réalisation du test.
Cette proportion est plus élevée que celle rapportée dans des études réalisées au
Malawi et en Ouganda où 70% (1503/2156) et 52% (292/567) de nourrissons exposés au
VIH ont été ramenés respectivement en consultation après l’inclusion (Ioannidis J et al,
1999; Ahoua L et al, 2010). Mais il convient de préciser qu’au moment de la conduite de
ces études, l’accès des enfants infectés par le VIH aux antirétroviraux n’était pas facilité
comme dans Pediacam.
• La proportion d’enfants ayant bénéficié d’un processus complet reste elle-même très
élevée : 83,9% (IC95% : 82,0-85,6). L’âge médian au retrait des résultats du test était de
2,5 mois (IQ : 2,4-3,0).
Un traitement antirétroviral aurait ainsi pu être initié avant 3 mois chez 75% des enfants
concernés, correspondant à l’âge de l’intervention évaluée dans l’essai randomisé
CHER. Hormis une étude au Botswana (Creek T et al, 2008) qui rapportait un taux de
57
retour de 81%, comparable au nôtre, des taux plus faibles ont été observés en Tanzanie
et en Afrique du Sud avec respectivement 55% (242/441) et 65% (153/233) de familles
revenues chercher les résultats (Rollins N et al, 2009; Nuwagaba-Biribonwoha H et al,
2010). En outre, dans ces études, l’âge au diagnostic variait entre 1 et 17 mois.
• Le délai entre le diagnostic de l’infection et le retrait des résultats variait selon les sites
principalement en raison d’un accès différent au laboratoire de PCR : les deux sites de
Yaoundé étaient situés à proximité du laboratoire, tandis que le site de Douala devait
faire transporter jusqu’à Mutengene (situé à 50 km de Douala), ses échantillons de sang
séché sur papier buvard (DBS).
b) Les principaux facteurs associés à un processus incomplet relèvent d’un

diagnostic du VIH trop tardif pendant la grossesse et de complications
générant un climat d’urgence obstétricale
• Un processus incomplet de dépistage concernait 16% des enfants (10% de nourrissons

jamais revus après l’inclusion initiale, et 6% pour lesquelles la famille n’avait pas
recherché le résultat avant l’âge de 7 mois).
• Seuls trois facteurs du risque indépendants de processus incomplet sont identifiés en

analyse multivariée : diagnostic tardif de l’infection VIH maternelle et absence de
prophylaxie antirétrovirale pendant la grossesse, dénotant une mauvaise prise en charge
du VIH - accouchement par césarienne en urgence, correspondant à une situation de
complication obstétricale, comme la prématurité, et l’hospitalisation du nourrisson, qui ne
sont associées qu’en analyse bivariée. Ces résultats ne sont pas surprenants.
1) D’une part, une découverte tardive du VIH en cours de grossesse ne laisse pas le
temps aux femmes d’en assimiler toutes les conséquences, d’accepter et d’initier une
PTME et de comprendre le bénéfice du suivi et l’intérêt du diagnostic précoce de leur
nourrisson (Lanoy E et al, 2006; Kaplan R et al, 2008). Parmi les 157 femmes qui
n’avaient pas reçu de prophylaxie antirétrovirale, 65% avaient découvert leur statut
VIH en médiane 3 jours avant l’accouchement (IQ : 1 à 15 jours). Ceci peut expliquer
la proportion très élevée de processus incomplet dans ce groupe (31,8%).
2) D’autre part, dans les situations de complications et d’urgences obstétricales,
l’objectif prioritaire est de sauver la vie de la mère et de l’enfant. La prévention de la
TME peut passer au second plan car l’équipe médicale dispose de peu de temps et
d’opportunités pour parler de prophylaxie, de diagnostic du VIH de leurs enfants et de
l’intérêt du suivi. D’autre part, les complications de l’accouchement peuvent avoir été
à l’origine d’un transfert en urgence vers les hôpitaux participant à Pediacam de
femmes suivis dans des structures de soins primaires éloignées. Après
58
l’accouchement, ces femmes peuvent préférer retourner dans la structure sanitaire de

proximité au lieu de faire suivre leur enfant dans les sites de l’étude.
Malheureusement, le motif de transfert éventuel des femmes enceintes n’a pas été
collecté, ce qui ne nous permet pas de vérifier cette hypothèse.
L’absence de prophylaxie antirétrovirale pendant la grossesse avait déjà été rapportée

comme facteur de risque de perdus de vue en Ouganda (Ahoua L et al, 2010), mais pas les
modalités d’accouchement au Malawi (Ioannidis J et al, 1999).
• Le processus incomplet de dépistage de l’enfant était associé, en analyse bivariée, à

certains facteurs de conditions de vie de l’enfant : absence de partage des résultats du
test VIH entre la mère et le père, faible niveau d’étude de la mère, absence de
réfrigérateur fonctionnel au domicile. Ces facteurs sont liés à un diagnostic et une prise
en charge plus tardive du VIH. Il est intéressant de souligner que l’ajustement sur le
moment du diagnostic du VIH au cours de la grossesse et l’absence de PTME faisait
disparaître les associations entre processus incomplet et les marqueurs de conditions de
vie socio-économique.
Ces ajustements n’ont pas toujours été réalisés dans les études qui ont rapporté une
relation entre le risque d’être perdu de vue pour les couples mères et enfants après
l’accouchement et l’absence de partage des informations sur le statut VIH de la mère
(Jones SA et al, 2005), le faible niveau d’éducation, une activité de cultivateur, un
domicile éloigné des formations sanitaires, ou la nécessité de payer le transport pour se
rendre à une structure de soins (Ioannidis J et al, 1999; McCoy D et al, 2002).
c) Forces et Limites de l’étude
• L’une des forces de cette étude est d’avoir été réalisée dans trois centres hospitaliers de
référence, situés dans les deux villes les plus importantes du Cameroun.
Ces hôpitaux sont ouverts à l’ensemble des couches sociales, ont un recrutement
hétérogène et leurs pratiques médicales permettant de refléter une certaine diversité des
pratiques de diagnostic précoce de l’infection VIH offerte à une population vivant en
milieu urbain.
• La proportion de mères ayant déclaré nourrir exclusivement les nourrissons au lait

artificiel était plus élevée dans notre étude que sur le plan national, mais proche de ce
qui a été rapportés dans d’autres études dans le même contexte (Tejiokem MC et al,
2004; Tchendjou P et al, 2010).
59
En 2009, seulement 32% des mères infectées par le VIH ont rapporté une alimentation
exclusive au lait artificiel au Cameroun (Ministère de la Santé Publique du Cameroun et
al, 2009), où les directives nationales recommandent l’allaitement maternel exclusif
jusqu’à l’âge de 6 mois sauf si l’alimentation de remplacement est acceptable, faisable,
accessible, durable et sûre (AFADES). Cette forte proportion de mères utilisant
l’alimentation de remplacement peut être expliquée par un conseil actif, par le statut
socio-économique relativement élevé de la population des sites de l’étude et par la faible
pression socioculturelle comparée aux zones rurales.
• Le statut vital n’a pas été établi chez 149 nourrissons perdus de vue. L’absence de retour
à la consultation pourrait être la conséquence d’un décès méconnu.
Chez les 1438 nourrissons avec un statut vital connu, le taux de mortalité était de 17,4‰
IC95% (11,3-25,6), ce qui est plus faible que le taux de mortalité à un mois d’âge estimé à
29‰ sur le plan national (Institut National de la Statistique et al, 2004). De même, le taux de
transmission de l’infection VIH de 3,6% (51/1423) (IC à 95% : 2,8-4,8) est lui-même
relativement faible. Le faible taux de mortalité dans Pediacam est probablement lié à une
meilleure prise en charge précoce associée à l’intervention. Mais on ne peut exclure une
sous-estimation de la mortalité et du taux de transmission qui pourrait être dû à une plus
grande fréquence d’infection VIH sévère méconnue et conduisant au décès chez les perdus
de vue.
III.4 Conclusion
Les facteurs de risque du processus incomplet de diagnostic précoce du VIH reflètent plus
un moins bon accès aux soins prénataux (diagnostic VIH tardif chez la mère, absence de
prophylaxie pour la PTME) et un contexte obstétrical préoccupant (accouchement par
césarienne d’urgence), plutôt que les conditions de vie familiale, socio-économique et de
communication autour du test VIH.
Ceci pourrait découler en partie de l’accès au dépistage et au traitement facilité par

Pediacam : traitement gratuit et systématique dès le diagnostic pour tous les enfants
infectés, suivi calqué sur le calendrier du programme élargi de vaccination, bénéfices du
projet pour les familles (consultations et bilan biologique gratuits même en dehors du suivi,
appui en alimentation de remplacement, et en vaccins non inclus dans le PEV) et les
relances effectuées par l’équipe médicale par le téléphone.
En outre, la moitié des mères connaissaient leur statut VIH avant la grossesse et avaient eu
le temps d’intégrer l’intérêt du suivi et du diagnostic précoce du VIH.
60
Ces résultats suggèrent de focaliser l’attention de l’équipe soignante sur les femmes
diagnostiquées peu de temps avant l’accouchement, particulièrement celles n’ayant pas reçu
d’ARV ou transférées récemment dans une structure hospitalière pour des complications
obstétricales. Il est important d’informer le personnel des maternités de ces résultats afin
qu’ils apportent un renforcement du soutien juste après l’accouchement dans ces situations
présentant un risque de suivi non optimal.
61
Chapitre IV : Faisabilité du traitement antirétroviral précoce chez les nourrissons infectés par le VIH
Chapitre IV : Prise en charge précoce des nourrissons

infectés par le VIH : fréquence et facteurs de risque d’un
processus suboptimal d’initiation du traitement
antirétroviral
Ce travail a été soumis pour publication à JAIDS (Journal of Acquired Immune Deficiency
Syndromes) en début juin 2012.
Audrey Ndongo, Suzie Tetang, Georgette Guemkam, Félicité Owona, Paul Alain Ngoupo, Patrice
Tchendjou, Anfumbom Kfutwah, Ida CalixtePenda, Albert Faye. Feasibility in routine practice of early
combined antiretroviral therapy in HIV infected infants in resources limited settings: the ANRS 12140-
PEDIACAM study in Cameroon. Soumis à JAIDS
62
IV.1 Matériels et Méthodes

IV.1.1 Population de l’étude
Cette analyse a concerné tous les nourrissons inclus dans la phase II de l’étude ANRS-
PEDIACAM entre novembre 2007 et juin 2010, nés au moins 12 mois avant l’analyse. Au
total, 560 nourrissons parmi les 611 inclus à la fin des recrutements répondaient à cette
sélection (Chapitre II, paragraphe II.3.5). Il s’agissait de nourrissons :
a) Infectés par le VIH, suivis ou non depuis la première semaine de vie

- Inclus en phase I, lors de leur première semaine de vie (n=66)
- Inclus directement en phase II, à l’occasion d’un diagnostic de VIH avant l’âge de
7 mois (n=110)
b) Non infectés par le VIH, suivis depuis la première semaine de vie

- nés de mères séropositives pour le VIH (n=205)
- nés de mères séronégatives pour le VIH (n=179)
IV.1.2 Variables d’intérêt : processus suboptimal d’initiation des ARV et

mortalité infantile des nourrissons suivis depuis la naissance
a) Processus suboptimal d’initiation des ARV chez les nourrissons infectés

(critères d’optimalité)
Cette variable a été définie pour prendre en compte l’ensemble du processus d’initiation des
ARV chez les nourrissons infectés par le VIH. Ce processus était considérée comme optimal
si les ARV étaient débutés :
- avant l’âge de 4 mois (quel que soit l’âge au diagnostic ou le délai entre le test
VIH et la mise sous ARV)
- ou avant l’âge de 7 mois pour les nourrissons non inclus en phase I, à condition
que le délai entre le test et la mise sous ARV n’excède pas 6 semaines.
- ou avant 12 mois pour les nourrissons contaminés pendant l’allaitement1, à
condition que le délai entre le sevrage et la mise sous ARV n’excède pas 12
semaines
En outre, pour les nourrissons symptomatiques, le délai entre l’annonce des résultats du test
VIH et la mise sous ARV ne devait pas excéder 3 semaines.
1
C’est-à-dire ayant eu un premier résultat négatif lors du dépistage initial à 6 semaines, puis positif à
la fin de l’allaitement
63
Toute autre situation était considérée comme non optimale ou suboptimale, à

l’exclusion des décès survenus trop précocement pour avoir le temps d’initier le
traitement.
Un décès était considéré comme précoce s’il survenait moins de 3 semaines après le rendu
du test chez un nourrisson symptomatique. Un décès était également considéré comme trop
précoce pour initier le traitement s’il survenait avant l’âge de 4 mois chez un nourrisson
asymptomatique suivi depuis la naissance dans le cadre du processus proposé, ou encore
moins de 6 semaines après le test de dépistage positif ayant justifié son inclusion avant l’âge
de 7 mois.
Pour les enfants allaités initialement négatif, et asymptomatiques, tout décès survenant
moins de 12 semaines après le sevrage (délai fixé pour réaliser le test et rendre le résultat)
était considéré comme précoce.
Deux autres définitions moins contraignantes, autorisant des délais plus longs entre l’âge au
test VIH, l’annonce des résultats et la mise sous traitement, ont été également proposées
(Tableau IV-1).
Tableau IV-1 : Critères de définition d’un processus suboptimal d’initiation des ARV,
ANRS-PEDIACAM, 2007-2010, Cameroun
Définition du processus optimal

Définition 2e 3e
CRITERES
principale définition définition
a) Inclus en phase I (1ère semaine de vie)
Non allaités (N=54)
âge à l’initiation des ARV, (quel que soit le
< 4 mois < 4 mois < 4 mois
délai entre test VIH et initiation des ARV)
Allaités (N=12)
âge à l’initiation des ARV <12 mois <12 mois <12 mois
avec un délai max depuis le sevrage 12 sem 15 sem 15 sem
b) Non inclus en phase I, inclus à l’occasion du

diagnostic VIH < 7 mois (N=110)
âge à l’initiation des ARV < 7 mois < 7 mois < 7 mois
avec un délai max depuis le test VIH si ARV
6 sem 8 sem 10 sem
initié entre 4 et 6 mois
De plus, si nourrissons symptomatiques (stade
OMS III et IV) :
Délai écoulé entre annonce et début ARV 3 sem 4 sem 5 sem
Sem : semaines
64
b) Mortalité infantile des nourrissons infectés ou non suivis depuis la naissance
La mortalité infantile est estimée en intention de traiter, par la probabilité de décès à un an

des nourrissons infectés et non infectés par le VIH, nés vivants et suivis depuis la naissance
(méthode de Kaplan-Meier).
IV.1.3 Autres variables utilisées
La plupart des variables ont été décrites dans le chapitre III (paragraphe III.1.3).
IV.1.4 Stratégie d’analyses statistiques
Les caractéristiques maternelles et infantiles sont décrites pour les quatre groupes d’enfants
et comparées par des tests de Chi deux ou des tests exacts de Fisher pour les variables
catégorielles, et une ANOVA ou un test de Kruskall Wallis pour les variables continues selon
les conditions d’application.
La proportion du processus suboptimal d’initiation des ARV a été estimée (avec un intervalle
de confiance à 95%) chez les enfants infectés par le VIH, en utilisant la principale définition,
puis les deux autres définitions dans le cadre d’une analyse de sensibilité.
Les facteurs associés à un processus suboptimal (variable dépendante) ont été identifiés en
analyse bivariée puis multivariée par un modèle de régression logistique. L’analyse a été
menée chez les enfants qui n’étaient pas décédés trop précocement pour bénéficier du
traitement. Le modèle multivarié initial a inclus systématiquement les variables non
colinéaires associées en analyse bivariée à un processus suboptimal avec un p<0,2. Le
modèle final a été obtenu par une stratégie pas à pas descendante, en vérifiant que le retrait
d’une variable ne modifiait pas trop les odds ratios, en testant certaines interactions
possibles, et en ajustant sur les variables d’échantillonnage (site de recrutement et modalité
de recrutement dans l’étude).
La survie à un an a été estimée dans les 4 groupes de nourrissons par la méthode de

Kaplan Meier et comparée entre les trois groupes suivis depuis la naissance par le test de
logrank. Les données ont été censurées à l’âge d’un an ou à la dernière visite pour les
enfants perdus de vue.
Le seuil de significativité choisi était de 5%. Les analyses statistiques ont été réalisées en
utilisant le logiciel Stata/IC 10.0.
65
IV.2 Résultats
IV.2.1 Population étudiée
Entre novembre et juin 2010, 560 nourrissons ont été inclus en phase II de l’étude
Pediacam. Parmi eux, 66 nourrissons suivis depuis la naissance infectés par le VIH (dont 12
allaités), 110 nourrissons infectés par le VIH non identifiés à la naissance mais dépistés
avant l’âge de 7 mois directement inclus en phase II, 205 nourrissons nés de mères
séropositives pour le VIH et 179 nés de mères séronégatives pour le VIH.
A l’inclusion en phase II, les 4 groupes de nourrissons différaient significativement selon le

lieu de naissance (les enfants infectés étant le plus souvent nés en dehors des sites
PEDIACAM), l’âge à l’inclusion en phase II (plus jeune pour les nourrissons suivis depuis la
naissance), et les paramètres anthropométriques (plus élevés chez les nourrissons non
infectés et les plus faibles chez les nourrissons inclus à l’occasion du diagnostic de VIH).
Comparées aux mères séropositives, les mères séronégatives pour le VIH avaient allaités
majoritairement leurs enfants, et avaient un niveau socioéconomique et un niveau d’études
un peu plus élevé. Elles possédaient plus souvent un réfrigérateur fonctionnel au domicile de
l’enfant (Tableau IV-2 et Tableau IV-3).
IV.2.2 Processus d’initiation précoce du traitement ARV chez les nourrissons

infectés par le VIH
Parmi les 176 nourrissons infectés par le VIH éligibles pour l’initiation des antirétroviraux,
6,3% (n=11) sont décédés trop tôt pour en bénéficier, avant d’atteindre la fin de la période
considérée comme optimale (Figure IV-1, Figure IV-2 et Figure IV-3).
Parmi les 165 nourrissons restants, 5 (2,8%) n’ont pas reçu d’ARV (un changement de
résidence, 4 refus de traitement dont un nourrisson symptomatique décédé 3,5 semaines
après le diagnostic).
Finalement 90,9% (160/176) des nourrissons ont initié un traitement ARV, dont 42,0%
(74/176) avant l’âge de 4 mois et 83,5% (147/176) avant l’âge de 7 mois.
Parmi les 165 enfants non décédés trop tôt pour avoir le temps de recevoir un ARV, 62,4%
(IC95% : 54,6 à 69,8) ont été mis sous traitement dans un délai optimal selon la définition
principale. En utilisant la définition la moins restrictive, cette proportion passait à 72,0%. Les
processus suboptimaux tenaient principalement à des délais trop élevés entre le test et
l’annonce des résultats aux parents et entre l’annonce des résultats et l’initiation des ARV.
Mais tout de même, dans 14,5 à 32,6% des cas, selon les différentes définitions, le retard à
66
l’initiation des ARV était le fait uniquement d’un retard à la réalisation du test VIH (Tableau
IV-4).
- De manière non surprenante, l’âge médian à l’initiation des antirétroviraux, de 4,0 mois
(10-90e percentiles: 2,5 à 6,9), était significativement plus bas chez les nourrissons
inclus en phase I (suivis depuis la première semaine de vie), que chez les nourrissons
inclus au diagnostic (3,5 vs 4,7 mois-p<10-4).
- Le délai médian entre la réalisation du test et l’initiation des ARV était similaire dans les
deux groupes (6,2 vs 5,1 semaines, p=0,5), mais le délai entre l’annonce du résultat et
l’initiation était significativement plus élevé chez les nourrissons inclus en phase I (3,2
semaines, 10-90e percentile: 0,0-6,5 versus 1,1 semaines, 10-90e percentile: 0,0-5,3 ;
p=0,02). Les délais étaient significativement plus élevés chez les nourrissons inclus sur
le site de l’Hôpital Laquintinie à Douala (Tableau IV-5)
IV.2.3 Facteurs associés à un processus suboptimal d’initiation des

antirétroviraux
L’analyse bivariée montrait que le processus suboptimal d’initiation des ARV était
significativement plus fréquent en cas d’inclusion dans le site de Douala plutôt que dans les
deux sites de Yaoundé (p<10-4), d’absence de PTME pendant la grossesse (p=0,05), et de
réalisation tardive du bilan biologique pré-thérapeutique après l’annonce des résultats du test
HIV à la famille (p=0,005) (Tableau IV-6). Le processus suboptimal tendait aussi à être plus
fréquent chez les nourrissons non inclus en phase 1 (p=0,12) et chez les nourrissons testés
en 2007-2008 par rapport à 2009-2010 (p=0,11). Aucun lien avec les facteurs maternel,
sociodémographique et infantiles n’était significatif.
Après ajustement dans un modèle multivarié, les seuls facteurs restant significativement
associés au processus suboptimal d’initiation des ARV étaient :
- le site de recrutement (plus fréquent dans le site de Douala : ORa=3,7 IC95% 1,4-
9,5),
- le mode de recrutement des nourrissons (plus fréquent chez les nourrissons inclus
à l’occasion d’un diagnostic de VIH avant 7 mois : ORa=2,2 IC95% 0,9-5,2),
- le retard à la réalisation du bilan biologique pré-thérapeutique (plus fréquent en

cas de décalage entre l’annonce et la réalisation du bilan : ORa=3,3 IC95% 1,9-9,9)
Les résultats similaires pour ces trois variables ont été obtenus en excluant les nourrissons
recrutés sur le site de Douala.
67
En utilisant la définition la moins restrictive du processus suboptimal, celui-ci apparaissait

significativement moins fréquent en cas d’hospitalisation dans la période précédent
l’inclusion : ORa=0,4 -IC 95% [0,1-0,9]; p=0,03. Ce facteur s’ajoutant aux facteurs précédents.
IV.2.4 Survie des nourrissons au cours de la première année de vie
Au 30 juin 2011, 38 (6,8%) des 560 nourrissons inclus en phase II de Pediacam sont
décédés avant l’âge de 1 an. Parmi ces enfants décédés, 34 étaient des nourrissons infectés
par le VIH (8 suivis depuis la première semaine de vie et 28 suivis depuis le diagnostic de
l’infection VIH avant l’âge de 7 mois), 3 étaient non infectés nés de mères séropositives pour
le VIH et un seul était né de mère séronégative pour le VIH.
Par ailleurs, 6,6% (37) nourrissons ont été considérés perdus de vus avant la fin de l’année.
Il s’agit majoritairement de nourrissons non infectés par le VIH. Seuls 6 nourrissons infectés
par le VIH dont 4 suivis depuis la première semaine de vie ont été perdus de vue.
Au total, 86,6% (485) des nourrissons étaient vivants à un an :

- 54/66 infectés par le VIH inclus en phase I,
- 82/110 infectés par le VIH dépistés avant 7 mois
- 187/205 nourrissons non infectés par le VIH nés de mères séropositives pour le
VIH
- 162/179 nourrissons infectés par le VIH nés de mères séronégatives pour le VIH.
La probabilité cumulée de décès à l’âge d’un an estimée par la méthode de Kaplan Meier
dans les trois groupes de nourrissons inclus en phase I (donc suivis depuis la première
semaine de vie) était significativement plus élevée chez les nourrissons infectés (12,5%-
IC95% : 6,5 à 23,5) que chez les nourrissons non infectés nés de mères séropositives (1,5%;
IC95% : 0,5 à 4,7) et non infectés nés de mères séronégatives pour le VIH (0,6%; IC95% : 0,08
à 4,0) p<10-4, test de logrank (Figure IV-4).
Soixante huit pourcent (IC à 95% : 52,0 à 82,4) des décès sont survenus au cours du
premier mois après le diagnostic de l'infection VIH, avec ou sans ARV, et 79% (IC95% : 65,7 à
90,9) dans les 3 mois suivants.
Globalement, 21,1% (8/38) des décès sont survenus à domicile rendant le diagnostic de la
cause de décès difficile. Trois de ces décès ont été déclarés subits et rapides (un décès
dans chacun des groupes). Parmi ceux qui sont décédés à l’hôpital ou dans les centres de
santé, 34,2% (13/38) présentaient une infection respiratoire aiguë, 18,4% (7/38) une
gastroentérite, 10,5% (4/38) une malnutrition. Les autres causes de décès citées étaient le
paludisme cérébral, la méningite, la rougeole et la prématurité.
68
54 nourrissons infectés par le VIH suivis depuis la naissance non allaités
4,5 %
3 décès précoce (age au décès : 2,0, 2,3 et 3,2 mois)
51 nourrissons infectés par le VIH éligibles pour l’initiation des ARV
3,9%
2
Non traités - 1 relocalisé
- 1 refus des ARV
2,0%
1
a initié - Âge médian à l’initiation 11,6 mois
ARV > 6 mois
19,6% 10 - âge médian : 4,4 mois (EIQ: 4,0-4,8), étendue : 3,9-4,9

ont initié - 5 non symptomatiques traités < 6 semaines
3<ARV = 6 mois - 5 symptomatiques traités < 3 semaines
74,5% 38 - âge médian : 3,0 mois (EIQ : 2,5-3,6), étendue : 0,6-3,8

ont initié - 35 non symptomatique
ARV = 3 mois - 2 symptomatiques traités < 3 semaines
- 1 symptomatique traité > 3 semaines*
Processus optimal d’initiation des ARV: 72,6% (37/51)
infectés par le VIH suivis depuis la naissance, ANRS-PEDIACAM, 2007-2010,
Cameroun
69
12 nourrissons suivis depuis la naissance allaités
Pas de décès précoce
12 nourrissons infectés par le VIH éligible
8,3%
1
Non traité a refusé de continuer le suivi
33,3% 4 - âge médian à l’initiation 7,2 mois, étendue : 7,1-8,6

ont initié - 2 Non symptomatiques traités =12 semaine après le sevrage
ARV > 6 mois* - 2 Non symptomatiques traités > 12 semaine après le
sevrage*
3 - 6, 6,5 et 6,5 mois

25,0%
ont initié - 1 Non symptomatique traité = 12 semaines après sevrage
3<ARV = 6 mois - 2 Non symptomatique traités > 12 semaines après le
sevrage*
33,3% 4
ont initié - âge médian : 3,0 mois, étendue : 2,4-3,5
ARV= 3 mois - 4 non symptomatiques traités avant 17 semaines d’âge
Processus optimal d’initiation des ARV : 58,3% (7/12)
infectés par le VIH suivis depuis la naissance et allaités, ANRS-PEDIACAM, 2007-2010,
Cameroun
70
110 nourrissons infectés par le VIH non suivis depuis la naissance dépistés = 6 mois d’âge
7,3 % 8 décès précoce– âge médian au décès : 5,5 mois, étendue: 3,4-6,8
Temps médian écoulé depuis le diagnostic décès: 1,4, étendue: 0,4-3,0 semaines
102 nourrissons infectés par le VIH concernés
2,0%
2
- 1 refus des ARV
Non traités
- 1 symptomatique décédé à 3,6 semaines après le diagnostic
7,8% 8
ont initié - âge médian à l’initiation des ARV: 7,4 mois, étendue : 7,0-8,7
ARV > 6 mois
58,8% 60 - âge médian : 5,0 mois (EIQ: 4,5-5,9), étendue : 3,9-6,98

ont initié - 23 non symptomatiques / 17 traités >6 semaines*
3<ARV = 6 mois - 37 symptomatiques / 10 traités >3 semaines*
31,4% 32 - âge médian : 3,2 mois (IQ : 2,8-3,6), étendue : 1,6-3,9

ont initié - 16 symptomatiques / 1 traité >3 semaines*
ARV = 3 mois - 16 Non symptomatique
Processus optimal d’initiation des ARV : 57,8% (59/102)
infectés par le VIH suivis depuis le diagnostic avant l’âge de 7 mois, ANRS-
PEDIACAM, Cameroun
71
Tableau IV-2: Caractéristiques maternelles, obstétricales et néonatales des 4 groupes de nourrissons inclus en phase II, ANRS-
Pediacam, 2007-2010, Cameroun
ère
Nourrissons infectés dépistés avant âge<7 mois Nourrissons non infectés depuis la 1 semaine
Comparaison
ère
Suivis depuis la 1 sem Suivis depuis le diagnostic mères infectées mères non infectées des 4
N=66 N=110 N=205 N=179 groupes
n % n % n % n % p
Site de recrutement
CME, Yaoundé 29 46,0 50 45,5 98 47,8 92 51,4 0,5
CHE, Yaoundé 20 30,3 36 32,7 52 25,4 53 29,6
Hôpital Laquintinie, Douala 17 25,8 24 21,8 55 26,8 34 19,0
Lieu de naissance
-3
Sites Pediacam 40 60,6 14 12,7 157 76,6 176 98,3 <10
Statut marital de la mère
Divorcée ou veuve 2 3,0 2 1,9 5 2,4 3 1,7 0,8
Célibataire 22 33,3 40 36,3 65 31,7 54 30,2
Mariée/concubinage 42 63,6 66 61,4 135 65,9 122 68,2
Niveau d’éducation de la mère
-3
Aucun ou primaire 12 18,5 43 39,8 37 18,2 6 3,4 <10
secondaire 46 70,8 59 54,6 123 60,6 95 53,4
Supérieur 7 10,8 6 5,6 43 21,2 77 43,3
Activité professionnelle de la mère
Activité rémunérée 31 48,4 36 33,3 90 44,5 75 42,1 0,2
Ménagère, sans emploi, étudiante 33 51,6 72 66,7 112 55,5 103 57,9
Notion de PTME chez la mère
-3
Pas d’ARV grossesse/accouchement 19 28,8 72 66,7 8 3,9 <10
Mode d’accouchement
Césarienne 3 4,6 2 1,9 28 13,7 20 11,2 0,003
Prématurité
Oui (<37 semaines gestationnelle) 11 16,7 20 21,7 27 13,2 22 12,3 0,2
Sexe
Féminin 41 62,1 56 50,9 107 52,2 90 50,3 0,4
Notion d’allaitement
-3
Oui 12 18,2 58 53,2 20 9,8 178 99,4 <10
Hospitalisation avant ou à l’inclusion
-3
Oui 12 19,0 62 56,4 10 4,9 4 2,2 <10
72
Tableau IV-3 : Caractéristiques des enfants inclus en phase II dans les 4 groupes de nourrissons, ANRS-Pediacam, 2007-2010,
Cameroun
ère
Nourrissons infectés dépistés avant âge<7 Nourrissons non infectés depuis la 1 Comparaison
mois semaine des 4
ère
Suivis depuis la 1 Suivis depuis le diagnostic mères infectées mères non infectées groupes
sem N=66 N=110 N=205 N=179
n ou % ou n ou % ou n ou % ou n ou % ou 10– p
e e e e
médiane 10–90 médiane 10–90 médiane 10–90 médiane 90
e a -4
Age en mois (médiane, 10–90 ) 3,3 1,7-5,3 4,4 2,6-6,5 4,3 3,4-5,8 3,9 3,4-5,3 <10
Enfant vivant avec (n=557)
-3
Parents 63 100 93 84,6 203 99,0 179 100 <10
Tuteur ou aidant ou institution 0 0 17 15,4 2 1,0 0 0
Réfrigérateur fonctionnel au domicile
-3
Non 30 47,6 58 56,3 93 46,5 53 30,6 <10
Oui 33 52,4 45 43,7 107 53,5 120 69,4
a
Poids pour l’âge Z score
e e -4
Médiane, 10 –90 percentile -0,4 -2,3-1,6 -2,0 -5,1-0,3 0,4 -1,5-1,8 1,0 -0,6-2,5 <10
Stade de la maladie (OMS)
-3
Stades 1 & 2 54 85,7 45 40,9 <10
Stades 3 & 4 9 14,3 65 59,1
e a
Age en mois (médiane, 10–90 )
-4
Au test VIH 1,5 (1,4-4,7) 2,9 (1,5-5,9) 1,4 (1,3-1,6) <10
c -4
À l’annonce des résultats 2,5 (1,7-5,3) 4,2 (2,7-6,5) 2,5 (2,4-3,4) <10
-3
À l’initiation des ARV* 3,5 (2,2-6,5) 4,7 (3,0-7,0) <10
a
Temps écoulé entre (semaines)
b
Test VIH et début ARV 6,2 (2,4-12,2) 5,1 (1,1-14,4) 0,5
c -3
Test VIH et annonce résultat 3,6 (1,1-5,3) 2,7 (1,0-10,6) 4,6 (4,0-8,3) <10
Annonce résultats et début ARV 3,2 (0,0-6,5) 1,1 (0,0-4,1) 0,002
b
Protocole ARV administré
-3
contenant inhibiteur de protéase 58 96,7 50 50,0 <10
contenant Névirapine 2 3,3 48 48,0
Autres (3 INRT) 0 0,0 2 2,0
a e e
Médiane (10 –90 percentile), p-value pour le test Mann-Whitney ou le test de Kruskall-Wallis
b
16 nourrissons non traités par les ARV
c
1 nourrisson infecté n’a pas reçu les résultats de son test VIH
73
Tableau IV-4 : Détail du processus d’initiation des ARV chez les 176 enfants infectés inclus en phase II : analyse de sensibilité selon
différentes définitions, ANRS-PEDIACAM, 2007-2010, Cameroun.
Critères de définition du processus optimal

Définition 2e 3e
principale définition définition
% n % n % n
Décès précoce survenus avant la fin de la période d’intervention
Oui 6,3 11 6,8 12 6,8 12
Non 93,7 165 93,6 164 93,6 164
Qualité du processus d’initiation ARV chez enfants non décédés n=165 n=164 n=164
Optimal 62,4 103 69,5 114 72,0 118
Suboptimal 37,6 62 30,5 50 28,0 46
Détails du processus suboptimal n=62 n=50 n=46
Aucun traitement au cours de la première année de vie 8,1 5 8,0 4 8,7 4
Test VIH initial tardif 14,5 9 24,0 12 32,6 15
Allongement délai entre test VIH et annonce 37,1 23 36,0 18 30,4 14
Retard
Allongement délai entre annonce et début ARV 24,2 15 22,0 11 23,9 11
Allongement des deux periodes ci-dessus 16,1 10 1,0 5 4,3 2
74
Tableau IV-5 : Age au test VIH et différents délais écoulés entre le test VIH, l’annonce des résultats et l’initiation des ARV selon le site
de recrutement des nourrissons infectés par le VIH, ANRS-Pediacam, 2007-2010, Cameroun
Suivis depuis la 1ère semaine de vie Inclus à l’occasion d’un diagnostic VIH avant Tous les nourrissons infectés par le
(inclus en phase I) l’âge de 7 mois VIH inclus dans Pediacam
CME CHE HLD p CME CHE HLD p CME CHE HLD p-
value
-3
Age au test VIH 1,5 1,5 1,5 0,9 4,1 2,5 2,5 <10 2,8 1,7 2,0 0,003
(mois)* [1,3 ; 5,8] [0,8 ; 4,9] [1,4 ; 2,1] [1,8 ; 6,3] [1,5 ; 4,4] [1,5 ; 4,3] [1,4 ; 6,2] [1,4 ; 4,4] [1,4 ; 3,7]
n=29 n=20 n=17 n=50 n=36 n=24 n=79 n=56 n=41
Délai (semaines) entre
-3 -3
Test HIV et 4,0 2,3 4,4 0,004 2,1 2,1 7,6 <10 2,7 2,1 5,8 <10
annonce des [1,4 ; 5,1] [0,9 ; 4,7] [2,7 ; 8,3] [1,1 ; 6,5] [0,4 ; 7,3] [1,0 ; 11,0] [1,1 ; 5,3] [0,6 ; 11,1] [1,6 ; 10,4]
résultats n=29 n=20 n=16 n=50 n=36 n=24 n=79 n=56 n=40
Annonce des 4,7 2,8 2,7 0,06 1,0 1,3 2,0 0,005 1,8 1,9 2,4 0,1
résultats et initiation [0,0 ; 7,7] [0,4 ; 4,6] [0,0 – 6,7] [0,0 ; 2,8] [0,1 ; 3,4] [0,0 ; 11,0] [0,0 ; 6,0] [0,1 ; 3,6] [0,1 ; 9,0]
des ARV n=27 n=18 n=15 n=42 n=34 n=24 n=69 n=52 n=39
-3 -3
Test VIH et initiation 9,0 4,7 8,0 0,01 3,9 4,4 10,9 <10 5,0 4,6 10,4 <10
des ARV [3,1 ; 12,1] [1,4 ; 7,7] [3,0 ; 14,0] [1,1 ; 8,8] [0,6 ; 13,0] [5,3 ; 16,3] [1,4 ; 10,0] [1,1 ; 12,4] [3,0 ; 15,3]
n=27 n=18 n=15 n=42 n=34 n=24 n=69 n=52 n=39
*
Médiane (10-90e percentile)
CME: Centre Mère et Enfant, Yaounde
CHE : Centre Hospitalier d’Essos, Yaounde
HLD: Hôpital Laquintinie de Douala
75
Tableau IV-6 : Régression logistique bi et multivariée: facteurs associés au processus

suboptimal d’initiation des ARV chez les nourrissons infectés par le VIH inclus en phase II,
ANRS-PEDIACAM, 2007-2010
Processus suboptimal d’initiation des ARV

Analyse bivariée Analyse multivariée
N= n= % OR brut p- OR ajusté p-value
165 62 [IC95%] value [IC95%]
Site de recrutement
-3
HLD - Douala 40 27 67,5 5,3 (2,3-12,3) <10 3,7 (1,4-9,5) 0,009
CHE - Yaoundé 54 15 27,8 0,98 (0,4-2,1) 0,9 (0,4-2,1)
CME - Yaoundé 71 20 28,2 Référence Référence
Mode d’inclusion dans Pediacam
Inclus au diagnostic <7 months 102 43 42,2 1,7 (0,9-3,3) 0,12 2,2 (0,9-5,2) 0,09
ère
Inclus en phase 1 (1 sem vie) 63 19 30,2 Référence Référence
Lieu de naissance
Hors site Pediacam 112 41 36,6 0,9 (0,4-1,7) 0,9 -
Maternités Pediacam 53 21 39,6 Référence
Année de réalisation du test VIH
2007-2008 62 28 45,2 1,7 (0,9-3,4) 0,12 2,1 (0,96-4,5) 0,06
2009-2010 103 34 33,0 Référence Référence
Statut marital de la mère
Célibataire/divorcée/veuve 60 25 41,7 1,3 (0,7-2,6) 0,4 -
Mariée/concubinage 103 36 35,0 Référence
Niveau d’études de la mère 0,4
Aucun ou primaire 49 21 42,9 0,6 (0,2-2,2) 0,2 0,8 (0,2-3,4)
Secondaire 100 33 33,0 0,4 (0,1-1,4) 0,5 (0,1-1,9)
Supérieur 13 7 53,9 Référence Référence
Activité professionnelle de la mère
Activité rémunérée 62 23 37,1 0,96 (0,5-1,8) 0,9 -
Autres * 100 38 38,0 Référence
Réfrigérateur fonctionnel au domicile
Non 81 32 39,5 0,9 (0,5-1,7) 0,8 -
Notion d’ARV pour la PTME
Non 84 38 45,2 1,9 (1,0-3,6) 0,05 1,5 (0,7-3,1) 0,3
Sexe
Masculin 75 29 38,7 1,1 (0,6-2,0) 0,8 -
Féminin 90 33 36,7 Référence
Notion d’allaitement
Oui 65 27 41,5 1,3 (0,7-2,5) 0,4 -
Hospitalisation avant phase 2
Oui 67 22 32,8 0,7 (0,4-1,4) 0,8 -
Prématurité
Oui (<37 semaines) 31 13 41,9 1,3 (0,6-2,9) 0,5 -
Non (≥37 semaines) 117 42 35,9 Référence
Délai annonce-bilan pré-thérapeutique
>7 jours 25 15 60,0 3,7 (1,5-8,9) 0,005 3,3 (1,1-9,9) 0,06
1-7 jours 21 11 52,4 2,7 (1,0-6,9) 2,1 (0,7-6,4)
0 jour (le jour de l’annonce résultat) 117 34 29,1 Référence Référence
n=159: nombre d’enfants impliqués dans l’analyse multivariée *chômage/formation/ménagère/étude
76
Figure IV-4 : Courbes de survie brute à partir de la naissance et jusqu'à un an selon le mode
d’inclusion et le statut VIH de l’enfant et de la mère (Méthode de Kaplan Meier), ANRS-
Pediacam, 2007-2010, Cameroun
0.30
Enfant VIH+ suivi depuis la naissance

Enfant VIH- exposé au VIH maternel
Enfant VIH- non exposé
Probabilité de décès
0.20
-4
P<10
Test de logrank
0.10
0.00
0 3 6 9 12
Mois à partir de la naissance

Number at risk
Enfant VIH+ suivi depuis naissance 66 63 57 55 54
Enfant VIH- exposé 205 205 200 188 187
Enfant VIH- non exposé 179 179 171 164 162
77
IV.3 Discussion
Les directives pour le traitement précoce de l’infection VIH chez les nourrissons infectés se
diffusent progressivement dans la plupart des pays à ressources limitées, selon les
recommandations de l’OMS (WHO, 2010b). L’étude ANRS-PEDIACAM a été mise en place
pour évaluer la faisabilité d’une multithérapie antirétrovirale systématiquement offerte aux
nourrissons infectés par le VIH suivis depuis leur première semaine de vie ou dépistés avant
l’âge de 7 mois dans trois hôpitaux de référence localisés dans les deux plus grandes villes
du Cameroun. La finalité de l’étude était d’identifier les points forts, les contraintes et les
difficultés de cette intervention en vue de faciliter si possible, le passage à l’échelle de ces
recommandations dans les pays comparables.
A notre connaissance, cette étude interventionnelle est la première conduite dans un

contexte proche de la routine, et portant sur une population plus large et moins sélectionnée
que les essais randomisés qui tendent à inclure les familles les plus observantes à priori
(Violari A et al, 2008).
a) Acceptabilité élevée du traitement antirétroviral par les familles
Globalement, 83,5% des nourrissons ont initié les antirétroviraux avant l’âge de 7 mois, avec
un délai médian entre le test VIH et le début des ARV de 5,4 semaines (IQ : 3,0 à 9,6). Ce
délai était deux fois plus court que celui observé dans une étude observationnelle
concernant les nourrissons âgés de 0 à 18 ans a Haïti (George E et al, 2007). Une très faible
proportion (2,4%) de parents a refusé le traitement et/ou la poursuite du suivi.
Dans une récente publication ayant évalué plusieurs programmes nationaux en Afrique et en
Asie, seulement 22 à 38% des nourrissons infectés par le VIH, dépistés par PCR, avaient
initié les traitements ARV dans 3 des 4 pays étudiés. Dans le 4e pays (la Namibie), 70% des
nourrissons infectés avaient initié un traitement, probablement en raison de l’anticipation de
la mise en place des recommandations de traitements ARV précoces (Chatterjee A et al,
2011). Ces résultats, moins bons que les nôtres peuvent s’expliquer par le fait que ces
études ont été menées au moment où les recommandations internationales sur le moment
de démarrer les antirétroviraux étaient en cours de modification. Ils contrastent avec les pays
développés où une forte proportion des nouveaux nés de mères infectées par le VIH
dépistés dans les programmes PTME est mise sous traitement ARV précoce depuis la fin
des années 2000 (Dunn D, 2003; Aboulker JP et al, 2004; Faye A et al, 2004).
Néanmoins, chez un tiers des nourrissons, les délais entre le test VIH et le début des ARV
d’une part, ou l’annonce des résultats à la famille, d’autre part, n’étaient pas optimaux selon
78
les différentes définitions que nous avons utilisées. Or un retard à l’initiation des traitements
ARV peut conduire rapidement au décès (Abrams EJ et al, 2003; Dunn D, 2003; Newell ML
et al, 2004b; Violari A et al, 2008).
Notre définition d’optimalité était basée sur les recommandations OMS de diagnostic
précoce, calées sur le calendrier du PEV et sur les résultats de l’essai randomisé CHER qui
a évalué l’efficacité sur la survie d’un traitement initié avant l’âge de 12 semaines. Dans
l’idéal, le test VIH devrait être réalisé à 6 semaines de vie et les résultats rendus au plus tard
4 semaines après la date de prélèvement, comme le suggèrent les directives de l’OMS, donc
autour de l’âge de 10 semaines (Violari A et al, 2008; WHO, 2010b). En cas de résultat
positif ou douteux, le test de confirmation devait être réalisé en même temps qu’une
évaluation de l’environnement social et familial et de la présentation du programme
thérapeutique aux parents avec la perspective d’initier les ARV lors de la confirmation du
diagnostic à 14 semaines de vie. Nous avons ajouté une marge de deux semaines
supplémentaire pour tenir compte des difficultés pratiques du processus (collecte de
l’échantillon, conditionnement et transport vers le laboratoire, retour des résultats au
clinicien, annonce des résultats à la famille, confirmation des résultats et évaluation de
l’environnement familial), de sorte qu’une initiation des ARV à 16 semaines au plus tard,
pour un enfant entré dans ce processus à partir de sa première semaine de vie,
correspondait à un processus raisonnablement optimal.
Cette définition était plus contraignante que celle que nous avions adoptée dans le chapitre
III, dans lequel nous considérions que le processus était complet lorsque le résultat était
rendu à la famille avant l’âge de 6 mois. Mais il s’agissait de résultat positif ou négatif. Ici,
l’optimalité consistait à mettre sous traitement les enfants infectés sans retard par rapport à
l’intervention planifiée.
Pour les enfants infectés contaminés par l’allaitement, le délai d’optimalité ne devait pas
dépasser 12 semaines entre le sevrage et la mise sous traitement, intégrant la nécessité
d’attendre au moins 6 semaines après ce sevrage pour réaliser un nouveau test de VIH.
Dans tous les cas, pour les enfants symptomatiques, un traitement débuté au-delà de 3
semaines après l’annonce des résultats à la famille n’était pas optimal en raison de l’urgence
thérapeutique, même s’il faut stabiliser les affections opportunistes avant le démarrage des
ARV.
b) Facteurs associés à un processus suboptimal d’initiation des antirétroviraux
Selon les définitions, un processus non optimal concernait, au pire, 37,6% des nourrissons
et, au mieux, 28%. Les seuls facteurs indépendamment liés à un processus suboptimal
79
étaient le site de recrutement, le mode de recrutement dans PEDIACAM et le fait de différer

la réalisation du bilan biologique après l’annonce des résultats, alors qu’en principe ce bilan
aurait dû être réalisé le jour de l’annonce. Aucune caractéristique sociodémographique, ou
en relation avec les conditions de vie n’était associée au processus suboptimal d’initiation
des ARV. Ceci suggère que les raisons majeures de retard étaient beaucoup plus liées au
système de soins, incluant le retard à la collecte de l’échantillon et le processus de
traitement des échantillons et du rendu des résultats. Mais, on ne peut écarter complètement
un défaut de puissance de notre étude. Avec les effectifs disponibles, Pediacam a une
puissance de 80%, avec une erreur de 1ère espèce de 0,05, pour mettre en évidence des OR
de 2,5 mesurant l’association entre processus suboptimal et l’absence de réfrigérateur
fonctionnel dans le domicile de l’enfant, l’absence d’activité rémunérée de la mère ou un
niveau d’étude bas. La puissance est insuffisante pour mettre en évidence des associations
moins fortes.
L’effet site peut s’expliquer en partie par des mécanismes organisationnels allongeant le
délai entre le test et l’annonce des résultats. A Douala, le diagnostic de VIH était réalisé sur
sang séché sur papier buvard utilisé dans le Laboratoire National de Référence couvrant
cette région localisé à 50 km de Douala. Le temps de conditionnement, de conservation, de
transport, d’analyses, de retour des résultats sur le site est souvent long comme le
rapportent certaines études (Khamadi S et al, 2008; Nuwagaba-Biribonwoha H et al, 2010),
même si une étude réalisée en Tanzanie a rapporté un temps médian entre la collecte de
l’échantillon et l’annonce des résultats de 23 jours en utilisant le papier buvard (Lofgren SM
et al, 2009). À partir de l’année 2009, pour réduire ce délai sur le site de Douala, deux
échantillons de DBS ont été collectés pour chaque enfant, dont un a été envoyé
parallèlement au laboratoire de virologie du Centre Pasteur du Cameroun. Ce changement
de modalités pourrait expliquer la diminution des processus sub-optimaux avec l’année de
réalisation du test VIH.
Il est plus difficile de comprendre le sens du lien avec le mode d’inclusion dans Pediacam.
La proportion de processus suboptimal est significativement moins élevée chez les enfants
inclus en phase I, c’est-à-dire entrant dans le processus de dépistage depuis leur naissance
que dans le groupe des enfants inclus à l’occasion du diagnostic. Cette observation est
surprenante car on se serait attendu à ce que l’urgence liés aux modalités diagnostiques des
des enfants du deuxième groupe, dont deux tiers étaient symptomatiques, génère une très
grande rapidité dans la mise sous ARV. On ne peut étudier directement le lien avec
l’existence de symptômes car cette information n’est collectée pour les enfants inclus en
phase I qu’au moment de l’inclusion en phase II.
80
Théoriquement, le conseil aux familles doit commencer immédiatement après l’annonce des
résultats du premier test VIH sans attendre les résultats du test de confirmation réalisé le
jour même de l’annonce. Néanmoins, la priorité donnée à la stabilisation de l’état d’un
nourrisson symptomatique avant de démarrer les ARV explique peut-être en partie un
décalage dans l’initiation de ces traitements. Il est également possible que, pour les
nourrissons asymptomatiques, les cliniciens se donnent le temps d’attendre les résultats du
test de confirmation avant de démarrer les ARV comme le suggère l’association entre
processus suboptimal et le décalage de réalisation du bilan biologique pré-thérapeutique.
Enfin une troisième raison possible pourrait provenir de la durée nécessaire pour permettre
aux parents ou personnes en charge du nourrisson infecté par le VIH de comprendre le
nouveau statut de leur enfant, d’accepter ce résultat. La découverte du VIH de l’enfant peut
aussi être l’occasion de révéler le statut VIH de la mère et éventuellement du père,
entraînant une perturbation familiale susceptible d’interférer négativement avec la prise en
charge rapide de l’enfant. Dans les situations où les parents n’ont pas d’autonomie
financière, le personnel médical et les auxiliaires psychosociaux les encouragent à faire venir
une personne de leur entourage (famille ou autre) qui s’engagera à les assister de temps à
autre pendant le traitement.
c) Mortalité infantile
Une proportion relativement élevé des nourrissons (6,3%, dont 3,6% de nourrissons suivis
depuis la première semaine de vie) sont décédés trop tôt après le diagnostic pour avoir le
temps d’être traités. Ils sont décédés plus vite que le délai optimal prévu pour réaliser et
rendre le résultat du test à la famille. Ce taux élevé de décès précoce est peu sensible aux
critères de définition d’optimalité. On voit mal comment planifier une intervention plus rapide
alors que l’intervention actuelle ne parvient pas à être réalisée dans les délais prévus pour
un tiers des nourrissons.
Parmi les nourrissons infectés par le VIH suivis depuis la première semaine de vie dans
PEDIACAM, la probabilité cumulée de décès au cours de la première année de vie était
12,5%, nettement plus faible que dans les cohortes conduites en Afrique subsaharienne
sans ARV ou prophylaxie au cotrimoxazole (35%) (Newell ML et al, 2004b).
La mortalité à 1 an est nettement plus élevée chez les enfants inclus à l’occasion du
diagnostic de VIH. Or ce groupe est majoritaire dans Pediacam. Ceci reflète l’accès
insuffisant des femmes enceintes à la PTME qui conduit à un diagnostic tardif des
nourrissons souvent à l’occasion d’une complication grave. Ce résultat souligne l’importance
de renforcer et passer à l’échelle les services de prévention de la TME et d’établir des liens
81
structurels entre les différents services de l’hôpital pour identifier précocement les
nourrissons exposés au VIH et traiter ceux qui sont infectés par le VIH.
La mortalité à un an des nourrissons non infectés étaient également beaucoup plus faible
dans notre étude que dans certaines études qui ont rapporté des taux de mortalité de 4,9%
chez les nourrissons nés de mères séropositives pour le VIH (Newell ML et al, 2004b) et
10% (Obimbo EM et al, 2004) chez les nourrissons nés de mères séropositives pour le VIH.
La mortalité infantile dans la population générale du Cameroun a été estimée à 6,2% (INS et
al, 2011). Il est possible que la faible mortalité dans PEDIACAM ait été en partie sous
estimée par les perdus de vue à 1 an (7,3% chez les nourrissons nés de mères séropositives
pour le VIH). Mais elle découle probablement en grande partie d’un suivi actif et un accès
facilité de ces enfants au système de soins et au programme de vaccination.
IV.4 Conclusion
Nos résultats suggèrent fortement que le traitement précoce de l’infection VIH chez les
nourrissons est faisable en pratique de routine dans les services de pédiatrie urbains à
condition d’assurer une coordination active, une prise en charge gratuite et la stratégie de
relance par téléphone des familles non revues en consultation.
La mortalité relativement faible dans ce contexte de routine d’un pays à ressources limitées,
en intention de traiter, pourrait résulter en partie de l’efficacité d’une prise en charge
médicale précoce des nourrissons infectés par le VIH.
Il reste cependant une marge d’amélioration pour ce processus par une organisation
fonctionnelle et structurelle plus efficiente des sites. Il est important de poursuivre la
formation des praticiens et autres agents de santé sur l’importance d’une initiation précoce
des ARV, et pour apporter un soutien actif aux familles au moment de l’annonce du
diagnostic de l’enfant.
82
Chapitre V : Réponse humorale des enfants infectés par le VIH aux vaccins du PEV
Chapitre V : La vaccination des enfants nés de mères

séropositives pour le VIH dans le contexte du Programme
Elargi de Vaccination. Comparaison de la réponse
humorale à type de persistance des anticorps chez les
enfants infectés et non infectés
Ce travail a fait l’objet de deux publications scientifiques présentées en annexe (Tejiokem

MC et al, 2007; Tejiokem MC et al, 2009)
Tejiokem MC, Njamkepo E, Gouandjika I, Rousset D, Béniguel L, Bilong C, Tene G, Penda I,

Ngongueu C, Gody JC, Guiso N, Baril L. Whole-cell pertussis vaccine induces low antibody levels in
human immunodeficiency virus-infected children living in sub-Saharan Africa. Clin Vaccine Immunol.
2009 Apr;16(4):479-83.
Tejiokem MC, Gouandjika I, Béniguel L, Zanga MC, Tene G, Gody JC, Njamkepo E, Kfutwah A,
Penda I, Bilong C, Rousset D, Pouillot R, Tangy F, Baril L. HIV-infected children living in Central Africa
have low persistence of antibodies to vaccines used in the Expanded Program on Immunization. PLoS
One. 2007 Dec 5;2(12):e1260.
83
V.1 Méthodes utilisées

V.1.1 Population d’étude
Cette étude a porté sur les enfants inclus dans les sites participant à l’enquête transversale
EPIPEV. Ils étaient âgés de 18 à 36 mois, nés de mères séropositives, infectés ou non
infectés par le VIH, et ayant reçu les vaccins du PEV (voir chapitre II, paragraphe II.2.2.1).
V.1.2 Définition de la variable d’intérêt : persistance d’anticorps post-

vaccinaux
Pour chaque antigène vaccinal (vaccin polio oral 1, 2 et 3, diphtérie, tétanos, coqueluche et
rougeole), la réponse vaccinale à type de persistance d’anticorps mesurée à l’inclusion dans
l’étude, a été définie par une variable en deux catégories, selon que le titre d’anticorps était
supérieur au seuil de positivité (réponse adéquate) ou inférieur au seuil (réponse
inadéquate). Ces variables ont été utilisées pour chacun des antigènes vaccinaux comme
variable dépendante.
V.1.3 Description des autres variables utilisées
Les données sociodémographiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques collectées par

questionnaire portaient sur l’âge, le sexe, la notion d’allaitement maternel, les signes
cliniques, le nombre de doses vaccins reçus, le délai depuis la dernière dose vaccinale et les
traitements antirétroviraux reçus. Les données de charge virale et de CD4 mesurées au
moment de l’inclusion ont permis de définir plusieurs variables combinées avec le statut VIH
- Une variable combinant le statut VIH et le pourcentage de lymphocytes TCD4 (non
infecté, infecté avec un % CD4 > 25%, infecté avec un % CD4 < 25%)
- Une variable combinant le statut VIH et la charge virale (non infecté, infecté avec une
charge virale > 10 000 cp/ml, infecté avec une charge virale < 10 000 cp/ml)
- Une variable combinant le statut VIH et la durée des ARV (« non infecté », « infecté
avec ARV > 6 mois », « infecté avec ARV < 6 mois »)
Concernant les paramètres anthropométriques, deux variables ont également été mesurées
à l’inclusion :
- Le pli cutané : défini par la moyenne des plis cutanés tricipital et sous-scapulaire.
- Le périmètre brachial ajusté sur l’âge (MUAC for age - Mid Upper Arm
circumference) : dont la valeur seuil indiquant un état de malnutrition se situe à une
valeur de Z score inférieure à -2 (de Onis M et al, 2003; de Onis M et al, 2009).
84
V.1.4 Stratégie d’analyses statistiques
Les pourcentages de réponses inadéquates et les moyennes géométriques des titres

d’anticorps chez les sujets détectables ont été comparés chez les enfants infectés et non
infectés par des tests de Chi deux ou des tests exacts de Fisher pour les variables
catégorielles ou les tests de Mann Whitney pour les variables continues.
L’étude des facteurs associés à la réponse vaccinale (variable dépendante), en termes de

persistance d’anticorps pour chaque antigène vaccinal a été réalisé par un modèle de
régression logistique multiple tenant compte des caractéristiques cliniques,
sociodémographiques et biologiques, et ajustant systématiquement sur le statut VIH de
l’enfant, le pays de recrutement, le statut nutritionnel et le sexe.
Les autres variables ont été incluses dans le modèle si le seuil de significativité en analyse
univariée était inférieur à 0,25.
La stratégie pas à pas descendante manuelle a été utilisée pour simplifier notre modèle de
régression. Le logiciel d’analyses statistiques utilisé était STATA8 - College Station, TX,
USA.
85
V.2 Résultats
V.2.1 Population étudiée
Au cours de la période allant de novembre 2004 à mai 2005, 177 enfants nés de mères
séropositives (54 infectés et 123 non infectés par le VIH1) ont été pré-inclus dans l’ensemble
des sites du Cameroun et de la République Centrafricaine (RCA). Parmi eux, 48 enfants
(dont 44 de la RCA) n’ont finalement pas été inclus pour des raisons diverses : début de la
primo-vaccination après l’âge d’un an, vaccination incomplète (Figure II-2).
Au total, 129 enfants ont été inclus dans l’étude : 51 infectés par voie périnatale (16 en RCA
et 35 au Cameroun) et 78 enfants non infectés nés de mères séropositives pour le VIH (44
en RCA et 34 au Cameroun). L’âge médian des enfants enrôlés était de 22,9 mois (IQ : 19,5
à 28,1) significativement plus élevé chez les enfants infectés par le VIH que chez les enfants
non infectés par le VIH (24,9 vs 22,4 mois ; p=0,03). Le sexe, la notion d’allaitement
maternel, le poids à l’inclusion, le nombre de doses de vaccins reçu (DTCoq et rougeole) et
la fréquence des gouttes épaisses positives pour le paludisme n’étaient pas associés
significativement au statut VIH de l’enfant (Tableau V-1 et Tableau V-2).
Le temps médian écoulé entre le prélèvement sanguin pour la détermination de la sérologie

vaccinale et la dernière dose de vaccin reçue était de 17,3 mois (IQ : 14,2 à 21,6) pour le
DTCoq et VPO et de 12,8 mois (IQ : 9,3 à 18,0) pour le vaccin contre la rougeole
globalement comparable entre les deux groupes d’enfants. Peu d’enfants avaient reçu une
dose de rappel de DTCoq VPO (15%) ou une seconde dose de vaccin rougeole (7%).
Selon la classification clinique OMS, 70,1% des enfants infectés par le VIH étaient classés
au stade 1 et 29,9% au stade 2. Environ deux tiers de ces enfants étaient sous ARV (33/51)
au moment de l’inclusion dans l’étude (6 en RCA et 27 au Cameroun). La durée du
traitement était supérieure ou égale à 6 mois chez 61% (20/33). L’âge médian au démarrage
des ARV était de 18,1 mois (IQ : 13,0 à 21,5) indiquant que la majorité des enfants avaient
démarré les ARV longtemps après avoir reçu la première série de vaccination du
Programme Elargi de Vaccination. Le type de traitement les plus fréquents étaient la
combinaison AZT+3TC+NVP (n=22) et D4T+3TC+NVP (n=8). Parmi les enfants infectés par
le VIH, 61% (31/51) avaient une charge virale plasmatique en dessous de 10 000 copies/ml
(6 en RCA et 25 au Cameroun). La proportion d’enfants ayant un bon statut immunitaire
(CD4 > 25%) était de 39,2%.
86
V.2.2 Facteurs associés à une réponse vaccinale inadéquate contre les

antigènes vaccinaux chez les enfants nés de mères séropositives
La proportion d’enfants présentant un niveau d’anticorps adéquat contre les différents

antigènes vaccinaux testés était globalement plus faible chez les enfants infectés que non
infectés par le VIH nés de mères séropositives pour le VIH.
A l’exception des poliovirus types 1 et 2, cette différence était statistiquement significative

pour la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la rougeole et le poliovirus 3. La moyenne
géométrique des titres d’anticorps était également plus faible chez les enfants infectés par le
VIH que chez les enfants non infectés par le VIH sauf pour le vaccin rougeole, la diphtérie et
la coqueluche (Tableau V-3).
Les analyses bivariées ont montré une association significative entre les covariables liées au
statut VIH (ARV, %CD4, charge virale) et la réponse inadéquate contre les différents
antigènes vaccinaux testés. L’allaitement maternel était associé à une réponse inadéquate
contre la rougeole. Un long délai depuis la dernière vaccination était associé à une réponse
inadéquate contre la coqueluche, la diphtérie et le tétanos. L’existence d’un signe clinique à
l’inclusion était associée à une réponse inadéquate contre la coqueluche. Le sexe masculin
et le fait d’être inclus dans les sites du Cameroun tendaient à être associés à une réponse
inadéquate contre le tétanos (Tableau V-4 et Tableau V-5).
L’analyse de régression logistique multivariée réalisée pour chaque valence vaccinale a

montré que la variable combinée statut VIH-CD4% était associée à une réponse
inadéquate : pour tous les antigènes vaccinaux, excepté le tétanos, les enfants infectés par
le VIH avec des niveaux d’immunodépression sévères (CD4 < 25%) avaient un risque plus
élevé d’avoir une réponse inadéquate comparés aux enfants non infectés (Tableau V-6).
Le délai long depuis la dernière vaccination DTCoq (>18 mois) était significativement associé
à une réponse inadéquate d’anticorps contre la diphtérie et le tétanos.
Il existait un lien significatif entre la réponse inadéquate contre la coqueluche et la présence

des signes cliniques et un nombre de dose de vaccins reçus inférieur à 4. Aucune notion de
coqueluche n’a été rapportée mais une toux persistante au delà d’une période de 21 jours a
été notée chez 9 enfants infectés par le VIH (17,6%) et seulement 2 (2,6%) enfants non
infectés par le VIH.
Parmi les 9 enfants infectés par le VIH avec une toux persistante, deux avaient un taux
d’anticorps anti-TP (Toxine pertussique) très élevé (180 EU/ml) et étaient négatifs en AGG
(Agglutinines). Ces enfants avaient reçu 3 doses de vaccins contre le DTCoq et la dernière
87
dose avait été faite environ 15 mois avant cette étude. Mais le taux élevé d’anti-TP serait en
relation avec un contact avec B. pertussis.
Pour les deux enfants non infectés par le VIH mais ayant présenté une toux persistante, les
faibles titres en anti-TP permettait de conclure à l’absence d’infection à B. pertussis.
Six autres enfants avaient des taux d’anti-TP assez élevés (>100EU/ml). Chez aucun de ces
enfants n’avait été rapportée une notion de toux persistante au moment de l’inclusion. Parmi
eux, 4 étaient négatifs aux AGG (un enfant infecté par le VIH et 3 non infectés par le VIH) et
deux positifs aux AGG (tous non infectés par le VIH). L’infection aigue à B pertussis pouvait
être évoquée chez ces enfants sur la base du taux élevé d’anti-TP et du délai entre la
dernière vaccination et le prélèvement pour l’analyse sérologique. Mais en l’absence
d’éléments sur la culture ou la PCR, il n’est pas possible de faire la différence entre des
anticorps vaccinaux et les anticorps infectieux.
88
Tableau V-1 : Comparaison des caractéristiques sociodémographiques et cliniques

des enfants inclus dans l’étude EPIPEV en fonction du statut VIH, 2004-2006,
Cameroun et RCA
Enfants infectés par le Enfants non infectés nés p

VIH de mères VIH+
N = 51 N = 78
Médiane n ou IQ Médiane n ou IQ
ou % ou %
Sites
RCA, CNP, Bangui 31,4 16 56,4 44 0,005
CAMEROUN 68,6 35 43,6 34
CME, Yaoundé 20 26
CASS, Nkolndongo, Yaoundé 6 8
CHE, Yaoundé 2 0
HLD, Douala 7 0
Sexe 0,45
Féminin 54,9 28 61,5 48
Masculin 45,1 23 38,5 30
Allaitement maternel 0,07
Oui 68,6 35 52,6 41
Non 31,4 16 47,4 37
Symptômes généraux 10-4
Non 65,8 32 91,0 71
Oui 37,2 19 9,0 7
Classification clinique OMS
Catégorie I 70,1 36
Catégorie II 29,9 15
Catégorie III 0 0
Durée du traitement en classes
< 6 mois 25,5 13
≥ 6 mois 39,2 20
Non traité 35,3 18
Périmètre brachial ajusté sur 0,02
l’âge
MUAC < -2 Z score: malnutrition 29,4 15 12,8 10
MUAC ≥ -2 Z score : Normal 70,6 36 87,2 68
Rougeole - Nombre doses reçus 0,8
1 92,2 47 93,6 73
2 7,8 4 6,4 5
DTC - Nombre de doses reçus 0,8
3 86,3 44 84,6 66
4 13,7 7 15,4 12
Poids en Kg n=76 0,25
Médiane 10,8 9-12 10,7 10 - 12
Plis cutanés moyen n=48 n=76 0,20
Médiane (en mm) 7,0 6,0-8,3 7,3 6,5 - 8,5
Age (en mois) 0,03
Médiane (en mois) 24,9 20,0-30,7 22,4 19,4 – 26,3
Terme de grossesse n=33 n=39 0,68
Médiane (en semaines) 40 38-40 39 38 – 40
RCA : République Centrafricaine, CNP : Centre National Pédiatrique, CME : Centre Mère et Enfant, CHE : Centre Hospitalier
d’Essos, CASS : Centre d’Animation et d’Action Sociale et Sanitaire, IQ : Interquartile
89
Tableau V-2 : Comparaison des caractéristiques biologiques des enfants inclus dans
EPIPEV en fonction du statut VIH, 2004-2006, Cameroun et RCA
Enfants infectés par Enfants non infectés nés p

le VIH de mères VIH+
N = 51 N = 78
% n % n
Résultat goutte épaisse 0,70
Négatif 80,4 41 61,3 65
Positif 19,6 10 16,7 13
Anémie (Hb < 11 g/dL) n=75 0,33
Non 39,2 20 48,0 36
Oui 60,8 31 52,0 39
Macrocytose (VGM ≥ 83 fl) n=75 < 10-4
Non 56,9 29 90,7 68
Oui 43,1 22 9,3 7
Leucocytes n=75 0,23
3,0 – 10,0 *109/L 62,8 32 52,0 39
> 10,0 *109/L 37,2 19 48,0 36
Lymphocytes n=75 0,87
1,0 – 5,0 *109/L 41,2 21 42,7 32
> 5,0 *109/L 58,9 30 57,3 43
Hyper protidémie (protéines > n=49 n=77 10-4
85g/l)
Non 65,3 32 93,5 72
Oui 34,7 17 6,5 5
Charge virale en classes (copies
/ ml)
< 10 000 60,8 31
≥ 10 000 39,2 20
Pourcentage de lymphocytes
TCD4+
< 15% 29,4 15
15-24 % 31,4 16
≥ 25% 39,2 20
90
Chapitre V : Réponse humorale des enfants infectés par le VIH aux vaccins
Tableau V-3 : Proportion d’enfants avec une réponse vaccinale adéquate et moyenne géométrique des titres (MGT) pour les anticorps
contre la rougeole, la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la poliomyélite selon le statut VIH de l’enfant, EPIPEV, 2004-2006,
Cameroun et RCA
Antigène †
Enfants infectés par le VIH Enfants non infectés par le VIH P1* P2
vaccinal
‡ ‡
Nombre de Réponse MGT Réponse MGT
N N
doses adéquate n (%) [IC à 95%] adéquate n (%) [IC à 95%]
Rougeole
-4
Enzygnost Total 50 8 (16,0) 77 48 (62,3) <10
1091,5 943,2 -4
1 dose 46 7 (15,2) 72 45 (62,5) <10 0,56
[576,1-2067,8] [782,7-1136,6]
2 doses 4 1 (25,0) 5 3 (60,0) 0,36
-4
Microimmune Total 49 10 (20,4) 77 43 (55,8) <10
-4
1 dose 45 9 (20,0) 72 39 (54,2) <10
2 doses 4 1 (25,0) 5 4 (80,0) 0,21
Diphtérie Total 51 27 (52,9) 78 62 (79,5) 0,001

245 312
3 doses 44 22 (50,0) 66 51 (77,3) 0,003 0,13
[166-361] [246-396]
4 doses 7 5 (71,4) 12 11 (91,7) 0,29
Tétanos Total 51 43 (84,3) 78 76 (97,4) 0,01

289 491
3 doses 44 36 (81,8) 66 64 (97,0) 0,01 0,001
[228-367] [396-609]
4 doses 7 7 (100,0) 12 12 (100,0)
Coqueluche Total 50 15 (30,0) 78 43 (55,1) 0,005

52,8 62,8
3 doses 43 10 (23,3) 66 34 (51,5) 0,003 0,28
[41,4-67,3] [52,2-75,6]
4 doses 7 5 (71,4) 12 9 (75,0) 0,63
Polio virus ≥4 doses

6,1 16,1 -5
Sérotype 1 51 48 (94,1) 78 78 (100,0) 0,06 <10
[4,5-8,3] [12,1-21,5]
13,2 42,5 -5
Sérotype 2 51 48 (94,1) 78 77 (98,7) 0,17 <10
[ 8,9-19,3] [32,5-58,0]
2,3 4,5 -4
Sérotype 3 51 36 (70,6) 78 75 (96,2) <10 0,02
[1,3-3,9] [3,3-6,1]
*P1: pour la comparaison de la proportion de réponse adéquate d’anticorps entre enfants infectés par le VIH et non infectés par le VIH (test de chi deux or exact de Fisher, selon le cas)
†
P2: pour la comparaison de la MGT entre enfants infectés par le VIH et non infectés par le VIH (test de Mann-Whitney)
‡
MGT = Moyenne géométrique des titres (MGT) ou concentrations exprimée en mUI/ml, excepté pour la poliovirus (UI/ml) et la coqueluche ; IC = intervalle de confiance,
91
Tableau V-4 : Analyse bivariée : Réponse inadéquate contre le vaccin rougeole et

caractéristiques des enfants inclus dans EPIPEV, 2004-2006
Réponse humorale inadéquate contre la rougeole

Caractéristiques N n %(n/N) OR* (IC† à 95%) p
126 73 57,9
Site d’inclusion 0,67
Cameroun 67 40 59,7 1,2 (0,6-2,4)
RCA 59 33 55,9 1
-4
Statut VIH de l’enfant <10
Infecté 49 39 79,6 4,9 (2,0-12,0)
Non infecté par le VIH 77 34 44,2 1
-4
Statut VIH – traitement ARV en cours <10
Durée ARV < 6 mois 30 25 83,3 6,3 (2,0-19,7)
Durée ARV ≥ 6 mois 19 14 73,7 3,5 (1,1-11,2)
Non infectés par le VIH 77 34 44,2 1
-4
Statut VIH - % cellules T CD4+ <10
+
< 25% cellules T CD4 29 26 89,7 11,0 (3,1-39,3)
≥ 25% cellules T CD4
+
20 13 65,0 2,3 (0,8-6,5)
-4
Statut VIH – Charge virale <10
Charge virale ≥ 10,000 copies/ml 20 17 85,0 7,2 (1,8-28,8)
Charge virale < 10,000 copies/ml 29 22 75,9 4,0 (1,4-10,9)
Sexe 0,70
Féminin 76 43 56,6 0,9 (0,4-1,8)
Masculin 50 30 60,0 1
Age des enfants à l’inclusion 0,29
> 23 mois (âge médian) 64 40 62,5 1,5 (0,7-2,0)
≤ 23 mois 62 33 53,2 1
Age à la vaccination contre la rougeole 0,28
> 12 mois 14 10 71,4 1,9 (0,6-6,6)
≤ 12 mois 112 63 56,3 1
Notion d’allaitement 0,06
Oui 74 48 64,9 2,0 (1,0-4,2)
Non 52 25 48,1 1
Signes cliniques
Oui 25 18 72,0 2,2 (0,8-5,7) 0,11
Non 101 55 54,5 1
Périmètre brachial ajusté à l’âge| 0,11
< -2Z score (malnutrition) 25 18 72,0 2,2 (0,8-5,7)
≥ -2Z score 101 55 54,5 1
Délai écoulé depuis la dernière
0,13
vaccination
≥ 12 mois 67 43 64,2 1,7 (0,8-3,5)
< 12 mois 59 30 50,8 1
Nombre de doses reçues 0,49
2 doses 9 4 44,4 0,6 (0,1-2,2)
1 dose 117 69 59,0 1
Macrocytose (volume globulaire moyen)
0,01
(n=123)
¶
MGV ≥ 83 fl 28 22 78,6 3,3 (1,2-9,1)
¶
MGV < 83 fl 95 50 52,6 1
Protidémie (n=123) 0,05
> 85 g/l 22 17 77,3 2,8 (1,0-8,5)
≤ 85 g/l 111 55 54,5 1
* Odds ratio pour la réponse inadéquate contre le vaccin rougeole ; † Intervalle de confiance
92
Tableau V-5 : Analyse bivariée : relation entre la réponse inadéquate contre les vaccins contre la coqueluche (AGG), la diphtérie, le
tétanos et les caractéristiques des enfants (50 infectés par le VIH et 78 non infectés par le VIH), EPIPEV, 2004-2006
Réponse anticorps inadéquate

Contre la coqueluche Contre la diphtérie Contre le tétanos
% % %
N nc OR* ‡ nd OR* ‡ nt OR* ‡
(nc/N) † p (nd/N) † p (nt/N) † p
128 70 IC à 95% 40 IC à 95% 10 IC à 95%
54,7 31,3 7,8
Site d’inclusion
Cameroun 69 40 58,0 1,3 (0,7-2,7) 0,4 27 39,1 2,3 (1,0-5,2) 0,03 9 13,0 8,9 (1,0-76,3) 0,02
RCA 59 30 50,8 1 13 22,0 1 1 1,7 1
Statut VIH de l’enfant
Infectés 50 35 70,0 2,9 (1,4-6,1) 0,005 24 48,0 3,6 (1,6-8,1) 0,001 8 16,0 7,2 (1,4-37,7) 0,006
Non infectés par le VIH 78 35 44,9 1 16 20,5 1 2 2,6 1
-5
Statut VIH – traitement ARV 0,01 <10 0,001
Durée ARV < 6 mois 31 20 64,5 2,2 (0,9-5,3) 11 35,5 0,7 (0,1-3,5) 4 12,9 3,2 (0,2-38,7)
Durée ARV ≥ 6 mois 19 15 79,0 4,6 (1,4-15,1) 13 68,4 5,7 (2,2-14,4) 4 21,0 8,9 (1,6-48,8)
-5
Statut VIH - % cellules T CD4+ 0,003 <10 0,02
+
< 25% cellules T CD4 30 24 80,0 4,9 (1,8-13,4) 16 53,3 4,4 (1,7-11,6) 5 16,7 7,6 (1,3-44,5)
≥ 25% cellules T CD4
+
20 11 55,0 1,5 (0,6-4,0) 8 40,0 2,6 (0,9-7,6) 3 15,0 6,7 (1-46,0)
-5
Statut VIH – Charge virale 0,02 <10 0,02
Charge virale ≥ 10,000 20 15 75,0 3,7 (1,2-14,1) 11 55,0 4,7 (1,6-14,2) 3 15,0 6,7 (1,0-46,0)
Charge virale < 10,000 30 20 66,7 2,4 (1,0-5,9) 13 43,3 3,0 (1,2-7,6) 5 16,7 7,6 (1,3-44,5)
Sexe
Masculin 52 31 59,6 1,4 (0,7- 2,8) 0,35 14 26,9 0,7 (0,3-1,5) 0,8 1 1,9 0,1 (0,02-1,2) 0,04
Féminin 76 39 51,3 1 26 34,2 1 9 11,8 1
Age à l’inclusion
> 23 mois (âge médian) 64 37 57,8 1,3 (0,6-2,6) 0,48 24 37,5 1,8 (0,8-3,9) 0,1 9 14,1 10,3 (1,2-89,8) 0,009
≤ 23 mois 64 33 51,6 1 16 25,0 1 1 1,6 1
Notion d’allaitement maternel
Oui 75 43 57,3 1,3 (0,6-2,6) 0,47 24 32,0 1,1 (0,5-2,3) 0,8 5 6,7 0,7 (0,2-2,5) 0,6
Non 53 27 50,9 1 16 30,2 1 5 9,4 1
Signes cliniques
Oui 25 20 80,0 4,2 (1,5-12,2) 0,005 8 32,0 1,0 (0,4-2,7) 0,9 0 0 0,1
93
Non 103 50 48,5 1 32 31,1 1 10 9,7

Périmètre brachial ajusté à l’âge
< -2Z score (malnutrition) 25 17 68,0 2,0 (0,8-5,0) 0,14 10 40,0 1,6 (0,6-4,0) 0,3 22 88,0 1,9 (0,4-7,8) 0,4
≥ -2Z score 103 53 51,5 1 30 29,1 1 96 93,2 1
Délai depuis dernier vaccin
> 18 mois 59 38 64,1 2,1 (1,0-4,3) 0,04 24 40,7 2,3 (1,1-4,9) 0,03 8 13,6 5,9 (1,1-25,8) 0,04
≤ 18 mois 69 32 46,4 1 16 23,2 1 2 2,9 1
Nombre de doses reçues
3 doses 109 65 59,6 4,1 (1,4-2,3) 0,01 37 33,9 2,7 (0,8-10,0) 0,13 10 9,2 0,2
4 doses 19 5 26,3 1 3 15,8 1 0 0
94
Tableau V-6 : Régression logistique multivariée : facteurs associés à une réponse

inadéquate contre les vaccins du PEV, ACIP-EPIPEV, 2004-2006, Cameroun et RCA
Modèle initial Modèle final

Vaccins du PEV / caractéristiques des enfants ORa
† ‡
IC à 95% p ORa IC à 95% p
Rougeole (N = 120)
Infecté par le VIH et T CD4 <25% vs Non infecté 6,2 (1,5-29,2) 0,01 10,1 (2,8 –36,4) 0,0008
Infecté par le VIH et T CD4 ≥ 25%vs Non infecté 2,1 (0,6-7,1) 0,21 2,6 (0,9 – 7,7)
Allaitement maternel 1,3 (0,6-3,4) 0,44
Age à la vaccination (> 12 mois) 1,6 (0,4-6,9) 0,51
Présence de signes cliniques 0,8 (0,3-2,8) 0,79
Malnutrition (MUAC < -2Z scores) 1,2 (0,4-3,8) 0,76
Délai depuis dernier vaccin (> 12 mois) 1,3 (0,6-3,2) 0,52
Macrocytose (MGV > 85 fl) 2,2 (0,6-7,1) 0,60
Hyperprotidémie 1,5 (0,4-5,0) 0,24
Diphtérie (N = 126)
Infecté par le VIH et T CD4 <25% vs Non infecté 3,4 (1,2-10,0) 0,03 3,8 (1,5-9,5) 0,01
Infecté par le VIH et T CD4 ≥ 25%vs Non infecté 1,6 (0,5-5,7) 0,44 2,4 (0,8-6,9)
Site d’inclusion (Cameroun) 2,2 (0,8-5,6) 0,11
Sexe (féminin) 1,7 (0,7-4,1) 0,21
Age à l’inclusion (> 23 months) 1,1 (0,3-4,2) 0,91
Délai depuis dernier vaccin (≥ 18 mois) 1,7 (0,4-6,7) 0,44 2,3 (1,0-5,1) 0,04
Nombre de doses reçus (< 4 doses) 2,4 (0,5-11,2) 0,27
Coqueluche (N = 125)
Sexe (féminin) 1,0 (0,4-2,3) 0,97
Présence des signes cliniques 6,1 (1,5-24,7) 0,01 4,8 (1,3-17,6) 0,02
Délai depuis dernier vaccin (≥ 18 mois) 6,0 (1,5-23,7) 0,01
Nombre de doses reçus (< 4 doses) 1,4 (0,5-4,7) 0,40 6,8 (1,8-25,4) 0,004
Tétanos (N = 126)
Sexe (féminin) 8,6 (0,8-86,6) 0,07 8,5 (1,0-75,2) 0,05
Age à l’inclusion (> 23 months) 12,1 (0,6-257,9) 0,11 8,4 (1,0-72,3) 0,05
Notion d’allaitement maternel (oui) 0,4 (0,05-2,7) 0,33
Délai depuis dernier vaccin (≥ 18 mois) 0,6 (0,04-8,0) 0,69
†
Odds Ratio ajusté; ‡ Intervalle de confiance
95
V.3 Discussion
L’accès aux antirétroviraux des enfants infectés par le VIH dans les pays à ressources
limitées permet d’espérer l’augmentation de leur espérance de vie. Avec cette avancée, la
question de la persistance des anticorps contre les antigènes vaccinaux du PEV chez ces
enfants est cruciale dans ces pays où les maladies à prévention vaccinale restent
endémiques.
Nous avons comparé ici la persistance des anticorps suite à la vaccination de routine (PEV)
pratiquée pour la plupart avant l’âge d’un an chez les enfants infectés et non infectés par le
VIH, âgés de 18 à 36 mois, nés de mères séropositives pour le VIH dans deux pays
d’Afrique Centrale.
• Réponse inadéquate contre les antigènes vaccinaux
Nos résultats ont montré une proportion plus faible d’enfants présentant un titre d’anticorps
détectable (réponse adéquate) contre certains antigènes vaccinaux du PEV (rougeole,
diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite sérotypes 1 et 3) chez les enfants infectés que
non infectés par le VIH.
a) Réponse à la vaccination rougeole
C’est pour le vaccin rougeole que cette différence entre enfants infectés et non infectés par
le VIH était la plus marquée. Cependant, des titres d’anticorps étaient similaires dans les
deux groupes présentant une réponse adéquate contre la rougeole. La faible réponse
anticorps aux vaccins contre la rougeole chez les enfants infectés par le VIH a été rapportée
précédemment dans plusieurs études (Rudy BJ et al, 1994; Lindgren-Alves CR et al, 2001).
Les tentatives d’utilisation du vaccin rougeoleux à titre élevé d’Edmonston-Zagreb a montré

un taux de séroconversion élevé de l’ordre de 90% chez les enfants infectés par le VIH, trois
mois après la vaccination effectuée à l’âge de 6 mois (Dabis F, 1992; Lepage P et al, 1992).
Cependant, l’introduction de ce vaccin à titre élevé a été abandonnée en raison des
problèmes de sécurité (Garenne M et al, 1991).
Les activités supplémentaires à type de campagnes nationales ou locales de vaccination

contre la rougeole ont montré leur efficacité dans le contrôle de la rougeole en Afrique
australe malgré la forte prévalence de l’infection VIH (Helfand RF et al, 2005; Wolfson LJ et
al, 2007). Aucune activité supplémentaire de vaccination contre la rougeole n’a été réalisée
dans les deux pays autour de la période concernée par cette étude, malgré la circulation du
virus sauvage de la rougeole.
96
Même en l’absence de réponse anticorps post-vaccination rougeole, il est difficile de prédire

si l’enfant reste susceptible ou non à la maladie rougeoleuse. Une étude récente a démontré
une mortalité très élevée due aux épidémies de rougeole chez les enfants non vaccinés au
Niger, Nigéria et Tchad avec un taux de létalité de 4 à 10% chez les enfants de moins de 5
ans (Grais RF et al, 2007), rappelant ainsi l’effet dévastateurs de la rougeole sur des
populations non vaccinées (Moss WJ, 2007).
Chez les enfants non infectés par le VIH, la réponse cellulaire aux vaccins de la rougeole
semble induite même au cours de l’immunisation précoce (à 6 mois d’âge) alors que la
réponse anticorps reste assez faible ou non détectable à cet âge de la vie (Bautista-Lopez N
et al, 2000; Gans H et al, 2001). Une fois produites, les cellules mémoires T contre la
rougeole vont persister pendant longtemps chez l’enfant non infecté par le VIH (Naniche D et
al, 2004). Cependant, le déficit en cellules T CD4 chez les enfants infectés par le VIH
empêche certainement le montage d’une réponse mémoire effective contre la maladie et
l’échec secondaire de la vaccination serait dû au déclin au cours du temps des anticorps (al-
Attar I et al, 1995; Brunell PA et al, 1995). Il y a donc intérêt à étudier prospectivement ces
questions d’immunités humorale et cellulaire chez les enfants traités précocement par les
antirétroviraux.
b) Réponse à la vaccination contre la coqueluche
Concernant le vaccin contre la coqueluche, nous avons observé qu’après un délai médian
de 18 mois après l’administration de la 3e dose de vaccination DTCoq, seulement 19,2% des
enfants infectés par le VIH et 48,2% des enfants non infectés nés de mères séropositives
pour le VIH possédaient des anticorps et cette différence était significative.
Le vaccin cellulaire entier contre la coqueluche est difficile à produire et son efficacité est liée
au fabricant. En effet, l’efficacité du DTCoq avec un régime à trois doses (2, 4 et 6 mois) a
été estimée à 48,3% (IC95% : 37,0 à 57,6%) dans une étude réalisée en Suède en utilisant les
vaccins produit par les Laboratoires Connaught aux Etats-Unis (Gustafsson L et al, 1996) et
environ 36% (IC95% : 14,2 à 52,1%) dans une étude réalisée en Italie avec le même vaccin
(Greco D et al, 1996). Aucune donnée n’est disponible concernant le vaccin produit par le
"Serum Institute of India" producteur de la plus grande quantité des vaccins utilisés dans les
pays en développement.
La coqueluche semble être une infection peu courante chez les personnes vivants avec le
VIH (Doebbeling BN et al, 1990; Cohn SE et al, 1993). L’infection par B. pertussis est
rarement évoquée et le diagnostic biologique est difficile. Une forme pauci symptomatique ou
atypique chez les enfants infectés par le VIH sera mal diagnostiquée. B. pertussis
intracellulaire a été retrouvée dans les macrophages obtenus des produits de lavage
97
broncho-alvéolaire chez les enfants infectées par le VIH (Bromberg K et al, 1991). Ces
patients étaient pauci symptomatiques et d’autres affections opportunistes contribuaient à la
sévérité de leur pathologie respiratoire. Dans cette étude, les cas de toux persistante ont été
rapportés chez environ 1/5 des enfants infectés par le VIH mais cela n’a pas été confirmé
bactériologiquement. Pour conclure, ce n’est pas clair, et on ne sait pas si les enfants
infectés par le VIH sont plus à risque de formes sévères de la coqueluche ou plus à risque
de développer fréquemment la maladie coquelucheuse que les enfants non infectés par le
VIH. Cependant, les enfants infectés par le VIH ont des titres d’anticorps contre la
coqueluche plus faibles et peuvent constituer un réservoir pour la dissémination de la
coqueluche dans la population, surtout que des porteurs asymptomatiques ont été rapportés
(WHO, 2010c). L’administration d’une dose de rappel devra être une priorité, surtout pour les
pays endémiques. Pour y arriver, il est important d’étendre la gratuité du PEV au delà de
l’âge de un an.
c) Réponse à la vaccination contre la poliomyélite
La réponse anticorps aux VPO, particulièrement aux sérotypes 1 et 2 était peu différente
chez les enfants infectés que non infectés par le VIH comme rapporté précédemment (Barbi
M et al, 1992). L’influence du degré d’immunodépression n’a pas été démontrée pour la
réponse au vaccin oral trivalent. Ceci serait dû à l’administration de multiples doses de ce
vaccin au cours des campagnes nationales d’immunisation annuelles réalisées au
Cameroun et en RCA chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Au cours de ces
campagnes, les enfants reçoivent deux gouttes du vaccin oral trivalent quelque soit leur
statut vaccinal de routine. Bien que la proportion d’enfants avec un taux d’anticorps adéquat
pour la polio 1 et 2 ait été élevée aussi bien chez les enfants infectés par le VIH et non
infectés par le VIH, le titre d’anticorps était clairement plus faible chez les enfants infectés
par le VIH, même à la suite de l’administration des doses supplémentaires de VPO trivalent.
En revanche, la proportion d’enfants infectés par le VIH avec une persistance adéquate
d’anticorps contre la polio 3 était plus faible comparée à celle des types 1 et 2, comme
l’avaient démontré certaines études dans d’autres contextes (Ryder RW et al, 1993; Sutter
RW et al, 2000), mais, les titres d’anticorps étaient similaires entre les deux groupes
d’enfants.
• Difficultés de mise en place des recommandations du PEV
Notre étude a également relevé les difficultés à mettre en place et à maintenir avec succès le
Programme Elargi de Vaccination. En effet, la moitié des enfants éligibles (44/88) en RCA
n’ont pas été inclus en raison du non respect des critères basés sur le suivi du calendrier de
98
vaccination (vaccination débutée après l’âge d’un an, non complétude de la primo-
vaccination avant un an, etc.).
Ces difficultés d’application des recommandations du PEV sont sans doute multifactorielles.
Elles peuvent se situer au niveau des familles ou du personnel médical. Elles peuvent être
aussi la conséquence des problèmes logistiques d’approvisionnement, de stockage et
d’administration des vaccins. Une étude réalisée en Zambie a montré une faible couverture
vaccinale chez les enfants infectés par le VIH par rapport aux enfants non infectés. Selon
ces auteurs, les mères infectées par le VIH ne seraient pas capables, en raison des
maladies fréquentes aussi bien chez elles-mêmes que chez leur enfant infecté, d’honorer la
plupart des rendez vous de vaccination (Setse RW et al, 2006).
De plus, très peu d’enfants inclus dans notre étude avaient reçu des rappels vaccinaux c’est-
à-dire une 4e dose des vaccins DTCoq-VPO et une 2e dose du vaccin contre la rougeole
pourtant recommandés. En pratique de routine, le PEV fournit gratuitement les vaccins
jusqu’à l’âge de 12 mois et le coût de la suite des vaccinations est à la charge des familles.
• Facteurs associés à la persistance inadéquate des anticorps contre les

antigènes vaccinaux
Nous avons montré dans notre étude que l’immunodépression sévère était associée à une
réponse inadéquate contre les antigènes vaccinaux du PEV.
Chez l’adulte infecté par le VIH, il a été démontré dans la phase aïgue de l’infection VIH, une
déplétion massive et irréversible des cellules mémoires T CD4 tandis que la capacité de
régénérer la mémoire centrale et les cellules T naïves reste largement intacte (Brenchley JM
et al, 2006; Grossman Z et al, 2006). Cette profonde déplétion des cellules CD4 mémoires
de la muqueuse va entraïner un affaiblissement de l’activation immunitaire systémique
affectant la réponse adaptative spécifique contre les pathogènes. Ce mécanisme n’a pas
encore été démontré chez les enfants infectés nés de mères séropositives pour le VIH mais
suggèrent indirectement l’intérêt des antirétroviraux précoces chez les enfants comme
modèle de soins.
Waibale et al avaient trouvé dans leur étude, un lien entre la malnutrition protéino-
énergétique et la faible réponse anticorps au vaccin rougeoleux (Waibale P et al, 1999). Une
telle relation n’a pas été retrouvée dans notre étude en raison peut être de l’absence
d’enfants présentant une altération importante de l’état général.
• Forces et limites de l’étude
La plupart des enfants inclus dans l’étude EPIPEV ont été prélevés à un moment où leur
concentration en anticorps aurait dû être maximale sans qu’il y ait eu une décroissance
significative. La réponse inadéquate contre les vaccins du PEV pourrait être le fait : soit du
99
manque d’induction immédiate de la réponse vaccinale ou soit de l’incapacité sur le plan

immunitaire à maintenir une réponse vaccinale. Dans ce contexte, le fait que les enfants
aient été examinés à des âges variables ne devrait avoir aucun impact sur l’interprétation
des données.
Le groupe de référence utilisé dans cette étude était constitué d’enfants non infectés par le
VIH nés de mères séropositives pour le VIH. C’était pour nous une option pratique car, au
moment de l’étude, ces enfants côtoyaient déjà les enfants infectés par le VIH dans le même
service. De plus, leur statut VIH était déjà déterminé. Plusieurs études avaient rapporté que
la morbidité, la mortalité et les paramètres anthropométriques de ces enfants étaient
similaires à ceux des enfants nés de mères séronégatives (Lepage P et al, 1996; Taha TE et
al, 2000). Nous avons pensé qu’il en serait de même pour les questions de réponses
immunitaires. Cependant, peu de données concernant l’activation immunitaire et
l’homéostasie des lymphocytes chez les enfants non infectés exposés au VIH pendant la
grossesse existent. Il a été démontré une altération de la maturation des cellules T chez les
enfants non infectés nés de mères séropositives pour le VIH (McNally LM et al, 2007). De
plus, l’activation immunitaire et la dénaturation de la différentiation post-thymique ont été
mises en évidence chez les adolescents bien portants nés de mères séropositives pour le
VIH (Clerici M et al, 2000). Ceci peut en partie expliquer la faible réponse anticorps au vaccin
contre la rougeole (autour de 60%) observée chez les enfants non infectés exposés au VIH
pendant la grossesse.
V.4 Conclusion
Nous avons observé sans équivoque que la réponse inadéquate aux vaccins du PEV, plus
fréquente chez les enfants infectés que non infectés par le VIH, était associée à la sévérité
de l’immunodépression induite par le VIH.
Ces premiers résultats sont en partie à l’origine de l’étude Pediacam, dont les premiers
résultats ont été présentés dans les chapitre III et IV. L’objectif était d’évaluer
prospectivement et conjointement la faisabilité d’un traitement antirétroviral précoce et
l’efficacité de la réponse vaccinale aux vaccins du PEV complétés par des doses
supplémentaires de rougeole et renforcé par les doses de rappel de DTCoq, hépatite B,
haemophilus influenzae type b, pneumocoque et VPO trivalent ou vaccin polio injectable.
En outre, Pediacam a été conçue pour comparer les enfants infectés par le VIH à deux
groupes témoins d’enfants non infectés : nés de mères séropositives et nés de mères
séronégatives pour le VIH.
100
Chapitre VI : Discussion générale et perspectives
101
VI.1 Discussion générale

Nous avons tenté à travers ce travail de thèse de traiter des questions préoccupantes
concernant la prise en charge des nourrissons nés de mères séropositives pour le VIH, dans
le contexte d’un pays à ressources limitées caractérisé par une faible couverture de la
prévention de la transmission mère-enfant (PTME) et un accès limité des enfants infectés
aux multithérapies antirétrovirales (WHO et al, 2010).
Nous avons abordé trois aspects concernant la prise en charge précoce de ces nourrissons :
le diagnostic du VIH, l’initiation des antirétroviraux (ARV) et la réponse humorale aux vaccins
du Programme Elargi de Vaccination (PEV).
Les analyses sont issues de deux enquêtes originales financées par l’institut Pasteur de
Paris, l’ANRS, en partenariat avec le Centre Pasteur du Cameroun : une enquête
transversale portant sur des enfants infectés et non infectés par le VIH, inclus entre 18 et 36
mois dans cinq hôpitaux du Cameroun et de République Centrafricaine, mesurant la
persistance des anticorps contre les vaccins du PEV, menée en 2004-2005 (ACIP-EPIPEV) -
une cohorte initiée en 2007, d’enfants infectés et non infectés par le VIH, inclus à la
naissance ou au plus tard à 6 mois dans trois hôpitaux des deux villes principales du
Cameroun (ANRS-Pediacam).
• Faisabilité du diagnostic précoce de l’infection VIH chez les nourrissons

exposés dans le contexte urbain du Cameroun
Nous avons évalué l’acceptabilité et le déroulement d’un processus de dépistage de

l’infection VIH, planifié dès la première semaine de vie des enfants nés de mères
séropositives, comportant dans l’idéal un premier test à 6 semaines, la communication des
résultats à la famille à 10 semaines avec un éventuel test de confirmation en cas de résultat
positif ou douteux. Nous avons néanmoins considéré que, compte tenu des difficultés
logistiques multiples, un processus permettant de communiquer un résultat de test à la
famille avant l’âge de 7 mois était une intervention correctement menée (Faye A et al, 2004;
Chiappini E et al, 2006), permettant d’offrir un accès précoce aux ARV, même si, dans
l’idéal, l’intervention prévoyait une initiation à 14 semaines. Au total, 83,9% (IC95% : 82,0-
85,6) ont pu bénéficier de ce processus complet avec un âge médian de 2,5 mois (IQ : 2,4-
3,0) au retrait du test. Ce résultat témoigne d’une excellente acceptabilité du dépistage
précoce proposé dans ce contexte. Ces résultats sont plus élevés que ce qui a été rapporté
dans d’autres études en Afrique sub-saharienne.
L’étude PEDIACAM est une étude interventionnelle, à mi-parcours entre un essai

thérapeutique et un observatoire des pratiques de routine. En effet, la population était
102
beaucoup moins sélectionnée que dans un essai, et l’inclusion était proposée à toutes les
mères accouchant ou se présentant dans les 7 jours suivant l’accouchement dans l’un des
sites participant, sans critères d’exclusion en dehors du consentement a priori de
participation. L’intervention proposée était censée s’insérer dans les pratiques de routine,
selon les recommandations OMS. Mais la cohorte offrait un accompagnement du processus
expliquant sans doute en partie son succès, comportant des relances téléphoniques par
l’équipe médicale et la gratuité de la prise en charge clinique, biologique, thérapeutique et
nutritionnelles).
Trois facteurs ont été trouvés associés à un processus incomplet: une découverte tardive de
l’infection maternelle pendant la grossesse (dans les 3 derniers mois avant l’accouchement),
l’absence de prophylaxie antirétrovirale chez la mère pendant la grossesse, et un
accouchement par césarienne en urgence. En revanche, les facteurs reflétant le niveau
socio-économique, les conditions de vie et le partage du statut VIH entre mère et père
n’étaient pas liés au succès du processus.
Nos résultats soulignent ainsi l’importance du dépistage de l’infection VIH chez les femmes,
sans attendre la survenue d’une grossesse, afin de laisser le temps à l’équipe médicale
d’organiser la PTME et planifier le suivi des enfants, et aux femmes de s’y préparer.
L’accès à large échelle au dépistage reste un défi pour les pays les plus touchés par
l’épidémie, aussi bien sur le plan technique que programmatique. En 2010, les enquêtes
démographiques de santé (EDS) réalisées dans plusieurs pays à ressources limitées ont
montré que seuls 34% des femmes et 17% des hommes avaient réalisé et reçu les résultats
du test VIH. La plupart avait été testée une seule fois à un stade avancé de la maladie.
Chez les femmes, le test survient le plus souvent pendant la grossesse, après le 5e mois, au
moment de la première consultation prénatale (UNAIDS, 2010). Ce qui pourrait être
également un obstacle à l’application correcte des nouvelles recommandations de l’OMS sur
la PTME (WHO, 2010a). Près de la moitié des mères séropositives dont les enfants ont été
inclus dans Pediacam connaissaient leur statut avant la grossesse, avec une faible
proportion ayant opté pour l’allaitement maternel, facilitant ainsi l’acceptabilité du processus
de dépistage précoce.
Le dépistage de l’infection VIH pose des problèmes techniques aussi bien chez les
nourrissons que chez les femmes. Il faut développer et évaluer des algorithmes de
diagnostic, intégrant de nouveaux tests VIH et leur mise en œuvre sur le terrain. Au
Cameroun, une évaluation des performances de cinq tests rapides de diagnostic du VIH
recommandés en première ligne en 2009, a montré que seulement 2 d’entre eux avaient une
sensibilité de 100%, les autres variant de 94 à 98%. Les différents algorithmes
103
recommandés présentaient des sensibilités de 94,7% à 100% et des spécificités de 91,5% à

98,5%, conduisant à l’existence problématique de faux négatifs et faux positifs. Cette
situation se dégrade encore lorsqu’il y a des ruptures de stock et une réduction des tests
rapides disponibles (Aghokeng AF et al, 2009).
Les techniques moléculaires de diagnostic de l’infection VIH chez les nourrissons ne sont,
quant à elles, disponibles que dans quelques laboratoires de référence très souvent localisés
dans les villes principales. Dans la plupart des cas, les échantillons sont collectés sur papier
buvard pour être rapatriés vers le laboratoire de référence sans risque de dégradation
importante pendant le transport. Mais la formation d’un personnel à la gestion des
échantillons qui arrivent au niveau central et la réduction des délais entre prélèvement et
rendu des résultats reste un défi majeur.
• Faisabilité de l’initiation précoce des multithérapies antirétrovirales chez les

nourrissons infectés par le VIH
L’intérêt des multithérapies antirétrovirales initiée dans les six premiers mois de vie sur la
réduction de la mortalité et de la morbidité a été largement montré dans des études
observationnelles menées en Europe de l’Ouest et confirmé par un essai thérapeutique en
Afrique du Sud (Faye A et al, 2004; Chiappini E et al, 2006; Violari A et al, 2008;
Goetghebuer T et al, 2009). Ces résultats ont justifié les directives de l’OMS qui
recommandent désormais le traitement systématique des enfants infectés par le VIH dès le
diagnostic, initialement avant l’âge de 1 an, et plus récemment 2 ans.
L’évaluation de la faisabilité de cette stratégie en routine dans les pays à ressources limitées
était l’un des objectifs de l’étude Pediacam. Dans cette thèse, nous avons étudié la phase
initiale, portant sur le temps écoulé entre un test du VIH effectué avant l’âge de 7 mois et la
mise sous ARV lorsque le résultat était positif. Nous avons montré que ce processus était
globalement satisfaisant puisque 90,9% (IC 95% : 85,7 – 94,7) des enfants infectés ont initié
un traitement ARV dont 83,5% avant l’âge de 7 mois, à 4 mois en médiane (90e percentile =
6,9 mois). Ce résultat est nettement meilleur que ce qui avait été rapporté jusqu’ici dans les
pays à ressources limitées.
Toutefois, 6,3% des enfants sont décédés trop tôt après le prélèvement diagnostic, sans
que l’on ait eu le temps d’initier un traitement. Ceci s’explique par la gravité de la maladie qui
a souvent constitué le motif de dépistage chez les nourrissons dont la mère avait échappé
au dépistage ou à la PTME. Il paraît difficile d’accélérer encore la mise sous traitement en
pratique de routine, alors qu’environ un tiers des enfants infectés initie le traitement au-delà
du seuil limite optimal prévu par l’intervention, et ceci malgré l’accompagnement renforcé
des familles dans le cadre de Pediacam. Le meilleur moyen pour limiter le dépistage de
104
l’infection en catastrophe, à un stade trop avancé, reste d’améliorer l’accès au dépistage VIH
des femmes avant ou pendant la grossesse pour suivre leurs enfants dès leur naissance.
Les principaux facteurs liés à un processus non optimal relèvent de la présentation tardive
des enfants en consultation pour le diagnostic de l’infection VIH, de l’organisation
fonctionnelle des sites, et du décalage entre la communication du résultat aux familles et le
bilan pré-thérapeutique, peut-être en rapport avec la difficulté pour l’équipe médicale de
gérer l’annonce de ces résultats aux familles.
Une très faible proportion des familles de nourrissons (<3%) a refusé la mise sous
traitements antirétroviraux. Ceci est un excellent résultat à mettre à l’actif de l’expérience et
du niveau de formation de l’équipe médicale dans les sites de l’étude. Les motifs de refus
n’ont pas été recueillis mais il faut souligner que dans l’ensemble, ces nourrissons étaient
asymptomatiques. Certains de leurs parents ne voyaient sans doute pas l’utilité de traiter ces
enfants, d’autres n’avaient pas véritablement réglé leur propre situation en matière
d’infection par le VIH (déni, absence de bilan, dépistage tardif en fin de grossesse etc.).
• Réponse humorale aux vaccins du PEV chez les enfants infectés par le VIH
Plusieurs travaux ont suggéré une réponse vaccinale moins bonne chez les enfants infectés
par le VIH. Dans le cadre de cette thèse, nous avons cherché à comparer entre enfants
infectés et non infectés, tous exposés au VIH de leur mère, la réponse en termes de
persistance des anticorps contre plusieurs antigènes vaccinaux du PEV appliqué en routine
dans des pays à ressources limitées où les difficultés logistiques et les co-morbidités y sont
plus importantes que dans les pays industrialisés.
Notre objectif était d’identifier, dans ce contexte, des sous-groupes d’enfants infectés mal
vaccinés, du fait d’un non respect des recommandations ou de réponses vaccinales
inadéquates. Ces enfants peuvent constituer un réservoir favorisant la résurgence de
maladie à prévention vaccinale dans la population générale, compte tenu de l’amélioration
prévisible de leur survie avec l’accès aux antirétroviraux.
L’étude EPIPEV a permis de confirmer que le niveau de persistance d’anticorps était plus
faible chez les enfants infectés par le VIH par rapport aux enfants non infectés nés de mères
séropositives pour le VIH pour l’ensemble des antigènes vaccinaux testés.
Mais nous avons également observé, surtout dans le cas du vaccin contre la rougeole, que
la proportion d’enfants ayant une réponse vaccinale adéquate était certes significativement
plus élevée chez les enfants non infectés par le VIH nés de mères séropositives pour le VIH,
105
mais restait inférieure au niveau attendu chez les enfants de la population générale, c’est-à-
dire nés de mères séronégatives.
Ce résultat original suggère que l’exposition au VIH pendant la grossesse pourrait entraîner
un dysfonctionnement du système immunitaire chez les enfants, même lorsqu’ils échappent
eux-mêmes à l’infection (Clerici M et al, 2000). Peu d’études ont exploré l’influence de
l’exposition au VIH sur la réponse aux vaccins pour pouvoir dégager le mécanisme
responsable de cette observation (Scott S et al, 2007; Madhi SA et al, 2010; Jones CE et al,
2011).
Mais il est important de souligner que certains auteurs pensent que la persistance
insuffisante des anticorps chez ces enfants exposés au VIH s’expliquerait beaucoup plus par
la perte progressive des anticorps au fil du temps que par un défaut de réponse primaire à la
vaccination. Jones et al ont rapporté récemment, une réponse vaccinale adéquate plus
élevée chez les nourrissons non infectés nés de mères séropositives que les nourrissons
nés de mères séronégatives pour les valences coqueluche et pneumocoques testées à la
suite de la primovaccination prévue par le PEV. L’explication proposée reposait sur la
capacité inhibitrice de la réponse vaccinale par les anticorps maternels transmis aux
nourrissons (Madhi SA et al, 2005; Scott S et al, 2007; Madhi SA et al, 2010; Jones CE et al,
2011). En effet, les enfants nés de mères séropositives ont un niveau faible d’anticorps
maternels corrélé à la faible quantité d’anticorps chez la mère elle-même (Jones CE et al,
2011).
• Taux de transmission et mortalité à 1 an
Le taux de transmission mère-enfant chez les enfants inclus depuis la naissance est de 3,6%
(IC à 95% : 2,8-4,8) d’autant plus faible que la mère avait reçu un traitement antirétroviral
pendant la grossesse.
En intention de traiter, la mortalité infantile, même si elle reste évidemment plus élevée chez
les enfants infectés que non infectés par le VIH, était plus faible que ce qui est rapporté au
Cameroun et dans les pays du sud dans ces populations, probablement liée à
l’intensification du suivi et de l’ensemble de la prise en charge médicale. On ne peut exclure
que les perdus de vue à l’âge d’un an, qui représente 6,6% des enfants, pourraient être plus
souvent infectés et/ou décédés, mais la proportion de perdus de vue est sensiblement la
même chez les enfants nés de mères séropositives (7,3%) que séronégatives (8,9%) dont
on peut penser qu’elles sont moins concernées par le suivi de leurs enfants, même gratuit.
106
• Conditions de recrutement des enfants dans nos études
Nos prévisions initiales de recrutement étaient basées sur des données antérieures à l’étude
et des ajustements en cours d’étude ont été nécessaires, face aux réalités de terrain.
Au cours de la première année de recrutement dans Pediacam, nous avons observé un taux
de transmission du VIH de la mère à l’enfant (3,6%) plus faible que prévu (5 à 10%), peut-
être liée à la diffusion des recommandations de PTME dans les maternités participantes,
conduisant à un nombre d’enfants infectés suivis depuis la naissance plus faible qu’attendu.
A l’inverse, le recrutement des enfants infectés à l’occasion d’un diagnostic avant 7 mois a
été plus important que prévu, témoignant de l’insuffisance de dépistage du VIH des femmes
avant ou en cours de grossesse. Nous avons choisi de prolonger la durée d’inclusion de ces
enfants, pour obtenir un nombre total d’enfants infectés suffisamment large, notamment pour
répondre aux objectifs de la sous-étude ANRS-PRIVAR d’évaluation de la réponse cellulaire
des enfants au vaccin rougeole (voir annexe). Ce groupe est important aussi du point de vue
de santé publique, puisqu’il représente malheureusement, la fraction majoritaire des enfants
diagnostiqués pour le VIH avant 7 mois au Cameroun.
Nous avons également du augmenter le nombre d’enfants non infectés inclus dans les
groupes témoins, pour anticiper l’attrition au cours du temps plus importante que prévu. En
particulier un tiers de nourrissons nés de mères séronégatives pour le VIH ne revenaient pas
pour les visites de suivi planifiées en phase I (Figure II-4).
107
VI.2 Perspectives
Comme nous l’avons montré dans cette thèse, l’acceptabilité a été remarquable pour le
dépistage de l’infection VIH chez les nourrissons et l’initiation des traitements antirétroviraux
précoces chez les nourrissons infectés par le VIH, dans ce contexte de pays à ressources
limitées.
Ces résultats sont en partie liés à d’importants efforts consentis pour organiser le circuit du
patient et assurer la coordination active de ces études. Le défi principal reste l’organisation
structurelle et fonctionnelle des différents sites. Nous envisageons, en collaboration avec les
autorités de santé chargées de la lutte contre le VIH, de profiter des installations
développées dans le cadre de Pediacam pour évaluer au fil du temps, les outils simples de
repérage des nourrissons exposés au VIH dans les hôpitaux, par une collecte régulière de
données concernant ce processus. Ces outils pourront être diffusés à l’échelle nationale
pour faciliter l’accès au dépistage de l’infection VIH chez les nourrissons et faciliter la
pérrenisation de cette activité. Le financement est obtenu et la mise en place en cours.
De plus, la cohorte PEDIACAM va permettre d’évaluer la prise en charge des nourrissons

au-delà de la période d’initiation des traitements, et notamment l’observance et la
manipulation des traitements par les parents, la tolérance, l’efficacité et les conditions de vie
jusqu’à l’âge de 5 ans. En outre, une étude socio-anthropologique (ANRS 12 177-
NOURRISSONS, Coordinateurs : Fred EBOKO et Sophie DJETCHA, annexe 4), associée à
l’étude Pediacam, a été menée entre 2009 et 2011 pour décrire et analyser les déterminants
du diagnostic précoce et de l’observance des traitements ARV chez les nourrissons infectés
par le VIH-1 dans leurs contextes sociaux et culturels. Les analyses sont en cours.
La cohorte PEDIACAM a été également conçue pour comprendre le mécanisme de la

réponse vaccinale des nourrissons dans le contexte particulier d’accès aux traitements
antirétroviraux précoces en Afrique. Ces questions de recherche sont issues des résultats
que nous avons présentés dans cette thèse, confirmant la moins bonne persistance des
anticorps vaccinaux chez les enfants infectés par le VIH, mais également une réponse en
dessous des limites attendues chez les enfants non infectés nés de mères séropositives
pour le VIH (Tejiokem MC et al, 2007). PEDIACAM comporte ainsi deux groupes témoins
d’enfants non infectés : nés de mères séropositives et nés de mère séronégatives pour le
VIH. Cette étude permettra d’étudier prospectivement l’application des recommandations du
PEV en routine, selon le statut VIH de l’enfant. Dans EPIPEV, environ 27% des enfants
identifiés n’avaient pas été inclus pour des raisons de non respect du calendrier vaccinal. Et
surtout, une étude de la cinétique des anticorps vaccinaux du PEV est prévue sur une
période de 5 ans, ainsi que de la relation entre la réponse humorale et la réponse cellulaire,
108
en particulier dans les situations où la réponse humorale n’est pas détectable, à partir d’une
étude associée portant sur la réponse cellulaire des nourrissons au vaccin contre la rougeole
(ANRS 12 207-PRIVAR, Responsables : Michèle Février, Institut Pasteur de Paris et
Anfumbom Kfutwah, Centre Pasteur du Cameroun, annexe 4).
En cette période charnière d’accès précoce au diagnostic du VIH et aux traitements

antirétroviraux, des enseignements peuvent être directement tirés de nos résultats pour
faciliter sa diffusion. Une prise en charge dans les premiers mois de vie, selon les
recommandations OMS actuelles, intégrée aux pratiques de routine, est faisable lorsqu’elle
est soutenue par un personnel formé, motivé. Cette intervention a été évaluée dans trois
structures hospitalières de référence, situées en zone urbaine et pionnières dans la lutte
contre le VIH au Cameroun. Elle est certainement généralisable à d’autres pays dans des
structures similaires. Mais le défi principal reste son application dans les structures de santé
périphérique, ou de soins primaires, des zones rurales.
Le succès sera conditionné d’une part, par la formation du personnel à l’application des
recommandations du PEV et des stratégies de prise en charge des nourrissons infectés par
le VIH, et surtout l’organisation structurée d’un circuit actif entre sites cliniques et les
laboratoires, l’implication de services médicaux de référence et une coordination centralisée
pouvant apporter un soutien logistique et une expertise. D’autre part, il faudra penser à
développer des stratégies de dépistage de l’infection VIH à large échelle. Cela pourrait
passer par la vulgarisation du dépistage de manière systématique et gratuite en lieu et place
du dépistage actuellement payant à la demande du patient. Cette stratégie a montré son
intérêt en milieu hospitalier ougandais où le test VIH était proposé à tous les patients admis,
ensuite étendu aux membres de familles des personnes infectées et enfin à la communauté
(Wanyenze RK et al, 2008; Kankasa C et al, 2009). Le dépistage communautaire semble
être une autre piste intéressante car il permet d’identifier à un stade précoce les enfants
infectés et faciliter l’accès au traitement ou même de prévenir la transmission.
109
Chapitre VI : Références
Chapitre VII : Références
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121
Annexes
Chapitre VIII : Annexes
122
Annexes
VIII.1 Annexe 1 : Tableaux complémentaires de la revue de

littérature
Tableau VIII-1 : Classification clinique en 3 stades de l’infection et de la maladie VIH
chez l’enfant
Stade clinique I :
- Asymptomatique
- Lymphadénopathie généralisée
Stade clinique II :
- Diarrhée chronique d’une durée de plus de 30 jours en l’absence d’étiologie connue
- Episodes de candidose récurrents ou persistants en dehors de la période néonatale
- Perte de poids ou incapacité à guérir en l’absence d’étiologie connue
- Fièvre persistante d’une durée de plus de 30 jours en l’absence d’étiologie connue
- Infections bactériennes graves récurrentes autres que la septicémie ou la méningite
(ex. ostéomyélite, pneumonie bactérienne (non tuberculeuse), abcès)
Stade clinique III :
- Infections opportunistes définissant le SIDA
- Grave incapacité à se développer (« émaciation ») en l’absence d’une étiologie
connue (*)
- Encéphalopathie progressive
- Malignité
- Septicémie ou méningite récurrente
(*) perte de poids persistante supérieure à 10% du poids de base ou inférieure au 5e percentile du poids en fonction du tableau
des tailles constatée à la suite de 2 séries de mesures consécutives, avec plus d’un mois d’écart, en l’absence d’une autre
étiologie ou d’une maladie concurrente.
Source: WHO. (2003). from Retrieved June, 12, 2012, http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s5514f/s5514f.pdf:
123
Annexes
Tableau VIII-2 : Classification clinique en 4 stades de l’infection et de la maladie VIH

chez le nourrisson et l’enfant
Stade clinique 1 : asymptomatique

- Asymptomatique
- Lymphadénopathie persistante généralisée
(i)
Stade clinique 2 : modéré
- Hépatomégalie persistante inexpliquée
- Eruptions papuleuses prurigineuses
- Lésions condylomateuses extensives
- Molluscum contagiosum extensif
- Ulcérations orales récurrentes
- Hypertrophie parotidienne persistante et inexpliquée
- Erythème gingival linéaire
- Herpès zoster
- Infection haute récurrente ou chronique des voies respiratoires supérieures (otite moyenne aigue,
otorrhée, sinusite, tonsilite)
- Mycoses unguéales
(i)
Stade clinique 3 : avancé
- Malnutrition modérée inexpliquée ne répondant pas aux traitements standards
- Diarrhée persistante inexpliquée (14 jours ou plus)
- Fièvre persistante inexpliquée (>37.5°C, intermitt ent ou constant, pendant plus d’un mois)
- Candidose orale persistante (au-delà des 6-8 premières semaines de vie)
- Leucoplasie orale chevelue
- Gingivite aigue ulcéronécrotique/parodontite
- Adénite tuberculeuse
- Tuberculose pulmonaire
- Pneumonie bactérienne sévère et récurrente
- Pneumonie lymphoïde interstitielle symptomatique
- Maladie pulmonaire chronique associée au VIH y compris dilatation des bronches
- Anémie inexpliquée (<8g/dl), neutropénie (<500/mm3) ou thrombopénie chronique (<50000/mm3)
Stade clinique 4 : sévère
- Cachexie sévère ou malnutrition sévère ne répondant au traitement standard
- Pneumonie à Pneumocystis carinii
- Infections bactériennes sévères récurrentes présumées (empyème, pyomyosite, arthrite ou ostéite,
méningite à l’exclusion de la pneumonie)
- Infection chronique à Herpes virus simplex (orolabiale ou cutanée durant plus d’un mois ou
viscérale quelque soit la localisation)
- Tuberculose extrapulmonaire
- Sarcome de kaposi
- Candidose oesophagienne (ou de la trachée, bronchique ou pulmonaire)
- Toxoplasmose cérébrale (en dehors de la période néonatale)
- Encéphalopathie à VIH
- Rétinite à cytomégalovirus ou infection à CMV affectant tout autre organe et ayant débuté à plus
d’un mois d’âge
- Cryptococcose extrapulmonaire (y compris méningite)
- Mycose endémique profonde disséminée (histoplasmose extrapulmonaire, coccidiomycose,
penicilliose)
- Cryptosporidiose chronique (avec diarrhée)
- Isosporose chronique
- Mycobactérie atypique disséminée
- Lymphome cérébral ou lymphome B non Hodgkinien
- Leucoencéphalite multifocale progressive
- Cardiomyopathie due au VIH ou néphropathie du VIH
124
Annexes
Tableau VIII-3 : Critères biologiques (lymphocytes CD4 et totaux) permettant de définir

un déficit immunitaire sévère en prélude à la mise sous ARV
Marqueurs Recommandations âge-dépendant de mise sous ARV

immunologiques
≤11 mois 12-35 mois 36-59 mois ≥ 5ans
%CD4+ <25% <20% <15% <15%
Nombre absolu <1500 cellules <750 cellules <350 cellules <200 cellules
3 3 3 3
de CD4c /mm /mm /mm /mm
Source: WHO. (2003). from Retrieved June, 12, 2012, http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s5514f/s5514f.pdf:
Tableau VIII-4 : Système de classement en pédiatrie du déficit immunitaire associé au

VIH basé sur la numération et le taux de lymphocytes CD4 en fonction de l’âge
<12 mois 1 à 5 ans 6 à 12 ans

Catégorie Nombre Nombre Nombre
(%) (%) (%)
immunitaire /mm3 /mm3 /mm3
Catégorie 1 :
aucune ≥ 1500 (≥ 25) ≥ 1000 (≥ 25) ≥ 500 (≥ 25)
suppression
Catégorie 2 :
suppression 750-1499 (15-24) 500-999 (15-24) 200-499 (15-24)
modérée
Catégorie 3 :
suppression < 750 (< 15) < 500 (< 15) < 200 (< 15)
importante
(*) Tableau modifié tiré de “Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13
years of age”. MMWR, 1994; 43(n° RR-12): pp. 1-10
Tableau VIII-5: Calendrier vaccinal chez l’enfant: vaccins recommandés mais non pris
en charge par le PEV, administrés dans le cadre de l’étude ANRS-PEDIACAM,
Cameroun
Enfants nés de mères

Enfants nés de mères séropositives pour
Age séronégatives pour le VIH ou de
le VIH
statut inconnu
Non infectés Infectés
15 mois ROR ROR
DTCoq Polio, DTCoq Polio,
DTCoq Polio, Hépatite B,
Hépatite B, Hépatite B,
18 mois Haemophilus B
Haemophilus B Haemophilus B
Pneumo 23 Pneumo 23 Pneumo 23

24 mois Meningo A+C Meningo A+C Meningo A+C
Typhim Vi Typhim Vi Typhim Vi
5 ans DTCoq Polio DTCoq Polio DTCoq Polio
125
Annexes
VIII.2 Annexe 2 : Description de la procédure de sélection

des témoins en phase II de Pediacam
La procédure de sélection des témoins était basée sur un appariement de fréquence et non
sur un appariement 1 :1 comme en phase 1. Plusieurs pas de sondage ont été définis selon
le sexe et le statut VIH des nourrissons sur la base des données de la littérature et en faisant
plusieurs hypothèses sur : la proportion de garçons parmi nourrissons exposés au VIH
(M=0,5), la proportion de garçons parmi les nourrissons infectés par le VIH (TM=0,4) et le
taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant (Tr = 0,075).
- un pas de sondage (PSM1) pour les garçons exposés au VIH mais non infectés par le
VIH (M-+)
- un pas de sondage (PSF1) pour les filles exposées au VIH mais non infectées par le VIH
(F-+)
- un pas de sondage (PSM2) pour les garçons nés de mères séronégatives pour le VIH
(M--)
- un pas de sondage (PSF2) pour les filles nées de mères séronégatives pour le VIH (F--)
M
PSM 10 = −1
TM × Tr
Les pas de sélection étaient alors : (1 − M ) − 1
PSF10 =
(1 − TM )× Tr
M
PSM 2 0 =
TM × Tr
PSF 2 0 =
(1 − M )
(1 − TM )× Tr
Les valeurs obtenues pour les différents pas étaient : PSM10 = 15,66 soit 16, PSF10 = 10,11
soit 10, PSM20 = 16,66 soit 17, PSF20 = 11,11 soit 11
A l’aide de ces pas de sondage, la sélection des témoins a été faite sur les listes constituées
suite au rendu des résultats VIH selon le statut VIH de l’enfant, par site et par sexe (voir liste
stratifiée page suivante). Cette procédure de sélection était réalisée par le Centre
Coordinateur de l’étude basé au Centre Pasteur du Cameroun et les listes transmises dans
les différents sites pour les inclusions.
126
Annexes
PEDIACAM Centre Pasteur du Cameroun

Projet ARNS 12140
Liste stratifiée
Enfants infectés par le VIH Enfants non infectés nés de mères VIH+ enfants non infectés nés de mères VIH-
HLD CME CHE HLD CME CHE HLD CME CHE
F M F M F M F M F M F M F M F M F M
200251 201151 100121 102651 300441 300631 200011 200071 100041 100011 300011 300161 200241 200101 100051 100071 300581 344441
201591 203071 100361 102131 300171 300851 200051 200291 100081 100061 300031 300412 200321 200081 100181 100151 300461 300131
203671 203731 100341 105921 300861 301251 200111 200091 100301 100101 300151 300081 200661 200281 100351 100111 300491 300121
204791 206811 101681 107551 301491 302661 200131 200431 100211 100141 300321 300072 200021 200361 100311 100031 300941 300181
205511 210911 102011 108991 302281 303731 200171 200351 100381 100191 300281 300141 200161 200441 100561 100201 300641 300511
205791 211631 102791 110161 303371 305021 200191 200591 100161 100251 300561 300211 200621 200481 100601 100281 300952 300231
207051 104271 110221 303191 305401 200211 200471 100431 100271 377771 300201 200461 200601 100791 100421 300611 300291
206911 105501 115621 306371 306291 200231 200391 100451 100491 300601 300241 200501 200821 100541 100261 300711 300431
208351 108671 307821 200311 200731 100551 100511 300591 300221 200981 200841 100881 100501 301141 388881
211771 109311 308691 200331 200691 100531 100611 300751 300051 200721 200901 100921 100481 300721 300571
109581 200651 200791 100591 100801 300661 300261 200561 201081 101021 100701 300731 300701
110763 200611 200631 100771 100671 300691 300301 200381 200741 100981 100721 300741 301231
jeudi 27 septembre 2012 Page 1 sur 16
127
Annexes
VIII.3 Annexe 3 : Calendrier de suivi des enfants inclus

dans Pediacam
Suivi des enfants infectés par le VIH inclus depuis la naissance
VACCINATIONS
OPV OPV OPV OPV

DTC DTC DTC DTC Meningo A+C
BCG HBV HBV HBV Rougeole Hib Pneumo 23
Hib Rougeole
OPV Hib Hib Fièvre jaune ROR HBV Typhim Vi
0 – J7 S6 S10 S14 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 AGE
MOIS POST
Naissance 0 +3 +6 +9 +12 +15 +18 +21
TRAITEMENT ARV
Consentement
participation
SUIVI
BIOLOGIQUE
Diagnostic
Précoce
VIH NFS NFS † NFS NFS Séro. PEV NFS NFS
CD4 CD4† CD4 CD4 Biothèque CD4 CD4
CV CV CV CV CV CV
Biochimie Biochimie† Biochimie Biochimie† Biochimie† agHBS
INCLUSION 1 INCLUSION 2 Créatinine Créatinine Créatinine Créatinine Créatinine Biochimie
Lipides Lipides Lipides Lipides Lipides Créatinine
Rx thorax GE Glycémie GE Glycémie Glycémie Lipides
IDR Séro. PEV GE Selles GE GE GE
Rendu des Biothèque Autres‡ Séro. PEV Autres Autres Selles
NFS
résultats du CD4 Biothèque Autres Biothèque Biothèque Séro. PEV
diagnostic Biothèque Autres
CV
Précoce et Biothèque
CMV
Prélèvements Biochimie*
Confirmation
Créatinine
Infection VIH
Lipides NFS, Biochimie : visite, examen clinique et vaccination si indiquée
Glycémie
* ALAT, ASAT, Amylase
GE
Biothèque ‡ Résistance virale si nécessaire
Suivi des enfants non infectés par le VIH depuis la naissance
VACCINATIONS
OPV OPV OPV
DTC DTC DTC
Meningo A+C
BCG HBV HBV HBV Rougeole Pneumo 23
OPV Hib Hib Hib Fièvre jaune ROR Typhim Vi
0 - J7 S6 S10 S14 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 AGE
+3 +6 +9 +12 +15 +18 +21 +24 MOIS POST

Naissance CONSENTEMENT
Consentement
de participation
Diagnosti PRELEVEMENTS
c
Précoce BIOLOGIQUES
VIH+
NFS NFS NFS NFS
CV CD4 GE CD4
GE GE Séro. PEV GE
INCLUSION 2 Séro. PEV Selles Biothèque Selles
Rendu des Biothèque VIH
Séro. PEV
résultats du ag HBS
NFS Biothèque
diagnostic Séro. PEV
CD4
Précoce et Biothèque
Biochimie
Ajustement de
Créatinine
l’appariement
Lipides
Glycémie
INCLUSION 1 GE : visite, examen clinique et vaccination si indiquée
Biothèque
* ALAT, ASAT, Amylase
Séro. PEV = Sérologie réponse vaccinale
Figure VIII-1: Bilans biologiques détaillés des enfants inclus dans la cohorte Pediacam
128
Annexes
VIII.4 Annexes 4 : Projets associés à Pediacam
NOURRISSONS – ANRS 12 177

Objectif: Décrire et analyser les déterminants anthropologiques de l’observance
chez les nourrissons infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral dans leurs
contextes sociaux et culturels
Coordinateurs: F. Eboko, S. Djetcha et C. Abé
VEDIAG – ANRS 12 217

Objectif: Évaluer la faisabilité du co-
PRIVAR – ANRS 12 207
diagnostic VIH CMV sur papier buvard à Objectif: Evaluer la capacité des
partir d’une extraction commune
PEDIACAM nourrissons à générer des réponses
d’ADN chez les nourrissons infectés par ANRS 12140 immunes cellulaires spécifiques après
le VIH âgés de moins de 18 mois dans 4 vaccination contre la rougeole
pays du Sud Coordinateurs: M. Février, A Kfutwah
Coordinateurs: E. Nerrienet, M. Leruez
CHRONOVAC - ACIP
Objectif: Comparer la réponse humorale fièvre
jaune et rougeole, chez les enfants âgés de 9 à
15 mois, vaccinés, soit simultanément (Groupe
de référence) soit dans un délai de 1 à 28 jours
(Groupe testé)
Coordinateurs: L. Baril, R. Michel
Collaborations: Instituts Pasteur de Dakar (IPD)
et Cayenne, Centre Pasteur du Cameroun (CPC)
129
Annexes
VIII.5 Annexe 5 : Publications scientifiques issues de cette

thèse et distinctions
130
Feasibility of Early Infant Diagnosis of HIV in Resource-
Limited Settings: The ANRS 12140-PEDIACAM Study in
Cameroon
Mathurin C. Tejiokem1,2*, Albert Faye3,4, Ida C. Penda5,6, Georgette Guemkam7, Francis Ateba Ndongo7,
Gisèle Chewa8, Claire Rekacewicz9, Dominique Rousset1,10, Anfumbom Kfutwah1, Pascal Boisier1,
Josiane Warszawski2,11,12, the ARNS 12140-PEDIACAM study group
1 Centre Pasteur du Cameroun, Membre du Réseau International des Instituts Pasteur, Yaoundé, Cameroun, 2 Université de Paris Sud 11, Paris, France, 3 Assistance
Publique des Hôpitaux de Paris, Service de Pédiatrie Générale, Hôpital Robert Debré, Paris, France, 4 Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, UFR de Médecine, Paris,
France, 5 Hôpital Laquintinie, Douala, Cameroun, 6 Université de Douala, Douala, Cameroun, 7 Centre Mère et Enfant de la Fondation Chantal Biya, Yaoundé, Cameroun,
8 Centre Hospitalier d’Essos, Yaoundé, Cameroun, 9 Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hépatites Virales, Paris, France, 10 Institut Pasteur de Paris, Paris,
France, 11 Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Service d’Epidémiologie et de Santé Publique, Hôpital de Bicêtre, Paris, France, 12 Equipe 4 (VIH et IST) - INSERM
U1018 (CESP), Paris, France
Abstract
Background: Early infant diagnosis (EID) of HIV is a key-point for the implementation of early HAART, associated with lower
mortality in HIV-infected infants. We evaluated the EID process of HIV according to national recommendations, in urban
areas of Cameroon.
Methods/Findings: The ANRS12140-Pediacam study is a multisite cohort in which infants born to HIV-infected mothers
were included before the 8th day of life and followed. Collection of samples for HIV DNA/RNA-PCR was planned at 6 weeks
together with routine vaccination. The HIV test result was expected to be available at 10 weeks. A positive or indeterminate
test result was confirmed by a second test on a different sample. Systematic HAART was offered to HIV-infected infants
identified. The EID process was considered complete if infants were tested and HIV results provided to mothers/family
before 7 months of age. During 2007–2009, 1587 mother-infant pairs were included in three referral hospitals; most infants
(n = 1423, 89.7%) were tested for HIV, at a median age of 1.5 months (IQR, 1.4–1.6). Among them, 51 (3.6%) were HIV-
infected. Overall, 1331 (83.9%) completed the process by returning for the result before 7 months (median age: 2.5 months
(IQR, 2.4–3.0)). Incomplete process, that is test not performed, or result of test not provided or provided late to the family,
was independently associated with late HIV diagnosis during pregnancy (adjusted odds ratio (aOR) = 1.8, 95%CI: 1.1 to 2.9,
p = 0.01), absence of PMTCT prophylaxis (aOR = 2.4, 95%CI: 1.4 to 4.3, p = 0.002), and emergency caesarean section
(aOR = 2.5, 95%CI: 1.5 to 4.3, p = 0.001).
Conclusions: In urban areas of Cameroon, HIV-infected women diagnosed sufficiently early during pregnancy opt to benefit
from EID whatever their socio-economic, marital or disclosure status. Reduction of non optimal diagnosis process should
focus on women with late HIV diagnosis during pregnancy especially if they did not receive any PMTCT, or if complications
occurred at delivery.
Citation: Tejiokem MC, Faye A, Penda IC, Guemkam G, Ateba Ndongo F, et al. (2011) Feasibility of Early Infant Diagnosis of HIV in Resource-Limited Settings: The
ANRS 12140-PEDIACAM Study in Cameroon. PLoS ONE 6(7): e21840. doi:10.1371/journal.pone.0021840
Editor: Landon Myer, University of Cape Town, South Africa
Received January 24, 2011; Accepted June 11, 2011; Published July 19, 2011
Copyright: ß 2011 Tejiokem et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits
unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
Funding: This prospective study is sponsored by the French National Agency for Research on AIDS and Viral Hepatitis (ANRS). The funders had no role in study
design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.
Competing Interests: The authors have declared that no competing interests exist.
* E-mail: [email protected]
Introduction led the World Health Organization (WHO), in 2008, to

recommend systematic early initiation of HAART to all HIV-
By the end of 2009, an estimated 2.5 million children worldwide infected infants diagnosed within the first year of life, and since
were living with HIV, mostly a consequence of vertical 2010, within the first two years of life, irrespective of CD4 count or
transmission, and more than 90% of these children are in sub- WHO clinical stage [7,8]. Thus, early diagnosis of HIV infection
Saharan Africa [1]. In resource limited countries, about 35% of in infants is essential. In 2008, only 15% of HIV-exposed infants
HIV infected infants without any therapeutic intervention die benefited from recommended virological tests within the first two
before the age of one year [2]. Observational studies in months of life [9].
industrialized countries and a randomized clinical trial in South Many sub-Saharan African countries are increasingly develop-
Africa demonstrated that early initiation of HAART in infants ing and scaling up access to early infant HIV virological testing,
dramatically reduces morbidity and mortality [3–6]. These results particularly using dried blood spots (DBS) [9,10,11] generally
PLoS ONE | www.plosone.org 1 July 2011 | Volume 6 | Issue 7 | e21840

Feasibility of Early Infant Diagnosis of HIV
collected in clinical sites and sent to reference laboratories. In Study population

Cameroon a pilot program of HIV early infant diagnosis, was This analysis included all infants born live to HIV-infected
launched in 2007 using DBS with clinical sites collecting and mothers enrolled into the first phase of Pediacam from November
sending samples to two referral laboratories for testing. The main 2007 to December 2009. They were all aged at least six months at
difficulties encountered were the long delay between blood the time of this analysis.
collection and the result, the large proportion of parents who
failed to return for their infants’ results and HIV-infected infants Process of early infant diagnosis of HIV
being lost to follow-up [12]. Several studies on PMTCT programs Infant follow-up was scheduled to coincide with the Cameroon
and clinical cohorts throughout sub-Saharan Africa similarly National EPI timetable at 6, 10 and 14 weeks thereby limiting the
experienced high rates of loss to follow up [13–15] and some number of hospital visits. Samples for HIV virological testing were
identified poor socioeconomic conditions as being a cause collected from HIV-exposed infants at the first follow-up visit
[14,16,17]. Despite the investment of financial and human planned at 6 weeks of age and the results were expected to be
resources, it remains of primary importance to improve the available at the next visit planned at 10 weeks. The study
acceptability of early HIV testing in infants. physicians and psychosocial workers contributed to post-test
The ANRS 12140-PEDIACAM study started in Cameroon in counselling. A positive or indeterminate test result was confirmed
November 2007 with two main objectives: to study the feasibility by a second test on a different sample collected as soon as possible
and effectiveness, in routine practice, of early antiretroviral after a phone call to the parents. A second test was also planned for
multitherapy offered systematically to HIV-infected infants before breastfed infants, six weeks after weaning. In the Pediacam study,
7 months of age; and to evaluate the humoral response of these information concerning infant feeding was reported orally by
children to vaccines of the Expanded Program of Immunization mothers at inclusion i.e. before the 8th day of life and during the
(EPI). All infants born to HIV-infected mothers included in the first phase follow up visits at 6, 10 and 14 weeks. The central
Pediacam study were offered early infant diagnosis (EID). Here, coordinating team regularly identified infants who did not return
we describe the complete EID process (HIV test performed and for a follow-up visit within one week of the planned date and
results provided to mothers/family before 7 months of age) in organised with the clinical site to make reminder phone calls.
urban areas of Cameroon and identify maternal and infant Incentives, including free medical support for consultation, HIV
characteristics associated with the EID process being incomplete. diagnosis, additional vaccine (Haemophilus influenzae type b which
was not included in the Expanded Program on Immunization at
Methods the time this project was launched), and reimbursement of taxi
fares were provided to participants by the Pediacam study during
The ANRS 12140-Pediacam survey
follow-up visits. The project provided free milk as required to
Pediacam is an ongoing prospective observational cohort
women who choose formula feeding. For infants who tested HIV
coordinated at the Centre Pasteur of Cameroon, and conducted
negative but were not included in the second phase of the
in three referral hospitals in the two largest cities of Cameroon: the
Pediacam study, clinical follow up was encouraged until at least
Central Hospital Maternity (CHM)/Mother and Child Center of
the HIV serological test at 15–18 months, in line with the national
the Chantal Biya Foundation (MCC-CBF), the Hospital Center
recommendations. The EID process from birth to the announce-
Essos (HCE) both in Yaounde and Laquintinie Hospital (LH) in
ment of the result to the family was considered to be ‘‘complete’’ if
Douala. These referral hospitals are among the pioneers in the
the HIV virological test was performed and the result provided to
fight against HIV infection in Cameroon and offer a full range of
mothers/family before 7 months of age.
services for infant and adult health needs in their areas. The
Pediacam study comprises two consecutive phases. All infants born
live to HIV-infected mothers with documented serostatus were Virological determination of HIV status
included before the 8th day of life in the first phase of the study, At the first follow-up visit for HIV-exposed infants attending the
and were followed, tested for HIV and given routine vaccinations Yaoundé sites, whole blood was collected into EDTA-containing
by nurses according to the Cameroonian Expanded Program on anticoagulant tubes and transferred to the Virology Laboratory of
Immunization schedule: BCG and oral polio vaccine at birth, Centre Pasteur of Cameroon. The samples were tested for HIV
combination diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B vaccine and RNA by a real-time polymerase chain reaction (RT PCR)
Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine, oral polio vaccine at 6, (Biocentric HIV Charge Virale) using the TaqMan technology in
10 and 14 weeks. Prior to inclusion, mothers were provided, by the an in-house protocol validated by the French National Agency for
physicians involved in the study, with information about the study, Research on AIDS and Viral Hepatitis [18]. Samples from infants
the benefits of follow up and infant testing at 6 weeks, and were attending the Douala site were collected onto filter papers (DBS),
invited to give written informed consent for the participation of processed according to standard procedures [19] and transported to
their infant in the study. During the first visit planned at 6 weeks, the National Program Reference laboratory, managed by the US
early HIV diagnosis was proposed after counselling in addition to Center for Disease Control at Mutengene. To reduce the delay
the routine clinical, nutritional and immunization follow up. In the between blood collection and availability of the test result at the
second phase, systematic HAART and follow up was offered to all collection site, one of the DBS collected from each infant at the
HIV-infected children included in the first phase, and also to HIV- Douala site was also sent to the Virology Laboratory of Centre
infected children not followed since birth but aged less than 7 Pasteur of Cameroon. Biocentric HIV DNA cell kit was used to test
months at diagnosis of HIV infection. Infants born to HIV- for HIV proviral DNA. All samples were also subjected to an in-
uninfected mothers were also included in a control group. The house serotyping assay to distinguish between HIV groups and
ANRS-Pediacam study was granted ethical approval in Cameroon indirectly confirmed maternal HIV serological status.
by the National Ethics Committee and in France by the
Biomedical Research Committee of the Pasteur Institute of Paris. Data collection
The Cameroon Ministry of Public Health gave administrative Data concerning socio-demographic and obstetrical character-
authorization to start the study. istics, strategies for prevention of mother-to-child transmission,

neonatal anthropometric and clinical characteristics, postnatal 1.5 month for LH ; p,1023). HIV infection was diagnosed in
treatment, feeding option, and routine immunization were 3.7% (95%CI: 2.8–4.8, n = 50) of infants whose family returned to
collected in standardized questionnaires for each mother-child collect result. Of the 5.1% (n = 72) of infants whose parents did not
pair included. Clinical, vaccination and nutrition status was return to learn about their HIV result, only one had a positive
evaluated at each visit. HIV PCR result, and had died before the test result could be
returned.
Statistical analysis Overall, the EID process was incomplete for 16.1% (95%CI:
Characteristics of mother-infant pairs were described using 14.4–18.0; n = 256) of the 1587 HIV-exposed infants: these infants
medians with interquartile ranges (IQR) for continuous variables were either not tested or their families did not return to collect the
and percentages with frequencies for categorical variables. Each HIV results before 7 months of age (Fig. 1). The vital status of
step of the EID process was described, and proportions were infants who did not return for a follow-up visit was determined by
estimated with 95% confidence intervals (95%CI). For multiple phone calls in 87 cases: 25 died before HIV testing or collection of
births, only one infant, randomly selected was included in the results, including 14 deaths before the first visit scheduled before 7
statistical analysis. Univariate and multivariate logistic regressions weeks of age. Of the parents of the 62 remaining infants, 45 gave
were performed to identify factors associated with ‘‘incomplete various reasons to justify their failure to attend the follow up or to
EID process’’. collect the HIV result. Over half (57.8%) reported moving and in
A first multivariate logistic regression model included non 11.1%, the mothers were sick. Other reasons included refusal of
collinear variables associated with ‘‘incomplete EID process’’ (as HIV testing, fear of the HIV test results, forgetting about the
dependant variable) if the p-value was #0.2 in the univariate follow up visit, the time required for the consultation, attending
analysis. The final model was obtained using a backward-stepwise follow up in another health structure, and death of a parent. For
strategy with consideration for confounding effects and interac- 149 infants, no information could be obtained concerning the vital
tions. We systematically included the study site and the mother’s status because they could not be traced mostly due to missing or
education level. Statistical analyses were performed using STATA incorrect contact information (Fig. 1). These infants were
version 10.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA). A p-value of considered to be lost to follow up.
5% was considered for statistical significance of association.
Factors associated with incomplete early infant diagnosis
Results process
In univariate analysis, ‘‘incomplete EID process’’ was signifi-
Baseline characteristics of the study population cantly associated with late HIV diagnosis during pregnancy (less
Between November 2007 and December 2009, 1645 infants than 3 months before delivery), few antenatal visits (less than 4
born to 1587 HIV infected mothers at three referral hospitals were visits), absence of MTCT prophylaxis, emergency caesarean
included in the ANRS 12140-Pediacam study: 756 (45.9%) at the section for delivery, low mother educational level, the lack of a
CH/MCC-CBF; 406 (24.7%) at the HCE in Yaoundé and 483 functional refrigerator, and non disclosure of maternal HIV status
(29.4%) at the LH in Douala. Before pregnancy, 666 (42.0%) of to the partner (Table S1). ‘‘Incomplete EID process’’ also tended
the 1587 mothers were aware of their HIV infection. The median to be more frequent among cases of premature delivery (less than
age of mothers at delivery was 29.2 years (IQR, 25.8–32.8). 37 weeks of pregnancy, p = 0.09), multiple birth (p = 0.07) and
Among the mothers, 89.2% delivered vaginally, 3.5% had infant hospitalisation at birth (p = 0.07).
multiple births (52 twins and four triplets; one infant each died In multivariate analysis (Table 1), ‘‘incomplete EID process’’
at delivery in the case of two twins), 9.9% did not take any remained independently associated with late HIV diagnosis during
prophylaxis for PMTCT, and 10.7% declared breastfeeding pregnancy (adjusted odds ratio (aOR): 1.8; 95%CI: 1.1 to 2.9;
exclusively. Of the mother-infant pairs enrolled, 1176 (74.1%) p = 0.01), absence of MTCT prophylaxis (aOR: 2.4; 95%CI: 1.4
mothers delivered in maternities participating in the study, 392 to 4.3; p = 0.002), and emergency caesarean section (aOR: 2.5,
(24.7%) in other maternities, most of which were located in the 95%CI: 1.5 to 4.3; p = 0.001). Multiple birth tended to be
same cities as the referral hospitals, and 19 (1.2%) at home or on associated (aOR = 1.8, 95%CI: 0.9 to 3.7, p = 0.10). None of low
their way to health facilities to deliver. The median age at mother’s education level, the lack of a functional fridge, non
enrolment of the HIV-exposed infants was 3 days (IQR, 1–5) and disclosure of HIV status to partner, or few antenatal visits were
51.8% were male. The median birth weight was 3150 g (IQR, associated with ‘‘incomplete EID process’’.
2800–3500).
Discussion
Early infant diagnosis process
Of the 1587 mother-infant pairs, 90.2% (1431) attended at least Early infant diagnosis of HIV is one of the most important
one scheduled follow-up visit. Only 0.6% (8) of the infants were challenges in the management of paediatric HIV infection in
not tested, although the mothers agreed to HIV testing during the resource limited settings. Here, we describe each step and
consultation. The mothers of 94.9% (1351) of 1423 infants tested obstacles to EID in infants included in the ANRS 12140-
returned to collect the result: 75.3% (1018) received the result at or PEDIACAM study. This study involves a large prospective cohort
before the infant was 3 months old; 23.2% (313) between ages 4 mainly designed to evaluate the feasibility of early HAART for
and 6 months; and only 1.5% (20) were tested and learned about HIV-infected infants at three reference hospitals in the two main
their HIV result after 6 months of age. The median age at HIV cities in Cameroon. As far as we are aware, this is one of the first
testing was 1.5 months (IQR, 1.4–1.6), with no significant large prospective studies to identify factors associated with the
differences observed between the sites, and at delivery of the process of infant HIV diagnosis being incomplete in African
result was 2.5 months (IQR, 2.4–3.0). The median time between settings where early virological testing and antiretroviral drugs are
HIV testing and receipt of the test result was 1.1 month (IQR, 1.0– now available for infants outside of the research context.
1.2) with statistically significant difference according to site of In this study, the EID process from birth to the announcement
inclusion (1.0 month for CH/MCC-CBF, 1.0 month for HCE and of the result to the family was considered as complete if the HIV

Figure 1. Take-up and key points of early infant HIV diagnosis process (ANRS12140-Pediacam study, Cameroon, 2007–2009).
doi:10.1371/journal.pone.0021840.g001
result was provided to the family before the infant was 7 months the result before the age of 7 months (both situations being
old. Learning the HIV status of the child after age 6 months is too incomplete EID). We investigated factors associated with incom-
late to allow early initiation of HAART, in accordance with plete EID. Late HIV diagnosis during pregnancy and absence of
several studies [3,5]. This would therefore result in a missed prophylaxis for PMTCT were significantly and independently
opportunity for HIV infected infants. Thus, the Pediacam study associated with a higher risk of ‘‘incomplete EID process’’. Loss to
recommends starting treatment before age 7 months for all infants follow up was previously reported to be associated with no
diagnosed as HIV-infected in the first phase of the study. PMTCT prophylaxis in a study in Uganda [20], and with short
In the Pediacam study, 90.2% of infants returned at least once time between HIV infection and inclusion in a study for adults in
for follow up and almost all were tested for HIV. The return rate France [23]. Of the 157 women who did not receive any PMTCT
was higher than those previously reported in Malawi [14] and prophylaxis in Pediacam, 65.0% were diagnosed at a median time
Uganda [20] where 70% (1503/2156) and 52% (292/567) of HIV of 3 days (IQR, 1 to 15 days) before delivery (result not showed).
exposed infants, respectively, were brought back for follow up. Such a short period does not allow the women time to cope with
However, antiretroviral drugs were not easily accessible to the result, to deal with issues around disclosure to partner and to
children at the time of these previous surveys. Our active tracing family, and to appreciate fully the benefits of medical follow up for
method with multiple reminder calls may also explain the higher both her and her child [24].
rate of return in our study. Incomplete EID was also significantly and independently
Overall, the EID process was complete for 83.9% (95%CI: associated with emergency caesarean section. Incomplete EID
82.0–85.6) of infants before the age of 7 months. This rate is also tended to be more frequent in cases of multiple birth, low
similar to that reported in one clinical setting in Botswana (81%; birth weight and infant hospitalisation at birth. Multiple birth and
753/930) [11], but higher than those in surveys conducted in caesarean section were not reported to be associated with loss to
Tanzania and in South Africa where 55% (242/441) [21] and follow up in a study conducted in Malawi [14]. Although our
65% (153/233) [22], respectively, of parents/guardians returned finding of an association with emergency caesarean section was
to learn about the results. However, age at diagnosis in these unexpected, there are at least two possible explanations. First,
studies was more diverse: between 1 and 17 months. In the saving the life of the mother and infant is the primary concern in
Pediacam study, the median age at collection of the HIV result cases of obstetrical emergency or neonatal complications. In such
was 2.5 months (IQR, 2.4–3.0). This is satisfactory in relation to situations, prevention of HIV transmission may be a lower
promoting very wide access to HAART before 6 months of age. immediate priority for the mother and the medical team, and
Initiating HAART at 3 months, as planned in the CHER there may be little opportunity to discuss the benefits of follow up
randomized trial [4], would be feasible in routine practice for 75% and infant HIV testing. Second, complications of labour or
of the infants in such settings. delivery are likely to be one of the reasons to refer women followed
Of every 100 infants offered early testing, 10 did not return for in primary antenatal care setting to the hospitals participating in
the test and six were tested but the family did not return to collect the Pediacam survey. These women may prefer to return after

Table 1. Multivariate analysis: factors associated with incomplete early infant HIV diagnosis process (ANRS12140-Pediacam study,
Cameroon, 2007–2009).
Final logistic
Initial logistic regression model regression model
Total (n = 1285) adjusted OR (CI 95%) p-value adjusted OR (CI 95%) p-value
Clinical sites 0.25 0.33

EHC* 1.2 (0.8–1.8) 0.44 1.2 (0.8–1.8) 0.44
LH{ 0.8 (0.5–1.2) 0.28 0.8 (0.5–1.2) 0.32
CHM/MCC-CBF{ ref ref
Mothers’ level of education 0.50 0.36
None or primary education 1.4 (0.8–2.5) 0.24 1.5 (0.8–2.6) 0.15
Secondary 1.2 (0.8–2.0) 0.40 1.3 (0.8–2.1) 0.29
Higher education ref ref
Presence of a functional fridge at home
No 1.2 (0.8–1.6) 0.33
Yes ref
Time at maternal HIV diagnosis 0.10 0.04
Less than 3 months before delivery 1.7 (1.0–2.7) 0.04 1.8 (1.1–2.9) 0.01
More than 3 months before delivery 1.2 (0.8–1.7) 0.50 1.2 (0.8–1.8) 0.36
Before pregnancy ref ref
Disclosure of maternal HIV serostatus to partner
No 1.3 (0.8–1.9) 0.27
Yes ref
Maternal knowledge of the fathers’ HIV status 0.25
Did not know 1.2 (0.7–1.9) 0.47
Negative 1.4 (0.9–2.2) 0.11
Positive ref
Number of antenatal visits
#3 1.1 (0.7–1.7) 0.72
.3 ref
Mode of delivery 0.005 0.003
Emergency C-section 2.5 (1.4–4.3) 0.001 2.5 (1.5–4.3) 0.001
Elective C-section 0.7 (0.2–2.2) 0.59 0.8 (0.3–2.2) 0.62
Vaginal ref ref
Receipt of any ART for PMTCT 0.02 0.009
No prophylaxis 2.3 (1.2–4.1) 0.005 2.4 (1.4–4.3) 0.002
Short-course combined ARV 1.4 (0.9–2.1) 0.14 1.3 (0.9–2.0) 0.16
Tritherapy ref ref
Birth weight
,2500 g 1.3 (0.7–2.2) 0.38
$2500 g ref
Prematurity
,37 weeks 1.0 (0.6–1.6) 0.92
$37 weeks ref
Multiple birth
Yes 1.5 (0.7–3.4) 0.26 1.8 (0.9–3.7) 0.10
No ref ref
Infant hospitalised at birth
Yes 1.2 (0.7–1.9) 0.57
No ref
*EHC : Essos Hospital Center, Yaoundé.

{
LH : Laquintinie Hospital, Douala.
{
CHM / MCC-CBF: Central Hospital Maternity / Mother and Child Center of the Chantal Biya Foundation, Yaoundé.
doi:10.1371/journal.pone.0021840.t001

delivery to their local hospital for infant follow up. Unfortunately, In summary, our study shows good take-up of EID services and
the referral status of pregnant women was not collected in high proportion of mothers returning to collect their infant’s result
Pediacam study so it is not possible to test whether or not this was within the first six months of life in an operational setting. As
indeed the case. nearly half of the mothers knew their HIV status before
Incomplete EID process was also associated, in univariate pregnancy, most of them were likely to have knowledge of the
analysis, with factors related to living conditions and socio- benefits of PMTCT, and infant HIV diagnosis and follow up. In
economic status: low level of mother education, absence of a the Pediacam study, the risk factors for ‘‘incomplete EID process’’
functional fridge at home, and failure to disclose their HIV status reflected the quality of prenatal care and the obstetrical context
to partner. However, odds ratios were lower for these factors than (late HIV diagnosis, lack of any prophylaxis for PMTCT,
for factors related to late HIV diagnosis and obstetrical context of emergency caesarean section), rather than environmental condi-
delivery (Table S1). Moreover, these associations did not remain tions such as socio-economic, marital and disclosure status. This
significant in multivariate analysis (Table 1). Our results thus may be partly due to the follow-up schedule being tied to the
contrast with those of other studies which report a higher rate of national vaccination programme, and partly to incentives and
loss to follow up in poor socioeconomic conditions (low education active reminders by telephone calls.
level, farming, long distances and cost of transport) [14,25] and in It seems to be very important to focus on women diagnosed at,
cases of non disclosure of HIV status [16]. or only a few days before, delivery, especially if they did not
The median time between HIV testing and receipt of test result receive any PMTCT, or if they were transferred from their usual
differed between Pediacam sites, mainly due to the DBS being care setting for emergency delivery. All maternity team members
used in one of the sites. More time is needed for preparation, should be aware of these issues, so as to offer reinforced support
conditioning and transport of DBS to the laboratory. This did not just after delivery in these situations at risk of non optimal follow
affect the completeness of the process within 6 months, but could up of the infant.
do so if the aim was to complete the process in 3 months. This
underlines the importance of carefully evaluating local obstacles to
implementation of an EID programme. Supporting Information
The proportion of mothers initiating formula feeding was higher Table S1 Univariate analysis: factors associated with incomplete
than is generally the case nationwide, but was consistent with what HIV early infant diagnosis process: (ANRS 12140-Pediacam
has been described previously in these settings [26,27]. In 2009, study, Cameroon, 2007–2009).
only 32% of HIV-infected mothers reported formula feeding [12]. (DOC)
The infant feeding policy in Cameroon promotes exclusive
breastfeeding for the first six months, unless replacement feeding Appendix S1 The ANRS 12140-Pediacam Study Team.
is acceptable, feasible, affordable, sustainable and safe. The high (DOC)
proportion of formula feeding in the Pediacam study may be
explained by the active counselling, by the higher economic status Acknowledgments
and lower socio-cultural pressure on feeding practices in urban
We dedicate this publication to the memories of the late Dr Chantal Same
areas than in others areas in the country. Ekobo and Prof Félix Tietche, who coordinated two of our clinical sites.
This study has some limitations. The inclusion of infants born to We are particularly grateful to parents who accepted their children to be
HIV-infected mothers at Pediacam study maternities was not included in this study. We thank the entire ARNS 12140 study team
exhaustive. The failure to return may in some cases have been the (Appendix S1) at each site for their commitment and excellent
consequence of mortality. However, the vital status could not be collaboration. Our appreciation are also extended to institutions that
established for 149 of the 256 children with incomplete process contributed to the conduct of this study, including the Cameroon Ministry
(Fig. 1). The mortality rate during the process, estimated among of Public Health, the National Ethics Committee, the Association of people
the 1438 infants with known vital status, was 17.4 per 1000 live living with HIV/AIDS, the Centre Pasteur of Cameroun, the Central
Hospital Maternity, the Mother and Child Center of the Chantal Biya
births (95%CI: 11.3–25.6, n = 25), which is lower than the
Foundation, and the Essos Hospital Center in Yaoundé, Laquintinie
estimated national rate in Cameroon: 29% in the first month Hospital in Douala, and the National HIV Program reference laboratory-
[28]. This lower rate may have been due to better early clinical US Center for Disease Control at Mutengene, the Fondation Merieux and
management. The value, however, may also reflect a high rate of the Fondation Total.
early mortality among the infants who never returned, possibly Special thanks to Prof Françoise Barré-Sinoussi for her mentorship in
due to severe HIV infection. Indeed, continuing this argument the preparation and setting up of the ANRS 12140 programme.
would suggest that the transmission rate for HIV of 3.6% (2.8 – We acknowledge the French National Agency for Research on AIDS
4.8) may be an underestimation. and Viral Hepatitis for funding this study.
Despite these limitations, one of the strengths of Pediacam study
was that it was conducted in three centres in two large cities of Author Contributions
Cameroon. These centres have very different working practices Conceived and designed the experiments: MCT AF ICP CR AK DR PB
and recruitments so the study reflects the diversity of practical JW. Analyzed the data: MCT PB JW. Wrote the paper: MCT AF ICP GG
management of EID in a heterogeneous population mostly living FAN GC CR AK DR PB JW. Coordination of the study: MCT AF ICP
in urban areas. CR DR AK PB JW. Recruitment and infants follow up: ICP GG FAN GC.
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CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, Apr. 2009, p. 479–483 Vol. 16, No. 4
1556-6811/09/$08.00⫹0 doi:10.1128/CVI.00312-08
Copyright © 2009, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.
Whole-Cell Pertussis Vaccine Induces Low Antibody Levels in Human

Immunodeficiency Virus-Infected Children Living in
Sub-Saharan Africa䌤
Mathurin C. Tejiokem,1 Elisabeth Njamkepo,2 Ionela Gouandjika,3 Dominique Rousset,4
Lydie Béniguel,5 Catherine Bilong,6 Gilbert Tene,7 Ida Penda,8 Carine Ngongueu,9
Jean C. Gody,9 Nicole Guiso,2 and Laurence Baril10*
Laboratoire d’Épidémiologie et de Santé Publique,1 Laboratoire de Virologie,4 and Laboratoire d’Analyses Médicales,6
Centre Pasteur du Cameroun, and Centre Mère et Enfant de la Fondation Chantal Biya,7 Yaoundé, and Service de
Pédiatrie, Hôpital Laquintinie, Douala,8 Cameroon; Unité de Recherche Prévention et Thérapie Moléculaires des
Maladies Humaines, Institut Pasteur, Paris, France2; Laboratoire des Entérovirus3 and Laboratoire des Rétrovirus,5
Institut Pasteur de Bangui, and Complexe Pédiatrique National,9 Bangui, Central African Republic; and
Unité d’Épidémiologie des Maladies Infectieuses, Institut Pasteur de Dakar, Dakar, Senegal10
Received 27 August 2008/Returned for modification 29 October 2008/Accepted 26 January 2009
The WHO recommendations for the immunization of children infected with human immunodeficiency virus
Downloaded from cvi.asm.org by on November 24, 2009

(HIV) differ slightly from the guidelines for uninfected children. The introduction of antiretroviral therapy for
HIV-infected infants should considerably prolong their life expectancy. The question of the response to the
whole-cell pertussis (wP) vaccine should now be addressed, particularly in countries in which pertussis
remains endemic. To evaluate the persistence of antibodies to the wP vaccine in HIV-infected and uninfected
children who had previously received this vaccine in routine clinical practice, we conducted a cross-sectional
study of children aged 18 to 36 months, born to HIV-infected mothers and living in Cameroon or the Central
African Republic. We tested blood samples for antibodies to the wP vaccine and for antibodies to diphtheria
and tetanus toxoids (D and T, respectively) in the context of the use of a combined DTwP vaccine. We enrolled
50 HIV-infected children and 78 uninfected, HIV-exposed children in the study. A lower proportion of
HIV-infected children than uninfected children had antibodies against the antigens tested for all valences of
the DTwP vaccine. Agglutinin levels were substantially lower in HIV-infected than in HIV-exposed but unin-
fected children (30.0% versus 55.1%, respectively; P ⴝ 0.005). We also observed a high risk of low antibody
levels in response to the DTwP vaccine in HIV-infected children with severe immunodeficiency (CD4 T-cell
level, <25%). The concentrations of antibodies induced by the DTwP vaccine were lower in HIV-infected
children than in uninfected children. This study supports the need for a booster dose of the DTwP vaccine in
order to maintain high antibody levels in HIV-infected children.
There are almost 2 million children under the age of 15 years 6, 10, and 14 weeks, and a first booster dose between the ages
living with human immunodeficiency virus (HIV) in sub-Sa- of 15 and 18 months is recommended. Pertussis (whooping
haran Africa, according to the UNAIDS (http://www.unaids cough) is a highly communicable respiratory tract infection
.org). Without appropriate antiretroviral therapy (ART), these caused by the bacterium Bordetella pertussis. The disease re-
children experience progressive immune depression. They are mains a serious health concern, especially for infants and
hypersusceptible to infectious diseases, although infection by young children. According to the WHO, in 2003 an estimated
some pathogens may be prevented by immunization. The World 17.6 million cases, leading to 279,000 deaths, occurred world-
Health Organization (WHO) recommendations for the immu- wide, and 90% of cases affected young children living in de-
nization of HIV-infected children differ slightly from the gen- veloping countries (2). Pertussis spreads easily from adoles-
eral guidelines for non-HIV-infected children (13). The use of cents and adults to children, through droplets produced during
vaccines for HIV-infected children raises questions about the coughing and sneezing, and many children who contract per-
capacity of these children to display a response to the vaccine. tussis have coughing spells that last from 4 to 8 weeks. Com-
The most frequent combination of vaccines used by the Ex- plications are most likely for young infants, the most common
panded Program on Immunization (EPI) comprises diphtheria and generally fatal complication being bacterial pneumonia
and tetanus toxoids and inactivated whole-cell Bordetella per- with severe respiratory distress. Early treatment with antibiot-
tussis adsorbed onto an aluminum salt (DTwP vaccine). This
ics (macrolides), if available, may slightly reduce the severity of
combined vaccine is scheduled for immunization at the ages of
the illness, but above all, it is important to stop transmission.
Prevention involves immunization, and different vaccines,
based on whole-cell pertussis (wP) and acellular pertussis (aP)
* Corresponding author. Mailing address: Unit of Infectious Disease vaccines, are currently available. The vaccines are effective at
Epidemiology, Institut Pasteur de Dakar, 36, avenue Pasteur, BP 220,
preventing severe clinical disease in infancy and have a signif-
Dakar, Senegal. Phone: 221 33 839 92 46. Fax: 221 33 839 92 10.
E-mail: [email protected]. icant impact on the circulation of B. pertussis. In resource-
䌤
Published ahead of print on 4 February 2009. constrained settings, the combined DTwP vaccine is used due
479
480 TEJIOKEM ET AL. CLIN. VACCINE IMMUNOL.
to its low price. Without booster doses, older children and TABLE 1. Proportions of children who tested positive for AGG
adults may experience waning immunity and may serve as and of those with antibodies to PT after three or four doses of
whole-cell pertussis vaccine in relation to HIV status
reservoirs for the transmission of bacteria (22, 23). Therefore,
in industrialized countries, additional booster doses in the HIV-infected HIV-exposed,
form of an aP vaccine are now recommended (8, 12). children uninfected children
In this study, we evaluated the persistence of antibodies No. of

Antibody No. (%) No. (%) Pa
doses No. with No. with
induced by the wP vaccine in HIV-infected and HIV-exposed
tested positive tested positive
but uninfected children born to HIV-infected mothers and responses responses
living in Central Africa. These children had previously received
AGG Total 50 15 (30.0) 78 43 (55.1) 0.005
a three-dose regimen of the combined DTwP vaccine as part of
3 43 10 (23.3) 66 34 (51.5) 0.003
a routine clinical practice. In addition, we assessed the levels of 4b 7 5 (71.4) 12 9 (75.0) 1.0
antibodies to the diphtheria and tetanus toxoid valences of the Anti-PT Total 50 13 (26.0) 78 23 (29.5) 0.7
combined DTwP vaccine in these children. 3 43 10 (23.3) 66 20 (30.3) 0.42
4b 7 3 (42.9) 12 3 (25.0) 0.6
a
MATERIALS AND METHODS By the chi square test or Fisher’s exact test as appropriate.
b
In a study by Grimprel et al. (10) in which four doses of the vaccine were
We conducted a cross-sectional study with HIV-infected children and HIV- given, 70 to 90% of HIV-exposed, uninfected children had AGG, while 30 to
exposed, uninfected children, born to HIV-infected mothers, living in Cameroon 40% had anti-PT antibodies.
or the Central African Republic. All parents or legal guardians gave their written
informed consent. The study was approved by the National Ethics Committees in
Cameroon and the Central African Republic. The study was conducted in ac- posite categorical variables were created to evaluate the effects of HIV infection:
cordance with the Declaration of Helsinki. The detailed study design has been

(i) HIV status combined with the percentage of CD4 T cells (HIV-exposed but
reported previously (21). Briefly, children were included in the study if they had uninfected or HIV-infected children and ⱖ25% CD4 T cells; HIV-infected
received at least a primary vaccine series of three doses of the DTwP vaccine, as children and ⬍25% CD4 T cells); (ii) HIV status combined with VL (HIV-
certified by their immunization card. Two different combined DTwP vaccines exposed but uninfected or HIV-infected children and a VL of ⬍10,000 copies/ml;
were used in routine clinical practices in the two countries during the study HIV-infected children and a VL of ⱖ10,000 copies/ml); (iii) HIV status com-
period: one (SII Triple Antigen) produced by the Serum Institute of India (Pune, bined with the duration of ART (HIV-exposed but uninfected children or HIV-
India) and the other (DTCoq) by Sanofi Pasteur (Marcy l’Etoile, France). infected children and ⱖ6 months of ART; HIV-infected children and ⬍6 months
Blood samples were collected and processed at the Centre Pasteur in of ART or no ART). Uninfected children who had been exposed to HIV
Yaoundé, Cameroon, and at the Institut Pasteur in Bangui, Central African perinatally were considered the reference group in this study. All statistical
Republic. One serum sample was collected from each child between the ages of analyses were performed using STATA, version 8.0 (Stata Corp., College Sta-
18 and 36 months and was frozen at ⫺20°C for antibody testing. Antibodies to tion, TX), with a significance level of 5%.
diphtheria and tetanus toxoids were measured on site. Some serum samples were
sent to the French National Reference Center for Pertussis at the Institut
Pasteur in Paris, France, for the measurement of agglutinins (AGG) and anti- RESULTS
bodies to pertussis toxin (PT). Antibodies to diphtheria and tetanus toxoids were
measured using commercial enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits We analyzed 128 children, 50 of whom were HIV infected
(Diphtheria ELISA IgG test kit and Tetanus ELISA IgG test kit; Genzyme while 78 were HIV exposed but uninfected. Very few children
Virotech, Rüsselsheim, Germany). Sera with antibody concentrations greater
(7 infected and 12 not infected with HIV) received a booster
than or equal to 100 mIU/ml were considered to be positive. For the wP valence,
sera were analyzed by a standardized ELISA to quantify antibodies to PT, which dose of the DTwP vaccine in a routine clinical practice. The
is specific to B. pertussis infection (19). Assay cutoffs were set at four times the two groups of children were last immunized at similar times
minimum level of detection, corresponding to 8 ELISA units (EU)/ml for anti- (mean ages, 19.7 months for the HIV-infected group and 17.4
bodies to PT. Sera were considered positive if they had levels above 25 EU/ml. months for the HIV-exposed but uninfected group). The pro-
Antibodies to PT did not last for more than 2 years after vaccination with a wP
vaccine, and we considered titers of antibodies to PT of ⱖ100 EU/ml in the
portion of HIV-infected children that tested positive for AGG
absence of a booster dose within the 2 years before sampling as indicative of a was lower than that of HIV-exposed, uninfected children (Ta-
recent infection with B. pertussis (10). AGG, i.e., antibodies that agglutinate ble 1). However, the proportion of HIV-infected children pos-
bacteria, directed mostly against fimbrial antigens, were detected using the mi- itive for antibodies to PT was similar to that of HIV-exposed,
croagglutination test (17). Positive results were defined as values equal to or
uninfected children. Between the two countries, the proportion
greater than the value of the first dilution tested (1/20 dilution).
Moreover, complete blood counts, tests for proteinemia, and tests for HIV of children with detectable AGG did not differ, but there was
type 1 (HIV-1) infection of children, including assessment of the HIV-1 load and a significant difference in the proportions with antibodies to PT
lymphocyte subpopulation counts, were carried out. In Cameroon, the plasma (13.6% in the Central African Republic versus 40.6% in Cam-
HIV-1 RNA load (viral load [VL]) was quantified by a commercial assay (Ver- eroon; P ⫽ 0.001).
sant bDNA HIV kit, version 3.0; Bayer Diagnostics, Emeryville, CA) according
to the manufacturer’s instructions. The threshold for quantification was 50
Univariate logistic regression was used to analyze the levels
HIV-1 RNA copies/ml. In Bangui, the plasma HIV-1 RNA levels were deter- of antibody to each valence of the DTwP vaccine (Table 2).
mined by real-time TaqMan reverse transcription-PCR with the protocol estab- There was a significant association between a short duration of
lished by the ANRS Working Group for Viral Quantification (18). The limit for ART or no ART and low levels of antibodies to the DTwP
quantification was 400 HIV-1 RNA copies/ml. CD4 T cells were counted using a
vaccine. Severe immunodeficiency (⬍25% CD4 T cells; VL,
fluorescence-activated cell sorter (FACScan) flow cytometer (Becton Dickinson
Biosciences, San Jose, CA). ⱖ10,000 copies) was also associated with low levels of antibod-
The chi-square test or Fisher’s exact test, as appropriate, was used to compare ies to the DTwP vaccine. Only covariates linked to HIV status
categorical variables between HIV-infected and HIV-exposed but uninfected were statistically significant for the diphtheria and tetanus tox-
children. The proportions of HIV-infected and HIV-exposed, uninfected chil- oid valences. The covariates linked to HIV status (ART, per-
dren with antibodies to PT and with AGG above the defined threshold of
detection were reported. Univariate logistic regression analyses were used to
centage of CD4 T cells, and VL) and to the time elapsed after
assess the effects of covariates on the odds ratios (OR) of low levels of antibody the last immunization were statistically significant for the wP
to each valence of the DTwP vaccine (using AGG for the wP valence). Com- valence.
VOL. 16, 2009 wP VACCINE RESPONSES OF HIV-INFECTED CHILDREN 481
TABLE 2. Relationships between the levels of antibodies to the DTwP vaccinea and the characteristics of 128 children (50 HIV-infected and
78 HIV-exposed, uninfected children)
AGG Antibody to diphtheria toxoid Antibody to tetanus toxoid
Characteristic No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%)
negative positive OR 95% CI Pb negative positive OR 95% CI P negative positive OR 95% CI P
(n ⫽ 70) (n ⫽ 58) (n ⫽ 40) (n ⫽ 88) (n ⫽ 10) (n ⫽ 118)
Site of inclusion
Cameroon 40 (58.0) 29 (42.0) 1.3 0.7–2.7 0.4 27 (39.1) 42 (60.9) 2.3 1.0–5.2 0.03 9 (13.0) 60 (87.0) 8.9 1.0–76.3 0.02
Central African 30 (50.8) 29 (49.2) 1 13 (22.0) 46 (78.0) 1 1 (1.7) 58 (98.3) 1
Republic
HIV status
Infected 35 (70.0) 15 (30.0) 2.9 1.4–6.1 0.005 24 (48.0) 26 (52.0) 3.6 1.6–8.1 0.001 8 (16.0) 42 (84.0) 7.2 1.4–37.7 0.006
HIV exposed, 35 (44.9) 43 (55.1) 1 16 (20.5) 62 (79.5) 1 2 (2.6) 76 (97.4) 1
uninfected
ART duration
⬍6 mo 20 (64.5) 11 (35.5) 2.2 0.9–5.3 0.01 11 (35.5) 20 (64.5) 0.7 0.1–3.5 0.7 4 (12.9) 27 (87.1) 3.2 0.2–38.7 0.03
ⱖ6 mo 15 (79.0) 4 (21.0) 4.6 1.4–15.1 0.07 13 (68.4) 6 (31.6) 5.7 2.2–14.4 ⬍10⫺5 4 (21.0) 15 (79.0) 8.9 1.6–48.8 0.002
% of CD4⫹ T
cells
⬍25% 24 (80.0) 6 (20.0) 4.9 1.8–13.4 0.002 16 (53.3) 14 (46.7) 4.4 1.7–11.6 0.0009 5 (16.7) 25 (83.3) 7.6 1.3–44.5 0.008
ⱖ25% 11 (55.0) 9 (45.0) 1.5 0.6–4.0 0.4 8 (40.0) 12 (60.0) 2.6 0.9–7.6 0.07 3 (15.0) 17 (85.0) 6.7 1–46.0 0.02
HIV load

ⱖ10,000 copies 15 (75.0) 5 (25.0) 3.7 1.2–14.1 0.02 11 (55.0) 9 (45.0) 4.7 1.6–14.2 0.002 3 (15.0) 17 (85.0) 6.7 1.0–46.0 0.02
⬍10,000 copies 20 (66.7) 10 (33.3) 2.4 1.0–5.9 0.04 13 (43.3) 17 (56.7) 3.0 1.2–7.6 0.01 5 (16.7) 25 (83.3) 7.6 1.3–44.5 0.008
Sex
Male 31 (59.6) 21 (40.4) 1.4 0.7–2.8 0.35 14 (26.9) 38 (73.1) 0.7 0.3–1.5 0.8 1 (1.9) 51 (98.1) 0.1 0.02–1.2 0.04
Female 39 (51.3) 37 (48.7) 1 26 (34.2) 50 (65.8) 1 9 (11.8) 67 (88.2) 1
Age at inclusion
⬎23 moc 37 (57.8) 27 (42.2) 1.3 0.6–2.6 0.48 24 (37.5) 40 (62.5) 1.8 0.8–3.9 0.1 9 (14.1) 55 (85.9) 10.3 1.2–89.8 0.009
ⱕ23 mo 33 (51.6) 31 (48.4) 1 16 (25.0) 48 (75.0) 1 1 (1.6) 63 (98.4) 1
Breastfeeding
Yes 43 (57.3) 32 (42.7) 1.3 0.6–2.6 0.47 24 (32.0) 51 (68.0) 1.1 0.5–2.3 0.8 5 (6.7) 70 (93.3) 0.7 0.2–2.5 0.6
No 27 (50.9) 26 (49.1) 1 16 (30.2) 37 (69.8) 1 5 (9.4) 48 (90.6) 1
Clinical signs
Yes 20 (80.0) 5 (20.0) 4.2 1.5–12.2 8 (32.0) 17 (68.0) 1.0 0.4–2.7 0.9 0 25 (100) 0.1
No 50 (48.5) 53 (51.5) 1 32 (31.1) 71 (68.9) 1 10 (9.7) 93 (90.3)
MUACd for age

Z score, ⬍⫺2 17 (68.0) 8 (32.0) 2.0 0.8–5.0 0.14 10 (40.0) 15 (60.0) 1.6 0.6–4.0 0.3 22 (88.0) 3 (12.0) 1.9 0.4–7.8 0.4
(malnutrition)
Z score, ⱖ⫺2 53 (51.5) 50 (48.5) 1 30 (29.1) 73 (70.9) 1 96 (93.2) 7 (6.8) 1
Time since last

vaccination
⬎18 mo 38 (64.1) 21 (35.6) 2.1 1.0–4.3 0.04 24 (40.7) 35 (59.3) 2.3 1.1–4.9 0.03 8 (13.6) 51 (86.4) 5.9 1.1–25.8 0.04
ⱕ18 mo 32 (46.4) 37 (53.6) 1 16 (23.2) 53 (76.8) 1 2 (2.9) 67 (97.1) 1
No. of doses
received
3 65 (59.6) 44 (40.4) 4.1 1.4–12.3 0.01 37 (33.9) 72 (66.1) 2.7 0.8–10.0 0.13 10 (9.2) 99 (90.3) 0.2
4 5 (26.3) 14 (73.7) 1 3 (15.8) 16 (84.2) 1 0 19 (100)
a
AGG were used as the antibodies for the wP valence.
b
By the chi-square test or Fisher exact test as appropriate.
c
Median age.
d
MUAC, mid-upper-arm circumference.
No history of whooping cough was reported in the question- their high anti-PT titers may correlate with exposure to B.
naires. Persistent coughs for periods of 21 days or more were pertussis. The two HIV-exposed, uninfected children with per-
noticed for nine (18.0%) HIV-infected and two (2.6%) HIV- sistent coughs had low titers of antibodies to PT, and their
negative children (OR, 8.3; 95% confidence interval [95% CI], coughs were not likely to be linked to pertussis. Six other
1.7 to 40.4; P ⫽ 0.003) (Table 3). Of the nine HIV-infected children had elevated antibodies to PT (⬎100 EU/ml); of
children with a persistent cough, two had elevated antibodies these, four tested negative for AGG (one HIV-infected child
to PT (180 EU/ml) and tested negative for AGG. These chil- and three HIV-exposed but uninfected children) and two
dren had received three doses of the DTwP vaccine and had tested positive for AGG (both HIV exposed but uninfected).
last been immunized 15 months prior to the study; i.e., the No children were reported to have had a persistent cough at
study took place less than 2 years after vaccination. However, the time of blood collection. Acute pertussis infection was
482 TEJIOKEM ET AL. CLIN. VACCINE IMMUNOL.
TABLE 3. Relationships between AGG levels, antibodies to PT, fected children. However, neither the type nor the level of
and persistent cough cases according to HIV status antibodies against the wP vaccine correlated clearly with effi-
No. of childrena (no. with a cacy, and these results may therefore not reflect a risk of severe
persistent cough) who were: clinical disease (7). Historical comparisons indicate that the
Characteristic (no. of children)
HIV HIV exposed, practice of primary vaccination before the age of 6 months
infected uninfected without a booster immunization is not optimal (16). Therefore,
Positive for AGG (58) a fourth dose at the age of 18 months is recommended by the
Positive for anti-PT antibodies (16) 4 (0) 12 (0) WHO and is given in most industrialized countries as a booster
Negative for anti-PT antibodies (42) 11 (1b) 31 (0) in the form of an aP vaccine. A four-dose regimen (with one
booster dose) and a five-dose regimen (with two booster
Negative for AGG (70)
doses), even with a less effective vaccine, have satisfactorily
Positive for anti-PT antibodies (20) 9 (2c) 11 (0)
Negative for anti-PT antibodies (50) 26 (6c) 24 (2d) controlled whooping cough in the United States (7).
a
B. pertussis infection seems to be uncommon among HIV-
All children received three or four doses of the DTwP vaccine.
b
Four doses of the DTwP vaccine.
infected children and adults (1, 5, 6, 14), but infection by B.
c
Three doses of the DTwP vaccine. pertussis is rarely considered and is difficult to diagnose biolog-
d
One of these children received three doses, and the other received four ically. A paucisymptomatic or an atypical form of pertussis in
doses, of the DTwP vaccine.
HIV-infected children may be misdiagnosed. Intracellular B.
pertussis has been demonstrated in macrophages by using bron-
choalveolar lavage specimens from HIV-infected patients (4).
probable for the six children discussed above, based on their The patients were paucisymptomatic, and other opportunistic
levels of antibodies to PT and the time after the last immuni- infections were associated with the severity of their respiratory

zation. It is difficult to differentiate between antibodies follow- symptoms. In this study, cases of prolonged coughing were
ing infection and antibodies resulting from vaccination, since reported for almost one-fifth of HIV-infected children; how-
no culture or PCR was performed to document the microor- ever, these instances were not confirmed microbiologically.
ganism responsible for the persistent cough. To conclude, it is not clear whether HIV-infected children
may be at greater risk of severe pertussis, or at risk of more
DISCUSSION frequent pertussis disease, than HIV-exposed, uninfected chil-
dren. However, the former have lower titers of antibody to wP
Combination DTwP vaccines have been used successfully for vaccine antigens and may serve as reservoirs for pertussis
several years. The first priority of the EPI is to achieve at least transmission in the population, since asymptomatic carriers
90% coverage with three doses of DTwP vaccine for infants. have been reported. Therefore, the introduction of a fourth
However, according to the WHO, in 2004 only 44 countries dose of pertussis vaccine should be considered a priority for all
(27%) had reached the threshold of 80% coverage with three children living in countries in which pertussis is still a major
doses; moreover, only one sub-Saharan African country health problem. To make this measure effective, these coun-
achieved ⬎80% coverage (2). As reported in our study, the tries should extend the free delivery of the EPI vaccine to
booster dose is not performed in routine clinical practices in children above the age of 1 year. In the mid-term, monitoring
most developing countries. the antibody response after a four-dose regimen will aid in the
It is well known that wP vaccines are difficult to produce introduction of adequate recommendations for supplementary
reproducibly and that their efficacies may differ according to vaccine doses during the teenage years in the sub-Saharan
the manufacturer (7). For instance, the efficacy of a DTwP population.
vaccine with a three-dose regimen (at 2, 4, and 6 months) was
estimated to be around 50% (95% CI, 37.0 to 57.6%) in a study ACKNOWLEDGMENTS
performed in Sweden using a DTwP vaccine produced by Con- The Department of International Affairs (DIA) of the Institut Pas-
naught Laboratories in the United States (11) and around 36% teur provided the financial support for this study. The DIA played no
(95% CI, 14.2 to 52.1%) in a study performed in Italy with the role in the design of the study, data collection and analysis, or the
same vaccine (9). However, in Senegal, the efficacy with the preparation of the manuscript.
We thank Valérie Marquegnies for technical support in data man-
same schedule was calculated to be 91% (95% CI, 81 to 96%) agement; Yoann Madec for discussions about statistical analyses;
with a DTwP vaccine produced by Sanofi Pasteur, France (20). Valérie Maréchal, who measured the HIV loads at the Institut Pasteur
No data relating to the SII vaccine are available, whereas de Bangui, Bangui, Central African Republic; and Katherine Kean for
several studies report that the DTCoq vaccine from Sanofi revising the English of the manuscript. We also express our profound
gratitude to the hospital staff members and to the parents and their
Pasteur induces a strong humoral response (3, 15, 20). We children who participated in the study at the Chantal Biya Foundation
were not able to analyze the data in relation to the vaccine and the Nkolndongo Catholic Health Center in Yaoundé, Cameroon;
manufacturers in our study, but differences in vaccines attrib- the Laquintinie Hospital in Douala, Cameroon; and the Bangui Pedi-
uted to the vaccine manufacturer certainly need further inves- atric Center in Bangui, Central African Republic.
tigation, using a three-dose-regimen at 6, 10, and 14 weeks. REFERENCES
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mend. Rep. 55:1–37. 23. Wendelboe, A. M., E. Njamkepo, A. Bourillon, D. D. Floret, J. Gaudelus, M.
13. Moss, W. J., C. J. Clements, and N. A. Halsey. 2003. Immunization of Gerber, E. Grimprel, D. Greenberg, S. Halperin, J. Liese, F. Munoz-Rivas,
children at risk of infection with human immunodeficiency virus. Bull. R. Teyssou, N. Guiso, and A. Van Rie. 2007. Transmission of Bordetella
W. H. O. 81:61–70. pertussis to young infants. Pediatr. Infect. Dis. J. 26:293–299.
HIV-Infected Children Living in Central Africa Have Low
Persistence of Antibodies to Vaccines Used in the
Expanded Program on Immunization
Mathurin C. Tejiokem1, Ionela Gouandjika4, Lydie Béniguel5, Marie-Claire Endegue Zanga2, Gilbert Tene6, Jean C. Gody7, Elisabeth Njamkepo8,
Anfumbom Kfutwah2, Ida Penda11, Catherine Bilong3, Dominique Rousset2, Régis Pouillot1, Frédéric Tangy9, Laurence Baril10*
1 Centre Pasteur du Cameroun, Laboratoire d’Epidémiologie et de Santé Publique, Yaoundé, Cameroun, 2 Centre Pasteur du Cameroun, Laboratoire
de Virologie, Yaoundé, Cameroun, 3 Centre Pasteur du Cameroun, Laboratoire d’Analyses Médicales, Yaoundé, Cameroun, 4 Institut Pasteur de
Bangui, Laboratoire des Entérovirus, Bangui, Central African Republic, 5 Institut Pasteur de Bangui, Laboratoire des Rétrovirus, Bangui, Central African
Republic, 6 Centre Mère et Enfant de la Fondation Chantal Biya, Yaoundé, Cameroun, 7 Complexe Pédiatrique de Bangui, Central African Republic,
8 Centre National de Référence des Bordetella, Institut Pasteur, Paris, France, 9 Laboratoire de Génomique Virale et Vaccination, Institut Pasteur, Paris,
France, 10 Unité d’Epidémiologie des Maladies Emergentes, Institut Pasteur, Paris, France, 11 Hôpital Laquintinie, Service de Pédiatrie, Douala,
Cameroun
Background. The Expanded Program on Immunization (EPI) is the most cost-effective measures to control vaccine-preventable
diseases. Currently, the EPI schedule is similar for HIV-infected children; the introduction of antiretroviral therapy (ART) should
considerably prolong their life expectancy. Methods and Principal Findings. To evaluate the persistence of antibodies to the
EPI vaccines in HIV-infected and HIV-exposed uninfected children who previously received these vaccines in routine clinical
practice, we conducted a cross-sectional study of children, aged 18 to 36 months, born to HIV-infected mothers and living in
Central Africa. We tested blood samples for antibodies to the combined diphtheria, tetanus, and whole-cell pertussis (DTwP),
the measles and the oral polio (OPV) vaccines. We enrolled 51 HIV-infected children of whom 33 were receiving ART, and 78
HIV-uninfected children born to HIV-infected women. A lower proportion of HIV-infected children than uninfected children had
antibodies to the tested antigens with the exception of the OPV types 1 and 2. This difference was substantial for the measles
vaccine (20% of the HIV-infected children and 56% of the HIV-exposed uninfected children, p,0.0001). We observed a high risk
of low antibody levels for all EPI vaccines, except OPV types 1 and 2, in HIV-infected children with severe immunodeficiency
(CD4+ T cells ,25%). Conclusions and Significance. Children were examined at a time when their antibody concentrations to
EPI vaccines would have still not undergone significant decay. However, we showed that the antibody concentrations were
lowered in HIV-infected children. Moreover, antibody concentration after a single dose of the measles vaccine was
substantially lower than expected, particularly low in HIV-infected children with low CD4+ T cell counts. This study supports the
need for a second dose of the measles vaccine and for a booster dose of the DTwP and OPV vaccines to maintain the antibody
concentrations in HIV-infected and HIV-exposed uninfected children.
Citation: Tejiokem MC, Gouandjika I, Béniguel L, Zanga Marie-Claire E, Tene G, et al (2007) HIV-Infected Children Living in Central Africa Have Low
Persistence of Antibodies to Vaccines Used in the Expanded Program on Immunization. PLoS ONE 2(12): e1260. doi:10.1371/journal.pone.0001260
INTRODUCTION clinical and biological) on the association between HIV infection

Pediatric HIV infection is a major public health threat. Two thirds and the absence of antibody to EPI vaccines.
of the 700,000 [630,000 to 820,000] children less than 15 years
old newly infected with HIV in 2005 were living in sub-Saharan METHODS
Africa [1]. Mother to child transmission of HIV is still a major Participants
route of infection for children. This is related mainly to insufficient We conducted a cross-sectional study in 4 pediatric care centers (3
access to prevention methods, HIV screening and antiretroviral in Cameroon and 1 in the Central African Republic (CAR)).
treatment (ART) in developing countries. Without appropriate
ART, HIV-infected children experience progressive immune
depression and become susceptible to infectious diseases, some of Academic Editor: Landon Myer, University of Cape Town, South Africa
which could be prevented by immunization.
Received June 13, 2007; Accepted October 27, 2007; Published December 5,
The World Health Organization (WHO) recommendations for 2007
immunization of HIV-infected children differ slightly from the
Copyright: ß 2007 TEJIOKEM et al. This is an open-access article distributed
general guidelines for HIV-uninfected children [2]. The use of under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits
vaccines in HIV-infected and HIV-exposed uninfected children unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the
raises questions about the capacity of those children to mount and original author and source are credited.
maintain efficacious antibody levels. Several clinical trials in HIV- Funding: This study was funded by the Department of International Affairs (DIA)
infected children report low antibody levels to various vaccines at the Institut Pasteur (Paris, France). The DIA was informed at regular intervals
[reviewed in 3, 4]. about the progress of the study. The DIA had no role in study design, data
collection and analysis, or preparation of the manuscript.
In this study, we evaluated the persistence of antibody levels in
HIV-infected and HIV-exposed uninfected children born to HIV- Competing Interests: The authors have declared that no competing interests
infected mothers, living in Central Africa and who previously exist.
received EPI vaccines in routine clinical practice. In addition, we * To whom correspondence should be addressed. E-mail: laurence_baril@
assessed the influence of host and viral related factors (nutritional, yahoo.com
PLoS ONE | www.plosone.org 1 December 2007 | Issue 12 | e1260

EPI Vaccine in HIV Children
Children were recruited from November 2004 to June 2005. equivocal (100 # DOD # 335 mUI/ml). Quantitative values were
Children were eligible if: (i) they were between 18 and 36 months calculated for positive samples (DOD.335 mUI/ml). Because the
of age; (ii) they were born (not prematurely, i.e. $ 37 weeks) to an percentage of positive samples was low in both groups (16% and
HIV-infected mother who was diagnosed in the context of the 62.3% of in HIV-infected and uninfected children, respectively)
mother to child transmission prevention program; and (iii) they with this initial technique, all samples were re-tested for antibodies
had received at least a primary vaccine series of three doses of the to measles using an IgG capture enzyme immunoassay (Measles
combined diphtheria, tetanus, and whole-cell pertussis (DTwP) IgG capture EIA, Microimmune Ldt, Brentford, UK) [7]. This
vaccine, the total oral polio (TOPV) before one year of age, and qualitative assay was done by the Laboratory of Virology at the
one dose of the measles vaccine (documented on an immunization University Hospital of Caen (France), the French Associated
card). The HIV-1 status has been already confirmed by serology in Reference Center for Measles. Briefly, plates were coated with
all included children between 15 and 18 months of age. Children anti-human IgG and a recombinant measles nucleoprotein antigen
were not included in the study if (i) their clinical status was severely was used to detect specific IgG against measles. Sera were
impaired (including advanced or severe HIV-associated symptoms) identified as IgG positive if the OD was at least 1.25 times higher
or (ii) they were breastfed six months before the enrolment period than the mean OD of three negative control wells.
to avoid recent HIV infection through breastfeeding. Antibodies to diphtheria and tetanus toxoids were measured
The EPI schedule in both countries included BCG vaccination using commercial ELISA kits (Diphteria ELISA IgG Testkit and
and one dose of TOPV (dose 0) given at birth; a primary Tetanus ELISA IgG Testkit, Genzyme Virotech, Russelsheim,
vaccination with three doses of the DTwP combined vaccine and Germany). Sera with antibody concentrations of, at least,
TOPV given at 6, 10, and 14 weeks; and recommended booster 100 mIU/ml were considered positive. For the wP vaccine,
doses of the DTwP combined vaccine and TOPV given at agglutinins (AGG), i.e. antibodies that agglutinate bacteria mostly
18 months of age. The measles vaccine was scheduled to be given directed against fimbrial antigens, were measured. These AGG
at nine months of age and a second dose was recommended at 12 were detected by the classical micro-agglutination test [8].
to 15 months of age. Adequate results were defined as values equal to or superior to
the value for the first dilution tested (1/20 dilution).
Neutralizing antibody titers against each of the three poliovirus
Ethics types were measured using a micro-neutralizing assay, based on
All parents or legal guardians gave written informed consent. The the WHO recommended procedure [9]. The potency of the in-
study was approved by National Ethics Committees in Cameroon house reference serum (identical for both sites) was assayed in
and in CAR. The study was conducted in accordance with the parallel with the second International Reference Reagent for live
Declaration of Helsinki. attenuated poliovirus (NIBSC #66/202) so that the results could
be converted to International Units (IU). Two-fold dilutions of sera
Laboratory techniques ranging from 1/8 to 1/1024 were incubated for three hours at
Blood samples were collected and processed at the Centre Pasteur 36uC in triplicate with 100 median TCID50 doses of the
in Yaoundé (Cameroon) and at the Institut Pasteur in Bangui corresponding Sabin-type poliovirus. HEp-2 cells were added
(CAR). Complete blood count, proteinemia and tests for HIV-1- and plates were scored after five days. The neutralizing antibody
infected children including assessment of HIV-1 viral load and titer was the end point dilution of sera that protected 50% of the
lymphocyte subpopulation counts were done. Thick blood smears cell culture. Detectable antibody at a dilution of 1:8 was
were also performed for malaria diagnostics. In Cameroon, the considered positive for that poliovirus serotype (equivalent to 0.6
plasma HIV-1 RNA viral load (VL) was quantified by a IU for poliovirus 1, 1.1 IU for poliovirus 2 and 0.3 IU for
commercial assay (VersantH bDNA HIV kit version 3.0, Bayer poliovirus 3). The geometric mean concentration (GMC) for each
Diagnostics, Emeryville, CA, USA) according to the manufactur- poliovirus serotype was calculated as IU for all samples.
er’s instructions. The threshold for quantification was 50 HIV-1
RNA copies/ml. In Bangui, values for the plasma HIV-1 RNA Statistical methods
were determined by real-time TaqMan RT-PCR with the The chi-square or Fisher’s exact test was used as appropriate to
protocol established by the Working Group for Viral Quantifica- compare categorical variables of HIV-infected and uninfected
tion of the ANRS [5]. The limit for quantification was 400 HIV-1 children. The student’s t-test was used to compare continuous
RNA copies/ml. The CD4+ T cells were counted with a variables if the data adhered to normality assumptions; otherwise
fluorescence activated cell sorter (FacScan) flow cytometer (Becton the Mann-Whitney test was used. The results for antibodies to the
Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA). DTwP vaccine, the measles vaccine and the TOPV were reported
The antibody concentrations or titers to measles, diphtheria, as the GMC or GM titers (GMT) with the 95% confidence
tetanus, and polio types 1, 2 and 3 were analyzed at the laboratory intervals (CI) for each group.
sites. Serological testing for pertussis was performed by the French Univariate and multivariate logistic regression models were used
National Reference Center for Bordetella. All the samples were tested to assess the effect of covariates on the odds ratios (OR) of a low
in duplicates, and results were expressed as the mean values for the antibody concentration to vaccine (only the serotype 3 for the
two determinations. The antibody level was considered adequate if OPV). Composite categorical variables were created to evaluate
the antibody concentration or titer was above the cut-off value the effect of HIV infection: i) HIV status combined with the
defined by the manufacturers or by WHO recommendations. percentage of CD4+ T cells (HIV-exposed uninfected, HIV
Antibodies to measles were initially measured with a commer- infected and $25% CD4+ T cells, HIV infected and ,25%
cial ELISA kit (Enzygnost Anti-measles virus/IgG, Dade Behring, CD4+ T cells) [10]; ii) HIV status combined with HIV VL (HIV-
Germany) in which plates were coated with inactivated measles exposed uninfected, HIV infected and VL ,10,000 copies/ml,
virus [6]. The assay was calibrated using an international reference HIV infected and VL $10,000 copies/ml) [11]; and iii) HIV
reagent for the measles vaccine (National Institute for Biological status combined with duration of ART (HIV-exposed uninfected,
Standards and Control (NIBSC) #92/648, Hertfordshire, UK). HIV infected and $6 months ART, HIV infected and
The results were classified as negative (DOD ,100 mUI/ml) or ,6 months of ART or no ART). Six months was chosen as a

reasonable ART period to declare failure and to, eventually, start 15 (29.9%) at stage 2. Almost two thirds of them (33/51) were
a second line of ART in resource–constrained countries. The receiving ART at the time of inclusion in the study (six in CAR
perinatally HIV-exposed uninfected children constituted the and 27 in Cameroon); the duration of treatment was at least six
reference group in this study. STATA version 8.0 (Stata Corp, months for 61% (20/33) of the children receiving ART. The mean
College Station, TX, USA) was used for all statistical analyses, age of children starting ART was 18.1 months (90% range: 7.3–
with a significance level of 5%. 34.2 months), indicating that the majority of the children began
ART several months after they received the first series of the EPI
RESULTS vaccines. The most frequent ART combinations were
AZT+3TC+NVP (n = 22) and D4T+3TC+NVP (n = 8). In HIV-
Study population infected children, 61% (31/51) had a plasma VL below 10,000
The first two criteria for eligibility were met by 177 children (54 copies per ml (6 in the CAR and 25 in Cameroon). For 51 HIV-
HIV-infected and 123 HIV-exposed uninfected), but the third infected children, the distribution according to the percentages of
criteria (EPI schedule) was not fulfilled in three HIV-infected and CD4+ T cells was as follows: ,15% (n = 15), 15–24% (n = 16) and
45 HIV-exposed uninfected children (44 from CAR). Thus, 129 $ 25% (n = 20).
children were included in the study: 51 perinatally HIV-infected
(16 in the CAR and 35 in Cameroon) and 78 HIV-exposed
uninfected (44 in the CAR and 34 in Cameroon). The mean age of HIV-infected children have low levels of antibodies
children enrolled was 24.6 months (90% range; 18.1 to 35.6). Sex to EPI vaccines
ratio, duration of breastfeeding, weight, MUAC [9], number of We observed that the proportion of HIV-infected children with
vaccine doses, and the frequency of positive blood smears for adequate antibody levels to all the tested vaccine antigens was
malaria did not statistically differ between the two groups. The lower than that of HIV-exposed uninfected children (Table 1).
median time interval between the collection of blood for antibody The difference was statistically significant for all tested antigens
determination and the last vaccination was 17.3 months (90% with the exception of poliovirus types 1 and 2. The GMCs were
range; 3.9 to 31.3 months) for the DTwP vaccine and 12.8 months lower in the HIV-infected group than in the HIV-exposed
(90% range; 3.3 to 26.1 months) for the measles vaccine. uninfected group for all tested vaccines with the exception of the
According to the WHO pediatric clinical staging system [12], 36 measles vaccine. These differences were statistically significant for
(70%) of the HIV-infected children were classified as stage 1 and tetanus and poliovirus types 1 to 3. Few children received a
...............................................................................................................
Table 1. Proportions of adequate antibody concentrations or titers to the EPI vaccines and geometric mean concentrations or titers
for antibodies against measles, DTwP and TOPV antigens, according to the HIV status of the children.
..................................................................................................................................................
Vaccine antigens HIV-infected children HIV-exposed uninfected children P1* P2{
Adequate Adequate
{
Number of doses N responses n (%) GMC [95% CI] N responses n (%) GMC{ [95% CI]
Measles
Enzygnost Total 50 8 (16.0) 1091.5 [576.1–2067.8] 77 48 (62.3) 943.2 [782.7–1136.6] ,1024 0.56
24
1 dose 46 7 (15.2) 72 45 (62.5) ,10
2 doses 4 1 (25.0) 5 3 (60.0) 0.36
Microimmune Total 49 10 (20.4) 77 43 (55.8) ,1024
1 dose 45 9 (20.0) 72 39 (54.2) ,1024
2 doses 4 1 (25.0) 5 4 (80.0) 0.21
Diphtheria Total 51 27 (52.9) 245 [166–361] 78 62 (79.5) 312 [246–396] 0.001 0.13
3 doses 44 22 (50.0) 66 51 (77.3) 0.003
4 doses 7 5 (71.4) 12 11 (91.7) 0.29
Tetanus Total 51 43 (84.3) 289 [228–367] 78 76 (97.4) 491 [396–609] 0.01 0.001
3 doses 44 36 (81.8) 66 64 (97.0) 0.01
4 doses 7 7 (100.0) 12 12 (100.0)
Pertussis Total 50 15 (30.0) 52.8 [41.4–67.3] 78 43 (55.1) 62.8 [52.2–75.6] 0.005 0.28
3 doses 43 10 (23.3) 66 34 (51.5) 0.003
4 doses 7 5 (71.4) 12 9 (75.0) 0.63
TOPV $4 doses
Serotype 1 51 48 (94.1) 6.1 [4.5–8.3] 78 78 (100.0) 16.1 [12.1–21.5] 0.06 ,1025
Serotype 2 51 48 (94.1) 13.2 [ 8.9–19.3] 78 77 (98.7) 42.5 [32.5–58] 0.17 ,1025
Serotype 3 51 36 (70.6) 2.3 [1.3–3.9] 78 75 (96.2) 4.5 [3.3–6.1] ,1024 0.02
*
P1: P value for the comparison of the proportion of adequate antibody concentrations or titers between HIV-infected and HIV-exposed uninfected children (Chi square
test or Fisher exact test, as appropriate)
{
P2: P value for the comparison of the GMC between HIV-infected and HIV-exposed uninfected children (Mann-Whitney test)
{
GMC = geometric mean concentration and CI = confidence interval, expressed in mUI/ml, except for poliovirus (UI/ml) and pertussis (GMT).

booster of the DTwP vaccine (15%) or a second dose of the uninfected children. On the other hand, although similar
measles vaccine (7%). Only 20% (three HIV-infected and 21 HIV- proportions of HIV-infected and HIV-exposed uninfected chil-
exposed uninfected) of these children had the expected antibody dren were found adequate to the poliovirus types 1 and 2 vaccines,
levels against all the tested vaccines, 71% (37 HIV-infected and 55 the antibody GMT were lower in HIV-infected children.
HIV-exposed uninfected) had low antibody levels to one or more In this study, half of the children (44/88) in CAR could not be
vaccine antigens, and 9% (9 HIV-infected and 1 HIV-exposed included because they did not meet the criteria about the EPI
uninfected) did not develop or maintain the expected antibody vaccine schedule showing how much a successful EPI could be
level to the vaccine antigens. Moreover, the proportion of children difficult to implement and to maintain at a national level. Logistics
with low antibody levels to EPI vaccines differed according to the related to supply, storage and administration of vaccines can lead
degree of immunodeficiency, except for the tetanus and the to difficulty in applying the EPI recommended schedule. A recent
poliovirus type 3 vaccines (Table 2). Children with CD4+ T-cell study in Zambia showed a lower rate of EPI vaccine coverage in
counts lower than 25% had significantly low levels of antibodies, HIV-infected children [13]. Moreover, EPI vaccines are provided
particularly to the live attenuated measles vaccine. A short free-of-charge only until 12 months of age and we showed that,
duration of ART or no ART was significantly associated with a consequently, booster doses were almost never administrated in
low measles antibody concentration (tested by EIA) as shown in routine practice as they must be paid for by the families.
the Table 3. Severe immunodeficiency (,25% CD4+ T cells, HIV Nevertheless, we observed that the few HIV-infected children
VL $10,000 copies) was also associated with a low antibody who received four doses of the DTwP vaccine had a better
concentration. Only the covariates linked to HIV status (ART, % antibody concentration than those who received only the primary
CD4+ T cells, HIV VL, macrocytosis, protidemia) were statistically series of three doses. For the measles vaccine, in sub-Saharan
significant. More children with low measles antibody concentra- African countries, the first dose of the measles vaccine is
tion than those with adequate antibody concentrations were recommended at 9 months of age to increase the protection of
breastfed; however, the difference was weakly significant. younger children and a second dose, known to improve the level of
Multivariate logistic regression models were performed for each immunization, should be administered. Supplemental immuniza-
EPI vaccine. Only the HIV status-CD4+ T-cell percentage was tion activities (SIA) have been successful in controlling measles in
considered in these analysis, due to the high agreement between southern Africa despite a high HIV prevalence [14,15]; but there
the composite categorical variables (HIV status-CD4+ T-cell were no SIA and the wild-type measles virus still circulating in the
percentage and HIV status-VL, k = 0.71 ; HIV status-CD4+ T- two countries at the time of our study.
cell percentage and HIV status-ART, k = 0.75 ; HIV status-VL Low responsiveness to the measles vaccine in HIV-infected
and HIV status-ART, k = 0.71). For each EPI vaccine, HIV- children has been reported previously [6,16–18]. Attempts to use a
infected children with severe immunodeficiency (CD4+ T-cell high-dose Edmonston-Zagreb measles vaccine showed a higher
percentage ,25%) had a significantly higher risk than HIV- conversion rate [19]; however, the introduction of high-dose
exposed uninfected children of having low antibody levels vaccines was abandoned because of safety risks [20]. Waibale et al.
(Table 4). For the poliovirus type 3 vaccine, HIV-infection, linked low antibody response to the measles vaccine to nutritional
status (stunting) rather than to HIV infection [21]. We did not
whatever the degree of immunodeficiency, was significantly
include children with very poor general health status in our study
associated with a low antibody titers.
to avoid collecting blood of children with short life-time
expectancy or with on-going infectious disease, which may explain
DISCUSSION why we did not observe this link with the nutritional status. In
Soon, the introduction of ART for infants and children living in routine vaccination practice, we observed a low persistence of
resource-constrained settings should considerably prolong their life antibody to the measles vaccine in all children; this was
expectancy and reduce HIV disease progression. The question of particularly marked in HIV-infected children. However, in terms
the long-lasting antibody persistence to EPI vaccines in this of clinical protection, one cannot predict if HIV-infected children
population should now be addressed. In this study, we evaluated with no antibodies to measles despite immunization remain
the persistence of antibody levels following routine EPI vaccine susceptible or not to measles infection. A recent study demon-
administration in perinatally HIV-infected and HIV-exposed strated a very high mortality level due to measles epidemics in
uninfected children in Central Africa. We found that HIV- unvaccinated children from Niger, Nigeria and Chad with case
infected children had significantly lower levels of antibodies to the fatality rates of 4–10% in children under 5 years old [22], thus
EPI vaccines than HIV-exposed uninfected children. On one reminding the devastating impact of measles in unvaccinated
hand, the proportion of HIV-infected children with expected populations [23]. In HIV-uninfected children born to HIV-
antibody concentrations to measles was substantially low; although uninfected mothers, the cellular response to the measles vaccine
HIV-infected responders had GMC similar to the HIV-exposed appears to be induced even after early immunization (at six
......................................
Table 2. Low antibody concentrations or titers to the EPI antigens in relation to the percentage of CD4+ T cells.
..................................................................................................................................................
HIV status % of CD4+ T cells Measles Diphtheria Tetanus Pertussis Poliovirus serotype 3
{
OR* 95% CI P OR 95% CI P OR 95% CI P OR 95% CI P OR 95% CI P
HIV-exposed uninfected (Reference) 1 1 1 1 1

HIV infected $ 25% CD4+ T-cells 2.3 0.8–6.5 0.10 2.6 0.9–7.6 0.07 6.7 1.0–43.3 0.045 1.5 0.6–4.0 0.42 13,5 3.1–58.8 0.001
+ 25
HIV infected ,25% CD4 T-cells 11.0 3.1–39.3 ,10 4.1 1.7–10.1 0.002 7.3 1.3–39.9 0.02 4.9 1.8–13.4 0.002 8.7 2.1–35.5 0.003
*
Odds ratio
{
Confidence interval

.............................................................................................................................................................................................................. Table 3. Association between measles antibody concentration and children’s characteristics.
..................................................................................................................................................
{
Characteristics Measles antibody OR* 95% CI{ P
Low (N = 73) n (%) Adequate (N = 53) n (%)
Site of inclusion
Yaoundé 40 (59.7) 27 (40.3) 1.2 0.6–2.4 0.67
Bangui 33 (55.9) 26 (44.1) 1
HIV status
Infected 39 (79.6) 10 (20.4) 4.9 2.0–12.0 0.0001
HIV-exposed uninfected 34 (44.2) 43 (55.8) 1
HIV status–Antiviral therapy (ART) 0.0001
Duration ART ,6 months 25 (83.3) 5 (16.7) 6.3 2.0–19.7 0.0003
Duration ART $ 6 months 14 (73.7) 5 (26.3) 3.5 1.1–11.2 0.02
HIV status–CD4+ T cells 0.0001
,25% CD4+ T-cells 26 (89.7) 3 (10.3) 11.0 3.1–39.3 ,1025
+
$ 25% CD4 T-cells 13 (65.0) 7 (35.0) 2.3 0.8–6.5 0.10
HIV status–HIV Viral load 0.0001
Viral load $10,000 copies 17 (85.0) 3 (15.0) 7.2 1.8–28.8 0.001
Viral load ,10,000 copies 22 (75.9) 7 (24.1) 4.0 1.4–10.9 0.004
Sex
Female 43 (56.6) 33 (43.4) 0.9 0.4–1.8 0.70
Male 30 (60.0) 20 (40.0) 1
Age of children at time of inclusion
.23 months1 40 (62.5) 24 (37.5) 1.5 0.7–2.0 0.29
#23 months 33 (53.2) 29 (46.8) 1
Age at vaccination against measles
.12 months 10 (71.4) 4 (28.6) 1.9 0.6–6.6 0.28
#12 months 63 (56.3) 49 (43.7) 1
Breastfeeding
Yes 48 (64.9) 26 (35.1) 2.0 1.0–4.2 0.06
No 25 (48.1) 27 (51.9) 1
Clinical signs
Yes 18 (72.0) 7 (28.0) 2.2 0.8–5.7 0.11
No 55 (54.5) 46 (45.5) 1
MUAC|| for age
,-2Z score (malnutrition) 18 (72.0) 7 (28.0) 2.2 0.8–5.7 0.11
$-2Z score 55 (54.5) 46 (45.5) 1
Time since last vaccination
$12 months 43 (64.2) 24 (35.8) 1.7 0.8–3.5 0.13
,12 months 30 (50.8) 29 (49.2) 1
Number of doses received
2 doses 4 (44.4) 5 (55.6) 0.6 0.1–2.2 0.49
1 dose 69 (59.0) 48 (41.0) 1
Macrocytosis
"
MGV $83 fl 22 (78.6) 6 (21.4) 3.3 1.2–9.1 0.01
"
MGV ,83 fl 50 (52.6) 45 (47.4) 1
Protidemia
.85 g/l 17 (77.3) 5 (22.7) 2.8 1.0–8.5 0.05
#85 g/l 55 (54.5) 46 (45.5) 1
*
Odds ratio of low measles antibody response
{
Confidence interval
{
Chi square test, Fisher exact test or chi square test for trend as appropriate
1
Median age
||
Mid upper arm circumference
"
Mean globular volume

............................................................................................................................................................................................................... Table 4. Logistic regression analysis of various characteristics of children in relation to low antibody concentrations or titers to EPI
vaccines (HIV-exposed uninfected children as reference group).
..................................................................................................................................................
Vaccines/Characteristics of children Initial model Final model
{ {
OR CI 95% p OR CI 95% p
Measles (N = 120)
HIV status–,25% CD4+ T-cells 6.2 (1.5–29.2) 0.01 10.1 (2.8–36.4) 0.0001
HIV status–$25% CD4+ T-cells 2.1 (0.6–7.1) 0.21 2.6 (0.9–7.7) 0.08
Breastfeeding 1.3 (0.6–3.4) 0.44
Age at vaccination against measles (.12 months) 1.6 (0.4–6.9) 0.51
Presence of clinical signs 0.8 (0.3–2.8) 0.79
Malnutrition (MUAC ,-2Z scores) 1.2 (0.4–3.8) 0.76
Time since last vaccination (.12 months) 1.3 (0.6–3.2) 0.52
Macrocytosis (MGV .85 fl) 2.2 (0.6–7.1) 0.60
Hyperprotinaemia 1.5 (0.4–5.0) 0.24
Diphtheria (N = 126)
Inclusion site (Yaoundé) 2.2 (0.8–5.6) 0.11
Sex (female) 1.7 (0.7–4.1) 0.21
Age (.23 months) 1.1 (0.3–4.2) 0.91
Time since last vaccination ($18 months) 1.7 (0.4–6.7) 0.44 2.3 (1.0–5.1) 0.04
Number of doses received (,4 doses) 2.4 (0.5–11.2) 0.27
Pertussis (N = 125)
Sex (female) 1.0 (0.4–2.3) 0.97
Presence of clinical signs 6.1 (1.5–24.7) 0.01 4.8 (1.3–17.6) 0.02
Number of doses received (,4 doses) 6.0 (1.5–23.7) 0.01 6.8 (1.8–25.4) 0.004
Time since last vaccination ($18 months) 1.4 (0.5–4.7) 0.40
Tetanus (N = 126)
Sex (female) 8.6 (0.8–86.6) 0.07 8.5 (1.0–75.2) 0.05
Age (.23 months) 12.1 (0.6–257.9) 0.11 8.4 (1.0–72.3) 0.05
Breastfeeding (yes) 0.4 (0.05–2.7) 0.33
Polio serotype 3 (N = 123)
Sex (female) 1.1 (0.3–3.7) 0.91
Presence of clinical signs 1.6 (0.4–7.5) 0.52
Hyperprotinaemia 1.4 (0.4–5.3) 0.62
{
Adjusted Odds Ratio
{
Confidence interval

months of age), whereas the antibody response remains low or not campaigns, children received two drops of the TOPV whatever
detectable at this age [24,25]. Once established, T-cell memory their routine vaccination status. However, although the proportion
against measles is long lasting in HIV-uninfected individuals [26]. of children with antibodies to polioviruses types 1 and 2 were high
However, the CD4+ T-cell deficiency in HIV-infected children in both HIV-infected and HIV-exposed uninfected children, the
likely impairs mounting an effective memory against vaccines, and antibody titers were clearly lower in HIV-infected children even
secondary vaccine failure due to a decline in vaccine-induced after supplemental doses of the TOPV. On the contrary, the
antibody over time has been described [27–29]. proportion of HIV-infected children with antibodies to poliovirus
The poor antibody levels to EPI vaccines observed in perinatally type 3 was lower as compared to serotypes 1 and 2, but the titers
HIV-infected children is probably related to major immunological were similar in both children groups. Lower antibody titers to
dysfunction involving both cellular and humoral responses. The poliovirus type 3 as compared to types 1 and 2 have been reported
peripartum transmission of HIV correlates with rapid disease previously in HIV-uninfected children [40,41].
progression and a high mortality rate in HIV-infected infants [30]. We unambiguously observed that the proportion of children
In adults, it has been recently shown that acute HIV infection with low antibodies levels to the EPI vaccines was associated with
results in a massive and irreversible depletion of mucosal CD4+ the severity of HIV-induced immunosuppression. The benefits of
memory T cells, whereas the regenerative capacity of resting using ART for HIV-infected children [42] and of introducing
central memory and naı̈ve T cells remains largely intact [reviewed ART to infants at an early stage [43,44], in terms of morbidity and
in 31, 32]. Systemic immune activation is impaired after such a mortality, have been now documented. In young children
profound depletion of CD4+ memory T cells in the mucosa, receiving ART, we also anticipate the improvement of the
affecting pathogen-specific adaptive responsiveness. These mech- immune response to the EPI vaccines. A prospective study
anisms have not been studied in HIV-infected children born to combining early ART therapy and the administration of an EPI
HIV-infected mothers. Children were examined at a time when vaccine schedule completed by a supplemental measles vaccine
their antibody concentrations would have peaked and still not
dose and reinforcing the schedule by booster doses of DTwP and
undergone significant decay, suggesting either a lack of inducing
TOPV vaccines is needed. Aside the EPI vaccines, responses to H.
immediate vaccine response or, at least, a lack of immune capacity
influenzae type b conjugate, hepatitis B, pneumococcus and yellow
to maintain an adequate antibody level.
fever vaccines also deserve further investigation in this population.
We included, as a reference group, perinatally HIV-exposed
Our findings also highlight the urgent need to delineate the
uninfected children; this was initially for practical reason because
mechanisms of cellular and humoral responses to EPI vaccines in
the HIV status of the mothers and the children were already
HIV-infected children.
determined at the time of the cross-sectional study. We expected
similar antibody concentrations in this reference group and in the
HIV unexposed and uninfected children [33,34]. However, a ACKNOWLEDGMENTS
recent study demonstrates the influence of the maternal HIV We thank Nicole Guiso and Sophie Guillot at the Institut Pasteur (Paris,
status on the occurrence of severe pneumonia in young South France) for valuable suggestions concerning the DTwP vaccine and the
African children [35]. Little is known about immune activation TOPV. We also thank Prof. François Freymuth and his staff (Laboratory of
Virology, University Hospital of Caen, France) for their support with
and lymphocyte homeostasis in HIV-uninfected children exposed measles serology, Valérie Marquegnies for data management technical
to HIV during pregnancy. It was previously shown that cell- support, Dr Albert Faye for his contribution on HIV treatment in infants,
mediated immunity and T-cell maturation are altered in HIV- Yoann Madec and Dr Arnaud Fontanet for the discussion about statistical
uninfected infants born to HIV-infected women [36]. More analysis, Valérie Maréchal who measured the HIV viral loads at the
recently, immune activation and skewing of post-thymic differen- Institut Pasteur in Bangui and Dr Carine Ngongueu who helped in the
tiation were evidenced in healthy adolescents born to HIV- children follow-up in CAR. We would also like to express our profound
infected mothers [37]. This might explain, in part, the low gratitude to the hospital staff members and the parents and their children
antibody concentrations to the measles vaccine (around 60% of who participated in the study at the Chantal Biya Foundation and the
adequate response) observed in HIV-exposed uninfected children. Nkolndongo Catholic Health Center in Yaoundé, the Laquintinie Hospital
in Douala (Cameroon), and the Bangui Paediatric Center (CAR).
We also observed that the persistence of antibody to the TOPV,
particularly to types 1 and 2 was less affected in HIV-infected
children than to the other EPI vaccines, as reported previously Author Contributions
[38,39]. The influence of the degree of immunodeficiency has not Conceived and designed the experiments: LB MT IG. Performed the
been demonstrated for the TOPV. This may be due to the experiments: AK ME IG LB EN. Analyzed the data: RP LB MT.
administration of multiple TOPV doses during yearly national Contributed reagents/materials/analysis tools: FT DR CB. Wrote the
poliomyelitis immunization campaigns performed in Cameroon paper: FT LB MT. Other: Wrote the first draft of the paper: LB.
and in CAR for children under 5 years of age. During these Recruitment and follow-up of the children: GT JC IP.
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J Infect Dis 190: 1387–1395.

Va Tejiokem Mathurin Cyrille 11102012

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Prise en charge précoce de l’infection VIH chez les

nourrissons dans un pays d’Afrique Subsaharienne à

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HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est

ANNEE 2012 N° |__|__|__|__|__|__|__|__|

Pour l’obtention du grade de :

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE PARIS SUD

Mathurin Cyrille TEJIOKEM

Prise en charge précoce de l’infection VIH chez les

Thèse dirigée par :

Monsieur le Professeur Arnaud FONTANET Président

INSERM CESP U1018 Centre Pasteur du Cameroun

« L’excellence en Biologie accessible à tous »

Le financement de cette thèse a été assuré par :

Financement de l’étude ANRS-PEDIACAM, source de données pour cette thèse.

Financement de l’étude ACIP-EPIPEV, source de données pour cette thèse.

Soutien de la Fondation Total pour mes déplacements et séjours en France

Bourse du Gouvernement français. Prise en charge de mes déplacements et

Je voudrais tout d’abord remercier mes encadreurs :

Madame le Professeur Laurence MEYER

Madame le Docteur Josiane WARSZAWSKI

Monsieur le Professeur Arnaud FONTANET

Monsieur le Docteur Michel COT

Monsieur le Docteur Nicolas NAGOT

Monsieur le Docteur Christian LAURENT

Madame le Professeur Françoise BARRE-SINOUSSI

Aux autorités du Centre Pasteur du Cameroun et de la "Division International" du Réseau

Aux autorités du Service de Coopération et d’action Culturelle (SCAC) de l’Ambassade de

A tous les parents ainsi qu’à leurs enfants

Aux autorités en charge de la santé publique, aux institutions réglementaires et associations

Madame le Docteur Laurence Baril

A Monsieur le Docteur Pascal Boisier

Enfin, je tiens à remercier toute ma famille, particulièrement :

Early follow-up of infants living in a sub-Saharan African country with intermediate

Publications scientifiques issues de cette thèse

Tejiokem MC, Njamkepo E, Gouandjika I, Rousset D, Béniguel L, Bilong C, Tene G, Penda I,

Autres publications scientifiques pendant la période de préparation de cette thèse.

Tchendjou P, Same-Ekobo C, Nga A, Tejiokem MC et al. Effectiveness of multidrug antiretroviral

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SIDA Syndrome d'Immuno Déficience Acquise

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Selon les estimations de l’OMS/ONUSIDA (UNAIDS, 2010), 33,3 millions de personnes

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L’infection VIH pédiatrique entraîne des perturbations complexes du système immunitaire,

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Source : Prendergast et al, Lancet 2007; 370: 68–80

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Depuis 1996, une diminution majeure de la mortalité et de la morbidité de l’infection à VIH-1

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I.2.2 Modalités de diagnostic précoce

ANNEE 2012 N° |||||||||