Pharmacie 2018 Aubies Trouilh
Pharmacie 2018 Aubies Trouilh
Pharmacie 2018 Aubies Trouilh
Directeur de thèse
Dr Loïc RIVIERE
Jury
Pr Corinne ARPIN Professeur des Universités Président
Dr Loïc RIVIERE Maître de Conférences des Universités Directeur
Dr Raouf GHOZZI Médecin Interniste Juge
Dr Bernadette BICHET Pharmacien d’Officine Juge
1
REMERCIEMENTS
Je vous remercie infiniment pour l’honneur que vous me faites en acceptant la présidence de
mon jury.
Veuillez trouver ici le témoignage de ma profonde gratitude et de mes sentiments les plus respectueux.
Je vous remercie chaleureusement pour avoir accepté de diriger ma thèse qui clôture mes
études.
Merci pour tous les conseils et les enseignements que vous m’avez prodigués tout au long de mon travail.
Merci également d’avoir toujours été à mon écoute.
2
Au Jury de thèse,
Praticien hospitalier,
Chef de Service de Médecine Interne au Centre Médico-Chirurgical des Hôpitaux de Lannemezan
Je vous remercie de l’honneur que vous me faites en acceptant de participer à ce jury de thèse.
Je tiens à vous remercier tout particulièrement de m’avoir accordé votre confiance en me proposant
de faire une étude clinique sur une partie de vos patients dans votre service de Médecine Interne.
Merci de m’avoir fait partager votre savoir et votre expérience, en me guidant tout au long de mon
travail.
Merci également de m’avoir fait connaître la FFMVT, dont vous êtes le Président et de m’avoir donné
l’occasion d’assister à l’assemblée générale de l’association, qui m’a permis de rencontrer des malades
et des médecins.
Docteur en pharmacie,
Je vous remercie et vous suis très reconnaissante d’avoir accepté de juger mon travail de thèse.
Merci pour votre chaleureux accueil à la pharmacie de NANSOUTY et pour tous vos précieux conseils
qui m’ont guidée sur le chemin de ma vie professionnelle.
3
A mes professeurs universitaires,
Merci à vous de m’avoir transmis votre savoir, votre expérience et vos conseils tout au long de mes
années d’études.
Merci à l’Hôpital de Lannemezan pour m’avoir autorisée à mener mon étude clinique dans son
établissement.
Un grand merci à tous les patients qui ont permis la réalisation de mon étude clinique. Je souhaite du
fond du cœur que vous trouviez du soulagement à vos problèmes de santé.
Merci à Corinne de la FFMVT pour sa gentillesse et la confiance qu’elle m’a accordée pour la
conférence à Cauterets.
Je souhaite également remercier Sophie pour la confiance qu’elle m’a témoignée lorsqu’elle m’a invitée
à l’accompagner à sa consultation avec le Dr Ghozzi.
Merci également à l’ensemble des collègues qui m’ont accompagné durant mes différentes expériences
en officine.
4
A ma Famille et mes amis,
A mes chers parents, pour m’avoir soutenue sans relâche depuis toujours. Je ne vous remercierai jamais
assez pour tout ce que vous faites pour moi. Merci pour votre amour et votre soutien inconditionnel.
C’est à vous deux que je dédie cette thèse car c’est grâce à vous que je suis là aujourd’hui. Je vous aime
très fort.
A mes frangipanes chéries, Julie et Sarah, merci pour votre soutien sans faille tout au long de mes
études et vos nombreux merdums ! Je vous aime très fort.
Je vous remercie pour tous les supers moments que l’on passe ensemble avec notre famille qui s’est
agrandie, mes beaufs Quentin, Pascal, et nos adorables p’tits bouts de choux Thibault et Victoria. On y
arrivera à faire notre voyage en Islande tous ensemble !
A Max,
Merci pour ton soutien, ton amour infaillible et ta présence au quotidien auprès de moi. Pas facile de
me supporter ces derniers temps… Il me tarde que l’on partage à nouveau de vrais
weekends ! Maintenant à nous la possibilité de concrétiser tous nos projets.
Le mot que je sais le mieux dire en béarnais : Que t’aymi.
A toute ma famille et ma belle-famille que j’apprécie beaucoup, merci pour votre soutien et votre
affection.
Merci à tous ceux qui sont venus aujourd’hui, et à tous ceux qui m'ont accompagné durant mes 6 années
de pharmacie.
Merci à l’équipe des Candy Crush Gamers, Marina, Greg, Maëva, Fannoche, Clarabelle, Thib-Thib,
Pauline, Gathou et Lardon pour les moments partagés ensemble pendant toutes ces années de fac, nos
folles soirées et nos supers weekends ! Vous me manquez et je vous promets de ne pas rester cloîtrée
dans mon Béarn ! Vivement la Corsica pour se retrouver !
Merci à Manon, Chloé, Baptiste et Julien, pour votre amitié qui m’est chère et nos vacances inoubliables
en Corse !
A refaire de toute urgence !
Pour tous les autres, mes amis d’enfance, Popo, Bruno, je ne compte plus nos fous rire depuis la
maternelle de Coarraze, la meilleure des copines de colo, Laura (alias Donald), mes copains de P1
Clémentine, Tony et Muriel, et plus récemment, Claire, Nelly, Pierre et Julie et tous ceux que je n’ai pas
cité, Merci d’être tout simplement présents dans ma vie.
5
TABLE DES MATIÈRES
REMERCIEMENTS ............................................................................................................................... 2
TABLE DES MATIÈRES....................................................................................................................... 6
TABLE DES ABRÉVIATIONS ET ACRONYMES ........................................................................... 10
TABLE DES ILLUSTRATIONS ......................................................................................................... 12
INTRODUCTION ................................................................................................................................. 14
PREMIÈRE PARTIE : Les maladies vectorielles à tiques.................................................................... 15
2.2. Agents pathogènes des principales co-infections transmises par les tiques ........................... 41
6
4.2. Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire de l’hôte ........................................... 71
2.1.1. La culture......................................................................................................................... 94
2.1.2. La recherche génomique.................................................................................................. 95
2.3. Place et intérêt des méthodes de diagnostic biologique selon les manifestations cliniques de la
borréliose de Lyme et ses maladies associées ............................................................................... 98
2.4. Perspectives diagnostiques ................................................................................................... 101
TROISIÈME PARTIE : Les stratégies thérapeutiques utilisées dans la prise en charge des maladies
vectorielles à tiques ............................................................................................................................. 103
QUATRIÈME PARTIE : Étude rétrospective sur un échantillon de 58 patients vus en consultation entre
janvier 2014 et décembre 2016 à l’hôpital de Lannemezan ................................................................ 143
9
TABLE DES ABRÉVIATIONS ET
ACRONYMES
10
ISAC : Ixodes scapularis salivary anticomplement PO : Per os
protein
PR : Polyarthrite rhumatoïde
IV : Intraveineux
PTLDS : Posttreatment Lyme disease syndrome
IxAC : Ixodes anti-complement protein
SCID : Severe combined immunodeficiency
KBR 3023 : sec-butyl 2-(2-
hydroxyethyl)pipéridine-1-carboxylate (Picaridine SENLAT : Scalp eschar and neck
lymphadenopathy after tick bite
LAR : Lymphangitis-associated rickettsiosis
SERPINS : Serine protease inhibitors
LB : Lymphocytome borrélien
SFG : Spotted Fever Group
LCR : Liquide céphalo-rachidien (ancienne
nomencl.) SIMS : Syndrome infectieux multisystémique
11
TABLE DES ILLUSTRATIONS
12
Figure 38. Recherches biologiques proposées en présence de signes évocateurs de co-infections (d’après
la documentation du laboratoire Biomnis) .......................................................................................... 100
Figure 39. Technique de retrait d’une tique à l’aide d’un tire-tique ou à défaut une pince fine (d’après le
dépliant Maladie de Lyme et prévention des piqûres de tiques146) ..................................................... 106
Figure 40. Aménager son jardin et les aires de jeux pour diminuer la présence des tiques (229)....... 109
13
INTRODUCTION
Les maladies vectorielles à tiques (MVT) sont des pathologies transmises par les tiques. Au
niveau mondial, les tiques sont pour l’homme, le deuxième vecteur de maladies infectieuses, après le
moustique. Une trentaine de maladies causées par ces acariens est recensée en Europe. La borréliose de
Lyme occupe une place importante puisqu’elle est la première maladie à transmission vectorielle de
l’hémisphère Nord. Cette maladie doit son nom au village d’Old Lyme aux Etats-Unis, victime dans le
milieu des années 1970, d’une épidémie d’arthrite de grande ampleur.
Récemment, à l’automne 2016, la prise de conscience du monde médical, appuyé par des associations
de malades a amené la France à se doter d’un « Plan national de lutte contre la maladie de Lyme et les
maladies transmissibles par les tiques ».
Le taux d’incidence annuel communiqué par Santé Publique France est un indicateur intéressant
d’évolution de la maladie dans notre pays. Pour 2016, par exemple, celui-ci était de 84 cas pour 100 000
habitants (54 647 nouveaux cas par an) avec des disparités régionales importantes sur le territoire,
notamment des incidences élevées en Alsace et dans le Massif Central.
Cependant, Borrelia n’est pas le seul agent pathogène transmis par les tiques, nous verrons qu’il
peut exister des co-infections entre les différentes espèces de Borrelia et d’autres bactéries, notamment
des bartonelles et des rickettsies, mais aussi des parasites (Babesia sp.) et des virus (Flavivirus sp.).
Nous nous intéresserons à la sémiologie de la maladie de Lyme en lien avec ses formes précoces et
tardives ainsi qu’à la symptomatologie caractéristique des principales co-infections.
La grande diversité des symptômes cliniques rend complexe la prise en charge de ces maladies et justifie
le rôle prépondérant du diagnostic clinique par rapport aux tests biologiques.
14
PREMIÈRE PARTIE : Les maladies
vectorielles à tiques
La maladie de Lyme ou borréliose de Lyme est une maladie infectieuse, causée par les bactéries
du complexe Borrelia burgdorferi sensu lato, transmise à l’homme par piqûre de tique infectée. Nous
avons, à présent la preuve que des spirochètes similaires ont infecté l’homme depuis des milliers
d’années.
Depuis 2012, nous savons grâce à la revue Nature Communications, que le premier cas humain
infecté par l’agent de la borréliose de Lyme serait la momie de « l’Homme des glaces » du Tyrol, âgé
de 5 300 ans, découverte en 1991 dans un glacier des Alpes austro-italiennes.
Le séquençage complet de son génome a permis d’observer que les organes de la momie Ötzi hébergent
de façon diffuse l’ADN d’une Borrelia identique à 60 % avec celui de Borrelia burgdorferi (1,2).
En 2014, des chercheurs de l'Oregon State University (OSU) qui menaient une étude sur quatre tiques
retrouvées dans de l’ambre fossile datant de 15 millions d’années, en République dominicaine, ont
observé des bactéries similaires au genre Borrelia (3).
Tout comme les tiques, qui comptent parmi les plus anciens arthropodes, ces agents pathogènes, étaient
donc présents, bien avant l’apparition de l’homme.
En Europe, c’est à la fin du XIXème siècle, que les premières manifestations cliniques de la
maladie de Lyme, sont décrites. A. Buchwald observe, en 1883, des symptômes cutanés qui évoquent
une maladie de peau chroniquement progressive, caractérisée par une phase inflammatoire puis
atrophique de la peau (4,5).
Elle est d’abord désignée sous le nom d’atrophie cutanée idiopathique diffuse par le médecin allemand
Buchwald, puis érythromélie en 1894 par le dermatologue autrichien P.J. Pick (6) et enfin détaillée sous
le nom actuel d’acrodermatite chronique atrophiante (ACA) par les dermatologues allemands K.
Herxheimer et K. Hartmann en 1902 (7).
Ainsi, l’ACA, qui est une affection cutanée tardive de la maladie de Lyme est également connue sous
le nom de « syndrome de Pick-Herxheimer ».
1 L’équipe de Canica nommèrent en 1993 la souche Borrelia afzelii en l’honneur du Dr Arvid Afzelius.
2 Également appelé érythème de Lipschütz, il correspond aujourd’hui à l’érythème migrant, terme plus juste pour définir cette
lésion dermatologique.
3 Actuellement, le terme de lymphocytome borrélien (LB) est préféré pour désigner le lymphocytome cutané bénin (LCB).
15
Dès 1922, deux médecins français, C. Garin et D. Bujadoux signalèrent les manifestations d’une
méningoradiculite4 chez un patient présentant un érythème migrant suite à la piqûre d’une tique Ixodes
hexagonus. Ils qualifièrent ce cas de « paralysie par les Tiques », par la transmission d’un spirochète,
différent de celui de la syphilis. Il est intéressant de souligner leur recherche de l’agent infectieux dans
les centres nerveux et non le sang (13).
Plus tard, l’étiologie infectieuse de la maladie de Lyme sera confirmée par l’efficacité de la pénicilline
dans le traitement de l’ACA puis du LCB lors des travaux de G.E. Bianchi en 1950 (14). De la même
manière, Hollström remarqua en 1951 le potentiel curatif de la molécule antibiotique chez un cas de
méningite avérée (15).
Toutefois, il faudra attendre le milieu des années 1970 et la découverte aux États-Unis d’une
cinquantaine de cas groupés d’arthrite mono- et oligoarticulaire5, pour qu’il y ait une réelle avancée dans
la connaissance de cette maladie, considérée en 1972 comme « une entité clinique auparavant non
reconnue ».
Bien que l’implication des tiques dans l’apparition d’atteintes cutanées et neurologiques ait été établie
depuis plusieurs années, elle ne fut que suggérée, de prime abord, à Old Lyme et dans deux autres villes
du Connecticut (États-Unis) (16).
Cette épidémie d’arthrite sans syndrome inflammatoire associé, de prévalence cent fois plus
élevée que celle de l’arthrite rhumatoïde juvénile, fut essentiellement retrouvée chez les enfants (39
contre 12 adultes) et de manière accrue en période estivale et début d’automne. En outre, l’apparition
d’un érythème migrant6, chez un quart des patients, précède d’environ un mois les premiers gonflements
et les douleurs articulaires.
Ainsi, Steere et ses collaborateurs émettent l’hypothèse que les deux types de symptômes observés
peuvent être des manifestations de la même pathologie. Ils établissent ensuite un lien entre les signes
cutanés et rhumatologiques constatés et les autres aspects neurologiques et cardiaques de la maladie. La
lésion dermatologique devient même le marqueur diagnostique.
Le caractère isolé de l’arthrite de Lyme ainsi que sa répartition saisonnière et géographique orientent
leurs travaux vers la probabilité d’une origine infectieuse dont le vecteur présumé serait la tique du
mouton (Ixodes ricinus), même si la piqûre de cet acarien n’est pas signalée à chaque fois (17).
En 1981, à la faveur de travaux sur la fièvre pourprée des montagnes Rocheuses (FPMR)7, le
Dr Burgdorfer étudia un grand nombre de tiques appartenant à deux espèces différentes dont Ixodes
dammini8. Après avoir identifié des bactéries « semblables à un tréponème » dans deux d’entre elles, il
poursuivit ses recherches dans les intestins et glandes salivaires de 125 autres tiques récoltées sur Shelter
Island9 et trouva des micro-organismes de morphologie similaire dans trois quarts de celles-ci.
Dans sa publication de 1982, Willy Burgdorfer incrimina définitivement les spirochètes comme étant
impliqués dans l’étiologie de la maladie de Lyme. Ces derniers, isolés à partir de tiques puis inoculés
chez des lapins néo-zélandais, induisirent, dans les 10 à 12 semaines, un EM persistant chez chaque
individu. En outre, le microbiologiste américain observa par immunofluorescence indirecte (IFI) les
sérums de patients atteints de la maladie de Lyme et s’aperçut qu’ils comportaient des anticorps dirigés
contre cet agent (18).
En 1983, le Dr Burgdorfer parvint également à isoler et cultiver, avec A.G. Barbour et d’autres,
des bactéries similaires dans des tiques suisses Ixodes ricinus à l’aide d’un milieu BSK, du nom de ses
créateurs Barbour, Stoenner et Kelly (19). Ce milieu contenait un système tampon adéquat, d'autres sels,
du glucose, du pyruvate, de la gélatine, du bicarbonate de sodium et surtout de la N-acétylglucosamine,
un élément constitutif du peptidoglycane bactérien.
4 Une méningoradiculite est une inflammation, d’origine infectieuse ou non, des racines nerveuses dans leur trajet méningé
(http://dictionnaire.academie-medecine.fr/?q=meningoradiculite).
5 Le terme oligoarticulaire désigne l’atteinte de plusieurs articulations, monoarticulaire en touche une seule.
6 On fait bien référence ici à l’érythème de Lipschütz.
7 La FPMR, qui se traduit en anglais par Rocky mountain spotted fever (RMSF), est une rickettsiose qui peut être mortelle
8 La tique Ixodes dammini, plus connue sous le nom d’I. scapularis, est également appelée la tique du cerf ou du daim (deer
16
Dans le même temps, des spirochètes ont principalement été observés au bord des lésions
d’érythème migrant puis cultivés à partir de biopsies cutanées de ces atteintes par le dermatologue
américain B. W. Berger (20).
A. C. Steere et son équipe parvinrent également à isoler l’agent infectieux dans le sang et dans
le liquide cérébro-spinal (LCS) chez 3 des 56 patients porteurs de la maladie de Lyme (21).
En 1984, le microbiologiste R.C. Johnson propose de nommer cette nouvelle espèce, la souche B31, par
l’appellation Borrelia burgdorferi en l’honneur du découvreur et de son rôle dans la connaissance de la
maladie de Lyme, le Dr Willy Burgdorfer (22).
C’est en 1985, lors du second symposium sur la borréliose de Lyme à Vienne, que les chercheurs
conviennent du nom générique de Lyme Disease, soit de maladie de Lyme.
Dès le milieu des années 1980, des chercheurs ont mis en évidence des différences entre la
présentation clinique d’une infection à Borrelia burgdorferi en Europe et celle d’Amérique du Nord.
Cette observation a été confirmée par la découverte d’espèces différentes de la souche américaine, lors
de l’examen de tiques et d’isolats de patients atteints de borréliose de Lyme (23). Il en a été conclu que
B. burgdorferi peut comporter différentes espèces génomiques partageant des épitopes communs,
reconnus par certains anticorps monoclonaux.
En 1982, le neurologue allemand Rudy Ackermann isola, à partir de tiques du mouton, Borrelia afzelii
et Borrelia garinii, connues depuis comme à l’origine de la maladie de Lyme.
La première avancée dans la classification de B. burgdorferi basée sur des critères génomiques
a été la détermination de trois groupes d’ADN, à savoir B. burgdorferi sensu stricto (s.s.), Borrelia
garinii sp. nov. et les souches du groupe VS461, nommées un peu plus tard Borrelia afzelii sp. nov.
L’ensemble de ces souches est associé à la borréliose de Lyme clinique (24).
Jusqu’à la fin des années 1990, de nouvelles espèces ont été découvertes comptabilisant ainsi dix taxons
au sein du complexe B. burgdorferi sensu lato (s.l.) (25). Les voici dans l’ordre de leur découverte : B.
burgdorferi s.s., B. garinii, B. afzelii, B. japonica, B. andersonii, B. tanukii, B. turdi, B. valaisiana, B.
lusitaniae et B. bissettii.
Dans la première décennie de l’an 2000, l’analyse de séquence multilocus (MLSA10) a entre
autres, considérablement amélioré la compréhension de la taxonomie de B. burgdorferi s.l. en
remplaçant la méthode lourde d’hybridation ADN-ADN. Elle a permis de délimiter chronologiquement
huit autres espèces dans ce groupe : B. sinica, B. spielmanii, B. californiensis, B. yangtze, B.
carolinensis, B. americana, B. bavariensis, B. kurtenbachii (23).
Bien qu’à cette période le complexe B. burgdorferi s.l. comprenne 18 espèces de Borrelia, seules les
quatres B. burgdorferi s.s., B. afzelii, B. garinii et B. bavariensis (anciennement B. garinii OspA,
sérotype 4) sont clairement reconnues, par la plupart des chercheurs, comme pathogènes pour l’homme.
Ceci s’explique en partie par la caractérisation des vecteurs, de la répartition géographique ainsi que de
l’organotropisme11 de ces espèces (26).
Toutefois, un certain nombre d’autres taxons est aussi impliqué en pathologie humaine, car ils furent
signalés au niveau des tissus lésés de différents patients atteints de borréliose de Lyme ou maladies
apparentées. Il s’agit de B. spielmanii, B. valaisiana, B. bissettii, B. kurtenbachii, B. andersonii, B.
americana et probablement de B. lusitaniae (27).
À l’heure actuelle, le complexe B. burgdorferi sensu lato se compose d’une vingtaine d’espèces
environ. En effet, il s’est récemment enrichi des trois souches suivantes : B. finlandensis, B. chilensis
ainsi que B. mayonii (28–30). Cette dernière a été décrite par une équipe du nord-est des États-Unis en
février 2016 chez des malades de Lyme. Leurs conséquences sur l’homme restent cependant encore à
élucider.
10 MLSA, signifiant multilocus sequence analysis, est une méthode qui consiste à analyser l’enchaînement de plusieurs
séquences des fragments de gène des gènes de ménage afin de déterminer les relations phylogénétiques entre espèces d’un
micro-organisme donné.
11 L’organotropisme se définit ici comme le tropisme préférentiel de chacune des espèces de Borrelia pour certains tissus du
corps humain.
17
L’ensemble de ces découvertes montre qu’il serait préférable de réserver le nom de « maladie de Lyme »
à la seule B. burgdorferi s.s., identifiée chez les malades de la ville d’Old Lyme aux États-Unis. Ainsi,
le terme « borrélioses » se révèle plus approprié car il prend en compte les multiples espèces de Borrelia
(Annexe 1).
Dans la borréliose de Lyme, deux ou plusieurs agents pathogènes différents, ayant chacun des
effets morbides, peuvent infecter simultanément le patient. Leur synergie pathologique, parfois similaire
à la maladie de Lyme, accentue la sévérité et la durée des symptômes de la pathologie. Nous venons de
définir les co-infections, qui se transmettent ou non par piqûre de tiques.
Leur existence, mais surtout leur impact clinique a été envisagé pour la première fois une dizaine
d’années après la découverte de l’agent de la maladie de Lyme (31). Aujourd’hui, on évoque de plus en
plus la présence de co-infections mais leur importance en matière de santé publique est toujours peu
connue.
La complexité de la maladie de Lyme et maladies apparentées repose sur l’imbrication, chez les
patients, des symptômes de ces affections avec les dysfonctionnements de leur système immunitaire
ainsi que les processus inflammatoires aigus ou chroniques, engendrés par l’infection à plusieurs
microbes sous forme active ou latente.
En d’autres termes, les formes dormantes de certains pathogènes persistants de façon chronique dans le
corps humain peuvent se réactiver à l’occasion d’une baisse des fonctions immunitaires et ainsi entraîner
diverses manifestations cliniques. On parle d’infections cachées, inapparentes ou crypto-infections mais
aussi de sémiologie persistante polymorphe après piqûre de tique (SPPT) ou syndrome poly-organique
post-piqûre de tique (SPOT/TAPOS). Nous aurons l’occasion de développer ces notions au niveau de
la partie II qui traitera de la symptomatologie des maladies vectorielles à tiques.
Par la suite, nous allons principalement nous intéresser au panel varié d’agents infectieux
transmis à l’homme par les tiques et en aborder les principaux. Celui-ci se compose de bactéries
(Borrelia mais aussi Bartonella, Rickettsia, Anaplasma…), de parasites (Babesia) et également de virus
(Flavivirus, Nairovirus). La majorité d’entre eux ont été découverts durant les deux dernières décennies
grâce à l’avancée des techniques de biologie moléculaire et de génétiques au cours de cette période.
De récentes découvertes prouvent que la présence de plusieurs agents pathogènes dans les tiques
est très ancienne.
En 2015, l’équipe de G. Poinar12 de l’OSU prouve pour la première fois, que des tiques conservées dans
de l’ambre en Birmanie, datant d’environ 100 millions d’années, ont hébergé des bactéries autres que le
genre Borrelia. En effet, cette étude publiée dans la revue Cretaceous Research démontre la présence
de cellules semblables au genre Rickettsia dans des tiques fossilisées (32).
Au cours de l’été 2017, cette même équipe a révélé la présence des premiers parasites intra-
érythrocytaires qui pourraient s’apparenter aux piroplasmes13. Ces protozoaires ont été retrouvés dans
les cellules épithéliales de l'intestin d’une tique fossile, conservée dans de l’ambre dominicain. Cette
découverte nous montre que les associations tique-piroplasme étaient déjà bien établies dans le Tertiaire
(33).
Bien que les co-infections par plusieurs agents pathogènes soient recherchées et reconnues chez
les tiques, peu d’études s’attardent sur leurs conséquences potentielles en pathologie humaine. Certes,
la détection d’un pathogène chez un arthropode n’est pas suffisante pour valider sa compétence
vectorielle, néanmoins il est estimé que la moitié de l’ensemble des maladies humaines transmises par
les tiques ont une origine inconnue.
12 George Poinar, professeur émérite au Département de biologie intégrative de l'OSU (Oregon State University) College of
Science, est l'un des principaux experts mondiaux sur les formes de vie végétales et animales en ambre.
13 Les piroplasmes sont des parasites intracellulaires des globules rouges du groupe des sporozoaires qui se transmettent aux
La difficulté réside dans la distinction entre endosymbiotes et pathogènes, qui sont intimement
associés à la communauté microbienne des tiques.
Les interactions entre les bactéries, les vecteurs et les vertébrés sont complexes et nécessitent l’adoption
d’une vision plus globale définie par le passage du paradigme des pathogènes isolés au pathobiome
multifactoriel. Ce dernier prend en compte le pathogène dans son environnement biotique et abiotique,
en lien ou non avec le vivant.
Nous pouvons supposer que l’ensemble de ces interactions influent sur la transmission, la persistance et
la virulence des agents pathogènes à l’origine des maladies vectorielles à tiques.
14 La méthode NGS, Next-generation sequencing, identifie les micro-organismes présents dans les tiques sur la base de
l’amplification par PCR en temps réel et le séquençage de régions hypervariables des gènes codant pour l’ARNr 16S.
15 Un endosymbiote, également appelé endosymbionte, est un organisme vivant à l’intérieur d’une cellule d’un autre
organisme, dont sa présence est bénéfique pour l’hôte par la production, par exemple, de nutriments essentiels.
Beaucoup d’endosymbioses sont obligatoires, soit l’hôte soit l’endosymbiote ne peut survivre sans l’autre être vivant.
19
Sur la vingtaine d’espèces du complexe B. burgdorferi sensu lato, au moins huit sont pathogènes pour
l’homme en Europe :
• Quatre d’entre elles sont reconnues comme les agents étiologiques de la borréliose de Lyme, ce
sont B. afzelii, B. garinii, B. bavariensis et B. burgdorferi sensu stricto, avec toutefois une
prédominance de B. afzelii (42,43) ;
• Les quatre restantes infectent occasionnellement l’homme et ont été isolées dans des cas de
maladies apparentées à la borréliose de Lyme, il s’agit de B. valaisiana, B. spielmanii, B.
lusitaniae et B. bissettii (27)
Bien que la répartition des taxons semble varier dans les différentes régions d’Europe, plusieurs
études s’accordent à dire que B. afzelii et B. garinii sont les plus fréquemment retrouvés au sein de divers
hôtes, dont principalement les tiques Ixodes ricinus qui sont les plus étudiées (43–45).
Une récente méta-analyse de la prévalence de B. burgdorferi s.l. dans I. ricinus nous signale que la
troisième espèce la plus commune en Europe est B. valaisiana, même si elle n’a été que très rarement
associée à une infection humaine. Celle-ci est suivie de près par B. burgdorferi s.s. puis par B. lusitaniae
(43).
Le même type d’étude effectuée auparavant avait rapporté que la plus courante des co-infections
engendrées par les Borrelia concernait B. garinii et B. valaisiana (45). Plusieurs années plus tard,
d’autres scientifiques remarquèrent aussi l’existence d’une forte association entre B. garinii et B. afzelii
dans quelques centaines d’I. ricinus récoltées dans les Ardennes françaises (38).
La connaissance précise de la distribution des souches de Borrelia en Europe semble notamment utile
du fait qu’elles sont associées à différents symptômes cliniques. Nous les présenterons ultérieurement
dans la partie II dédiée à la sémiologie des maladies vectorielles à tiques.
En Amérique du Nord, seul B. burgdorferi s.s. occupe la place d’agent pathogène humain
confirmé (23).
Les autres espèces du groupe B. burgdorferi sensu lato sont considérées comme non pathogènes pour
l’homme bien que certaines, comme nous l’avons vu précédemment, aient été identifiées chez des
patients atteints de formes apparentées à la maladie de Lyme (46). Un grand nombre d’entre elles sont
présentes aux États-Unis (B. andersonii, B. californiensis, B. carolinensis, B. americana et B.
kurtenbachii et tout dernièrement B. mayonii), cinq autres ont été décrites en Asie (B. japonica, B.
tanukii, B. turdi, B. sinica et B. yangtze) ainsi que deux espèces récemment découvertes : B. finlandensis
en Europe et B. chilensis en Amérique du Sud.
À l’échelle mondiale, la borréliose de Lyme semble présenter la croissance la plus rapide parmi
toutes les maladies infectieuses.
Les estimations actuelles suggèrent qu’au moins 85 000 personnes en Europe, selon l’European Union
Concerted Action on Lyme Borreliosis (EUCALB) et jusqu’à 300 000 individus aux États-Unis seraient
infectés par la borréliose de Lyme chaque année, avec des preuves que la prévalence de la maladie
augmente dans le monde entier (39).
Aux États-Unis, les chiffres de 2008, rapportaient 13,4 cas de malades de Lyme pour 100 000
habitants, et environ 30 000 cas par an. Le 19 août 2013, les Centers for Disease Control and Prevention
(CDC), qui sont des organismes de contrôle des maladies aux États-Unis, ont estimé que le nombre de
cas réels était plutôt de l’ordre de 300 000 par an, qualifiant maintenant la maladie de Lyme « d’énorme
problème de santé publique aux États-Unis » (27).
Toutefois, il est nécessaire de préciser qu’à partir de 2008, les critères d’inclusion ont changé et que les
chiffres, entre 2008 et 2016, incluent les cas confirmés et probables.
Le graphique ci-dessus montre la progression du nombre de cas enregistrés aux États-Unis entre
1996 et 2016, sachant que le nombre de cas déclarés par an est considéré comme sous-estimé de 6 à 12
fois par rapport au nombre de cas réels qui serait plutôt de l’ordre de 200 000 à 400 000 par an (48,49).
La différence entre le nombre de cas déclarés et estimés souligne l’importance du diagnostic clinique et
biologique de ces infections transmises par les tiques.
Pour avoir une idée de l’impact de la borréliose de Lyme en termes de santé publique aux États-Unis, il
faut savoir que les frais médicaux associés à celle-ci (traitement d’infection et syndrome post-Lyme)
sont estimés entre 712 millions et 1,3 milliard dollars US par an (50). L’importance globale de ces
maladies à transmission vectorielle est telle que l’Organisation mondiale de la santé (OMS) leur a
consacré une journée mondiale, le 7 avril 2014 où les pathologies à tiques occupent une grande place.
21
Le British Medical Journal (BMJ), revue régulièrement citée dans les directives cliniques et parmi les
cinq plus lues dans le monde, a publié récemment un article rédigé par plusieurs médecins argumentant,
une nouvelle fois à l’ensemble de la communauté scientifique, leurs inquiétudes face à cette maladie
sous-estimée (51). Elle serait la plus importante maladie vectorielle dans le monde qui se développe de
façon endémique, selon le Dr R. Horowitz16 et le Pr L. Montagnier17.
D’une manière générale, même si une description précise n’est pas toujours possible, nous
pouvons dire que les données épidémiologiques de nombreux pays européens et des États-Unis montrent
une augmentation spectaculaire des cas diagnostiqués de borréliose de Lyme, en raison du
développement progressif ces dernières années de nouvelles méthodes de diagnostic. Nous verrons que
l’amélioration de ces dernières est à poursuivre.
Par ailleurs, si les chiffres sur les nombres de cas estimés ou déclarés sont parfois sujets à controverse,
tout le monde s’accorde sur le fait que la distribution géographique de cette infection est encore en
expansion (53).
En France, la surveillance pérenne de la borréliose de Lyme est assurée par deux systèmes, le
Réseau Sentinelles et le Centre national de référence (CNR) des Borrelia.
Des études ponctuelles d’incidence régionales ou départementales de la borréliose de Lyme complètent
cette surveillance, elles sont menées par les Cellules d’intervention en région (Cire) qui prolongent
l’activité nationale de Santé publique France.
Les caractéristiques de la surveillance, assurée depuis 2009 par le Réseau Sentinelles, sont les mêmes
que celles retenues pour leurs deux précédentes études de 1988 et 1999 (volontariat des médecins,
définition de cas, mêmes méthodes de calcul des estimations d’incidence…).
Ne sont comptabilisés que les cas comportant un tableau classique, à savoir la présence d’un
érythème migrant (diagnostic clinique) ou une manifestation neurologique, articulaire, cutanée
évocatrice d’une borréliose de Lyme chez un patient ayant une sérologie positive. Cette définition des
cas est basée sur les critères cliniques et biologiques définis par l’EUCALB (23).
Pour la période 2009-2015, les conclusions de la surveillance continue, menée par le Réseau
Sentinelles, indiquaient une moyenne des incidences nationales estimée à 46 cas pour 100 000 habitants
et 29 143 nouveaux cas par an.
16 Le Dr Richard Horowitz est un médecin interniste américain, membre fondateur de l’ILADS (International Lyme and
Associated Diseases Society) qui prend en charge des milliers de patients souffrant de maladies invalidantes. transmises par les
tiques.
17 Le Pr Luc Montagnier, prix Nobel de médecine, est un spécialiste français des infections chroniques.
22
Une augmentation significative du taux d’incidence annuel estimé a été constatée entre les années 2015
et 2016, il passe de 51 cas pour 100 000 hab (33 202 nouveaux cas par an) à 84 cas pour 100 000 hab
(54 647 nouveaux cas par an).
Néanmoins, l’interprétation de ces résultats est à nuancer en raison de l’éventuelle non représentativité
des médecins volontaires participants et de l’estimation des incidences à partir d’un faible nombre de
cas recensés.
Figure 2. Estimation du taux d’incidence annuel moyen de la borréliose de Lyme par région,
France, 2012-2015 (Réseau Sentinelles) (52)
23
Figure 3. Estimation du taux d’incidence annuel moyen de la borréliose de Lyme par région,
France, 2016 (Réseau Sentinelles) (52)
En 2016, l’augmentation d’incidence observée est illustrée dans la Figure 3. On peut observer
que plusieurs régions (Rhône-Alpes, Poitou-Charentes, Lorraine, Limousin, Bourgogne, Auvergne,
Alsace) sont impactées, et même si on a considéré que les différences d’incidence entre les années 2012-
2015 (Figure 2) et 2016 (Figure 3) n’étaient pas statistiquement significatives dans les régions où les
effectifs sont faibles, la progression globale du nombre de cas estimés entre les deux années mérite d’être
soulignée.
Plusieurs études ponctuelles réalisées par l’Institut de veille sanitaire (InVS18) et les Cire ainsi
que la surveillance effectuée par le CNR ont permis d’apporter des informations complémentaires sur
les incidences régionales et départementales de la borréliose de Lyme.
Par exemple, les études InVS/Cire entreprises entre 2001 et 2012 mettent elles aussi en évidence la
grande diversité géographique des cas de borréliose de Lyme avec des incidences régionales estimées
entre 232/100 000 (Alsace) et 24/100 000 habitants (Aquitaine).
24
Le PMSI est particulièrement pertinent pour évaluer la fréquence des phases tardives de la maladie car
les motifs d’hospitalisation correspondent généralement à des manifestations neurologiques, cardiaques
ou oculaires.
Dans 42 % des cas, les hospitalisations concernent des femmes ; le sex ratio est donc proche de 1. La
majorité des cas ont eu lieu au cours de l’été et en début d’automne chez les 5 à 10 ans et les 50 à 70
ans. La durée moyenne d’hospitalisation est de 5 jours selon le type de pathologie, les formes cardiaques
étant hospitalisées légèrement plus longtemps (environ 8 jours).
Les populations rurales et citadines sont touchées de façon égale (49 versus 51 %) mais si l’on
compare cette répartition à celle de la démographie française (77 % d’urbains et 23 % de ruraux), on
peut en déduire que la population rurale est plus à risque. Les agriculteurs, promeneurs en forêt et le
personnel forestier sont les plus sujets à la borréliose de Lyme (56).
L’une des études menées par la Mutualité sociale agricole (MSA) sur les années 1995 à 1996 confirme
ce fait en évaluant la prévalence des travailleurs forestiers séropositifs à Borrelia burgdorferi, à 15,2 %.
Dans cette enquête où près de 70 % des participants ont rapporté des antécédents de piqûre de tique,
aucune borréliose de Lyme active n’a été observée, laissant place majoritairement à une infection
asymptomatique (57). En comparaison, la séroprévalence chez les donneurs de sang d’une région du
centre de la France est de l’ordre de 3 à 4 % (58).
25
2. Taxonomie des principaux agents infectieux des MVT
Nous allons à présent voir dans le détail les principaux agents infectieux transmis par les tiques qui sont
à l'origine de maladies chez les animaux et les hommes. Cette liste qui comprend des bactéries, des virus
et des parasites, n’est cependant pas exhaustive.
2.1.1. Classification
Le complexe bactérien Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.), groupe de plusieurs eubactéries
(organismes procaryotes), appartient à la classe des Spirochaetes, à l’ordre des Spirochaetales, à la
famille des Spirochaetaceae et au genre Borrelia.
Cette famille comprend plusieurs autres genres dont Treponema qui compte parmi ses espèces l’agent
responsable de la syphilis, T. pallidum.
Les spirochètes sont des bactéries très répandues dans la nature : certains sont commensaux des
muqueuses buccales, digestives et génitales et d'autres sont pathogènes pour l’homme.
Cette classe se compose entre autres de deux autres familles : les Brachyspiraceae et les Leptospiraceae.
Cette dernière étant principalement connue pour les bactéries du genre Leptospira qui cause la
leptospirose au contact d’urines de rongeurs (59).
On dénombre une multitude d’espèces au sein du genre Borrelia et plus de 500 souches lorsque
l’on comptabilise les variants de chacune de ces espèces (61). Ainsi, il est divisé en plusieurs groupes
qui évoluent au fur et à mesure de la découverte de nouveaux taxons dans le monde.
26
Un autre groupe rassemble les autres espèces récemment découvertes ou peu connues. Devant la
multitude d’espèces signalées, certains experts envisagent même de créer un nouveau genre Borreliella
(2).
Enfin, la troisième catégorie comprend les borrélies responsables des fièvres récurrentes,
identifiées chez l’Homme bien avant B. burgdorferi sensu stricto. Nous distinguons Borrelia
recurrentis, à l’origine de la borréliose cosmopolite, transmise par le pou de corps Pediculus humanus
de la quinzaine d’agents des fièvres récurrentes régionales dont B. duttonii, B. crocidurae, B. hispanica,
B. hermsi, B. venezuelensis transmises par piqûres de tiques molles du genre Ornithodoros (2).
Parmi les fièvres récurrentes à tiques, ou plus précisément les maladies apparentées aux fièvres
récurrentes à tiques (relapsing fever-like en anglais), deux d’entre elles, Borrelia miyamotoi et B.
lonestari causent, outre les accès fébriles, des symptômes semblables à ceux retrouvés dans la maladie
de Lyme (63,64).
Celles-ci se différencient également par leurs vecteurs qui sont des tiques dures, du genre Ixodes pour
B. miyamotoi et Amblyomma pour B. lonestari, que nous retrouvons impliquées dans la transmission de
la borréliose de Lyme (65,66).
Borrelia miyamotoi, en particulier, a été isolée pour la première fois en 1995 au Japon d’une tique Ixodes
persulcatus (67). Au début, elle était considérée comme non pathogène, jusqu’à des premiers cas
d’infection humaine en Russie en 2011 (65), en 2013 aux États-Unis (66) et en Europe, aux Pays-Bas
en l’occurrence (68). Plus récemment, Borrelia miyamotoi fut identifiée dans des tiques et des rongeurs
des Ardennes françaises. Le plus étonnant est que, malgré l’absence de cas humain français, le génotype
de la bactérie circulant en France est identique à celui isolé d’un malade aux Pays-Bas ainsi qu’à ceux
décrits chez les tiques d’Europe occidentale (69).
Nous allons revenir à présent à l’espèce de Borrelia la plus étudiée et responsable de la borréliose de
Lyme, B. burgdorferi sensu stricto.
Les spirochètes, dont font partie les bactéries du genre Borrelia, ne sont pas les seuls micro-
organismes de forme hélicoïdale. Nous pouvons citer les Spiroplasma, bactérie « atypique » de la classe
des Mollicutes ainsi que les Vibrio, Campylobacter et Helicobacter, qui sont des bacilles à Gram négatif.
Un certain nombre de caractéristiques structurelles comme une importante mobilité unissent les
Borrelia aux Treponema et Leptospira (70).
27
Elles sont constituées d’une unique cellule souple et irrégulièrement spiralée entourée d’une enveloppe
très mince. Douées d’une plus grande longueur et d’un diamètre intermédiaire (par rapport aux autres
spirochètes), les différentes souches de Borrelia mesurent entre 5 et 30 micromètres (μm) de long sur
0,2 à 0,4 μm de large (71). Selon Ripert, les espèces de borrélies américaines seraient plus courtes que
les européennes (72).
Cylindre protoplasmique
Membrane cytoplasmique
Peptidoglycane
Espace périplasmique
Flagelle
Membrane externe
• Le cylindre protoplasmique : délimité par la membrane interne, il fait office de corps cellulaire
et contient le matériel génétique au sein du cytoplasme. La réplication de l’ADN
chromosomique et plasmidique a lieu contre les mésosomes, formés par l’invagination de la
membrane cytoplasmique et contenus dans le cytoplasme. Celui-ci ne contenant pas de
mitochondries, l’énergie est fournie par la fermentation des sucres, notamment le glucose (74).
• L’espace périplasmique : s’étendant entre les membranes externe et interne, il renferme une
fine couche de peptidoglycane et les flagelles périplasmiques dont le nombre varie selon les
espèces de Borrelia. Ils sont généralement entre 7 à 11 chez B. burgdorferi s.s. mais peuvent
atteindre la centaine chez d’autres taxons (75).
Le périplasme est le lieu d’assemblage du peptidoglycane19 qui est un polymère de glucides et
d’acides aminés. Le peptidoglycane ou muréine, accolé par sa face interne à la membrane
cytoplasmique, a un rôle de maintien de la forme cellulaire et de protection mécanique contre
la pression osmotique.
Membrane externe
Endoflagelle
Peptidoglycane
Membrane interne
Figure 7. Les membranes interne et externe de B. burgdorferi s.s. séparées par une couche de
peptidoglycane (73)
En raison de leur structure à double membrane (diderm en anglais désignant les deux bicouches
lipidiques20) et de leur apparence morphologique après coloration, les Borrelia ont longtemps été
décrites comme des bactéries Gram-négatives. Ce sont les études moléculaires et biochimiques
ultrastructurales qui ont révélé des différences significatives de composition et d’architecture, soulignant
ainsi le large fossé taxonomique entre les spirochètes et les bactéries à Gram négatif (76).
Tout d’abord, les borrélies s’en distinguent par l’absence de lipopolysaccharides (LPS) (77) et
de phosphatidyléthanolamine (78) au sein de leur membrane externe. Néanmoins, des glycolipides de
bas poids moléculaire, de structure à trois domaines et situés au contact de l’environnement
extracellulaire comme les LPS, sont présents dans la paroi et pourraient avoir des fonctions similaires à
ceux-ci (79).
Certains comme l'alpha-monogalactosyl diacylglycérol (alpha-MgalDAG), qui est un phospholipide
majeur de l’enveloppe de B. burgdorferi, sont entre autres impliqués dans la stimulation du système
immunitaire de l’hôte. Nous notons que la teneur en phospholipides des membranes borréliennes diffère
de celle des autres bactéries mais aussi des autres spirochètes. Étonnamment, ce type de glycolipide à
base de diglycéride est habituellement plus répandu chez les bactéries Gram-positives et les
mycoplasmes.
20 Une bactérie diderme présente une membrane externe et une membrane cytoplasmique.
21 Une adhésine est une protéine qui se lie spécifiquement aux glucides et facilite l’adhérence bactérienne à d’autres cellules
ou surfaces inanimées.
29
Figure 8. Les composants des enveloppes de Borrelia (76)
OM (outer membrane) : membrane externe, IM (inner membrane) : membrane interne, Osps (outer
surface proteins) : protéines de surface externe ou lipoprotéines et Omp (outer membrane protein) :
protéine membranaire externe
Une autre particularité s’ajoute aux caractéristiques des spirochètes : elle concerne la position
intracellulaire de leurs flagelles, qui portent aussi le nom d’endoflagelles. En effet, ils possèdent une
architecture semblable aux autres flagelles bactériens mais ne sont pas situés à la surface de la cellule
(70). Leurs insertions aux deux extrémités du cylindre protoplasmique font qu’ils s’enroulent autour de
ce dernier et se chevauchent au centre de la cellule (70,81).
L’utilisation de la cryo-tomographie électronique22 par l’équipe de Charon en 2009 a révélé que les
flagelles ne formaient pas un faisceau (82) mais un ruban étroit dans l’espace périplasmique (75). La
vue en trois dimensions des sections du corps cellulaire de B. burgdorferi montre sur la Figure 9 que
l’espace périplasmique (pointé par les flèches) est élargi dans le domaine où résident les flagelles
périplasmiques (en rouge).
Les deux groupes de filaments, où chaque flagelle est étroitement associé au cylindre de la
cellule, effectuent une rotation contre lui dans des directions opposées. Cela génère la giration du corps
cellulaire ainsi que des ondes qui se propagent le long de la cellule et vers l’arrière. In fine, la bactérie
est propulsée vers l’avant (83,84). D’où le terme de morphologie d’onde plate, plus approprié qu’une
spirale, pour définir les Borrelia qui sont animées de mouvements de rotation, de torsion et de translation
(71,84).
De ce fait, en plus d’une fonction squelettique (82), les flagelles périplasmiques confèrent aux
borrélies la motilité nécessaire à leurs déplacements dans des milieux à faible comme à forte viscosité
dans lesquels la plupart des bactéries seraient immobiles (71). Elles sont, par exemple, capables de se
mouvoir dans le liquide synovial des articulations ainsi que dans l’humeur aqueuse de l’œil, et ce, de
manière extrêmement rapide en comparaison avec leur déplacement lent dans le sang.
22Dans le but d’analyser la structure de B. burgdorferi, les chercheurs de cette étude ont utilisé cette technique pour leur
permettre d’éliminer les étapes de fixation chimique, de déshydratation et de coloration de la microscopie électronique
conventionnelle.
30
Nous verrons ultérieurement que cette propriété a un impact sur la localisation des symptômes
de la maladie engendrée par les Borrelia puis sur l’efficacité du traitement, inéluctablement plus
difficile. Plus généralement, cette mobilité leur permet de fuir les environnements hostiles et gagner des
zones riches en substances nutritives (2).
Charon et ses collègues supposent que la forme de la cellule est explicitement liée à sa motilité.
En l’occurrence, la nage optimale des borrélies dépend de leur forme d'onde plate, obtenue par
assemblage des endoflagelles en ruban. Cette configuration, entraînant la rotation dans le sens inverse
des aiguilles d’une montre (CCW : counter-clockwise) des flagelles périplasmiques, semble plus
avantageuse qu'un faisceau. Elle permet effectivement à chaque flagelle, espacé de 3 nm, d’avoir un
contact direct avec le cylindre protoplasmique pour y exercer une force, tout en minimisant leur
interférence lors de la rotation. Néanmoins, la formation du ruban et son interaction avec le corps
cellulaire devra faire l’objet de travaux de recherches supplémentaires pour être mieux comprise (75).
Figure 10. Comparaison de l’efficacité d’un ruban flagellaire périplasmique par rapport à celle
d’un faisceau (75)
(a) Vue en coupe de la configuration du ruban par cryo-tomographie électronique
(b) Schéma d’une configuration de faisceau de flagelles périplasmiques par microscopie électronique
à transmission standard ; cylindre protoplasmique (gris) et sa surface (pointillée)
31
Bien que la nature du signal coordonnant la rotation asymétrique des groupes de flagelles de B.
burgdorferi reste inconnue (84), il est différent de celui d’Escherichia coli et Salmonella enterica qui
les tournent de manière symétrique, dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (85).
En revanche, elle possède de nombreux gènes de motilité et de chimiotaxie23 en commun avec les
bacilles (80,83). Elle est, par exemple, chimiotactique pour de nombreux composés tels que la
glucosamine, la N-acétylglucosamine et le glutamate (86).
Le complexe d’espèces B. burgdorferi s.l. est capable d’adopter différentes formes selon
l’environnement où il se trouve : on dit qu’il est pléiomorphe (87). Cette propriété n’est pas spécifique
aux borrélies. En effet, les chercheurs Domingue et Woody ont affirmé en 1997 que de nombreuses
bactéries, qu’elles soient Gram-négatives ou -positives, pouvaient spontanément ou par stimulation
modifier leur morphologie, et ce, à la fois in vitro et in vivo (88).
L’ensemble des études sur lesquelles je me suis appuyée décrivent uniquement le spirochète Borrelia
burgdorferi sensu stricto. Néanmoins, j’imagine que nous pouvons attribuer l’ensemble de ces
caractéristiques morphologiques au complexe B. burgdorferi sensu lato.
• Une forme hélicoïdale : caractéristique des spirochètes et la plus fréquemment rencontrée, dans
un environnement de culture in vitro physiologiquement pertinent ; cette forme spiralée possède
une enveloppe externe, comme nous l’avons décrit plus haut et est mobile dans différents
milieux comme les tissus et le sang.
Figure 11. Morphologie spiralée habituelle de la souche B31 de B. burgdorferi après une semaine
de culture en milieu BSK II en microscopie à contraste interférentiel différentiel (DIC)
Échelle : 1,5 cm 10 μm (87)
Toutefois, pour la majorité des chercheurs, les corps ronds désignent encore aujourd’hui une seule
de ces morphologies, la forme kystique, que nous allons ultérieurement présenter en détail.
23 Également appelée chimiotactisme, elle fait intervenir des chimiorécepteurs, une voie de transmission du signal au système
flagellaire et l’instauration finale du déplacement aléatoire et biaisé du corps, en réponse à un gradient de concentration.
32
Afin de réduire la confusion associée à l’ensemble de ces terminologies et les présomptions sur leurs
caractéristiques biochimiques et morphologiques, nous allons détailler les deux types d’architecture
retrouvés au sein des formes sphériques.
Il s’agit des CWD (cell wall-deficient) ou « formes L » (L-form), également appelées L-variant, L-
phase et L-organism par les anglophones (89). Cette dénomination dérive de « Large bodies » désignant
non pas une forme en L mais ronde ou de « Lister Institute », le lieu de leur découverte (88,90).
Originellement décrites chez les organismes coccobacillaires puis chez de nombreuses espèces
bactériennes (y compris B. burgdorferi) (91), l’appellation des « formes L » a été progressivement
remplacée par « kyste » ou « corps ronds » pour décrire cette morphologie similaire aux CWD chez les
spirochètes (88,90).
Quant à la chercheuse J. Miklossy, elle caractérise les spirochètes nouvellement formés comme des
formes L élancées (92). La forme n’étant plus sphérique, ce terme désigne seulement la déficience
d’enveloppe cellulaire.
Nous allons voir à présent que ces terminologies ne sont pas rigoureusement exactes.
La présence d’une enveloppe cellulaire intacte caractérise les corps ronds et les vésicules membranaires.
o Corps rond ou kyste (cyste) : désigne le stade de survie d’un organisme qui, pour faire face à
un environnement défavorable, s’entoure d’une capsule épaisse. Il ne reprendra son
développement que lorsque les conditions y seront plus propices.
Plus précisément, dans le cas de Borrelia burgdorferi s.l., une équipe de microbiologistes italiens
supposent que la transformation en corps rond est principalement due à un réarrangement physico-
chimique de son enveloppe qui, contrôlé par différents mécanismes de régulation, conduit à la fusion
membranaire (93).
Le cyste, pouvant contenir un ou plusieurs spirochètes enroulés ensemble et sur eux-mêmes, passe les
stades intermédiaires de boucle, d’anneau puis de sphérule24.
La Figure 12 met en évidence les formes atypiques de spirochètes Borrelia burgdorferi s.s. (souche
B31) induites par des conditions de culture nocives, soit une semaine dans le milieu de culture BSKII
suivie de 5 minutes dans de l'eau distillée froide générant un choc osmotique. L’image F est obtenue
après ajout au milieu d’1 mg de Thioflavine S au début de la semaine de culture (92).
33
Figure 12. Formes atypiques de B. burgdorferi s.s. par la microscopie en champ sombre (C) et à
force atomique à puissance élevée (F)
Échelle : (C) 1,5 cm 20 µm ; (F) 1,8 cm 1 µm
La membrane externe des borrélies, formant un halo clair par coloration de Gram, possède une
structure polysaccharidique qui la rend compacte mais cela ne l’empêche pas de garder une certaine
flexibilité et la capacité de se dilater pour permettre le repliement du cylindre protoplasmique dans la
cellule.
Figure 13. Étapes de formation des corps ronds en microscopie électronique en transmission (87)
Échelle : (a) 0,8 ; 0,5 ; 0,8 et 0,6 cm 500 nm
(b) 0,3 cm 200 nm ; 0,4 200 nm et 0,5 cm 500 nm
De gauche à droite sur la Figure 13, la forme végétative subit une expansion membranaire (bleb)
initiant le repliement du cylindre protoplasmique à l'intérieur de la membrane externe puis se
transforme en corps rond avec un cylindre protoplasmique replié sous la membrane externe dilatée.
Des travaux comme ceux de l’équipe de Meriläinen ont permis d’identifier la présence de
composés de peptidoglycane au niveau de la surface des corps globulaires. Ce sont l’élasticité de la paroi
cellulaire et la réorganisation de son architecture lors de la formation de ces structures qui pourraient
expliquer les raisons de l’exposition des polysaccharides N- acétylglucosamine (GluNAc).
Ainsi Meriläinen et ses collègues ont démontré (pour la première fois) en 2015 que les corps ronds ont
effectivement une enveloppe cellulaire intacte avec une couche de peptidoglycane. Cette découverte
remet en cause les descriptions scientifiques antérieures qui les considéraient comme déficientes en
paroi cellulaire, voire même comme cellules endommagées. Elle distingue également les formes
enkystées des corps ronds (87).
P. Lantos rejoint cette hypothèse en proposant de nommer l’ensemble des structures sphériques
par l’appellation corps ronds.
34
Il va même plus loin en affirmant que Borrelia burgdorferi n’effectue pas véritablement d’enkystement
en termes microbiologiquement stricts, comme c'est le cas chez quelques genres bactériens, tels
qu’Azotobacter, Azospirillium et Rhodospirillium (89).
Il est intéressant de souligner que les corps ronds conservent leurs flagelles au sein de leur espace
périplasmique. Cela indique que ces formes sont capables de maintenir une motilité dans le but de les
recruter à nouveau lors de leur retour à la forme spiralée (87).
Figure 14. Formes enroulées et kystiques de B. burgdorferi en microscopie à force atomique (92)
Échelle : (F) 1,7 cm 1 μm;(G) 1,7 cm 2,5 μm ; (H) 1,7 cm 0,5 μm
Après une semaine de culture en milieu enrichi en thioflavine S, l’enroulement des spirochètes est bien
visible (Figure 14). La flèche dans l’image G montre que le kyste est formé de deux bactéries enroulées
ensemble. Une membrane externe épaisse recouvre entièrement la forme kystique dans l’image H et
masque le contenu.
o Vésicule membranaire : sous le nom de bleb en anglais, elle se définit comme un renflement
irrégulier de l’enveloppe externe de Borrelia en raison de sa souplesse et de sa fragilité (Figure
15).
Ces bourgeons d’un diamètre de 1,3 μm, environ deux fois plus petit que celui des corps ronds, se
forment aux extrémités du cylindre cellulaire (87). Ils sont constitués de protéines de surface
spirochétales (comme OspA et -B) et de fragments d’ADN linéaire et circulaire (94).
Néanmoins, certains auteurs ne considèrent pas ces structures granulaires comme l’une des formes
atypiques de B. burgdorferi et les limitent à des « défauts membranaires subcellulaires » (89).
Figure 15. Vésicules membranaires de B. burgdorferi s.s. par microscopie à contraste interférentiel
(flèches noires) (87) ; Échelle : 1,5 cm 10 μm
35
• un biofilm amorphe : est un agrégat de bactéries formant une colonie qui renferme
principalement des borrélies spiralées (plus d’une dizaine) mais aussi des corps ronds, des
vésicules membranaires ainsi que des formes L (87,95).
La formation d’un biofilm débute soit par l’adhérence de cellules bactériennes individuelles à des
surfaces biotiques25 et abiotiques26, soit par la création d’agglomérats flottants (c’est-à-dire libres, qui
ne nécessite pas d’attachement à une surface). Les colonies développent ensuite une matrice EPS27
protectrice, que l’on pourrait qualifier de slime28, avec laquelle elles s’entourent et peuvent s’accroître.
Cette masse gluante contient essentiellement des mucopolysaccharides sulfatés et carboxylés, structures
complexes constituées de sucres et de protéines dont la mucine qui compose la plupart des mucus. La
présence prédominante de mucine polysaccharidique carboxylée (c’est-à-dire non sulfatée) rappelle la
composition de l’alginate formant les autres biofilms bactériens et confirme l’existence de biofilms de
Borrelia burgdorferi, par similarité.
Les travaux du Dr Eva Sapi ont également permis de mettre en évidence, en 2012, l’existence de
calcium et d’ADN extracellulaire au sein de matrices des colonies matures. L’ADN extracellulaire joue
un rôle important dans le développement de cet amas bactérien : il est impliqué dans sa fixation à divers
substrats, le maintien de l’intégrité architecturale de la matrice extracellulaire et dans la résistance aux
stress environnementaux, dont les molécules utilisées dans le traitement (96).
La microscopie à force atomique (AFM), utilisée par la même équipe de chercheurs, a montré que le
biofilm est une structure complexe et très hétérogène qui est en perpétuel réarrangement lors de ses
différentes étapes de développement.
Après une semaine de culture en milieu BSK II, les formes végétatives de B. burgdorferi ressemblent à
des colonies sur la Figure 16 (87,92).
• des formes intracellulaires : désignent l’ensemble des morphologies adoptées par les Borrelia
qui sont capables de s’introduire dans les cellules de l’hôte. Elles regroupent les formes
spiralées, les spirochètes sans enveloppe cellulaire qui ne sont pas inclus dans un biofilm (c’est-
à-dire les différentes formes L ou CWD) ainsi que les vésicules membranaires.
25 Se dit d’une surface provenant d’organismes vivants (matrices végétales et animales) et interagissant avec le vivant. Nous
pouvons citer par exemple : le collagène, la fibronectine, le gel d’agarose, etc.
26 Par opposition à biotique, se dit d’un matériau inerte, d'un milieu impropre à la vie. Il s’agit par exemple du verre, du
36
En effet, la borrélie sous forme hélicoïdale est tout à fait capable de pénétrer à l’intérieur des cellules,
de la même manière que dans les tissus et les os. Sous la forme L, elle peut être à l’origine d’infection
intracellulaire chronique, ainsi engendrer de nombreux symptômes variés tout en se protégeant de
l’action des antibiotiques (97). Par exemple, la bactérie sans paroi a développé la capacité de résider à
l’intérieur même des neurones, des cellules gliales et des macrophages qui sont des cellules du système
immunitaire dont le rôle est de détruire les micro-organismes par la phagocytose ou la libération de ses
composés (74,92).
Borrelia burgdorferi revêt l’une ou l’autre des différentes formes atypiques décrites précédemment
lorsqu’elle se trouve dans un environnement néfaste à son développement. Celui-ci peut être hostile :
par exemple, extrêmes de température et/ou de pH, dessication29, adjonction d’eau distillée ou de
peroxyde d’hydrogène (H2O2) ou encore comporter des antibiotiques. En réaction à ces conditions
environnementales nocives, les spirochètes sont capables d’adapter leur ultrastructure dans le but de
survivre. Ils optent le plus souvent pour une forme kystique dotée d’une enveloppe externe résistante à
la pénétration des molécules antibactériennes conventionnelles et des anticorps produits par l’hôte ainsi
qu’aux variations environnementales décrites plus haut (74,98). Des vésicules membranaires peuvent
également se former aux extrémités de leur corps cellulaire (99).
Ces mêmes facteurs sont susceptibles d’induire leur transformation en forme L qui sont des produits,
soit de l’élimination partielle ou complète de la paroi cellulaire par digestion enzymatique (lysozymes)
soit de l’inhibition partielle ou complète de sa synthèse (97).
Le choc osmotique engendré par l’eau distillée et la culture sur milieu de cellules de mammifères
induisent aussi de graves dommages cellulaires (87).
Les corps ronds ont la particularité de rester à l’état de dormance, grâce à une activité
métabolique faible (98), et d’immobilité durant une très longue période à ce jour indéterminée (100).
Ainsi protégés des attaques du système immunitaire de l’hôte et non détectés par observation
microscopique classique, ils peuvent resurgir sous forme de spirochètes spiralés mobiles
métaboliquement actifs30 , lorsque les circonstances redeviennent plus favorables à leur croissance, ce
qui peut typiquement correspondre à l’arrêt des antibiotiques (74). Le temps de réversion peut varier
d’une semaine environ à plusieurs mois selon les caractéristiques du milieu dans lequel ils avaient été
placés (87,100). Cependant, il semblerait qu’ils ne puissent tolérer qu’une exposition courte à
l’environnement hostile. Plusieurs biologistes ont remarqué dans les années 2000 que la viabilité des
cellules récupérées à partir de kystes était inversement proportionnelle à l’âge du kyste (98,99).
Contrairement aux corps ronds, les bourgeons membranaires ne se sont pas révélés viables et
capables de se transformer en cellules végétatives motiles, bien qu’ils contiennent de l’ADN compact
(99). Néanmoins, ceci ne les empêche pas d’adhérer spécifiquement aux cellules endothéliales humaines
en culture, de pénétrer facilement dans les tissus et d’initier l’inflammation (101).
En outre, il est important de souligner que chacune de ces variantes morphologiques peut être
présente en conditions normales de culture, soit à 37 °C dans un milieu BSK II, enrichi en sérum de
lapin qui possède la même osmolarité que le sérum humain. L’utilisation de divers environnements de
culture in vitro de spirochètes par Meriläinen et son équipe nous apporte la preuve qu’elles sont, certes,
en faible quantité et apparaissent au bout d’une période plus ou moins longue (87).
Lorsque l’on s’attarde de plus près à leurs travaux, nous remarquons que, dans l’environnement
de culture standard, le nombre moyen des différentes formes est resté sensiblement le même durant toute
la période de culture (c’est-à-dire de la phase exponentielle précoce comprenant les 2 premiers jours
jusqu’à la phase tardive de croissance qui s’arrête au 4ᵉ jour) sauf pour les corps ronds qui ne sont
apparus qu’entre le 2ᵉ et le 4ᵉ jour. Au bout de 4 jours, 92 % des bactéries ont conservé leur forme
hélicoïdale, 4 % de vésicules membranaires ont été formées, 0,4 % se sont transformés en corps ronds,
0,6 % étaient sous forme de biofilm et enfin 3 % ont subi des dommages cellulaires.
L’apparition de colonies borréliennes en suspension dans les conditions habituelles de culture nous
suggère qu’une forte densité cellulaire n’est pas le seul facteur améliorant leur formation.
29La dessication est la suppression naturelle ou artificielle de l’humidité contenue dans un corps.
30Le retour du spirochète à la forme hélicoïdale va lui permettre de reprendre son activité via l’utilisation de la voie métabolique
de l’ATP (adénosine triphosphate). Les chercheurs n’ont pas encore déterminé si les corps ronds utilisent une voie métabolique
différente de celle de l’ATP (87).
37
Une autre donnée, tirée de ces travaux, se révèle particulièrement intéressante : l’ajout de 10 %
de sérum humain au milieu BSK-II non enrichi en sérum de lapin, cette fois, divise par presque quatre
la quantité de spirochètes (93 % à 24 %) au quatrième jour de culture et surtout augmente de façon
importante la formation de vésicules membranaires, leur changement en corps ronds ainsi que le nombre
de cellules endommagées (de 6 à 40 %, 0 à 22 % et de 1 à 13 %, respectivement). Seule l’agrégation des
bactéries, qui est très faible, diminue très légèrement de 0,3 à 0,1 %.
Au passage, il est tout à fait normal de ne pas constater de formes kystiques au 4ᵉ jour dans le milieu
sans sérum de lapin car elles n’apparaissent environ qu’au bout d’un mois de culture (100). En revanche,
cela peut prendre seulement quelques heures dans d’autres types de milieux comme le liquide céphalo-
rachidien (LCR) humain. On peut comprendre pourquoi la culture du LCR est souvent négative pour B.
burgdorferi (102).
Dans l’expérimentation de Meriläinen, deux facteurs perturbent les conditions optimales de
culture des Borrelia : d’une part, l’absence de sérum de lapin au milieu entraîne une carence en lipides
(acides gras) que les cellules bactériennes ne peuvent pas produire de novo (70) et d’autre part, l’addition
du sérum humain conduit, par l’effet bactériolytique de ses composants, au gonflement du cylindre
protoplasmique d’un certain nombre de corps ronds.
Pour Meriläinen et ses collègues, ce sont très probablement le système du complément31 ou la présence
d’anticorps dans le sérum humain qui sont responsables de ces modifications morphologiques (87).
Des corps ronds kystiques et granulaires ont été rapportés au sein de systèmes in vitro. Quelques
études cliniques ont réussi à les mettre également en évidence dans divers tissus humains infectés (92).
L’équipe du dermatologue Aberer a identifié en 1996 des borrélies de forme typique et atypique dans
des biopsies cutanées d’érythème migrant, d’acrodermatite chronique atrophiante et de sclérodermies
localisées (103). Dès 1994, Hulínská avait mentionné leur présence à l’intérieur des cellules de
Langerhans32 de la peau de malades de Lyme (104).
Ces mêmes structures furent observées en 2005 dans le tissu amygdalien cette fois, au niveau
extracellulaire par Duray dans des conditions contrôlées ex vivo (105).
Enfin, des formes atypiques extra et intracellulaires similaires à celles induites in vitro ont été
découvertes dans le cerveau, par le biais de coupes congelées de l’hippocampe et du cortex cérébral, de
trois patients atteints de neuroborréliose chronique de Lyme (confirmée pathologiquement et
sérologiquement) ainsi que d’une probable maladie d’Alzheimer (106). Miklossy et ses collègues ont
aussi remarqué une neuroinflammation locale chez ces mêmes patients. Des silhouettes similaires
adoptées par Treponema pallidum avaient été trouvées dans le cerveau de malades souffrant de parésie
générale.
Par analogie avec l’agent de la syphilis, Borrelia burgdorferi est capable de perdurer au niveau
cérébral lors d’une neuroborréliose de Lyme et d’initier puis de maintenir une inflammation chronique
et des lésions tissulaires.
Ainsi, la somme de ces deux facteurs, l’importante résistance de ces variants morphologiques et leur
localisation intracellulaire dans les neurones et les cellules gliales, tels des moyens de survie à long
terme peuvent expliquer la latence et la persistance de l’infection à Borrelia. D’autant plus qu’elles sont
susceptibles de se produire en l’absence de sa forme typique en spirale (92).
Des chercheurs ont par ailleurs constaté le retour de B. burgdorferi et B. garinii de l’état de corps rond
à la forme hélicoïdale à la fois in vitro et in vivo (102,107).
La détection et la reconnaissance des formes kystiques et granulaires, qui passent souvent inaperçues,
dans les tissus infectés paraît donc essentielle pour le diagnostic et le traitement de la borréliose.
38
Il se pourrait qu’elles favorisent également la transmission de Borrelia : l’agrégation des spirochètes
puis leur adhésion à l’épithélium intestinal des tiques initie le processus de leur dissémination jusqu’aux
glandes salivaires de l’arthropode (108).
En 2016, Sapi et ses collègues sont finalement parvenus, par diverses analyses morphologiques
et histologiques, à trouver des quantités significatives de Borrelia sous forme hélicoïdale et d’amas dans
les tissus de biopsie cutanée archivés à partir de lymphocytomes borréliens. Les caractéristiques
observées de ces agrégats présents dans des tissus cutanés humains infectés, correspondant à celles du
biofilm, confirment ainsi la formation de colonies bactériennes in vivo (109).
Par l’élaboration d’une communauté stable protégée dans une matrice, elles facilitent l’infection
persistante dans n’importe quel endroit du corps et en sont une cause fréquente33 ; à l’instar des autres
biofilms bactériens pathogènes responsables entre autres de la parodontite, l’endocardite, d’une
infection gastro-intestinale ou pulmonaire chronique (110).
En effet, le biofilm, qui apparaît au stade tardif de la maladie, conduit à la chronicité de
l’infection par l’incapacité des anticorps produits par le système immunitaire de l’hôte et des
antibiotiques de pénétrer dans ces structures (74,111).
Les données microscopiques, à contraste interférentiel et à force atomique, présentes dans l’étude
conduite par Sapi en 2016 suggèrent que les agrégats de spirochètes qui sont profondément ancrés dans
le tissu entraînent un remodelage du tissu hôte au cours de leur croissance. Ce phénomène, non encore
élucidé, doit probablement impliquer une variété de facteurs bactériens et d’enzymes chez l’hôte (109).
La découverte chez l’homme de ces structures de type agglomérat fournit un bon argument
contre « the amber theory » qui émet l’hypothèse que des spirochètes morts ou des débris de Borrelia
antigéniques34 peuvent persister dans les tissus et provoquer une inflammation chronique chez les
patients atteints de la maladie de Lyme (112,113).
Avant même la caractérisation exacte de ces conformations, des études in vivo avaient rapporté
l’existence d’une forme incultivable mais infectieuse de B. burgdorferi, qui paraissait échapper aux
traitements antibactériens les plus agressifs (114–117).
Les molécules capables de réduire la formation de biofilms ainsi que le mécanisme moléculaire
de la résistance aux antibiotiques seront abordé en détail dans la partie III, dédiée au traitement de la
borréliose. Il semblerait que l’alginate constituant la surface des biofilms ne soit pas le seul facteur de
protection des bactéries agglomérées, il doit exister d’autres composants qui confèrent une efficacité
insuffisante aux antibiotiques (109,114).
Il n’est pas étonnant que les différentes apparences de Borrelia aient été entre autres, mises en
évidence à la suite d’exposition aux antibiotiques. Elles sont également couramment induites in vitro en
utilisant des composés lysant l’enveloppe externe (enzymes lytiques) (87).
La pénicilline G, antibactérien de la famille des bêta-lactamines, s’avère être l’inducteur le plus efficace
de formes L dans l’étude menée en 1996 par V.P. Mursic (97).
Cette classe d’antibiotiques, faisant figure de traitement de choix dans la maladie de Lyme et agissant
en inhibant la synthèse de l’enveloppe bactérienne, se retrouve inefficace contre ces formes dont la paroi
cellulaire est déficiente. Cette caractéristique structurelle, qui leur permet aussi d’échapper au système
immunitaire par la disparition de protéines de surface, renforce leur pérennité au sein de l’hôte (74).
En outre, l’addition de bêta-lactamines, en particulier la pénicilline G et la ceftriaxone, dans un
milieu BSK appauvri en sérum a favorisé la transformation de Borrelia dans une autre forme, celle de
corps ronds. Les chercheurs en ont observé, au contraire, un petit nombre en présence de macrolides et
de cyclines qui sont deux autres familles d’antibiotiques très utilisées dans la prise en charge de la
borréliose (93).
Néanmoins, les cyclines ne sont pas toutes équivalentes du point de vue de leur action. La doxycycline a
notamment doublé la quantité de corps sphériques dans un milieu de culture optimisé par le médecin
américain Sapi comportant deux souches de Borrelia burgdorferi (B31 et S297) (111).
33 Les biofilms représenteraient plus de 80 % des infections microbiennes dans le corps selon les NIH américains (US
National Institutes of Health).
34 Le terme antigénique est relatif aux antigènes et leurs propriétés, c’est-à-dire la capacité de déclencher une réponse
39
Bien qu’un certain nombre d’études ait démontré l’existence de divers variants morphologiques
de Borrelia à partir d’échantillons cliniques in vivo, le rôle du pléiomorphisme dans la pathogenèse de
la Borréliose de Lyme et ses maladies associées est largement discuté (89,118).
En revanche, celui-ci reste encore à l’heure actuelle insuffisamment étudié. Il faudrait
commencer par mieux comprendre les facteurs d’induction de ces formes dans l’organisme et les
caractéristiques de chacune, avant d’étayer la capacité des borrélies à échapper au système immunitaire
de l’hôte, à diminuer leur sensibilité aux antibiotiques ou à modifier leurs mécanismes pathogènes.
Selon des biologistes finlandais, les nombreuses configurations adoptées par B. burgdorferi doivent être
considérées comme cliniquement pertinentes et influencer le développement de nouveaux protocoles de
diagnostic et de traitement (87).
L’étude des caractères phénotypiques, telle que nous venons de le faire avec la morphologie, la
taille, le nombre de flagelles par exemple, permet d’individualiser uniquement le genre et non l’espèce
de Borrelia. La nécessité d’un milieu très complexe pour sa croissance et ses possibilités métaboliques
réduites font qu’aucun caractère biochimique n’est utilisable pour identifier le complexe B. burgdorferi
sensu lato.
Ainsi, sa classification repose aujourd’hui sur des critères génomiques, en particulier sur l’estimation
du pourcentage relatif d’hybridation et de la stabilité thermique des hybrides pour rapport à une souche
de référence (119).
Ce groupe de bactéries se caractérise par la petite taille de son génome, entre 910 et 950 kpb35,
qui se compose d’un chromosome linéaire et de nombreux plasmides.
À titre d’exemple, la souche B 31 (B. burgdorferi s.s.) possède 21 plasmides dont 12 linéaires et 9
circulaires. Son chromosome contient 853 gènes qui code pour des protéines régissant la réplication de
l’ADN, la transcription, la traduction, le transport des fluides ainsi que le métabolisme énergétique (72).
Chez les bactéries, l’unique chromosome est généralement constitué d’une molécule circulaire d’ADN
bicaténaire (double brin) associée à des protéines. Ici, Borrelia s’apparente aux cellules eucaryotes avec
son ADN chromosomique linéaire.
De la même manière, les plasmides bactériens, qui sont de petites molécules d’ADN circulaire
extrachromosomique, se distinguent de ceux des Borrelia qui sont en grand nombre et à la fois linéaires
et circulaires (80).
L’organisation des gènes borréliens qui codent pour les ARN ribosomaux (ARNr) est, elle aussi,
particulière et différente des autres bactéries. Un seul gène codant l’unité 16S (rrs) se trouve à distance
d’un tandem répété des deux autres gènes, les unités 23S (rrl) et 5S (rrf) (120).
L’ADN des plasmides code essentiellement des molécules nécessaires à la survie de la cellule
dans les environnements défavorables et à sa virulence dans les systèmes in vitro et in vivo. Nous
pouvons notamment citer les protéines de surface et les enzymes permettant la résistance à divers
inhibiteurs (121). Les séquences de leurs gènes diffèrent d’une espèce de Borrelia à une autre et cela
influence leur pathogénicité respective (122).
Tel un procaryote, Borrelia utilise un mode de reproduction asexuée par division cellulaire, la
scissiparité, mais se réplique plutôt lentement (en 2 à 48 heures). Après avoir dupliqué son ADN
chromosomique et plasmidique, elle se scinde en deux afin de former deux bactéries identiques. La
division de l’enveloppe peut s’effectuer moins vite que celle du cylindre protoplasmique et donner des
formes très longues, allant de 20 à 100 μm de longueur (74).
Ultérieurement, le phénomène de conjugaison intervient en entraînant le transfert de matériel génétique
d’une bactérie donneuse vers une bactérie receveuse à l’aide de plasmides.
C’est par ce phénomène que les plasmides de résistance transmettent à d’autres borrélies des gènes leur
conférant une résistance aux antibiotiques (60).
35 Kpb signifie kilo-paire de bases : c’est l’unité de mesure d'un acide nucléique (ADN) bicaténaire qui correspond à 1000
paires de bases.
40
Par ailleurs, toutes les formes n’ont pas le même pouvoir multiplicateur. Les formes spiralées et
L stables ont la faculté de se multiplier contrairement aux corps ronds qui sont métaboliquement peu
actifs (92,98). En effet, les structures déficientes en paroi cellulaire peuvent se propager indéfiniment,
même en l’absence d’une couche rigide de peptidoglycane, mais cela n’engendrerait pas une
augmentation de leur virulence (118).
Malgré leur fonction encore peu connue, les avis divergent à propos des vésicules membranaires :
certains chercheurs pensent qu’elles ne sont pas viables et ainsi ne sont pas capables de redonner des
spirochètes mobiles (99) tandis que d’autres affirment qu’elles peuvent se multiplier et être
transmissibles, par analogie avec les bourgeons extracellulaires qui se forment à la surface des
tréponèmes (92).
En 1989, Garon et ses collègues ont suggéré que ces dernières, qui contiennent des fragments
d’ADN, pourraient être impliquées dans la protection et l’échange d’informations génétiques (94). Elles
sont supposées promouvoir la communication entre les bactéries au sein des biofilms (75) et leur rôle
dans l’initiation de processus de maladies auto-immunes, par la production de complexes immuns dans
les tissus de l’hôte, est également proposé (123). Nous aurons l’occasion d’étayer cette notion au 4.3.
Mécanismes d’échappement des pathogènes transmis par les tiques à la réponse immunitaire de l’hôte.
Quant au biofilm, nous pouvons le décrire comme un microcosme dans lequel les bactéries se
multiplient et s’organisent en une communauté structurée. Une fois que la colonisation d’une surface a
démarré, l’agrégat bactérien se développe grâce à une combinaison de division cellulaire et de
recrutement jusqu’à obtenir une forme et une taille maximale (124).
L’ensemble de ces informations suggère que, malgré leur petit génome et des capacités
biosynthétiques extrêmement limitées, les bactéries du complexe B. burgdorferi s.l. sont capables de
répondre rapidement à un environnement défavorable en induisant une perte de motilité, un changement
de morphologie et une induction rapide des protéines (99).
2.2. Agents pathogènes des principales co-infections transmises par les tiques
Les bactéries du genre Rickettsia, appartenant à l’ordre des Rickettsiales, sont des bacilles
strictement intracellulaires, c’est-à-dire parasites des cellules eucaryotes et ne se cultivent que sur
modèle animal, œufs embryonnés ou en cultures cellulaires. Elles provoquent des maladies appelées
rickettsioses qui se répartissent en trois groupes :
• le groupe boutonneux ou fièvres pourprées, abrégé par SFG (Spotted Fever Group) et le groupe
typhus entraînés par les Rickettsia de la famille des Rickettsiaceae (125)
• les ehrlichioses et anaplasmoses causées par des bactéries de la famille des Anaplasmataceae
• le typhus des broussailles dû à Orientia tsutsugamushi
Le genre Rickettsia est composé d’une grande diversité d’espèces mondialement réparties qui se
transmettent par des arthropodes : des acariens dont principalement les tiques, ou des insectes.
Sur les vingt-et-une espèces du SFG, dix-neuf sont des zoonoses36 transmises par des tiques de la famille
des Ixodidae dont notamment R. rickettsii (agent de la fièvre pourprée des montagnes Rocheuses), R.
conorii conorii (responsable de la fièvre boutonneuse méditerranéenne) ainsi que R. slovaca et R.
raoultii entre autres (à l’origine d’une Tick-borne lymphadenopathy, TIBOLA) (126).
Depuis le milieu des années 1980 au début des années 2000, le groupe des fièvres pourprées
s’est enrichi de neuf espèces ou sous-espèces de rickettsies, transmises par les tiques, identifiées à travers
le monde comme pathogènes émergents. Nous retrouvons, par exemple, R. slovaca en Europe, R. parkeri
aux États-Unis et R. helvetica, suspectée d’être pathogène pour l’homme, en Europe et en Asie (62,127).
Figure 17. Répartition géographique des rickettsies pathogènes transmises par les tiques (62)
De plus, la majorité de chacune des espèces de Rickettsia peut être transmise par plusieurs
espèces de tiques dures jouant à la fois le rôle de vecteur et de réservoir principal de la maladie. La
distribution géographique des rickettsies est alors superposable à celle de ses vecteurs (130,131).
De la même manière, l’épidémiologie des rickettsioses à tiques est également directement liée aux
caractéristiques écologiques et comportementales des vecteurs. Les conditions environnementales
impactent la répartition géographique des tiques, leur cycle biologique ainsi que leur activité.
Concernant l’homme, il n’est pas considéré comme un réservoir de rickettsie car il n’est parasité que
très occasionnellement par les tiques et n’est rickettsiémique37 que pendant de courtes périodes (62,125).
À titre d’exemple, la fièvre boutonneuse méditerranéenne (FBM) a une prévalence dans le sud
de la France de 48 pour 100 000 habitants en raison de la faible affinité pour l’homme de son vecteur,
la tique Rhipicephalus sanguineus et d’un faible taux d’infection des tiques par R. conorii conorii.
D’autres rickettsioses comme la fièvre à tique africaine sont très fréquentes en Afrique subsaharienne
où les tiques du genre Amblyomma, vectrices de R. africae s’avèrent particulièrement contaminantes
(72).
Bien que nous sachions que les tiques de la famille des Ixodidae portent plusieurs bactéries
pathogènes dont les rickettsies, peu d’études décrivent les conséquences potentielles de ces co-infections
en pathologie humaine.
En voici une, datant de 2013, où des chercheurs ont comparé le taux d’infection des tiques Ixodes ricinus
à Rickettsia sp. et B. burgdorferi s.l. en Croatie à celui retrouvé dans des biopsies cutanées prélevées au
niveau d’érythèmes migrants de patients atteints de la maladie de Lyme dans la même région
géographique, afin de déterminer si une co-infection avec Rickettsia sp. est possible chez l’homme.
Ils ont ainsi pu s’apercevoir que le taux de co-infection retrouvé chez ces patients correspondait bien
aux taux d’infection des tiques mais surtout ils ont pu signaler la présence concomitante, pour la
première fois, de B. afzelii et de R. monacensis dans la biopsie cutanée de l’une de ces patientes. Celle-
ci n’a d’ailleurs montré aucun symptôme associé à la rickettsiose (132).
37 Être rickettsiémique signifie pour un individu que son sang contient des bactéries du genre Rickettsia.
42
2.2.1.2. Bartonella sp.
De même, il est admis que chaque espèce de Bartonella est adaptée à un40 ou quelques hôtes
réservoirs au sein desquels elle établit une bactériémie intra-érythrocytaire41 pouvant persister plusieurs
mois (138,139). En effet, le pathogène est capable de pénétrer dans les hématies (à l’intérieur desquels
il se multiplie), dans les ganglions ou les cellules endothéliales vasculaires de l’hôte (dont il stimule la
prolifération) (140).
La formation d’invasome dans les cellules endothéliales, structure intracellulaire constituée d’agrégats
bactériens et notamment observée chez Bartonella quintana, rappelle celle du biofilm de Borrelia
burgdorferi et son implication dans le développement de la chronicité de la maladie (31).
Une fois à l’intérieur des cellules endothéliales et macrophagiques, les agents infectieux peuvent
empêcher leur endocytose, grâce entre autres à un système de sécrétion de type IV permettant de
modifier le métabolisme des cellules-hôtes par translocation de protéines bactériennes (141).
À l’heure actuelle, le rôle des tiques dans la transmission à l’homme de certaines espèces de
Bartonella est discuté en dépit des nombreux indices recueillis par plusieurs chercheurs depuis le début
des années 2000 (142,143).
En effet, des études scientifiques ont mis en évidence la présence d’ADN de bartonelles chez des
Ixodidae dans différents pays européens (144), en particulier dans la région Grand Est où plus de 15 %
à presque 40 % des I. ricinus collectées portaient de l’ADN de B. henselae (38,145). Nous notons que
seul ce taxon du genre Bartonella a été retrouvé dans les tiques.
38 D’après la base de données du NCBI (National Center for Biotechnology Information) sur la taxonomie,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Taxonomy/Browser (consulté le 08/02/18)
39 Hématophage signifie qui se nourrit de sang.
40 À titre d’exemple, B. quintana et B. bacilliformis ont l’homme pour seul hôte mammifère connu.
41 La bactériémie intra-érythrocytaire représente le taux de bactéries à l’intérieur des globules rouges (érythrocytes) ; plus
43
De plus, des molécules d’ADN de cette même espèce et de B. vinsonii subsp. berkhoffii ont été
prélevées dans des tiques que l’on a retirées de personnes immunocompétentes, elles aussi, infectées par
la bactérie (146). D’autres travaux ont également décelé du matériel génétique appartenant à plusieurs
espèces de Bartonella dans le sang de patients exposés aux animaux et aux piqûres de tiques (147,148).
Toutefois, aucun d’entre eux n’a réussi à isoler des bactéries vivantes chez les divers hôtes examinés et
leurs résultats ont systématiquement été remis en cause du fait de la contamination possible de l’ADN
au cours de la PCR (149).
En parallèle, les co-infections entre Bartonella et d’autres agents transmis par les tiques
rapportées chez des patients ayant été piqués par ce type d’acarien, suggèrent la co-transmission de ces
agents infectieux.
Dès 2001, une équipe de chercheurs du New-Jersey (États-Unis) ont pu mettre en évidence par PCR la
présence d’ADN spécifique de B. henselae et de Borrelia burgdorferi dans le LCR, en plus du sang
(pour l’espèce de Bartonella), de trois patients possédant des antécédents de neuroborréliose,
consécutive à des piqûres de tiques. D’autant plus, que des molécules d’ADN de cette souche de
Bartonella ont également été détectées dans des I. scapularis vivantes provenant des habitations de deux
des quatre patients.
Ici, B. henselae joue le rôle d’agent pathogène humain potentiel transmis par les tiques et de co-infectant
du système nerveux central en présence de neuroborréliose (153).
Plus tard, Berghoff publie un article en 2012 dans lequel il consigne ses observations de
médecin. Il constata que 78 % des patients atteints de la maladie de Lyme chronique étaient séropositifs
pour Bartonella henselae (31).
Longtemps uniquement considérées comme pathogènes pour le règne animal, trois espèces de cette
famille se sont révélées être à l’origine de maladies chez l’homme et ont donc été reconnues comme
pathogènes humains émergents (155,156). Les voici :
44
L’ensemble de ces affections provoque une atteinte des cellules sanguines originaires de la moelle
osseuse, en particulier les leucocytes où les bactéries se multiplient dans les vacuoles au sein de leur
cytoplasme. Les monocytes et macrophages sont notamment infectés par E. chaffeensis et les
polynucléaires neutrophiles ou granulocytes par E. ewingii et A. phagocytophilum entre autres (157).
Ces ehrlichioses et cette anaplasmose sont des zoonoses véhiculées par les tiques dures, du genre
Ixodes pour l’A. phagocytophilum et principalement du genre Amblyomma pour les Ehrlichia. Celles-ci
jouent un rôle plus restreint que dans le cas des rickettsioses, elles sont vectrices lorsque les glandes
salivaires sont infectées, mais pas hôtes car les bactéries ne sont pas transmises par voie trans-
ovarienne42. Leur distribution géographique conditionne tout de même la répartition des cas à travers le
monde, le vecteur Ixodes affectionnant les régions tempérées.
Ce sont les animaux qui occupe la place de réservoirs, ils peuvent également déclarer la maladie
(158,159).
Les trois pathologies humaines sont présentes aux États-Unis, plus globalement en Amérique
pour certaines tandis que seule l’anaplasmose granulocytique humaine (AGH) est trouvée en Europe
(72).
Figure 18. Répartition géographique des pathogènes impliqués dans les ehrlichioses et
l’anaplasmose humaines (62)
L’AGH, décrite la première fois en 1994 sur la côte est des États-Unis, a émergé en Slovénie en
1997 puis s’est propagée à plusieurs autres pays européens dont la France. Le nombre de cas, limité
pour la plupart des études, est majoritaire en Europe centrale (Slovénie) et en Scandinavie (Suède)
(160,161). Actuellement, l’AGH est une infection, dont l’épidémiologie est peu connue en France, qui
est certainement sous-diagnostiquée du fait du manque de connaissances.
Toutefois, la situation est différente aux États-Unis où l’incidence de la maladie a
progressivement augmenté depuis son obligation de déclaration en 1999. Les CDC43 américains nous
indiquent qu’elle est passée de 1,4 cas en 2000 à 6,1 cas pour un million d’habitants en 2010 mais le
taux de létalité44 reste faible (inférieur à 1 %).
En France, seule l’anaplasmose bovine causée par A. marginale est à déclaration obligatoire
malgré l’importance vétérinaire et zoonotique d’A. phagocytophilum dans nos régions tempérées (162).
42 La transmission trans-ovarienne désigne, dans ce cas, la transmission d’un agent infectieux de la tique femelle à sa
descendance.
43 AGH : www.cdc.gov/anaplasmosis/stats/
44 Le taux de létalité désigne la proportion de patients décédés suite à l’infection par l’AGH.
45
Globalement, la fréquence réelle de l’AGH chez l’homme reste probablement sous-évaluée à travers le
monde au regard des chiffres élevés de séroprévalence constatés, tant aux États-Unis avec 11 à 15 %
(163), qu’en Europe avec 2 à 28 % (160).
Par ailleurs, la découverte d’une nouvelle espèce de bactérie intracellulaire au sein de la famille
des Anaplasmataceae mérite d’être évoquée. Il s’agit de Candidatus Neoehrlichia mikurensis, isolée de
tiques et de rongeurs au Japon en 2004. Par la suite, elle fut identifiée chez différentes espèces de tiques
dont I. ricinus en Europe et chez d’autres petits rongeurs mais surtout déterminée en 2010 comme la
cause d’une infection chez un patient suédois immunodéprimé (164). La même année, cinq autres
personnes se retrouvent infectées par C. Neoehrlichia mikurensis en Allemagne, en Suisse et en
République tchèque. Plus récemment, la présence de cette bactérie fut repérée par des chercheurs de
l’INRA chez le campagnol en France, le suspectant ainsi d’être un réservoir pour cet agent (165).
En outre, plusieurs équipes de chercheurs ont rapporté, dès le début des années 1990, des cas
humains d’infections concomitantes à Ehrlichia sp. et à Borrelia burgdorferi s.s. aux États-Unis (1989
(166),1990 (167) et 1994 (168)).
En 1995, la détection par PCR de la co-infection d’E. phagoytophila avec B. burgdorferi s.s. dans les
tiques Ixodes dammini (ou I. scapularis), collectées dans la région du Midwest aux États-Unis, vient
conforter les premières découvertes (169). Elle nous indique également que les patients ayant une
maladie vectorielle à tique documentée peuvent être exposés à un risque accru d’infections causées par
d’autres micro-organismes transmis par les tiques.
Une étude, effectuée dans la même région, est allée plus loin en 1996 en démontrant que 15,8 %
des 19 patients diagnostiqués avec une HGE présentaient des signes immuno-sérologiques de co-
infection avec un ou plusieurs pathogènes différents de celui responsable de leur diagnostic primaire.
Les analyses sérologiques de l’un de ces patients étaient positives pour les trois pathologies suivantes :
HGE rebaptisée AGH, borréliose de Lyme ainsi que babésiose (maladie causée par un parasite que nous
développerons plus loin dans la thèse). Mitchell et ses collaborateurs ont ainsi prouvé que la présence
de co-infections peut participer à la variabilité des manifestations cliniques observée chez certains
patients atteints de maladies transmises par les tiques (170).
Plus récemment, une étude américaine portant sur 311 patients manifestant un érythème migrant
après une piqûre de tique a révélé que 3 à 10 % des cas (selon la méthode de détection utilisée) étaient
infectés à la fois par B. burgdorferi s.l. et Anaplasma phagocytophilum (171).
La bactérie Coxiella burnetii, unique au sein de ce genre, appartient à l’ordre des Legionellales
et à la famille des Coxiellaceae. Initialement rangée dans l’ordre des Rickettsiales, elle fut d’abord
baptisée Rickettsia burnetii en raison de sa similarité morphologique avec les Rickettsia, puis exclue par
ses nombreuses différences bactériologiques, génétiques, épidémiologiques et cliniques.
C. burnetii est une bactérie strictement intracellulaire, de structure proche des Gram-négatives
et de taille comprise entre 0,2 et 1 µm, vivant dans le phagolysosome45 des macrophages des hôtes
infectés (172).
Non seulement, le pH acide (d’environ 4,8) des sécrétions lysosomales ne la détruit pas mais favorise
sa croissance. Cette caractéristique explique l’exclusivité de sa multiplication intralysosomiale ainsi que
la phagocytose passive ne nécessitant pas de passage transmembranaire (173).
Cette bactérie revêt au microscope un aspect pléomorphique à prédominance coccobacillaire à
l’intérieur des vacuoles des cellules infectées et est capable d’adopter une forme de pseudo-spore
résistante lorsqu’elle se trouve dans le milieu extérieur.
C. burnetii engendre la coxiellose ou fièvre Q qui est une zoonose cosmopolite dont le réservoir
animal est très étendu allant des mammifères aux reptiles en passant par les oiseaux.
45 Un phagolysosome est la structure née de la fusion, au cours de la phagocytose, entre un phagosome (organite
intracellulaire contenant les corps étrangers) et un lysosome dans les macrophages, ou entre un phagosome et un granule
au sein des polynucléaires neutrophiles ; c’est le lieu de digestion des antigènes par différents composés dont le
lysozyme qui est une enzyme lytique. Les débris sont ensuite rejetés hors de la cellule par le processus d’exocytose.
46
Sa prévalence est souvent sous-évaluée, car elle n’est pas incluse dans la liste des maladies à déclaration
obligatoire de la plupart des pays, dont la France.
La fièvre Q constitue principalement un risque professionnel pour les personnes en contact avec
les animaux d’élevage46 dont les ovins, caprins et bovins. Toutefois, de plus en plus de cas sporadiques
se produisent suite au contact occasionnel avec ces animaux chez les habitants des zones urbaines ou
avec des animaux domestiques infectés tels que les chiens et les chats.
Le nom de cette pathologie « Query » fever (signifiant fièvre douteuse, sujette aux interrogations) fut
attribué par E.H. Derrick en 1937 lorsqu’il décrivit les maladies fébriles affectant les travailleurs des
abattoirs à Brisbane, dans le Queensland, en Australie (174).
L’homme s’infecte le plus fréquemment par voie respiratoire (en inhalant le micro-organisme),
lors d’un contact direct avec les animaux infectés, ou par voie digestive après absorption de produits
laitiers ou dérivés étant non ou insuffisamment pasteurisés.
La bactérie, notamment excrétée en grande quantité dans le placenta des femelles infectées au moment
de la mise à bas, peut provoquer des avortements à répétition mais aussi contaminer l’éleveur, le
vétérinaire ainsi que le fumier et l’environnement de l’élevage (175).
Ainsi, nous soulignerons le rôle secondaire des tiques dans la transmission de la fièvre Q à
l’homme et aux animaux domestiques, même si le pathogène fut détecté dans une quarantaine d’espèces
de ce type d’acarien (174,175).
Du fait de sa grande résistance dans l’environnement, celui-ci peut persister à une concentration élevée
durant plusieurs mois dans les déjections de tiques, entre autres et entraîner une contamination indirecte.
Par ailleurs, des chercheurs ont décrit des bactéries proches de C. burnetii, semblant de nature
endosymbiotique, chez de nombreuses espèces de tiques (176).
Néanmoins, des cas humains de coxiellose, suspectés pour certains d’entre eux d’avoir été
transmis par des tiques, ont été identifiés lors de co-infections avec Francisella tularensis (l’agent causal
de la tularémie) ou avec chacune des trois espèces de rickettsies suivantes : R. conorii, R. slovaca et R.
africae (177,178).
Ces données complexifient notre compréhension de sa place en pathologie humaine et de l’implication
des tiques dans le développement de la maladie.
La bactérie F. tularensis est un coccobacille aérobie à Gram négatif de 0,2 µm de large et 0,7 µm
de long, qui appartient à la famille des Francisellaceae ne possédant que le genre Francisella, sous
l’ordre des Thiotrichales. Elle est intracellulaire, chez les êtres vivants, ce qui lui permet de survivre
dans les cellules du système réticulo-histiocytaire47, à l’abri des mécanismes de défense de l’hôte (179).
La formation d’une capsule sur sa surface contribue également à sa virulence.
F. tularensis est l’un des taxons responsables de la tularémie, une zoonose presque
exclusivement rencontrée dans l’hémisphère Nord car elle résiste mal aux températures supérieures à
0 °C dans le milieu extérieur.
Deux de ses sous-espèces sont reconnues pathogènes pour l’homme, il s’agit, pour la plus
virulente, de F. tularensis subsp. tularensis (biovar d’Amérique du Nord essentiellement) et de F.
tularensis subsp. holarctica (biovar eurasien et américain), moins agressive (180).
Seule F. tularensis tularensis est définie comme un agent biologique de classe 3 (pathogène hautement
infectieux), la sous-espèce circulant en Europe appartient à la classe 2.
Maladie décrite par un médecin japonais en 1837 et germe isolé chez un écureuil dans le comté de Tulare
(en Californie), nommé Bacterium tularense en 1912, le premier cas humain de tularémie est rapporté
en 1914.
46 Les personnes exposées au risque de fièvre Q sont les agriculteurs, les vétérinaires, les travailleurs des abattoirs, les
personnes en contact avec les produits laitiers et le personnel de laboratoire effectuant la culture de Coxiella burnetii.
47 Aussi désignées sous le terme de système réticulo-endothélial, ce sont l’ensemble des cellules issues de la lignée des
monocytes, c’est-à-dire les phagocytes mononucléés : monocytes, macrophages et cellules dendritiques myéloïdes.
47
Ce n’est qu’en 1924 que les chercheurs Parker, Spencer et Francis démontrent le rôle des tiques dans la
transmission de la tularémie.
Les voies de contamination de l’homme sont nombreuses mais le passage percutané est le plus
fréquent : par contact direct avec les tissus d’un animal infecté vivant ou mort et les objets contaminés,
ou de manière indirecte par piqûre d’arthropodes (181).
La bactérie, invasive et résistante, est, en effet, capable de traverser la peau saine et de rester viable
durant une longue période, à 0 °C ou à des températures inférieures, dans les cadavres d’animaux, le sol
et l’eau (182). La transmission se fait plus rarement par inhalation d’aérosols infectieux ou par ingestion
de viande infectée.
Les cas sont généralement isolés, aussi bien chez l’homme que chez l’animal, mais il peut parfois arriver
qu’ils soient groupés. Ils ne sont heureusement que rarement mortels et l’infection naturelle est
immunisante.
Les biovars de F. tularensis sont à même d’infecter une grande diversité d’espèces animales
sauvages ou domestiques dont les rongeurs et les lagomorphes (lièvres, lapins) qui constituent le
réservoir principal de la maladie. Cette dernière se transmet entre animaux par des tiques dures et des
insectes tels que les taons, les puces et les moustiques.
À travers le monde, de nombreuses espèces de tiques, jouant à la fois le rôle de vecteur et de
réservoir de l’agent, sont impliquées dans l’inoculation humaine de la tularémie à hauteur de 15 à 20 %
dans les pays d’Europe centrale, du Nord et de l’Asie et de 50 % aux États-Unis (183). Ainsi, la majorité
des cas retrouvés chez l’homme se manifestent essentiellement au cours de l’été et en hiver, en lien avec
la période d’activité des tiques et de la chasse.
Certes, les sous-espèces de Francisella tularensis ne représentent qu’une faible partie des
pathogènes présents dans les tiques, généralement autour de 1 % en France, jusqu’à 1,6 % en Allemagne
(184,185). Toutefois, il peut exister des disparités dans leur répartition au sein de l’Europe.
Une étude, effectuée sur des tiques collectées en 2009 dans les différentes régions de Biélorussie, nous
le montre en rapportant que quelques sites de deux d’entre elles (régions de Minsk et de Gomel)
constituent de véritables foyers infectieux pour A. phagocytophilum (12,5-17,2 %), F. tularensis ssp.
(5,5 %) et C. burnetii (9,1 %) (186).
La focalité de ces taux de prévalence suggère que des endroits, comme ceux-ci, abritent des cycles
zoonotiques bien établis pour ces pathogènes, ce qui devrait conduire à les inclure dans de futures études
de surveillance.
En outre, de récentes découvertes nous mentionnent l’existence d’endosymbiotes de genre Francisella
associés à des tiques Dermacentor spp. en Bulgarie, au Portugal et en Hongrie. Leur importante
variabilité génétique soulève des incertitudes quant à leur potentiel pathogène ainsi qu’au nombre de
variants circulants dans ces acariens en Europe (187).
Inscrite sur la liste des maladies à déclaration obligatoire depuis 2002, nous notons que la
tularémie semble être à la hausse ces dernières années avec une centaine de patients identifiés en France
durant l’année 201648. L’ensemble du territoire français est touché, en particulier les zones humides du
Centre ouest et du Nord de l’hexagone.
Les tiques sont également vectrices de parasites tels que Babesia et Theileria. Nous allons
uniquement nous intéresser aux piroplasmes appartenant au genre Babesia ; Theileria ayant
essentiellement un impact économique en santé vétérinaire.
48 http://invs.santepubliquefrance.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/Zoonoses/Tularemie/Donnees-
epidemiologiques/Tularemie-Donnees-epidemiologiques-2016
49 Babesia sp. appartiennent au phylum Apicomplexa avec l’agent du paludisme (Plasmodium sp.) mais aussi de la
La prévalence de Babesia dans les tiques est comprise entre 5 et 20 % en Europe (190,191), elle
est parfois plus élevée aux États-Unis (192).
La babésiose humaine peut également se transmettre, mais plus rarement, par transfusion de sang
contaminé (193) et par voie transplacentaire ou périnatale (194). Ces autres modes de transmission,
insuffisamment documentés en Europe, apparaissent préoccupants dans certains États des États-Unis,
principalement pour les transfusions sanguines (195).
En dehors des piroplasmoses bovines, équines et des animaux de compagnie, deux espèces
zoonotiques de Babesia sont reconnues depuis longtemps : B. divergens, en Europe, transmis par I.
ricinus et B. microti, majoritairement aux États-Unis mais aussi retrouvée en Europe, transmis par I.
scapularis (196–198).
Les deux taxons se différencient par leurs hôtes ainsi que par leur sévérité. B. divergens, dont le réservoir
repose sur les bovins, peut avoir de sévères conséquences sur la santé humaine, en particulier chez les
immuno-déprimés (environ 84 %) avec 42 % de mortalité tandis que B. microti, plus fréquent, est
présent chez les rongeurs et entraîne habituellement une affection asymptomatique mais pouvant être
mortelle dans 5 à 20 % des cas (188).
Toutefois, les cas de babésiose humaine en Europe dus à Babesia sp. restent rares, ils sont
actuellement de l’ordre d’une cinquantaine environ (195). Jusqu’alors uniquement trouvée chez les
immunodéprimés, des cas ont récemment été décrits chez des patients non splénectomisés en France
(199).
À l’image des autres agents infectieux transmis par les tiques, on découvre, grâce aux progrès
de la technicité moléculaire, un certain nombre d’autres espèces potentiellement pathogènes pour
l’homme (200,201).
C’est le cas, par exemple, de B. venatorum, anciennement nommée Babesia sp. EU1, pour lequel on
enregistre depuis 2003 de plus en plus de cas humains européens (202,203), coïncidant avec sa détection
plus fréquente dans les I. ricinus et les ruminants sauvages tels que les chevreuils en zone forestière
périurbaine (204,205). Cette particularité constatée par les chercheurs démontre l’expansion de son aire
de répartition (206).
Concernant la fréquence de la babésiose chez l’homme, des microbiologistes allemands ont mis
en évidence à la fin des années 1990 des séroprévalences humaines moyennes de 5,4 % et de 3,6 %,
respectivement pour B. microti et B. divergens dans le centre-ouest de l’Allemagne. La population
étudiée se voulait assez représentative de la population générale avec des donneurs de sang sains, des
patients atteints de la borréliose de Lyme (souffrant d’un érythème migrant), certains asymptomatiques
mais possédant une sérologie de borréliose positive, d’autres ayant des antécédents de piqûre de tique,
etc.
Ainsi, les résultats qu’ils ont obtenus montrèrent non seulement que les infections à Babesia
dans la population humaine allemande sont plus fréquentes qu’ils ne le pensaient auparavant mais ils
fournirent également des preuves d’infections concomitantes avec les espèces Borrelia burgdorferi et
Babesia chez les humains exposés aux tiques (207).
D’autres recherches effectuées au nord-ouest de la Pologne sont venues confirmer cette propriété en
rapportant que presque 1 % des tiques récoltées étaient co-infectées à Babesia microti et Borrelia
burgdorferi sensu lato (208). De même, qu’environ 4 % le furent à deux ou trois pathogènes
simultanément dont Anaplasma phagocytophilum qui s’ajoute aux deux micro-organismes précédents
(190).
50 La transmission trans-stadiale se définit par la transmission d’un agent infectieux d’une stase de tique à une autre au cours
de la mue. La stase désignant chaque étape de développement d’une tique (larve, nymphe ou adulte).
49
En 2005, une étude française observa que pratiquement 21 % des tiques examinées
transportaient Babesia et que presque 8 % d’entre elles étaient co-infectées par au moins deux
pathogènes parmi Babesia sp., Bartonella sp. et B. burgdorferi sensu lato. Un seul spécimen comportait
les trois microbes (191).
La diversité de virus transportés par les tiques est telle qu’à l’heure actuelle, elle n’est pas
entièrement connue. Toutefois, de nombreux agents viraux furent isolés de ces arthropodes et certains
d’entre eux infectent l’homme et les animaux domestiques (211).
Les deux arbovirus les plus fréquemment impliqués en pathologie humaine sont le virus de
l’encéphalite à tique (Tick-borne encephalitis virus, TBEV) et celui de la fièvre hémorragique de
Crimée-Congo (Crimean–Congo hemorrhagic fever virus, CCHFV).
Ce dernier est un Nairovirus enzootique51 dans les Balkans, le sud de la Russie, dans plusieurs pays du
Moyen-Orient et d’Afrique subsaharienne ainsi que dans l’ouest de la Chine. Il entraîne la CCHF qui se
caractérise par des poussées épidémiques estivales potentiellement sévères chez l’homme,
essentiellement à la suite de piqûres de tiques. Elle présente un risque d’infection émergente, en
particulier dans les zones où sa tique vectrice majeure, Hyalomma marginatum, est détectée (212).
Par la suite, j’ai décidé de me concentrer sur le virus à l’origine de l’encéphalite à tique, qui est
le plus important en termes de santé publique en Europe, dans le but de prioriser nos connaissances sur
les maladies vectorielles à tiques (MVT) (213).
Le TBEV, membre du genre Flavivirus de la famille des Flaviviridae, est responsable de la plus
importante maladie neurologique transmise par les tiques Ixodes en Europe et en Asie avec plusieurs
milliers de cas humains par an (214), dont une centaine tout de même en France, majoritairement en
Alsace, depuis la fin des années 1960 (215). L’encéphalite à transmission vectorielle est alors devenue
une pathologie à déclaration obligatoire au niveau de l’Union européenne en 2012 (216).
Le virus de l’encéphalite à tique comporte trois sous-types que l’on a nommé en fonction de
leur répartition géographique, dépendant elle-même de la distribution de leur vecteur.
Il existe le sous-type européen, transmis par I. ricinus ainsi que le sibérien et l’extrême-oriental (le plus
sévère) qui sont vectorisés par I. persulcatus (214).
Des équipes de chercheurs ont constaté une importante variabilité de leur séroprévalence chez l’homme,
considéré comme un hôte accidentel, selon son lieu d’habitat. En 2008, elle était de 5,5 % en France et
dépassait les 25 % chez les personnes les plus exposées dans les pays endémiques de l’Europe de l’Est
en 1995 (217,218). Ces chiffres, qui peuvent être importants suggèrent que l’infection est en partie
asymptomatique.
Par comparaison, la prévalence du TBEV dans les I. ricinus est plus faible et oscille entre 0,11
et 1,22 % selon les pays européens, les zones étudiées et les stases de tiques analysées (219,220).
51 Le terme « enzootique » désigne un agent infectieux ou une maladie affectant l’animal dont l’incidence reste relativement
stable au cours du temps dans une région géographique donnée. C’est l’équivalent animal du mot « endémique ».
50
Pourtant, les tiques constituent le principal réservoir du virus, avec les rongeurs (221). En effet, dès
qu’elles acquièrent le virus, principalement par d’autres tiques lors d’un co-repas52 sur un hôte vertébré
ou directement si celui-ci est en phase de virémie, elles restent ensuite infectées toute leur vie.
On comprend que l’infection humaine est saisonnière avec un pic de fréquence au printemps et en été,
lié à l’activité des tiques vectrices et à celle des hommes en plein air.
Par ailleurs, l’homme peut aussi se contaminer par l’ingestion de produits lactés consommés crus
(fromages, lait) provenant d’animaux domestiques infectés (222).
De la même façon qu’avec les autres MVT, nous retrouvons le virus de l’encéphalite à tique
également impliqué dans les co-infections au sein des tiques.
Une étude de 1993 rapporte par exemple le cas d’un finlandais de 38 ans ayant succombé à une double
infection par le TBEV et par Borrelia burgdoferi, tous deux endémiques dans la région. Au vu du type
d’atteintes retrouvées chez ce patient, les chercheurs ont plutôt attribué au TBEV la cause des dommages
les plus graves. Par rapport à leurs observations habituelles chez les patients finlandais infectés par le
virus, ils suggérèrent que la co-infection, dans ce cas, avait pu contribuer à la mort du malade (223).
Quelques années plus tard, une autre équipe de chercheurs allemands proposèrent que
l’encéphalite à tique, la babésiose humaine et l’AGH soient toujours considérées par les médecins
européens dans le diagnostic différentiel de la maladie fébrile aiguë faisant suite à une piqûre de tique
(224).
Les cas sporadiques rapportés en France nous montrent que l’Europe de l’Ouest n’est pas épargnée par
l’encéphalite à tique (TBE) (225). Il semblerait que les chiens s’ajoutent aux hôtes accidentels du virus
car l’un d’entre eux séropositif fut retrouvé en Belgique en 2011 (226).
Des chercheurs se sont intéressés aussi aux éléments favorisant l’augmentation de l’incidence
de la TBE en Europe, en particulier centrale et orientale. Ils se sont aperçus que le nombre de cas doublés
en 1993 s’expliquait principalement par les changements environnementaux et socio-économiques
associés à la fin du régime communiste. D’une part, l’abondance des tiques infectées s’était accentuée
à cette période et d’autre part le contact entre ces tiques et les habitants fut amplifié par leur attirance
plus prononcée pour les activités de loisirs en plein air mais aussi pour la récolte de champignons ou
autres produits forestiers sauvages potentiellement commercialisables.
D’autre part, l’augmentation du chômage en 2009 avait engendré une élévation soudaine du
risque car elle s’était accompagnée d’une diminution de la résistance des personnes face à l’infection en
raison du stress, d’une réduction de l’adoption de la vaccination coûteuse ainsi que des autres paramètres
évoqués précédemment.
Ainsi, un faible statut économique a été identifié comme un facteur de risque important d’infection à
l’encéphalite à tique dans certains pays d’Europe (227).
Les tiques (sous-ordre Ixodida) sont des arthropodes hématophages, ectoparasites de vertébrés.
Elles appartiennent à l'embranchement des arthropodes, caractérisés par la présence d’un exosquelette
et d’appendices articulés (pattes, antennes, mandibules, chélicères, etc.).
52 co-repas (co-feeding en anglais) désigne le gorgement simultané de tiques accrochées sur un même hôte. La transmission
aux autres tiques d’un agent infectieux porté par l’une d’entres elles peut se produire directement même si l’hôte n’est pas
infecté par ce pathogène.
51
Nous retrouvons, chez les acariens, les deux parties caractéristiques du corps des Arachnides
qui ont fusionné : un prosoma (ou céphalothorax) antérieur et un opisthosome postérieur. Ils se divisent
eux-mêmes en deux ordres, la tique fait partie de celui des Parasitiformes.
On dénombre dans les 900 espèces de tiques dans l’un de ses sous-ordres : les Ixodida. Environ
700 sont rattachées à la famille des Ixodidae (tiques dites « dures »), presque 200 dans la famille des
Argasidae (tiques dites « molles ») et une seule, Nuttalliella namaqua, appartient à la famille des
Nuttalliellidae, se caractérisant par une morphologie intermédiaire entre les tiques molles et les tiques
dures (228) (Figure 19).
Figure 19. Classification des tiques molles et dures, d’après Nathalie Boulanger (228)
52
3.2. Morphologie des tiques
Figure 20. Pièces buccales de la tique I. scapularis par microscopie électronique à balayage
Les deux palpes écartés montrent les deux chélicères supérieures et l'hypostome inférieur qui
entourent la cavité buccale (229)
Les tiques sont des acariens de grande taille ayant un corps divisé en deux parties : le capitulum
ou gnathosome (Figure 21), qui porte notamment les pièces buccales (Figure 20) et l’idiosome, sur
lequel sont fixées les pattes.
Comme les autres arachnides, les tiques (du moins les nymphes et les adultes) possèdent quatre paires
de pattes et les deux chélicères s’adaptent à son régime alimentaire. La présence d’un rostre, porté par
le capitulum, traduit son mode de vie hématophage. Il se compose d’une paire de chélicères et d’un
hypostome qui sont capables de pénétrer dans les tissus de l’hôte vertébré.
53
L’idiosome comporte en face ventrale, l’anus et le pore génital (ou gonopore) chez les adultes
ainsi que le stigmate, orifice où débouche le système respiratoire des tiques, qui est visible de chaque
côté. Il est recouvert en quasi-totalité d’une cuticule extensible qui permet sa dilatation lors du repas
sanguin (Figure 21).
Pour les tiques dures, il est l’un des points de différenciation entre le mâle et la femelle. Chez le mâle
qui absorbe peu ou pas de sang, une structure rigide indéformable, appelée le scutum, couvre l’ensemble
de la face dorsale de son idiosome ; ne permettant ainsi qu’une légère dilatation dorso-ventrale. Chez la
femelle, par contre, ce scutum n’occupe qu’une petite partie de la base du capitulum et de la face dorsale
(228).
Quant au tégument des tiques molles, il est rugueux et extensible sur l’ensemble du corps, ce
qui leur vaut leur appellation. Leur idiosome ne possède pas de scutum (231).
De plus, nous ne retrouvons pas ce dimorphisme sexuel marqué chez les tiques molles. Le mâle et la
femelle adultes se distinguent néanmoins par la forme de leur orifice génital.
La position du capitulum diffère également entre les tiques dures et molles, ces dernières l’ont situé en
face ventrale au lieu d’être antérieur au corps chez les Ixodidae (232).
Sur la Figure 22, nous avons l’exemple de l’adulte femelle Ixodes ricinus, présentant les
caractéristiques communes aux tiques dures. Celles-ci sont toutefois accompagnées de quelques
spécificités anatomiques telles qu’un rostre plus long que large (longirostre) et arrondi à l’apex. Elles
ne possèdent ni yeux (ou ocelles), ni plaques ventrales chitinisées53. Appartenant au groupe des
Prostriata, son sillon anal contourne l’anus par l’avant.
Les organes sensoriels de la tique favorisent la recherche d’un hôte et lui permettent notamment
d’évaluer les conditions climatiques. Ils comprennent une paire de pédipalpes fixées au niveau du
capitulum, des soies distribuées sur l’ensemble du corps et un organe très sensible, l’organe de Haller.
Ce dernier leur permet de repérer leur hôte par la détection du CO₂ qu’il émet ainsi que de la chaleur et
des métabolites qu’il dégage. Il se situe au bout de la première paire de patte, expliquant que la tique
étende et bouge ces pattes lorsqu’elle est à l’affût (228).
53 Une structure chitinisée est formée de chitine, principal élément constituant le tégument de l’arthropode.
54
Figure 23. Organe de Haller
Ses organes internes sont composés d’un tube digestif ramifié, de deux glandes salivaires
s’abouchant dans le rostre, et d’organes sexuels. L’ensemble des organes internes baigne dans un liquide
circulatoire, l’hémolymphe (233).
Les tiques ont la particularité de présenter trois stases54, c’est-à-dire trois étapes de
développement séparées par des métamorphoses : la larve, la nymphe et l’adulte mâle ou femelle.
À ce propos, nous notons une différence entre les tiques molles et dures. Une même stase possède
plusieurs stades séparés les uns des autres par des mues de croissance pour les nymphes de tiques molles
tandis que les trois stases sont équivalentes à trois stades chez les tiques dures.
54Le terme « stase » se différencie de « stade » par la présence d’une métamorphose au moment de la mue de l’arthropode qui
change son aspect en plus de sa croissance. En effet, le stade fait référence à la forme prise par l’acarien après des mues
successives sans métamorphose.
55
Quant à la nymphe, elle se différencie de l’adulte femelle par l’absence de pore génital et d’aires
poreuses pour les espèces qui en sont pourvues. La femelle, ou stase mature, devient ovoïde une fois
gorgée de sang et peut atteindre jusqu’à dix fois sa taille à jeun (228).
Les Ixodidés (ou tiques dures) sont présentes dans presque toutes les régions du globe, certains
genres comme Ixodes et Dermacentor sont plus fréquents dans les zones froides et tempérées, tandis
que d’autres comme Hyalomma ou Amblyomma se trouvent davantage dans les zones chaudes ou
intertropicales.
Le genre Ixodes est celui qui compte le plus grand nombre d’espèces parmi les tiques dures. Nous allons
nous intéresser plus particulièrement à la tique Ixodes ricinus sensu stricto, qui est le vecteur le plus
répandu, en Europe, des espèces bactériennes à l’origine de la borréliose de Lyme et maladies
apparentées (228).
Comme nous l’avons exposé précédemment, les tiques de cette espèce ont une importance
majeure en santé humaine et animale. Elles sont aussi impliquées dans la transmission d’autres agents
bactériens, parasitaires et viraux dont l’encéphalite à tique, l’anaplasmose et la babébiose.
Plus largement, les espèces du complexe Ixodes ricinus, réparties sur tous les continents, sont largement
représentées dans les régions tempérées de l’Hémisphère Nord, et parasitent la gamme d’hôtes la plus
étendue, y compris l’homme (Figure 26).
Ce complexe regroupe au total 14 taxons. Les espèces majeures impliquées dans la transmission des
différents agents infectieux cités plus haut sont Ixodes scapularis en Amérique du Nord, Ixodes pacificus
à l’Ouest des États-Unis, Ixodes persulcatus en Europe de l’Est et en Asie (236) et plus récemment
Ixodes inopinatus dans les zones sèches de la région méditerranéenne (237).
En Europe, Ixodes ricinus s.s. est la tique la plus fréquemment rencontrée. Sa distribution
géographique s’étend du nord vers le sud entre les latitudes 65 °N (Islande) et 39 °N (sud de l’Italie),
ainsi qu’en Afrique du Nord (Tunisie, Algérie, Maroc) et de l’ouest vers l’est depuis le Portugal jusqu’en
Russie (238).
56
Figure 26. Répartition géographique des espèces de tiques du genre Ixodes principalement
impliquées dans la transmission de Borrelia sp. (235)
La Figure 27 ci-dessous nous donne un aperçu de l’extension d’I. ricinus à travers l’Europe en 2018
(239). Nous pouvons comparer son évolution avec la Figure 27, placée en annexe, montrant la répartition
en Europe de la tique I. ricinus en 2013 (236).
57
3.3.1. Cycle de développement d’Ixodes ricinus
Les cycles biologiques des tiques varient selon le nombre d’hôtes nécessaires à leur croissance.
Nous nous intéresserons ici au cycle de vie des tiques I. ricinus, qui se définit comme parasitaire
triphasique, impliquant trois hôtes, au cours duquel les tiques tombent au sol entre chacune des trois
stases, et se nourrissent sur un nouvel hôte à chaque fois (Figure 28).
Ce cycle s’effectue, de la ponte des œufs à l’âge adulte, en milieu extérieur ouvert comme les
forêts et prairies par exemple, d’où le nom de tique exophile (231). Sa durée moyenne, de 2 à 3 ans dans
la nature, est influencée par des périodes plus ou moins longues de diapause55 pour chaque stase de
tique, en plus des phases de recherche d’hôte pour se nourrir. Leur métabolisme y est maintenu à un
niveau minimal.
Il se compose d’une alternance de phases de vie dites « libres » durant lesquelles ont lieu les
métamorphoses, la ponte et l’incubation des œufs avec des phases parasitaires où les tiques effectuent
leur repas sanguin.
Ces phases libres, considérées comme des diapauses morphogénétiques, s’étalent sur environ un mois.
Elles peuvent également s’accompagner de diapauses comportementales qui se caractérisent par une
forte diminution d’activité métabolique des tiques lors de conditions météorologiques défavorables
telles qu’une température trop basse ou trop élevée et un degré d’humidité insuffisant (228).
Quant aux phases parasitaires, elles durent chacune plusieurs jours. Ainsi, les tiques, qui peuvent
survivre plusieurs années dans leur biotope, passent la plus grande partie de leur existence à l’état libre.
Figure 28. Cycle de vie de la tique du genre Ixodes (modifié d’après Gray et Nernario) (234)
Le cycle de développement des tiques commence lorsque les larves disséminées dans le milieu
extérieur trouvent un hôte et se nourrissent pendant une période variant de 3 à 5 jours. Elles se déplacent
peu et s’accrochent à un hôte lorsque celui-ci passe à leur portée, c’est ce que l’on appelle la « chasse à
l’affût » (Figure 29). Comme nous l’avons vu précédemment, ce sont ses organes sensoriels (pédipalpes,
organe de Haller) qui permettent à la tique de repérer son hôte vertébré.
55 Les diapauses peuvent être de deux ordres : développementale ou morphogénétique et comportementale. La première est
une phase génétiquement déterminée dans le développement de l’acarien et la deuxième correspond à une période de
dormance des tiques en fonction des conditions climatiques.
58
Une fois leur repas sanguin effectué, elles se détachent, tombent au sol et se métamorphosent
en nymphes. Celles-ci grimpent sur la végétation basse et attendent « à l’affût » le passage d’un nouvel
hôte. Elles se gorgent également en 3 à 5 jours. Après être retombée au sol, la nymphe se transforme en
un individu adulte, mâle ou femelle. Comme les nymphes, les femelles se mettent à la recherche d’un
hôte.
La rencontre et la fécondation entre mâle et femelle ont lieu soit sur le sol, soit sur l’hôte. Le mâle I.
ricinus ne se gorge pas, mais peut féconder plusieurs femelles avant de mourir et la femelle ne se gorge
totalement, c’est-à-dire en 6 à 8 jours, que lorsqu’elle a été fécondée. À réplétion, elle se détache, tombe
au sol, cherche un endroit favorable pour y pondre ses 2000 à 3000 œufs, puis meurt. Les œufs éclosent
et donnent des larves qui, à peine quelques jours plus tard, sont capables de se gorger sur un nouvel hôte
(228).
D’une manière générale, on peut dire que la densité des tiques est autant liée aux cycles
saisonniers qu’à la diversité des hôtes. Le climat et l’altitude, influençant la végétation, la température
et l’hygrométrie, sont les facteurs prépondérants dans la dynamique des populations de tiques (240).
Ixodes ricinus s.s. est une espèce très sensible aux conditions climatiques. Elle se développe
principalement dans des régions relativement humides où la végétation est assez abondante et vit
essentiellement dans les forêts de feuillus, les sous-bois, les prairies et pâturages (241). Toutefois, elle
se rencontre également dans les zones boisées péri-urbaines, les parcs et jardins en ville (242).
En France, I. ricinus est présente sur la quasi-totalité du territoire, plus rarement dans les
biotopes très secs comme le bassin méditerranéen où elle est remplacée par une autre espèce, I.
inopinatus, comme nous l’avons dit plus haut. En revanche, on ne la trouve pas dans des zones situées
à une altitude supérieure à 1200-1500 mètres, voire 1700 mètres pour les Pyrénées.
I. ricinus affectionne les températures comprises entre 7 et 25 °C, et est quasiment inactive à des
températures inférieures ou lorsque la chaleur intense est accompagnée d’une hygrométrie basse. Elle a
notamment besoin d’une humidité de plus de 80 % pour se développer de façon optimale (54,243).
Ces facteurs abiotiques influent donc sur la période d’activité d’I. ricinus, qui est généralement
bimodale (printemps et automne) en Europe continentale, parfois même unimodale (été) dans les îles
britanniques. Cette activité saisonnière varie aussi selon les régions. En France, par exemple, notamment
en Auvergne, on observe généralement, un pic d’activité au printemps et un plus petit en automne. Dans
la région Midi-Pyrénées par contre, l’activité des tiques se prolonge en hiver et est très nettement ralentie
par les étés chauds (228).
56 http://www.biopix.dk/skovflaat-ixodes-ricinus_photo-35842.aspx
59
De même, la végétation influence de façon indirecte le cycle de développement des tiques, qui
lorsqu’elle est dense, crée un microclimat favorisant une température et une humidité favorables à leur
croissance. C’est également elle qui va conditionner la présence et la hauteur des herbes hautes sur
lesquelles elles vont se positionner pour leur « chasse à l’affût ».
Des études ont montré que même certains habitats, au départ peu favorables aux tiques, comme les zones
séparant les forêts des pâturages, deviennent désormais des lieux qui leur sont particulièrement propices
car ils correspondent à des lieux de rencontre privilégiés entre leurs différents hôtes (241).
Les communautés d’hôtes sont donc des facteurs interférant aussi sur la présence et l’abondance
des tiques. D’autres travaux de recherche remarquèrent qu’en partant du principe que les tiques
possèdent une faible capacité à se déplacer, la réussite de la rencontre entre une tique et son hôte sera
fortement déterminée par la densité de ces derniers (244).
Cependant, cette relation semble moins évidente lorsque l’on a affaire à des tiques ubiquistes, à l’image
du complexe d’espèces Ixodes ricinus. Celui-ci a, en effet, la capacité d’infester une gamme très large
et variée d’hôtes regroupant plus de 300 espèces d’animaux allant des mammifères de petites et grande
taille, aux oiseaux et reptiles. Bien qu’ayant une préférence pour certaines espèces d’hôtes, son cycle de
développement ne sera alors pas interrompu si l’hôte recherché est absent.
Le schéma ci-dessous nous montre la diversité des hôtes préférentiels d’I. ricinus selon les stases
de son développement.
Figure 30. Hôtes préférentiels d’I. ricinus à chacune de ses stases (234)
60
Les tiques I. ricinus possèdent un cycle télotrope, caractérisé par une ubiquité des larves et des
nymphes qui n’ont pas de préférences trophiques particulières et une sélectivité des adultes pour les
grands mammifères (cerfs, chevreuils, sangliers, etc.). Il a, par ailleurs, été prouvé que la présence de
ces derniers influence fortement la densité des tiques (245).
Selon les communautés d’hôtes, la dissémination des tiques sera susceptible de varier. Les petits
mammifères (rongeurs, campagnols, lapins, hérissons, etc.) se déplacent peu, contrairement aux
chevreuils parcourant de grandes distances et aux oiseaux qui peuvent disperser certaines tiques sur des
distances parfois encore plus importantes (246).
En parallèle, le complexe B. burgdorferi sensu lato peut être retrouvé chez de nombreux
animaux sauvages ou domestiques. D’une part, les rongeurs et les oiseaux constituent des réservoirs
pour ces bactéries et d’autre part, les cervidés, qui figurent parmi les hôtes préférentiels des tiques
adultes, sont qualifiés de mauvais réservoirs pour le complexe bactérien.
Plusieurs études ont été réalisées à partir du dénombrement de cas de maladies transmises par
les tiques et de la recherche des facteurs influençant ce risque. Parmi ceux-ci, elles ont exposé l’impact
des conditions environnementales et d’autres paramètres liés notamment au comportement des hôtes
(247). Le tableau (Annexe 3) rassemble les principaux facteurs que nous allons aborder, qui sont
responsables de modifications d’abondance et de distribution des tiques en Europe (236).
Nous nous intéresserons ici au complexe d’interactions entre le changement climatique, la
modification des communautés d’hôtes et leur comportement favorisant les contacts avec les tiques.
Les changements climatiques jouent un rôle prépondérant dans les modifications observées sur
l’abondance de nombreuses espèces de tiques, sur leur distribution et les agents infectieux qu’elles
transmettent (248).
Ils sont à l’origine de variations de température et d’hygrométrie qui ont des effets à la fois indirects sur
la végétation ou l’abondance et la diversité des hôtes et directs sur la survie des tiques par exemple (249–
251).
Dans le cas de la maladie de Lyme, une étude récente a montré par exemple que les tiques I.
ricinus infectées par Borrelia burgdorferi s.l. survivaient mieux aux conditions stressantes de
température et d’hygrométrie que les tiques non infectées (252). Cette observation faisait suite à la mise
en évidence entre 1999 et 2005 d’une augmentation significative de la prévalence des bactéries chez les
tiques sur un site en Suisse où la température avait augmenté de 1,5 °C.
Par ailleurs, d’autres travaux ont signalé l’émergence des maladies à tiques dans certaines régions
septentrionales et en altitude (253) mais aussi parfois leur disparition de régions situées plus au sud.
L’impact réel du réchauffement climatique sur la présence des tiques reste, par conséquent, difficile à
prévoir car on ne connaît pas encore bien la capacité qu’ont les tiques à s’adapter à celui-ci (248,254).
Nous avons vu dans un chapitre précédent, le rôle majeur joué par les communautés d’hôtes
dans la transmission des maladies à tiques. Toute modification de ce facteur va donc avoir une influence
prépondérante sur l’augmentation des cas.
Ainsi la variation de l’abondance des chevreuils (Capreolus capreolus), grands ongulés majeurs en
Europe de l’Ouest et hôtes fréquents d’Ixodes ricinus adultes, entraîne généralement une modification
du risque d’exposition aux pathogènes portés par les tiques (255,256).
On a observé, en effet, que la prolifération des cervidés permet, dans certaines régions où le
complexe I. ricinus sévit, de faciliter l’installation et l’augmentation de certaines affections comme la
borréliose, l’anaplasmose humaine, l’encéphalite à tique ou encore la babésiose en amplifiant
considérablement la population de tiques vectrices de ces agents infectieux (257).
Le cas du tamia de Sibérie (Tamias sibiricus barberi), un rongeur introduit dans les forêts
européennes, notamment en forêt de Sénart a permis à la borréliose de Lyme de trouver un nouveau
réservoir sur lequel les tiques et les pathogènes prolifèrent (258).
De même, la distribution et l’abondance de certaines catégories d’hôtes ainsi que le micro-
environnement lui-même des tiques peut être modulée par l’introduction de nouvelles espèces végétales
au sein d’un écosystème.
61
Par exemple, l’invasion du chèvrefeuille dans l’est des États-Unis a provoqué la prolifération de
chevreuils, appréciant particulièrement cette plante et inévitablement la hausse des tiques vectrices
d’Ehrlichia chaffeensis dans les zones où la plante est présente (259).
Ainsi, certaines pratiques effectuées par l’homme, liées à l’exploitation des ressources influent
sur le fonctionnement des écosystèmes (257).
Selon leur nature, elles peuvent soit favoriser l’accroissement, soit contribuer à la réduction des
populations de tiques. Un changement de gestion forestière tel qu’une reforestation ou l’abandon de
l’entretien des forêts va créer des conditions favorables à la dispersion et reproduction des tiques tandis
que le développement de la monoculture dans certaines zones géographiques les réduiront (260).
Par conséquent, les activités humaines sont suspectées d’être un déterminant majeur de l’émergence de
certaines maladies transmises par les tiques.
En parallèle, le comportement humain en relation avec l’environnement est également un facteur
jouant un rôle important dans l’augmentation du risque de contracter une maladie à tiques (261). La
fréquentation par l’homme des endroits colonisés par des tiques infectées en est un exemple.
La chasse, la récolte de champignons, certaines activités de loisirs (randonnée, voyages, sport) ainsi que
certaines professions (forestier, agriculteur) facilitent en effet la rencontre avec ces acariens (262).
Les populations de tiques sont elles-mêmes régulées par des prédateurs parmi lesquels nous
retrouvons les mammifères insectivores, certains oiseaux et autres arthropodes.
En Europe, les mammifères insectivores sont représentés par les taupes, les hérissons ainsi que les
musaraignes qui semblent jouer un rôle majeur dans la prédation des tiques. Notons que ces animaux
sont eux-mêmes victimes de nombreuses morsures de tique.
Parmi les volatiles, les « pique-bœufs », qui sont des oiseaux africains du genre Buphagus
connus pour s’alimenter essentiellement de tiques, sont capables d’engloutir plus de 12 000 larves ou
une centaine de femelles engorgées par jour (263). De nombreux petits passereaux se révèlent être aussi
de grands consommateurs d’insectes et de tiques, surtout dans la période où ils doivent nourrir leur
progéniture.
La poule serait également une grande mangeuse d’acariens ; elle pourrait en effet ingurgiter
jusqu’à 200 tiques en trois heures, en particulier lorsqu’elle est entourée de bovins ou de chèvres infestés.
De même l’action prédatrice de certaines araignées et fourmis expliquerait l’absence de tiques dans
certains territoires du sud de l’Australie et des États-Unis (229).
Des tentatives de lutte biologique sont menées pour agir directement sur la population de tiques
avec l’utilisation de certains hyménoptères, appartenant à la famille des encyrtidés et au genre
Ixodiphagus. Nous comptons neuf espèces de guêpes parasitoïdes s’attaquant aux arthropodes (264).
L’une d’elles Ixodiphagus hookeri est cosmopolite et bien présente chez nous puisqu’elle parasite 7 à
20 % des I. ricinus en France. Les œufs de leurs femelles se développent à l’intérieur de la tique après
son gorgement, et la tuent en la dévorant de l’intérieur.
Ce parasite pourrait être d’autant plus facilement utilisé, en Europe, pour la lutte biologique
contre des maladies véhiculées par les tiques, sachant que son aire de répartition comprend déjà le nord-
ouest (Allemagne, France, Royaume-Uni) ainsi que la Moldavie et le Portugal (265).
D’autres actions de lutte biologique ont également été réalisées avec des vers nématodes ou des spores
de champignons entomopathogènes (266).
Par ailleurs, nous avons souligné dans le paragraphe précédent, le rôle majeur joué par les hôtes
dans la dynamique des populations de tiques. Nous allons voir à présent que des actions, menées sur les
communautés de prédateurs des hôtes, ouvrent des perspectives intéressantes par l’impact qu’elles
peuvent avoir sur la transmission des agents pathogènes.
62
Des études ont montré que la disparition des prédateurs de cervidés, tels que le coyote aux États-Unis
ou le lynx et le loup en Europe, a facilité la prolifération de ces populations d’ongulés et influencé le
nombre de cas de maladies à tiques (267).
Des effets en cascade ont aussi pu être observés sur d’autres espèces d’hôtes. Par exemple, la
diminution du nombre des prédateurs de petits mammifères, hôtes réservoirs importants des tiques,
augmenterait leur population et contribuerait donc à une augmentation de la densité et de l’infection des
nymphes (267).
Une étude menée sur vingt parcelles forestières d’1 ha aux Pays-Bas, a été publiée en juillet 2017 sur le
site de « The Royal Society » (268). Celle-ci a établi un lien entre l’activité des prédateurs de rongeurs
que sont les renards et les fouines et la densité de nymphes de tiques vectrices d’infection. En effet, plus
les prédateurs sont nombreux, plus la densité de tiques infectées est faible. De manière plus anecdotique,
les scientifiques ont observé que les rongeurs sortant moins, ils présentaient un nombre moins important
de tiques.
Les tiques ne sont pas les seuls vecteurs de la borréliose de Lyme. Dès le milieu des années
1980, quelques études s’interrogent sur la place qu’occupent les insectes hématophages tels que le taon,
le moustique et la puce dans la transmission de Borrelia.
Dans une publication allemande, un des cas rapportés d’arthrite de Lyme fournit des preuves
que la maladie a été transmise par une piqûre de tabanidé (269).
Suite à une collecte dans le sud-est du Connecticut, des chercheurs remarquèrent une variation de
l’infection par B. burgdorferi entre deux espèces de taons (Hybomitra sp.) allant de 2,9 % à 14,3 %.
Parmi les 113 moustiques du genre Aedes également récoltés, 11 femelles, qui contenaient la bactérie,
ont pris leur repas sanguin sur des hamsters non infectés.
Les auteurs se sont aperçus que l’un d’entre eux produisit des anticorps ; toutefois, ils ne parvinrent pas
à isoler de spirochètes chez les hamsters (270).
À la fin des années 1980, le cas d’un homme piqué à plusieurs reprises par un taon est décrit
dans la même région des États-Unis. Une dizaine de jours après le gonflement de ses piqûres
douloureuses, le patient présenta un érythème migrant entourant le site de piqûre accompagné d’un
syndrome pseudo-grippal. L’exacerbation de ses symptômes suite à la prise d’un traitement antibiotique
et un taux d’IgM (anticorps sécrétés en phase aiguë) dirigé contre B. burgdorferi multiplié par quatre
confirmèrent la transmission de la maladie par un arthropode différent de la tique (271).
Une vaste collecte d’arthropodes hématophages fut également réalisée en République tchèque,
entre 1988 et 1996. L’équipe de chercheurs détecta des borrélies chez 8,4 % des 142 puces (ordre des
Siphonaptera) prélevées sur de petits mammifères et isola la souche B. afzelii d’un moustique Aedes
vexans par microscopie à fond noir (272,273). Suite à cette découverte, ils leur semblèrent important
d’approfondir les recherches sur le rôle potentiel des moustiques dans l’épidémiologie de la borréliose
de Lyme.
63
4. Aspects physiopathologiques
La première interface rencontrée par la tique va être la peau. Celle-ci joue un rôle clé dans
l’interaction tique-hôte-agent infectieux (274), en formant une barrière à la fois physique et immunitaire.
Les agents infectieux vont être transmis par les tiques au cours du repas sanguin.
Les tiques, qui sont des ectoparasites hématophages stricts, se nourrissent exclusivement du sang de leur
hôte vertébré. Comme nous l’avons précédemment vu, ces phases de gorgement sont indispensables au
développement de la tique et au passage d’une stase à l’autre.
Une fois la tique sur son hôte, elle va se déplacer sur lui et peut mettre parfois plusieurs heures
avant de piquer sa peau pour la prise du repas sanguin. Celui-ci va ensuite durer entre 3 à 10 jours selon
la stase de son développement.
Chez les espèces du genre Ixodes, le repas sanguin s’effectue en deux temps : une phase lente d’ingestion
de sang au cours de laquelle la tique augmente de poids, suivie d’une phase de gorgement rapide
conduisant à un repas plus concentré par l’alternance d’ingestion de sang et de salivation/régurgitation
de la tique. La femelle peut, par exemple, ingérer jusqu’à 150 fois son poids de sang.
Parfois, des agents infectieux peuvent se transmettre d’une tique infectée à une tique saine, lors
d’un phénomène nommé co-repas (ou co-feeding en anglais). Nous l’avions abordé lors de la
contamination de tiques par le virus de l’encéphalite à tique alors même que l’hôte sécrétait des anticorps
ciblés. Ce phénomène n’est possible que si la tique infectée et la tique naïve sont fixées à peu de distance
l’une de l’autre (275).
Les tiques sont les vecteurs d’un grand nombre d’agents pathogènes qu’elles acquièrent et
transmettent au cours de leurs repas sanguins sur un hôte vertébré.
Elles représentent les vecteurs qui inoculent la plus grande variété d’agents infectieux au monde, et
occupent la place de second vecteur après les moustiques concernant la santé publique humaine (276).
Elles sont impliquées dans la contamination aussi bien des animaux que des hommes, d’où le terme de
zoonoses pour les désigner.
Selon la dernière méta-analyse menée par l’équipe de Strnad, les agents de B. burgdorferi sensu lato
contaminent en moyenne 12,3 % des Ixodes ricinus (entre 12 et 16 %) (43). Cette prévalence avoisine
les 20 % pour les chercheurs ayant effectué des travaux dans les Ardennes françaises (38).
64
Il est important de préciser qu’il n’existe pas de tique spécifique à l’homme, celui-ci s’infecte
toujours accidentellement lorsqu’il partage le biotope d’autres animaux et des tiques qui leur sont
associées.
Le rôle pathogène des tiques est à la fois direct (spoliation sanguine, paralysie, réactions allergiques,
etc.) et indirect par la transmission des agents infectieux à l’hôte vertébré.
C’est au cours de leur repas sanguin que les tiques échangent des micro-organismes avec leur hôte, soit
en s’infectant elle-même, soit en lui transmettant des agents infectieux ou les deux à la fois.
Plusieurs facteurs expliquent que les tiques I. ricinus soient d’excellents vecteurs de maladies
infectieuses :
• La durée du repas sanguin sur l’hôte est long (quelques jours) et volumineux pour les tiques
dures tandis qu’il est court, de l’ordre de quelques heures, et répété plusieurs fois chez les tiques
molles (54) ;
• La grande variété d’hôtes contaminés favorise la circulation de divers agents pathogènes
(bactéries, virus et parasites) ;
• La prise de trois repas au cours de leur vie contribue à la présence simultanée de plusieurs agents
infectieux en son sein, facilitant ainsi la transmission de co-infections à son hôte. Ce phénomène
pourrait expliquer la résolution incomplète de certains symptômes, suite à la prise en charge
d’une seule infection (277) ;
• Le pouvoir pathogène d’I. ricinus peut s’exercer quelle que soit la stase de son cycle de
développement ;
• Elles ont un haut potentiel reproductif et la longueur de leur cycle de vie dans la nature
encourage leur rôle supplémentaire de réservoir d’agents infectieux (228).
En effet, la transmission vectorielle du pathogène ne peut se faire que s’il est prélevé par le vecteur
lors d’un premier repas sanguin, puis transmis à un nouvel hôte à la faveur d’un deuxième repas sanguin
tout en restant vivant dans le vecteur à travers les stases. Il s’agit, dans ce cas, d’une transmission trans-
stadiale, où la transmission de l’agent infectieux se produit d’une stase de tique à une autre simplement
au cours de la mue.
Lors de la transmission trans-ovarienne, les adultes femelles vont inoculer les agents pathogènes à
leur descendance, c’est-à-dire à leurs œufs, et donc aux larves issues de ces œufs (65).
Même si le pouvoir pathogène de la larve est plus limité, elle peut quand même jouer un rôle de vecteur
pour certains micro-organismes lorsque cette transmission trans-ovarienne existe.
C’est la nymphe qui est le plus souvent responsable de la transmission de la borréliose de Lyme
à l’homme bien que la prévalence de B. burgdorferi s.l. chez les tiques adultes soit plus élevée (14,9 %)
qu’au stade nymphal (11,8 %) (43,45).
Toutefois, une augmentation du taux d’infection chez les nymphes, égale à 1,7 %, est à noter entre 2005
et 2017, comparé à une diminution de 3,7 % chez les adultes.
Plus globalement, ce phénomène s’explique par la large dispersion des nymphes au sein de son
biotope et par leur petite taille rendant leur détection sur la peau plus tardive (278). La densité des
nymphes en zone endémique est notamment bien plus élevée que celle des adultes, de l’ordre de dix à
trente fois.
Nahimana et son équipe ont rapporté que le risque relatif de la transmission de la borréliose de Lyme
après piqûre de nymphe était trois fois plus élevé qu’après piqûre de tique adulte dans les régions de
l’ouest de la Suisse (279).
Le rôle d’Ixodes ricinus dans l’inoculation d’agents infectieux est largement reconnu en Europe
depuis les années 1980 pour les bactéries du genre Borrelia, responsables de la maladie de Lyme (280).
Les autres pathogènes, transmis par I. ricinus, sont considérés comme émergents. Ils appartiennent, pour
la plupart, aux genres Anaplasma, Rickettsia, Babesia, Francisella, Coxiella et dans une moindre
mesure, Bartonella (62) .
65
Figure 32. Tiques d’importance en France et agents infectieux transmissibles à l’homme et aux
animaux qu’elles véhiculent
Les glandes salivaires et la salive jouent un rôle essentiel dans la réussite du repas sanguin et
dans la transmission des agents pathogènes à l’hôte.
La complexité de la composition de la salive de tique est connue depuis plusieurs années et certains de
ces effets ont été décrits dès 1985 (281). Cependant, il a fallu plus de temps, autour des années 2000,
pour identifier les quelques molécules venant contrer les processus de coagulation, d’agrégation
plaquettaire et de vasoconstriction de l’hôte vertébré (282–284) (Tableau 1).
Pendant la phase parasitaire, les glandes salivaires sécrètent la salive et le cément permet
l’ancrage de la tique sur la peau. Au cours de la piqûre, une lésion cutanée se développe sous le cône
formé par le cément (285). Pour parvenir à effectuer son repas sanguin, la tique doit d’une part
contourner l’hémostase, processus essentiel aux mammifères contrôlant la perte de sang occasionnée
par une blessure, et d’autre part les défenses immunitaires de son hôte (72).
Nous allons décrire dans cette partie l’activité pharmacologique de la salive de tique et parler
de son action anti-hémostatique et anti-inflammatoire (Tableau 1).
66
Espèce de tique Molécule Cible/fonction
Anti-inflammatoire
I. ricinus IRS-2 (Serpine) Cathepsine G/Chymase
Serpine-Lipocaline Histamine
I. scapularis Prostacycline
Vasodilatation
tHRF
Antiagrégant plaquettaire
I. ricinus IRS-2 (Serpine) Thrombine
I. ricinus IRIS Thrombine
Apyrase ATP/ADP
I. scapularis
Ixodegrine Intégrine
Anticoagulante
I. ricinus IRIS
Facteur Xa
Salp14
I. scapularis Ixolaris Tissue factor
TIX-5 Facteur V
La salive de tique contient en particulier des protéines de la famille des serpines57 qui jouent un
rôle important dans le contrôle des sérines protéases impliquées dans la cascade de coagulation.
Certaines, comme IRIS (Ixodes ricinus immunosuppressor), ont la capacité d’inhiber à la fois
l’agrégation plaquettaire et la coagulation en agissant sur les sérines protéases clés comme la thrombine
ou le facteur Xa (286).
Une autre serpine, IRS-2 (Ixodes ricinus salivary serpin), elle aussi présente dans la salive d’Ixodes
ricinus, inhibe l’agrégation plaquettaire en agissant très activement sur la thrombine (287). L’apyrase
possède les mêmes propriétés en dégradant l’ADP (Adénosine diphosphate) qui est un activateur de
l’agrégation plaquettaire (283,288). Elle a, quant à elle, été caractérisée dans la salive de tiques I.
scapularis.
D’autres molécules vont plutôt cibler et atténuer l’inflammation et la douleur de façon à ce que
l’hôte ne s’aperçoive pas de la présence de la tique et ainsi ne la rejette pas lors de son long repas
sanguin. Ce sont, par exemple, le cas des lipocalines dont LIRs (Lipocalins from Ixodes ricinus) décrites
chez I. ricinus (289) qui ont la capacité d’inhiber l’action de l’histamine, engendrant l’apparition de
démangeaisons (290) et de la sérotonine, impliquée dans le mécanisme de la douleur (291).
De plus, la salive de tique contient une kininase qui neutralise l’effet de la bradikinine58 et
diminue alors la vasodilatation et la perméabilité vasculaire.
Par ce biais, la sensation de démangeaison causée par la piqûre est également atténuée (281,292).
Chez la tique à jeun, c’est-à-dire avant le repas sanguin, Borrelia est localisée dans l’intestin de
la tique. Sa transmission à l’hôte vertébré va se faire par une migration active des spirochètes qui, après
avoir franchi la barrière de la muqueuse intestinale et la paroi des glandes salivaires, vont être injectés
dans la peau avec la salive de la tique (108).
Dès le début du repas sanguin, l’environnement physiologique initial de la tique (température, pH du
milieu intestinal) va être considérablement bouleversé (293) ; notamment, par les facteurs solubles
plasmatiques et les éléments figurés contenus dans le sang ingéré, mais aussi par la transsudation de
liquide interstitiel dans l’intestin de la tique.
Afin de s’adapter aux deux environnements différents (vecteur et hôte) qu’elle rencontre lors du
gorgement de la tique, Borrelia va également moduler l’expression de ses protéines de surface
majoritaires.
68
Lorsque Borrelia se trouve au contact de la muqueuse intestinale d’une tique à jeun, elle exprime de
façon prédominante les protéines de surface OspA et OspB. Celles-ci jouent un rôle essentiel dans la
colonisation et la survie de la bactérie à l’intérieur de l’intestin de l’acarien (296). La persistance de
Borrelia dans le vecteur se fait notamment grâce à la liaison d’OspA avec le récepteur TROSPA (Tick
Receptor of OspA) présent dans son tube digestif, qui la protège des défenses immunitaires de la tique
(297).
OspA en particulier, est un élément important dans la transmission de l’agent Borrelia à l’hôte
vertébré. Cette protéine permettrait, en effet, d’amorcer la migration systémique de Borrelia depuis
l’intestin vers l’hémolymphe et les glandes salivaires de la tique (298).
OspB semble plutôt constituer un facteur de virulence, essentiel à l’adhésion de Borrelia à l’intestin de
la tique. Ensuite, c’est le gorgement de la tique qui va induire la synthèse rapide et l’expression
majoritaire de la protéine de surface OspC, qui n’est pas exprimée dans la tique à jeun (299).
Parmi les lipoprotéines de surface de Borrelia, OspC est certainement celle qui joue le rôle le
plus important dans la transmission de la bactérie à l’hôte vertébré, tout en n’apparaissant pas comme
indispensable à son passage systémique et dans les glandes salivaires de la tique, d’après les travaux de
recherche des équipes de Grimm et al et Tilly et al en 2004 et 2006 respectivement (300,301).
À cette période, une étude décrit tout de même que son expression semblerait faciliter la sortie des
spirochètes de l’intestin et favoriserait leur entrée dans les glandes salivaires (302).
Plus récemment, d’autres équipes de chercheurs signalent qu’OspC est spécifiquement requise
pour une dissémination efficace de Borrelia vers ses organes cibles (303). Elle est effectivement
surexprimée lors du passage du pathogène de la tique à l’hôte, tandis que OspA et OspB sont réprimées
(304). Ainsi, OspC constitue un facteur essentiel de la réussite de l’infection initiale.
Le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) a rendu le 19 février 2016 un avis relatif aux
différents modes de transmission de Borrelia afin de compléter le rapport de décembre 2014 sur les
risques de transmission par voie materno-fœtale au cours de la grossesse et lors de l’accouchement, par
voie sexuelle mais aussi via les produits sanguins labiles et les greffes d’organes, de tissus et de cellules
(305). J’ai également tenu compte de l’actualisation des connaissances sur leur risque de transmission
par transfusion sanguine et greffes publiée par le HCSP en juin 2017 (306).
Par analogie avec la syphilis, le passage transplacentaire de B. burgdorferi s.s. a été mis en
évidence chez l’homme dès le milieu des années 1980. Les premières études, qui n’ont pu rapporter
qu’un faible effectif de femmes enceintes contaminées, bien que réalisées dans de régions de forte
endémie, ne sont pas parvenues à associer la maladie de Lyme chez la femme (ou son exposition aux
piqûres de tiques avant la grossesse) avec la survenue de mort fœtale, de petit poids de naissance ou de
malformation congénitale. La présence de Borrelia s’observa dans les tissus fœtaux tels que la rate, le
rein, la moelle, le cœur, le foie, les surrénales et le cerveau mais dans chacun des cas décrits, elle
n’induisait pas de réaction inflammatoire (307–310).
Plus récemment, une étude hongroise recensa à peine plus de 20 % de grossesses compliquées
sur une centaine de femmes enceintes diagnostiquées atteintes de la borréliose de Lyme. Là encore, les
effectifs sont trop faibles pour conduire à des conclusions formelles, toutefois l’absence
d’antibiothérapie de certaines d’entre elles a révélé un accroissement significatif du risque d’évolution
péjorative de leur grossesse.
De plus, le bon déroulement de la grossesse des quelques patientes ayant une forme chronique
d’infection tardive (ACA) suggérerait que le risque augmente, plus l’apparition de l’infection est récente
par rapport à la conception (311).
69
Par ailleurs, une publication mentionne ne éventuelle transmission par le lait maternel en raison de
l’obtention de PCR positives chez deux femmes allaitantes mais la présence de la bactérie vivante et
infectieuse n’a pas pu être démontrée (312).
En revanche, un cas de transmission fœto-maternelle de babésiose à B. microti a bien été décrit
et étayé aux États-Unis. La mère, mordue une semaine avant l’accouchement, est restée totalement
asymptomatique, alors que son enfant a présenté la maladie à un mois. Cette information confirme
l’hypothèse avancée précédemment. Leurs sérologies se sont avérées positives, une antibiothérapie a été
mise en place et a permis une guérison rapide (313).
Finalement, une dizaine de cas de babésiose néonatale ont été décrits jusqu’en mai 2009 dont trois
congénitaux (acquis par voie transplacentaire ou périnatale) (194), deux par piqûre de tique et six
associés à la transfusion (314).
Concernant la transmission sexuelle de Borrelia, les positions divergent. Selon le HCSP, seul
un article en 2015, rapporta l’isolement en culture de la bactérie et sa confirmation par PCR dans les
sécrétions génitales humaines (315). Les experts du HCSP différencient ici la notion de « constatation »
du « risque avéré » de transmission par voie sexuelle.
L’année précédente, une étude menée par la même équipe de chercheurs avait mis en évidence la
présence de souches identiques de Borrelia dans les sécrétions génitales d’un homme et d’une femme,
formant l’un des couples hétérosexuels examinés. La transmission sexuelle est donc probable mais ne
peut être formellement approuvée.
Des études complémentaires sont nécessaires, notamment dans le but d’expliquer la différence
importante du taux d’infestation des sécrétions génitales entre les hommes et les femmes. En effet, dans
la publication de 2014, les chercheurs n’ont retrouvé que 50 % des hommes contre 100 % des femmes
du groupe de sujets atteints de la borréliose de Lyme ayant leurs sécrétions respectives positives à
l’infection.
Une récente étude, parue en mars 2016, a conduit à l’actualisation de l’avis du HCSP relatif au
risque de transmission par transfusion sanguine et greffes d’organes, de tissus ou de cellules.
Les chercheurs ont étudié la capacité de survie de Borrelia miyamotoi dans les différents types de
produits sanguins labiles conservés dans les mêmes conditions de température et de durée que celles
utilisées habituellement en médecine humaine. Rappelons que B. miyamotoi est l’agent de fièvres
récurrentes circulant dans les tiques et les rongeurs d’Europe occidentale, qui fut isolé d’un malade aux
Pays-Bas mais pas encore en France.
En 2016, les recherches furent effectuées sur des souris immunodéprimées (severe combined
immunodeficiency, SCID) et immunocompétentes. Dans les deux cas, aucune contamination n’a été
observée par du plasma frais congelé conservé 30 jours. Néanmoins, la transmission de B. miyamotoi
est effectivement possible via les globules rouges ou les plaquettes utilisés dans les conditions de
stockage habituelles, avec un risque de développer l’infection, en particulier chez les souris SCID. En
effet, la charge bactérienne élevée a persisté dans le temps chez ce type de modèles murins tandis qu’elle
fut constatée de façon moins constante, à un taux significativement plus bas qui disparut en 7 à 9 jours
chez les souris immunocompétentes (316).
Par ailleurs, ces travaux s’ajoutent à deux publications de 2006 et 2015 ayant démontré dans un
modèle murin la transmission de B. burgdorferi pour l’une, B. miyamotoi pour l’autre par le sang
(317,318). Certains de leurs choix expérimentaux leur ont été reprochés : l’utilisation de sang
directement réinjecté sans phase de fractionnement, de stockage ou de réfrigération dans la première
étude. Les produits sanguins furent fraîchement prélevés ou conservés durant 7 jours dans la deuxième,
ce qui ne correspond pas aux durées de conservation conventionnelles pour une utilisation chez
l’homme.
Par conséquent, le HCSP émet des réserves quant à l’extrapolation de ces résultats à l’homme
en supposant que les différentes espèces de souris, étant les hôtes naturels de Borrelia, sont plus
réceptives à l’agent infectieux que l’homme. En parallèle, les inocula bactériens utilisés dans le modèle
expérimental de 2016 furent nettement supérieurs à ceux généralement observés dans les prélèvements
sanguins de patients infectés par B. burgdorferi (319).
Il est important de souligner que ce sont le plus souvent les patients immunodéprimés, à même de
manifester une encéphalite lors d’une infection à B. miyamotoi, qui nécessitent une transfusion sanguine
(320).
70
À l’heure actuelle, ce risque est toujours considéré comme théorique en raison de l’absence de
cas rapportés de borrélioses transmises par transfusion, notamment dans les deux études de suivi de
receveurs ayant reçu du sang de donneurs avec sérologie positive pour B. burgdorferi (321,322). Il n’en
reste pas moins exclu pour autant.
L’établissement français du sang respecte le principe de précaution, évoqué dans son référentiel
de mars 2014, et recommande l’ajournement des candidats au don du sang atteints de la borréliose de
Lyme et jusqu’à quinze jours après la guérison. Cependant, le don est accepté lorsque le candidat ne
présente pas d’érythème migrant (EM) suite à une piqûre de tique durant le mois précédent, sous réserve
qu’il ne se déclare pas après le don. Nous verrons ultérieurement que l’EM n’apparaît pas toujours chez
l’ensemble des cas et ce n’est pas de l’ordre de l’exceptionnel.
A contrario, le risque transfusionnel est même avéré dans le cas de la babésiose, l’une des
parasitoses, évoquée plus haut, transmises par les tiques de manière moins fréquente que la borréliose
en Europe (323). De nombreux cas humains, contaminés par voie transfusionnelle, puis de décès sont
survenus ces dernières années aux États-Unis (324). Ces incidents accentuent l’importance d’une
détection préalable des donneurs de sang asymptomatiques et la réalité du risque représenté par la
transfusion sanguine. D’autant plus que le parasite demeure infectieux après 3 à 5 semaines de stockage
à 4 °C.
De la même façon, aucun cas de contamination via des greffes d’organes, de tissus ou de cellules
n’a été documenté, à ce jour. L’Agence de biomédecine, qui a procédé à une recherche bibliographique
entre 2015 et 2017, n’a pas trouvé de publication mentionnant une transmission de Borrelia par cette
voie, du moins de manière établie. En effet, un article reprend les cas publiés de borréliose de Lyme
chez les transplantés mais ceux-ci sont survenus plus de deux ans après la greffe dans des contextes de
piqûres de tique ou dans des régions fortement endémique (325).
En conclusion de ce chapitre, nous pouvons nous apercevoir que jusqu’à présent, seule la
transmission de Borrelia par voie materno-fœtale a pu être officiellement suspectée chez l’homme. Les
autres voies de transmission (sexuelle, allaitement, transfusion sanguine et greffes) n’ont pas encore été
documentées formellement dans des cas humains.
71
Par ailleurs, plusieurs protéines de la salive de tique inhibent l’activité du complément,
dont Isac59 (Ixodes scapularis salivary anticomplement protein) et Salp20 (isolées d’I. scapularis), Irac-
1 et Irac-2 (Ixodes ricinus salivary anticomplement protein) qui sont des analogues structuraux d’Isac
ainsi que les IxAC-B1 à IxAC-B5 (Ixodes anti-complement protein), identifiés chez I. ricinus. Nous y
reviendrons un peu plus loin dans le chapitre.
Les tiques sécrètent également dans leur salive un certain nombre de molécules à action
anticytokinique et antichimiokinique, contrant ainsi la réponse immunitaire à médiation cellulaire
produite par l’hôte afin de recruter et activer les leucocytes sur le site de la piqûre.
Il s’agit notamment des molécules IRIS et IRS-2, dont l’activité anti-hémostatique a été évoquée plus
haut, qui présentent également des propriétés immunosuppressives. IRIS agit sur la réponse immunitaire
innée et adaptative médiée par l’hôte en inhibant à la fois la synthèse de cytokines pro-inflammatoires
et en modulant l’activité des macrophages et des lymphocytes T (329). IRS-2 exerce une action anti-
inflammatoire reposant sur une inactivation spécifique de deux sérines protéases leucocytaires (330).
Des chercheurs ont établi aussi que la salive d’I. scapularis inhibait la capacité des
polynucléaires neutrophiles à adhérer in vitro aux Borrelia et à phagocyter la bactérie (331).
Une autre protéine identifiée chez I. ricinus, nommée Bip (B-cell inhibitory protein), est capable de
bloquer le rôle et la prolifération des lymphocytes B murins induite par les protéines OspA et OspC
(332).
Parmi les nombreuses protéines de la salive de tique, Salp15 est de loin la plus étudiée, car c’est
probablement la protéine salivaire qui contribue le plus aux mécanismes d’échappement de Borrelia à
la réponse immunitaire cutanée de l’hôte, lors de la phase initiale de l’infection. Nous allons voir qu’elle
agit à la fois sur les deux types de réponses immunitaires de l’hôte : innée et adaptative.
La protéine Salp15, induite par le gorgement, est synthétisée de manière plus importante chez la tique
infectée par Borrelia que chez celle qui n’en est pas.
Son interaction temporaire avec la protéine de surface bactérienne OspC dans les glandes salivaires de
la tique protège Borrelia des anticorps neutralisants anti-OspC de l’hôte, en empêchant le dépôt du
complexe d’attaque membranaire à la surface de la bactérie. Elle augmente ainsi l’infectivité des
bactéries injectées dans la peau (333,334). Salp15 a également pour cible les cellules dendritiques
dermiques60 et agit en se fixant sur leur récepteur DC-SIGN. Leur maturation alors empêchée, inhibe à
leur tour la production de cytokines pro-inflammatoires ainsi que l’activation et la prolifération des
lymphocytes T CD4+, en interrompant les flux de calcium (335).
Enfin si les effets immunomodulateurs locaux induits par la salive de tique facilitent bien la
transmission de Borrelia, il en va de même pour d’autres pathogènes transmis par les tiques (336),
notamment le virus de l’encéphalite à tique ou l’agent bactérien de la tularémie.
Des arthropodes, autres que les tiques, sécrètent aussi une salive favorisant la transmission de
pathogènes tels que les arbovirus61 par les moustiques et les leishmanies par les phlébotomes.
À présent, nous allons revenir sur l’importance, pour un repas sanguin réussi, de l’inactivation
de la voie alternative du complément, constituant la première défense mise en jeu par l’organisme hôte
lors d’une infection par un agent infectieux. Quelques études ont montré que l’adhésion de Borrelia aux
protéines de l’hôte spécialisées dans l’inhibition de cette cascade représente le mécanisme
d’échappement principal de la bactérie à la lyse du complément (337). Les protéines de surface de
Borrelia qui possèdent la plus grande affinité pour le facteur H, qui est l’un des inhibiteurs spécifiques
de la convertase alterne, sont les CRASPs-1 à -5 (Complement regulator-acquiring surface proteins)
(338). Une autre de ses protéines membranaires, OspE, est également capable de lier ce facteur mais
avec une affinité plus faible (339).
59 Isac inhibe la voie alterne de la cascade du complément par inhibition de la C3-C5 convertase (enzyme clé de l’activation de
l’action du complément).
60 Les cellules dendritiques dermiques et les cellules de Langerhans sont les cellules présentatrices d’antigène (CPA) au niveau
de la peau, à l’interface entre les réponses immunitaires innées et adaptatives. Elles sont capables de phagocyter la bactérie
puis de présenter ses antigènes aux lymphocytes T CD8+ (ou T cytotoxiques), qui ont pour rôle de lyser les cellules exprimant
les antigènes spécifiques.
61 Nous comptons, par exemple, parmi les arbovirus : le virus de la dengue, du West-Nile et du Chikungunya.
72
Par ailleurs, des mécanismes similaires d’adhésion cellulaire et d’acquisition de protéines
régulatrices de l’hôte sont utilisés par d’autres pathogènes, comme Streptococcus pneumoniae ou les
bactéries du genre Leptospira.
Rappelons que OspC représente à la fois un facteur de virulence majeur pour Borrelia ainsi
qu’un antigène fortement immunogène initialement, c’est-à-dire à l’origine d’une synthèse d’anticorps
par l’hôte dont l’action lytique est médiée par le complément et l’opsonisation62 de la bactérie. Ce n’est
que dans un second temps que la synthèse d’OspC est inhibée chez les organismes immunocompétents.
Elle fait alors office de mécanisme important d’échappement de Borrelia à la réponse humorale
spécifique de l’hôte, qui est susceptible de déboucher sur l’établissement d’une infection chronique
(340).
Lors de la répression de la synthèse d’OspC, une autre lipoprotéine de surface de Borrelia, VlsE
(Variable Major protein-like sequence) se trouve surexprimée (341)Celle-ci, qui possède une grande
variabilité antigénique permet au spirochète d’échapper à la destruction par les anticorps anti-VlsE
(342). Il s’agit du mécanisme majeur d’échappement à la réponse immunitaire humorale de l’hôte faisant
suite à celui impliqué pour OspC.
Deux études effectuées sur des souris immunocompétentes et immunodéprimées indiquent que les
variations antigéniques de la protéine VlsE engendrent une persistance bactérienne dans les tissus au
sein desquels elle aurait pu se propager. De la même manière que pour l’inhibition des voies du
complément, ce phénomène est également retrouvé chez d’autres bactéries telles que Treponema
pallidum ou Anaplasma marginale, causant l’anaplasmose bovine (343).
En dehors de ces cas particuliers, la bactérie, qui entretient des liens étroits avec les éléments de
la matrice extra-cellulaire64 (MEC) mais aussi à l’intérieur des cellules des organes et tissus qu’elle est
susceptible d’atteindre, peut y trouver refuge à l’abri des défenses immunitaires de l’hôte. La
constitution de ce micro-environnement devient propice à la persistance de la bactérie dans les tissus
cibles infectés et favorise le développement des manifestations tardives chroniques de la borréliose de
Lyme (341).
Les interactions entre Borrelia et la MEC se font par le biais de protéines de surface, nommées
adhésines, permettant d’assurer la migration de la bactérie vers différents sites. Les adhésines
spirochétales sembleraient participer à la mise en place de l’échappement immunologique.
Certaines d’entre elles, comme les DbpA et DbpB (Decorin binding protein A et B), sont
capables de lier la décorine, un protéoglycane pouvant interagir avec la fibronectine, qui est un
constituant majeur de la MEC lié lui-même au collagène (345). Cette liaison facilite non seulement la
dissémination et la survie du spirochète dans les tissus riches en décorine et donc en collagène (peau,
articulations, muscles…) mais offre également une protection locale à Borrelia en inhibant notamment
l’action du complément (341). Ceci expliquerait l’apparition de certaines manifestations cliniques de la
borréliose de Lyme, que nous développerons dans la prochaine partie.
62 L’opsonisation est un processus biochimique pour lequel une molécule recouvre la membrane d’une cellule cible afin de
favoriser sa phagocytose.
63 Le tissu conjonctif est un tissu commun à tous les organes, constitué d’une substance fondamentale amorphe (liquide) dans
laquelle baignent des cellules (fibroblastes, histiocytes, macrophages, etc.), des formations fibrillaires à base de collagène et
des fibres élastiques contenant de l’élastine.
64 La MEC est composée de fibres (collagène et élastine), de glycoprotéines permettant l’adhérence cellulaire (fibronectine,
Ainsi, il n’est pas étonnant de retrouver Borrelia à l’intérieur des cellules endothéliales (347),
de la même façon qu’elle peut survivre dans les cellules phagocytaires (monocytes/macrophages,
polynucléaires neutrophiles, …), censées la détruire. La bactérie peut également être internalisée puis
persister dans plusieurs autres types cellulaires non phagocytaires telles que les lymphocytes B et T, les
cellules neuronales et gliales, les fibroblastes cutanés mais aussi les synoviocytes67 dans lesquels sa
présence a été démontrée in vivo, chez un patient atteint d’arthrite de Lyme. Le spirochète peut, par
exemple, se maintenir en vie pendant quatre et huit semaines respectivement pour les deux derniers
types de cellules cités.
Cette faculté de survie intracellulaire prolongée, qui protège alors Borrelia de l’effet bactéricide des
antibiotiques à faible pénétration intracellulaire, représente une stratégie supplémentaire lui permettant
d’échapper aux défenses immunitaires de son hôte.
Le rôle des bourgeons membranaires est également intéressant, il ressemble à celui mis en place
par les virus. En effet, ils peuvent pénétrer jusqu’au noyau des cellules de l’hôte où les fragments d’ADN
bactérien peuvent s’incorporer à celui de ces cellules donnant ainsi des cellules « transfectées ». Ces
dernières correspondent, pour certains chercheurs, aux propagules qui se rajoutent aux variants
morphologiques de B. burgdorferi. Ils désignent les « unités » infectieuses pouvant comporter un
mélange de matériel microbien et de l’hôte et ainsi transmettre la maladie (89).
Par l’expression à leur surface des antigènes de Borrelia, celles-ci peuvent devenir la cible du
système immunitaire de l’hôte qui répondrait en libérant massivement des cytokines pro-inflammatoires.
Cela pourrait expliquer la survenue de symptômes persistants évocateurs de pathologies auto-immunes
chez l’organisme hôte, du fait de son emballement immunologique (123).
synovial.
74
L’ensemble de ces morphologies, observées pour la plupart in vivo et auxquelles nous ajoutons
la formation d’un biofilm amorphe, participe à la résistance de la bactérie et à sa persistance dans le
corps de l’hôte, comme nous l’avions évoqué lors de la présentation des propriétés structurelles de la
bactérie.
Nous allons reprendre cette notion dans la prochaine partie, lors de l’étude de l’installation de certaines
manifestations cliniques tardives chroniques de la maladie qui parfois, nous le verrons plus tard, ne sont
pas soulagées par des antibiothérapies.
75
DEUXIÈME PARTIE : Le diagnostic des
maladies vectorielles à tiques
Dans cette partie, nous traiterons du diagnostic des maladies transmises par les tiques regroupant
à la fois les manifestations cliniques et les techniques de diagnostic biologique de ces pathologies.
Dans la prise en charge de ces maladies, le diagnostic va être avant tout clinique. Le questionnement,
l’écoute attentive des symptômes et l’empathie vont jouer un rôle crucial.
Le praticien observe en premier lieu les troubles, suspecte éventuellement une maladie de Lyme,
prescrit au patient une sérologie de Lyme mais surtout divers examens afin d’écarter les diagnostics
différentiels. Les tests diagnostiques décelant une pathologie transmise par les tiques ne viennent ainsi
qu’en confirmation.
Nous allons étudier dans ce chapitre, l’ensemble des symptômes rencontrés lors d’infections
aux maladies transmises par les tiques. Dans un premier temps, nous nous attarderons principalement
sur la borréliose de Lyme en décrivant le déroulement général de la maladie puis ses différentes
manifestations cliniques plus en détail.
Dans ce but, nous avons parcouru divers supports tels que des articles scientifiques, les rapports
des instances officielles mais aussi les quelques grilles de diagnostic existantes dont le but premier est
d’écarter d’autres maladies. Ces dernières, élaborées par différents auteurs, se veulent être les plus
exhaustives possibles afin d’établir l’ampleur des dommages. Certains se limitent aux troubles
engendrés par l’infection seule à Borrelia burgdorferi s.l. tout en les détaillant (348) et d’autres y
associent ceux éventuellement entraînés par une ou des co-infections (201). Des chercheurs élargissent
même leur champ de recherche pour expliquer les causes de la maladie chronique des patients, en
évaluant le rôle joué par l’inflammation, leurs dysfonctionnements immunitaires et fonctionnels propres,
ajoutés aux éventuelles intoxications environnementales (349).
Ces grilles diagnostiques se différencient également par leur capacité ou non à donner des
résultats statistiquement significatifs tout en s’adaptant à différentes populations. À titre d’exemple, le
questionnaire Lyme Disease-MSIDS68 (Multiple Systemic Infectious Disease Syndrome) du Dr R.
Horowitz, conçu pour déceler une maladie de Lyme et co-infections, ainsi que plus globalement un
syndrome infectieux multisystémique (SIMS), n’est pas validé statistiquement. Il n’en est pas moins un
outil de dépistage efficace et peu coûteux pour les médecins confrontés à ces pathologies, car il est
capable de distinguer avec précision les malades de Lyme des individus en bonne santé. Dernièrement,
une publication, qui l’a examiné, a montré des niveaux acceptables de fiabilité interne avec toutefois
des preuves de validité convergentes et divergentes (350).
Par conséquent, nous nous sommes particulièrement intéressés à une étude publiée tout
récemment rapportant la mise au point d’un nouvel outil, validé statistiquement, permettant de confirmer
le diagnostic des patients atteints de borréliose de Lyme mais aussi de mesurer les effets de tout
traitement donné, uniquement sur la base de leurs symptômes cliniques.
Il s’agit du système de notation NFS (Nutech Functional Score), créé par Nutech Mediworld69,
qui comporte 43 items auxquels sont assignés des points, entre 1 et 5 pour chacun d’entre eux.
La note 5 est attribuée lorsque l’individu est en pleine santé et 1 dans le cas où le trouble est sévère.
Ainsi, plus la note finale obtenue est élevée, plus la personne est en bonne santé (348).
À l’image de la syphilis, la borréliose de Lyme suit théoriquement une évolution en trois stades
qui se caractérise par une phase localisée précoce puis disséminée précoce et enfin disséminée tardive.
Le stade primaire désigne une infection focale cutanée se limitant au point d’inoculation de la
bactérie, qui peut s’associer à des arthromyalgies70 fugaces et migratrices ainsi qu’à des signes généraux
modérés et peu spécifiques comme une asthénie, de la fièvre, une adénopathie satellite71 et des
céphalées. Ceux-ci, étant intermittents, témoignent d’une diffusion de l’infection (72).
Par conséquent, d’une phase primaire non reconnue ou non traitée, la maladie pourra évoluer quelques
semaines à quelques mois après l’atteinte initiale vers une « forme » secondaire voire tertiaire, qui peut
se révéler plus difficile à traiter (351).
Le stade secondaire correspond à la diffusion de Borrelia burgdorferi s.l. dans le sang et donne
lieu à une infection tissulaire focalisée unique ou multiple, touchant principalement les articulations et
le système nerveux central et s’accompagnant fréquemment d’une fatigue et de douleurs. Les atteintes
dermatologiques, cardiaques ou ophtalmologiques étant plus rares.
Parfois, l’ensemble des signes cliniques de la phase précoce, localisée ou disséminée, sont
capables de régresser spontanément, sans l’aide d’un traitement. Ainsi, ils ne conduisent pas, des mois
voire des années après l’inoculation, au développement des manifestations de la phase tardive,
notamment neurologiques, rhumatologiques et/ou dermatologiques.
À l’inverse, il arrive aussi que les patients présentent un stade secondaire ou tertiaire d’emblée, ou plus
certainement les troubles de la phase précoce sont passés inaperçus (235). En plus de la multitude de
signes cliniques rencontrée dans cette pathologie, des études ont décrit des malades ayant développé des
manifestations tardives sans apparition préalable de symptômes précoces (352).
Par conséquent, une présentation complète de la maladie, soit un érythème migrant après piqûre
de tique, suivi de manifestations disséminées neurologiques ou articulaires et le développement tardif
d’une acrodermatite, de lésions neurologiques ou articulaires chroniques, est relativement rare.
77
Si la description schématique de l’histoire naturelle de la maladie sous forme de phases présente
un avantage didactique indéniable, elle comporte aussi malheureusement l’inconvénient d’une vue trop
théorique et parfois décalée par rapport à la réalité des observations rapportées par les praticiens de
terrain. Les différentes phases de la maladie peuvent être chevauchantes et sa progression d’une phase
à une autre n’est pas systématique.
Enfin, l’infection à Borrelia burgdorferi s.l. peut également être asymptomatique.
Nous avons évoqué le tropisme préférentiel des espèces de B. burgdorferi s.l. pour certains tissus
corporels. Néanmoins, il se trouve qu’il est le même pour plusieurs d’entre elles, d’où l’apparition, dans
ce cas, de signes cliniques similaires.
Par exemple, parmi près de 500 isolats cutanés de patients ayant développé un érythème migrant en
Slovénie, 89 % ont été causés par B. afzelii, 11 % par B. garinii et seulement 0,4 % par B. burgdorferi
s.s. (352).
B. spielmanii peut également être à l’origine de ce type de lésion cutanée précoce. Cela a été confirmé
aux Pays-Bas, en Allemagne, en Hongrie et en Slovénie (355).
La variété B. valaisiana a été suspectée par PCR73 (polymerase chain reaction) à la fois dans les biopsies
cutanées de patients présentant un EM et chez ceux souffrant d’ACA (356).
Par ailleurs, l’apparition de lésions cutanées chroniques accompagnée d’une réponse
sérologique faible chez une patiente portugaise suggère que l’espèce identifiée B. lusitaniae possède un
profil clinique différent des autres Borrelia spp. examinées jusqu’à présent (357).
Nous l’avons dit précédemment, la phase primaire de la borréliose de Lyme débute suite à
l’inoculation de Borrelia burgdorferi s.l. au sein de l’hôte par la tique et peut se manifester par un
érythème migrant. En plus d’être susceptible de passer inaperçu, sa présence n’est pas obligatoire et
s’observe chez environ 60 à 80 % des personnes infectées d’après l’ECDC.
En aparté, cette proportion de patients présentant un EM ne fait pas l’unanimité auprès de
l’ensemble des chercheurs ; elle représente la moitié des cas voire moins pour JJ Burrascano et le Pr
Perronne notamment (2,201). Elle oscille entre 70 et 80 % des cas pour les équipes de Strle et Schramm
(60,352) et atteint 89 % pour (235).
Lorsqu’il est présent, l’EM apparaît dans les trois à trente jours, en moyenne sept à dix (358),
après la piqûre de tique infectante. Sachant que la durée minimale d’incubation de l’EM est
généralement de quelques jours, celui-ci ne doit pas être confondu avec l’érythème de petite taille
apparaissant immédiatement ou dans les vingt-quatre premières heures autour de la zone de piqûre. Cette
rougeur est le résultat de la réaction d’hypersensibilité aux composés salivaires de l’arthropode (359).
72Un symptôme pathognomonique caractérise spécifiquement une maladie et en permet le diagnostic certain.
73La PCR est une méthode de biologie moléculaire d’amplification génique in vitro. Nous aurons l’occasion d’en reparler au
niveau du diagnostic biologique des MVT (3.2.3.)
78
Il se définit comme une lésion maculeuse74 ou papuleuse75 rouge, chaude, faiblement ou non
indurée la majeure partie du temps, ni prurigineuse.
En Europe, l’EUCALB définit cliniquement les cas certains d’EM lorsque l’érythème annulaire,
d’au moins 5 cm de diamètre comportant ou non un centre clair, est d’évolution centrifuge76 avec
réhaussement périphérique typique (52). En d’autres termes, l’éruption rouge (teintée de bleu
quelquefois) est centrée par le point de piqûre, lui-même rond ou ovalaire, et s’éclaircit progressivement
de manière partielle ou totale. Elle s’étend ensuite en formant un anneau érythémateux, dont le bord est
souvent intensément coloré mais pas nettement élevé, qui peut mesurer 20 à 30 cm de diamètre (54)
(Figure 34). Lorsqu’il n’est pas traité, il peut atteindre jusqu’à 80 cm.
La bordure inflammatoire correspond au front de migration des Borrelia dans la peau et à la réaction
inflammatoire cutanée qu’elles provoquent. L’EM reflète alors la réponse inflammatoire de l’hôte
vertébré face à la diffusion de la bactérie dans les tissus cutanés.
Lorsque la lésion est de plus petite taille, ce sera son extension en quelques jours qui viendra
confirmer le diagnostic d’EM et donc de borréliose de Lyme précoce. Toutefois, le praticien peut
présenter quelques difficultés dans la reconnaissance de l’érythème migrant car il existe de nombreuses
variantes cliniques. D’autant plus, que le patient ne se souvient d’une piqûre de tique que dans 50 à 60 %
des cas et que sa localisation sur le corps est fluctuante.
En effet, elle est fonction du site de piqûre de l’acarien qui se situe le plus souvent au niveau
des membres inférieurs (à savoir dans le creux poplité77, à l’aine ou la raie des fesses) et des zones
humides et chaudes telles que les aisselles, le cuir chevelu et le derrière des oreilles. Celles-ci sont plus
difficiles à observer, car elles comportent des plis. La tique peut également piquer sur le tronc, les
membres supérieurs ou le visage (54). Chez l’enfant, ce sont la partie supérieure du corps, la face, le
cou et les oreilles qui sont les plus touchés.
De plus, d’autres causes peuvent venir compliquer le diagnostic : des réactions de piqûre à d’autres
insectes, l’urticaire, l’eczéma de contact, la cellulite bactérienne, la folliculite, l’érysipèle, la teigne, le
granulome annulaire, ou l’allergie médicamenteuse.
74 Une lésion maculeuse forme une tache cutanée superficielle, de taille variable et sans relief.
75 Une lésion papuleuse désigne une tache le plus souvent rouge, de taille variable, surélevée et sans contenu liquidien,
contrairement à la vésicule.
76 Centrifuge : qui tend à s’éloigner du centre.
77 Articulation/tendon derrière le genou
79
La guérison est habituellement obtenue avec un traitement antibiotique approprié qui entraîne
sa résolution en quelques jours (60). En son absence, l’EM dure environ trois semaines à un mois avant
de régresser et disparaître. On fait principalement appel aux antibiotiques afin de prévenir le
développement de manifestations cliniques ultérieures signant une infection non traitée (360).
En revanche, le diagnostic et le traitement tardif deviennent un problème important lorsque le pathogène
se propage par la circulation sanguine à d’autres parties de la peau notamment, organe de dissémination
privilégié de la bactérie. Ceci en raison d’une éruption cutanée pas toujours présente ou non reconnue
en tant qu’EM ainsi que des symptômes pseudo-viraux confondus avec d’autres maladies (361).
Ainsi, lors de cette phase précoce disséminée, nous pouvons notamment rencontrer l’érythème
migrant multiple ou le lymphocytome borrélien, comme conséquences de la multiplication de la bactérie
dans la peau, à distance du site d’inoculation.
La présence d’au moins deux lésions cutanées (à n’importe quel endroit du corps) désigne l’érythème
migrant multiple (EMM) (Figure 35). La taille de chacune d’entre elles est sensiblement équivalente et
inférieure à celle de l’érythème migrant initial (Schramm et al, 13). Ce type d’éruption cutanée, très peu
fréquente, apparaît dans 5 à 20 % des cas et dépasse rarement sept lésions (362).
Anciennement nommé lymphocytome cutané bénin (LCB), cette lésion, non spécifique mais
extrêmement évocatrice d’une borréliose de Lyme, est classiquement décrite au stade secondaire. Elle
peut cependant se manifester très tôt. Le lymphocytome borrélien (LB), plutôt rare, est majoritairement
engendré par les espèces de B. burgdorferi s.l. circulant en Europe (352). Parmi les manifestations
observées au cours de la phase précoce disséminée, il apparaît moins fréquemment que les troubles
neurologiques et rhumatologiques.
79 L’allodynie est une douleur déclenchée par un stimulus qui est normalement indolore.
81
Du fait de la rareté et de la survenue très tardive de l’ACA, le lien de causalité avec la piqûre de
tique est difficile à affirmer et seulement 10 à 20 % des patients se souviennent avoir présenté un
érythème migrant dans la zone de l’ACA (60).
Par conséquent, le diagnostic différentiel de l’acrodermatite a toute sa place, il dépend du stade
de la maladie. Toutefois, les lésions cutanées qu’elle engendre au niveau des membres inférieurs sont
souvent interprétées à tort comme le résultat entre autres d’une insuffisance veineuse chronique (IVC),
d’une thrombophlébite superficielle, d’un eczéma hypostatique, d’un lymphœdème, d’une acrocyanose,
d’engelures ou tout simplement comme une conséquence de la vieillesse.
Quant aux nodules fibreux, ils sont souvent pris pour des nodules rhumatoïdes, parfois pour des tophi
goutteux (dépôts d’acide urique sous la peau) ou même des érythèmes noueux80.
Enfin, il n’est pas inhabituel pour les patients souffrant d’acrodermatite chronique atrophiante
de consulter leur médecin en raison de paresthésies81 ou de malformations articulaires leur occasionnant
des difficultés pour se chausser.
Aux douleurs articulaires peuvent se chevaucher des douleurs musculaires. Elles ont la particularité
d’être migratrices pour 80 à 90 % des patients et se présentent lors de la diffusion hématogène de la
bactérie. Si les manifestations de l’arthrite de Lyme (Lyme arthritis) ne sont pas traitées, elles peuvent
perdurer durant des mois, voire des années (359).
Celles-ci, évoluant aussi par poussées, occasionnent généralement des douleurs modérées qui
contrastent avec le volume de l’épanchement régressant lentement (au bout de trois à six mois) mais ne
provoquent pas d’impotence fonctionnelle majeure.
Les atteintes articulaires précoces et tardives comptent parmi les plus fréquentes de la maladie ;
les études les retrouvent dans une proportion à hauteur de 20 %.
Les grilles de diagnostic, dont nous parlions précédemment, attachent de l’importance au type de douleur
ressentie par le patient, à sa localisation et son intensité. Voici des exemples de questions permettant le
remplissage de la grille (201,348) :
1°) Sur combien de zones de votre corps ressentez-vous une douleur et/ou raideur articulaire ?
Une douleur et/ou faiblesse musculaire ? Une paralysie des membres supérieurs et/ou inférieurs ?
2°) Observez-vous un gonflement articulaire au niveau de ces régions : genoux/coudes, doigts
et orteils, chevilles/poignets, hanches et épaules ? Un tressautement des muscles, du visage par
exemple ?
3°) Est-ce une douleur intermittente ou persistante ? Légère, modérée ou sévère ?
4°) Comment la définiriez-vous : picotement, déchirure, en coup de poignard, lancinante ?
5°) Avez-vous besoin d’un support externe pour marcher/rester debout/s’asseoir ?
En effet, la locomotion est impactée dans certains cas, elle peut s’avérer fortement réduite pour les cas
les plus graves.
80 L’érythème noueux est une hypodermite (inflammation du tissu adipeux sous cutané) caractérisée par l'apparition brutale de
nouures douloureuses (sorte de boules sous la peau mal délimitées) principalement localisées sur les jambes. Il est fréquemment
causé par la sarcoïdose, une maladie inflammatoire granulomateuse.
81 La paresthésie désigne un trouble de la sensibilité tactile non douloureuse se traduisant par une sensation de fourmillements,
de picotements/brûlures voire d’engourdissements au niveau de différentes parties du corps, en particulier les membres et leurs
extrémités.
82
La fatigue, fréquemment signalée, est également l’un des critères de ces grilles. Elle est évaluée
selon les activités du patient et leur palier d’intensité. Par exemple, on cherche à savoir si l’asthénie
apparaît seulement à la suite d’une séance d’entraînement effectuée en douceur, après les activités
quotidiennes normales ou après celles d’hygiène ou si l’épuisement s’avère permanent.
On retrouve des similitudes sur plusieurs des aspects recherchés dans les échelles de qualité de vie,
notamment le SF-3682 (363).
Par ailleurs, il faut garder à l’esprit que les syndromes d’arthralgies, myalgies ou de fibromyalgie
ne constituent pas à eux seuls des critères d’atteinte musculo-squelettique engendrés par la borréliose
de Lyme. La spondylarthrite (par exemple, la sacro-iliite83) et la polyarthrite des petites articulations
sont notamment considérées comme des manifestations très atypiques de la borréliose de Lyme.
Un certain nombre de chercheurs préconisent d’envisager en priorité d’autres diagnostics
différentiels, tels qu’une polyarthrite rhumatoïde (PR) précoce ou une spondylarthropathie séronégative
pour ce type de symptômes. Nous arborderons plus loin les examens biologiques et les marqueurs
recherchés permettant d’écarter ou valider le diagnostic de borréliose.
Néanmoins, ce dernier passe avant tout par l’exclusion des autres facteurs responsables d’une
arthrite comme l’arthrose, le rhumatisme psoriasique, la (pseudo-) goutte ou l’arthrite septique, en plus
de ceux précédemment cités (359). De cette façon, l’arthrite chronique progressive non précédée
d’attaques brèves ainsi que la polyarthrite chronique symétrique ne sont pas des critères diagnostiques.
Nous allons distinguer dans cette partie les atteintes neurologiques précoces des tardives ainsi
que celles affectant le système nerveux périphérique (SNP) ou central (SNC).
Celles-ci, regroupées sous le terme de « neuroborréliose de Lyme » (LNB), apparaissent principalement
de manière aiguë, dans les quelques semaines qui suivent l’infection, dans environ 5 % des cas après un
érythème migrant et jusqu’à 10 % d’après l’ECDC (52).
Lorsque le système nerveux central est impacté, les troubles méningitiques, observés en premier
lieu, sont souvent muets ; toutefois, ils peuvent se manifester, essentiellement chez l’enfant, par des
méningites aiguës typiques ou des céphalées isolées témoignant d’une hypertension intracrânienne.
Parfois, une atteinte neurologique centrale s’ajoute à la méningite et donne une méningo-myélite ou
méningo-encéphalite.
Les formes neurologiques tardives, survenant des mois à des années après les premiers
symptômes révélant l’infection à B. burgdorferi s.l., sont plus rares car la LNB aiguë est spontanément
résolutive dans la plupart des cas.
82 Le SF-36 est l’une des échelles internationales standardisées existantes qui évaluent les douleurs et la fatigue.
83 La sacro-iliite est une inflammation de l’articulation sacro-iliaque, située entre le sacrum et les os iliaques (qui forme le
bassin).
84 Le syndrome radiculaire désigne l’ensemble des symptômes provoqués par la lésion (inflammation, infection,
compression) d’une racine nerveuse et se caractérise principalement par une radiculalgie, c’est-à-dire une douleur sur le
trajet des fibres nerveuses issues de la racine affectée.
85 L’hypoesthésie est utilisée pour décrire la diminution de la sensibilité du toucher face à des stimuli.
83
Elles se définissent par une évolution chronique, étalée sur plus de six mois, apparaissent même après
un traitement antibiotique et nécessitent une prise en charge spécialisée en neurologie.
Ces séquelles résiduelles peuvent donner lieu à une encéphalomyélite chronique progressive,
pouvant ressembler à une sclérose en plaques, en raison des signes neurologiques focaux parfois sévères
dont une mono/paraplégie, un syndrome cérébelleux86, vestibulaire87 et des troubles sphinctériens.
Elles signent aussi la survenue d’encéphalites associées à des troubles cognitifs se traduisant par des
manifestations psychiatriques et/ou de dégradation des divers apprentissages chez l’enfant ainsi que
parfois par une démence qui peut se traiter. Il est également possible de retrouver un syndrome
cérébelleux, des crises convulsives et un déficit moteur focal. En l’absence de traitement, ce tableau
converge vers l’installation de handicaps moteurs et mentaux définitifs.
Les grilles de diagnostic, dont nous parlions précédemment, recherchent un certain nombre de
déficiences neurologiques et cognitives (201,348), notamment des engourdissements, picotements,
brûlures de la peau, tremblements des extrémités, mémoire à court terme, orientation, dépression,
irritabilité, perception et contrôle des intestins et de la vessie, troubles du sommeil (hyper/hyposomnie)
et du langage.
Face à ces diverses manifestations neurologiques, il est justifié d’écarter les autres causes de paralysie
faciale, de méningite virale, de radiculopathie mécanique entre autres mais aussi l’éventualité d’un
premier épisode de sclérose en plaque récurrente-rémittente ou progressive primaire. Par ailleurs,
l’ECDC souligne que les maux de tête, la fatigue, les paresthésies ou une raideur légère du cou ne sont
pas des critères d’implication neurologique.
Les atteintes cardiaques sont relativement rares, la plus commune d’entre elles est le bloc
auriculo-ventriculaire (BAV) pouvant survenir entre 4 jours à 7 mois après la piqûre de tique. La cardite
de Lyme devrait être, en particulier, suspectée chez les jeunes individus présentant des troubles de la
conduction sans autres facteurs de risque apparents, si ce n’est des antécédents d’exposition récente aux
piqûres de tiques (359).
Les signes cliniques rapportés par les patients sont des douleurs thoraciques, des palpitations, une
dyspnée, voire des syncopes. Des troubles du rythme, des hypotensions orthostatiques et des cas de
péricardites, myocardites et pancardites ont également été rapportés.
De la même manière que pour les dysfonctions précédemment citées, les autres étiologies
doivent être exclues. Ainsi, des accès de palpitations, une bradycardie ou un bloc de branche88 ne
suffisent pas pour poser le diagnostic de cardite de Lyme. Toutefois, les grilles de diagnostic prennent
en compte la fréquence et le moment de survenue des palpitations cardiaques chez le patient : un épisode
par semaine, un par jour ou réveillé la nuit, plusieurs par jour et/ou nuit ou constamment (348).
86 Le syndrome cérébelleux est un ensemble de troubles dont l’origine est liée à une atteinte d’une partie du cervelet ou des
zones anatomiques reliant cet organe au reste du SNC : troubles de l’équilibre, de la coordination des mouvements (ataxie) et
problèmes d’élocution.
87 Le syndrome vestibulaire désigne l’ensemble de signes résultant d’une lésion du système vestibulaire, impliqué dans le
du faisceau de His, entraînant un retard d’activation d’un ventricule par rapport à l’autre. Les deux branches désignent la
branche droite et gauche du cœur.
84
De même, des affections cardiaques chroniques, telles qu’une cardiopathie dilatée de longue
durée, ont parfois été associées à une infection à Borrelia, mais le lien de causalité n’a toujours pas été
confirmé et ce, malgré la détection directe de borrélies dans des biopsies endomyocardiques de cas
isolés.
L’atteinte ophtalmologique semble rare, elle ne représente environ qu’1 % des formes
disséminées de l’infection. Néanmoins, Borrelia ne possède pas de tropisme préférentiel pour une
structure anatomique particulière de l’œil, elle peut donc toutes les atteindre et provoquer divers
symptômes.
Les signes cliniques les plus communément signalés par les malades sont une baisse de l’acuité visuelle,
une sécheresse et/ou douleurs oculaires, des troubles de l’accommodation, une photophobie ainsi qu’une
diplopie89.
Dans les cas où l’infection devient tardive, les principaux troubles ophtalmologiques sont
l’uvéite, qui peut être antérieure, postérieure ou panuvéite90, et la neuropathie optique, rétrobulbaire ou
inflammatoire antérieure aiguë dont le diagnostic est souvent difficile et retardé.
Seul l’examen ophtalmologique permettra de déceler une conjonctivite au stade précoce, une
épisclérite91, un œdème papillaire92, une kératite93 ou bien une rétinopathie.
Par ailleurs, les uvéites et les atteintes neuro-ophtalmologiques sont considérées comme une
neuroborréliose, de la même façon que pour la neurosyphilis. Nous verrons que cela implique une prise
en charge thérapeutique similaire à la neuroborréliose mais aussi explique l’apparition possible d’un
nystagmus. Il s’agit de l’un des signes cliniques du syndrome vestibulaire, susceptible d’accompagner
une encéphalomyélite chronique progressive, comme nous l’avons vu plus haut. Le nystagmus se
caractérise par un mouvement involontaire d’oscillation rythmique et conjuguée des yeux en deux
secousses inégales. Selon le système de notation mis au point par l’équipe de Schroff, son association à
un strabisme provoque d’importants troubles visuels et peut aller jusqu’à une incapacité de concentration
pour le patient (348).
Enfin, le diagnostic différentiel de la forme oculaire de la borréliose de Lyme est large et nous
verrons qu’il n’y a pas de marqueur diagnostique unique pour la confirmer.
Nous venons de voir que la borréliose de Lyme est susceptible d’évoluer en engendrant des
manifestations cliniques tardives, en particulier lorsqu’elle n’est pas traitée. D’après le Centre européen
de prévention et de contrôle des maladies, ces symptômes touchant la peau, le système nerveux et/ou
musculo-squelettique sont causés par une infection active à Borrelia burgdorferi sensu lato qui répondra
à l’antibiothérapie. Cela n’empêche que la résolution de ces troubles chez les patients, diagnostiqués
selon les définitions de cas, puisse être lente et nécessiter plusieurs mois pour un rétablissement complet
après la prise d’un traitement approprié. De la même façon, l’ECDC reconnaît que la guérison puisse
être incomplète et influe en fonction du degré de lésion tissulaire sous-jacente avant le traitement.
Dans le cas où les troubles persistent, ils conduisent à ce qu’un groupe de chercheurs appelle les
« séquelles objectives à long terme » (objective long-term sequelae of LB) (359).
Nous notons une proportion de sujets d’environ 20 % atteignant tout de même le stade chronique malgré
une antibiothérapie standard pour leur maladie de Lyme précoce ou tardive (365).
89 La photophobie se caractérise par une sensibilité accrue voire une intolérance à la lumière et la diplopie par la perception
visuelle double d’un objet unique.
90 Une panuvéite est une inflammation des trois structures de l’uvée : iris et corps ciliaires (uvéite antérieure), corps vitré
(intermédiaire), choroïde et rétine (postérieure) ; œil rouge, baisse de la vision, perception de tâches noires et flou visuel.
91 Une épisclérite est l’inflammation de l’épisclère (membrane enveloppant la sclérotique), diffuse ou nodulaire, entraîne une
intracrânienne qui provoque une baisse de l’acuité visuelle et des douleurs à l’arrière du globe oculaire.
93 Une kératite est une inflammation de la cornée (infection), elle réduit le champ de vision qui devient flou.
85
Hormis les quelques symptômes que nous citons dans le paragraphe suivant, les manifestations
supplémentaires d’apparition tardive telles que l’ACA ou la neuroborréliose avancée ne se développent
que rarement, lorsque les patients correctement traités.
La guérison de la méningoradiculite et de la paralysie faciale peut effectivement prendre plusieurs
semaines à plusieurs mois et sera totale pour la plupart des patients, à l’exception d’un petit nombre
pouvant souffrir de paresthésies résiduelles ou de parésie94 faciale.
Lors des premières semaines de récupération, une proportion considérable de patients se plaint toutefois
d’une incapacité à travailler en raison de symptômes neurasthéniques95 et d’une tolérance réduite au
stress prolongé. En outre, dans les cas où le diagnostic de neuroborréliose est posé tardivement, la
disparition des signes neurologiques sévères peut être incomplète (parésie, déficits auditifs, ataxie96,
incontinence, troubles cognitifs) (366).
De même, une grande partie des malades atteints d’arthrite de Lyme et traités guérisse
complètement, parfois au bout de plusieurs mois. En revanche, pour moins de 10 % d’entre eux,
l’atteinte rhumatologique évolue de manière plus prolongée et ne répond plus à un traitement
antibiotique supplémentaire tout en ne montrant aucune preuve diagnostique (culture ou PCR)
d’infection persistante (359).
Par ailleurs, l’étiologie et la prise en charge thérapeutique de ces cas font l’objet de vives
controverses parmi le corps médical. Pour le groupe de chercheurs dont nous parlions auparavant
(Stanek et al), ce type d’arthrite est probablement induite par des mécanismes immuno-pathologiques.
Ils proposent de soulager symptomatiquement les malades à l’aide d’agents anti-inflammatoires locaux
ou systémiques qui accéléreront la résolution de la réponse inflammatoire (367).
Pour les autres, l’installation chronique de ces troubles est invraisemblablement liée à la persistance de
la bactérie Borrelia dans le corps des patients.
Le débat existe depuis une vingtaine d’années, toutefois les avis restent très partagés.
J.J Burrascano nous propose sa définition de la maladie de Lyme chronique, basée sur ses données
cliniques et les dernières informations publiées autour de 2008. Les trois critères suivants doivent être
présents :
94 La parésie est une diminution de la motricité d’une région, qui se manifeste par une paralysie partielle.
95 Le syndrome neurasthénique, ou épuisement nerveux, associe des troubles fonctionnels tels que la fatigue, une insomnie,
des céphalées, troubles digestifs, cardiovasculaires et psychiques (anxiété, irritabilité, tristesse, angoisse).
96 L’ataxie désigne un trouble de la coordination des mouvements volontaires, d’origine neurologique, sans atteinte de la
force musculaire.
86
En revanche, d’autres chercheurs ne définissent pas de la même façon la borréliose de Lyme
chronique. Les directives de la Société suisse des maladies infectieuses mises à jour en 2016 et en accord
avec celles de l’IDSA (Infectious Diseases Society of America), signifiant société américaine des
maladies infectieuses, rapportent qu’il n’existe « aucune preuve scientifique de la persistance de B.
burgdorferi malgré un traitement adéquat. Les symptômes récurrents après le traitement ne sont pas
causés par une infection active. Ainsi, la borréliose de Lyme chronique après le traitement n’existe pas »
(368). De même, l’équipe du médecin autrichien Stanek juge le terme de « maladie de Lyme chronique »
comme un abus de langage (359).
Par ailleurs, une confusion est faite entre la chronicité des symptômes classiques de la borréliose
de Lyme (dermatologiques, rhumatologiques, neurologiques cardiaques et ophtalmologiques) signant
son installation et se résolvant lentement, et un ensemble de symptômes atypiques, différents des
anomalies objectives précédemment citées, fréquemment non expliqués au niveau sérologique et
survenant en l’absence d’exposition plausible à l’infection (369).
À ces appellations s’ajoutent une définition supplémentaire concernant les symptômes persistants après
le traitement de la borréliose de Lyme, manquant de preuves objectives d’échec thérapeutique, de
réinfection ou de rechute (369,370). Ceux-ci sont connus sous l’appellation anglo-saxonne « Post-Lyme
disease symptoms » (PLDS) ou plus précisément par « Posttreatment Lyme disease syndrome »
(PTLDS) se traduisant par le syndrome post traitement de la maladie de Lyme (368,371).
Stanek et ses collègues emploient également le terme de « séquelles subjectives à long terme »
(subjective long-term sequelae of Lyme borreliosis) ou de syndrome post-Lyme (PLS) (372) pour définir
les symptômes récurrents et persistants après une antibiothérapie appropriée d’une manifestation
prouvée de borréliose de Lyme (54,359).
Les autres critères du PLDS exigent que les malades ne présentent pas les manifestations
objectives de la maladie de Lyme et que leurs troubles persistants ne puissent pas être expliqués par
d’autres maladies (369). Selon divers rapports cités dans les directives suisses, ils seraient entre 2 et
40 % de patients correctement traités à souffrir de symptômes mineurs à graves persistants durant des
mois, voire des années (368). Nous les développerons dans le prochain paragraphe.
De la même manière que pour la maladie de Lyme chronique, la persistance de l’infection à B.
burgdorferi s.l. ne serait pas responsable de tels symptômes non spécifiques pour l’équipe de Stanek. Ils
ont pour argument qu’aucune étude en double aveugle contrôlées contre placebo n’a réussi à étayer cette
hypothèse. Par conséquent, ils ne reconnaissent pas le bénéfice durable d’un traitement prolongé aux
antibiotiques ni ne justifient cette utilisation coûteuse et potentiellement dangereuse mais recommandent
un traitement symptomatique (359). Nous détaillerons, dans la partie traitement, les études qui remettent
en cause cette position.
Certaines personnes, ayant été potentiellement exposées aux tiques, présentent des signes
cliniques polymorphes, persistants, généralement diffus, non expliqués, pouvant être invalidants. Il peut
s’agir de patients ayant suivi un traitement adapté ou non, en termes de molécule et de durée suffisante
ou au contraire n’ayant jamais été traités pour une borréliose de Lyme, et ce quel que soit leur statut
sérologique vis-à-vis de cette pathologie. Nous aurons l’occasion de décrire les différentes techniques
de diagnostic existantes et prises en charge thérapeutiques pour dépister et traiter la borréliose de Lyme
selon la symptomatologie.
Nous résumons ce tableau clinique par le Syndrome persistant polymorphe après une
possible piqûre de tique (SPPT), anciennement désigné comme « Sémiologie polymorphe persistante
après morsure de tique » dans le rapport du Haut Conseil de la Santé Publique publié en 2014 (54).
D’autres auteurs emploient aussi l’appellation « Syndrome poly-organique post-piqûre de tique »
(TAPOS) (Tick associated poly-organic syndrome) (373).
Une nuance non négligeable s’établit entre les définitions du SPPT et du PTLDS, précédemment
présenté. Le SPPT, tel qu’il est décrit dans le rapport du HCSP, se caractérise par la présence de trois
types de symptômes pluri-hebdomadaires pendant plus de six mois, dans un contexte d’antécédent de
potentielle piqûre de tique accompagnée ou non d’un érythème migrant.
87
La notion de prise en charge thérapeutique ne constitue pas un critère déterminant, à l’inverse du PTLDS
qui exige que celle-ci soit documentée, adéquate pour le stade de la maladie et terminée dans les six
mois au maximum précédant les symptômes. De plus, pour répondre à la définition du PTLDS, la preuve
d’une borréliose de Lyme antérieure doit être documentée cliniquement et biologiquement (368,371).
• une asthénie constante, globale et souvent profonde entraînant fréquemment un sommeil non
réparateur et une réduction des capacités physiques qui ne permettent plus les performances
habituelles dans les activités quotidiennes et les déplacements ;
• un syndrome poly-algique associant des douleurs musculo-squelettiques diffuses (musculaires,
articulaires et/ou osseuses) typiquement migratrices97, neuropathiques et des céphalées98 ; la
somme de ces trois critères algiques n’est pas systématique ;
• et des plaintes cognitives dont des troubles de la concentration et/ou de l’attention, une
sensation de brouillard cérébral et/ou d’ébriété, des troubles mnésiques (notamment
antérogrades avec un manque du mot), une confusion (désorientation spatio-temporelle), des
absences et une lenteur d’idéation.
L’ensemble de ces symptômes peuvent apparaître dans les semaines ou les mois suivant la piqûre
de tique et être révélés à l’occasion d’un épisode infectieux intercurrent ou un stress prolongé voire d’un
choc psychologique.
Ils ont la particularité de se manifester de manière continue ou intermittente, mais toujours avec une
récurrence pluri-hebdomadaire et de fluctuer selon des phases tantôt intenses tantôt asymptomatiques.
Ils sont également associés de façon variable ou inconstante à des signes fonctionnels poly-organiques
comme :
97 Le rapport du HCSP publié en 2014 rapporte des arthralgies migratrices d’une articulation périphérique à une autre, des
cervicalgies, dorsalgies ou lombalgies quotidiennes ainsi que des myalgies.
98 Un tableau neurologique est également souvent observé avec des douleurs neuropathiques (brûlures, décharges électriques,
88
Tout récemment, une étude a révélé que les patients atteints de PTLDS présentaient des niveaux de
fatigue, de douleurs musculo-squelettiques, de troubles du sommeil et de dépression, à la fois
cliniquement significatifs et statistiquement plus élevés qu’une population non malade (371).
Ce travail en a apporté la preuve grâce à l’utilisation de questionnaires symptomatiques standardisés
même si peu d’anomalies objectives avaient été mises en évidence par l’examen clinique et les tests
diagnostiques.
Logiquement, leur qualité de vie liée à la santé, évaluée par le biais de l’échelle SF-36, est
significativement inférieure aux témoins : le fossé est plus important en ce qui concerne la santé
physique (33,9 pour les PTLDS vs 55,1 pour les témoins), comparé à la santé mentale (42,9 vs 54,2
respectivement).
Dix-neuf symptômes « non-PTLDS-définissant » ont également été retrouvés de manière plus sévère
chez les participants avec PTLDS par rapport aux personnes saines, dont des difficultés à trouver le
sommeil et des plaintes visuelles.
Par ailleurs, le médecin J. N. Aucott et ses confrères se sont aperçus que 59 % des cas de PTLDS avaient
subi un retard initial ou un mauvais diagnostic (371).
En revanche, la présence de fièvre et d’un syndrome inflammatoire biologique élevé sont peu
évocateurs d’un SPPT et doivent faire rechercher une étiologie infectieuse différente dont les autres
maladies transmises par les tiques, que nous allons détailler dans le prochain paragraphe mais aussi non
infectieuse parmi les diagnostics différentiels.
En effet, il est indispensable d’éliminer une autre maladie infectieuse en effectuant notamment des
sérologies VIH, Syphilis, HVC, HVB, EBV, CMV.
Un bilan complet est requis afin d’écarter les autres diagnostics non infectieux envisageables :
endocriniens (dysthyroïdie, troubles glycémiques…), métaboliques, néoplasiques, dysimmunitaires
(syndrome sec, arthralgies inflammatoires, neuropathie, etc), troubles du sommeil (syndrome d’apnée
du sommeil), digestifs, neuro-psychologiques et psychiatriques (troubles dépressifs et anxieux,
syndrome d’épuisement professionnel…). Ces derniers sont éventuellement retrouvés comme
comorbidités, c’est-à-dire associés au SPPT (374,375).
Par ailleurs, plusieurs arguments conduisirent les auteurs de la conférence de consensus de 2006
à ne pas retenir la responsabilité d’une infection active à B. burgdorferi s.l. dans le développement du
PTLDS : un examen neurologique normal, l’absence de dysfonctions objectives sur le plan cognitif,
d’anomalie biologique du LCR et d’efficacité lors de la reprise d’un traitement antibiotique (54,370).
Cependant, l’ensemble des divers symptômes prolongés constitue une source d’arrêts
provisoires ou définitifs de l’activité professionnelle, de mise en invalidité, d’arrêts ou d’adaptations
scolaires et de nécessité de réaménagement du quotidien du patient.
Par conséquent, l’évaluation de la souffrance psychique, de l’impact social et professionnel et du risque
suicidaire doit être faite ; malgré des cas insuffisamment rapportés à ce jour, de personnes souffrant de
troubles psychiatriques.
La reprise du travail ou le retour à une scolarité normale sont alors des objectifs majeurs de la prise en
charge.
89
1.4. Symptomatologie caractéristique des co-infections
Le médecin américain J. J. Burrascano mentionne, dans son rapport de 2008 rassemblant les
conseils de diagnostic et les lignes directrices du traitement des maladies vectorielles à tiques, que la
présence d’une co-infection entraîne à la fois une présentation clinique plus sévère avec des dommages
aux organes plus importants et une éradication plus difficile des pathogènes. Les infections à Babesia
sont notamment immunosuppressives, comme la borréliose de Lyme.
De plus, les troubles signalés par les patients co-infectés diffèrent généralement de leur forme habituelle
(signes atypiques), rencontrée lorsque l’infection est présente individuellement.
1.4.1. Rickettsioses
La plupart des fièvres pourprées (SFG) ont en commun un certain nombre de symptômes,
apparaissant après une période d’incubation de six à dix jours en moyenne. Elles se déclarent
généralement par un syndrome pseudo-grippal caractérisé par une fièvre élevée d’installation brutale,
des céphalées et myalgies, et associe le plus souvent une escarre d’inoculation au point de piqûre de la
tique ainsi que des adénopathies100 satellites. Ensuite, une éruption maculo-papuleuse apparaît
fréquemment vers le 5ᵉ jour d’évolution et se généralise à l’ensemble du corps. Ce tableau comprend
aussi des anomalies de la formulation sanguine comme une thrombocytopénie, leucopénie ainsi qu’une
augmentation des transaminases hépatiques.
Habituellement, la guérison survient spontanément. Néanmoins, des complications graves de
type coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et défaillances multiviscérales peuvent survenir
chez 6 à 7 % des malades atteints de fièvre boutonneuse méditerranéenne et notamment de comorbidités
telles que le diabète, l’éthylisme et l’âge avancé, par exemple.
D’autres manifestations cliniques sont également rapportées car elles varient selon l’espèce
Rickettsia en cause. Ces caractéristiques, ajoutées au lieu géographique du patient, permettent d’orienter
le diagnostic et d’établir plus précisément la rickettsiose en question.
Par exemple, lors de la description de l’agent Rickettsia, nous avions évoqué l’existence d’une
Tibola (Tick-borne lymphadenopathy) transmise par R. slovaca ou R. raoultii, circulant en Europe, qui
engendre des adénopathies occipitales douloureuses associées à une lésion nécrotique du cuir chevelu
et une alopécie. Toutefois, des chercheurs, ayant retrouvé les mêmes signes cliniques lors d’infections
à Bartonella henselae, ont proposé le terme de SENLAT101 (scalp eschar and neck lymphadenopathy
after tick bite) pour nommer l’ensemble des maladies transmises par les tiques caractérisées par cette
symptomatologie associée à une fatigue chronique importante (376). L’asthénie et les adénopathies
cervicales peuvent mettre plusieurs semaines à disparaître. En revanche, il n’y a, à l’heure actuelle, pas
d’argument pour des formes chroniques.
Lorsqu’une lymphangite102 s’ajoute à ces manifestations cliniques, une lymphangite à tique ou LAR
(Lymphangitis-associated rickettsiosis) causée par R. sibirica subsp mongolitimonae est suggérée.
des cas et s’étend de l’escarre à l’adénopathie satellite (adénopathie de drainage la plus proche).
90
Quant à R. helvetica (suspectée d’être pathogène pour l’homme), elle a la particularité de provoquer une
fièvre anéruptive prolongée accompagnée de céphalées et arthromyalgies.
L’absence d’éruptions cutanées, d’escarres ou d’adénopathies rend le diagnostic moins évident pour
cette rickettsiose.
1.4.2. Bartonelloses
Les symptômes causés par l’infection à Bartonella sp. sont très divers chez l’homme, ils
dépendent de l’espèce incriminée et de l’état immunitaire de l’hôte. En effet, la bartonellose humaine la
plus fréquente en France est la maladie des griffes du chat qui affecte principalement les enfants et les
personnes immunodéprimées.
Elle est à l’origine le plus souvent de la formation d’une papule au point d’inoculation puis
d’une lymphadénopathie sur le territoire de drainage de la lésion associée à une fièvre prolongée. La
maladie peut également se déclarer chez les personnes immunocompétentes. Plus rarement, B. henselae
est capable d’occasionner des arthropathies chroniques majoritairement chez des femmes d’âge moyen
(152) et B. vinsonii subsp. berkhoffii, des troubles neurologiques et neurocognitifs chroniques (146).
Peu d’études rapportent les infections humaines de Bartonella consécutives à une piqûre de
tique. Néanmoins, six patients sur 66 de l’étude de l’équipe de Vayssier-Taussat se plaignent d’une
fatigue chronique intense et pour certains d’autres symptômes peu spécifiques (maux de tête,
arthromyalgies, parfois douleurs généralisées, fièvre matinale et vision floue) après piqûre de tiques
datant de 1 à 5 ans. Les responsables sont B. henselae ainsi que des souches d’origine animale (150).
D’après J. J. Burrascano, l’espèce de Bartonella associée aux tiques serait différente de celle
responsable de la maladie des griffes du chat (B. henselae), ce qui expliquerait le syndrome clinique
relativement distinct qu’elle engendre chez les patients ayant une maladie de Lyme chronique et la non-
efficacité complète du traitement habituel contre Bartonella sp.
Le médecin américain préfère employer le terme d’organismes semblables aux Bartonella
(« Bartonella-like organisms ») pour les désigner dans son guide de prise en charge des maladies
vectorielles à tiques (201).
Ceux-ci sont à l’origine d’une importante atteinte du système nerveux central et périphérique
comme une forte irritabilité (explosion de colère) associée à de l’anxiété, insomnie, aggravation de
troubles obsessionnels compulsifs (TOC), des céphalées pouvant prendre la forme de migraines
lancinantes accompagnées de photophobie et des paresthésies. Parfois, ils conduisent même à une
confusion de type brouillard cérébral et des déficits cognitifs. Il est également possible d’observer chez
les patients des vergetures atypiques (qui ne suivent pas toujours les plans de la peau), des ostéalgies
avec douleurs plantaires, des contractions musculaires mais des plaintes articulaires plus faibles que
dans la borréliose ainsi que des polyadénopathies situées principalement au cou mais aussi le long de
l’intestin entraînant des douleurs abdominales basses (377,378).
L’Anaplasmose granulocytaire humaine (AGH) se présente comme une maladie fébrile non
spécifique, une dizaine de jours après la piqûre de tique avec des frissons, arthromyalgies, tendinites,
spasmes musculaires, céphalées et un état de malaise (confusion). D’autres symptômes tels que des
nausées, diarrhées, douleurs abdominales (entre autres de l’hypochondre droit), une toux sèche,
hépatomégalie, dysurie103, hyperesthésie104 et rash cutanés ainsi que des œdèmes des membres inférieurs
peuvent s’ajouter (349,378).
De plus, ces troubles sont fréquemment associés à une thrombocytopénie, leucopénie et/ou une
augmentation des enzymes hépatiques lors d’une infection aiguë. Il existe également des formes sévères
avec défaillances multiviscérales nécessitant une hospitalisation dans la moitié des cas, notamment chez
les personnes âgées en cas de pathologie sous-jacente.
91
Globalement, la gravité de cette pathologie reste tout de même faible, car elle est souvent spontanément
résolutive dans les 30 jours.
Néanmoins, lorsque l’AGH est associée à la borréliose, l’infection devient souvent persistante
et d’évolution plus lente avec une fatigue extrême et une sensation de malaise grave rapportés (378).
1.4.4. Fièvre Q
L’infection à Coxiella burnetii semblerait asymptomatique dans 60 % des cas (379). Pour le
reste, après une incubation de 9 à 21 jours en moyenne, la maladie se déclare par un syndrome pseudo-
grippal caractérisé par une fièvre brutale pouvant durer jusqu’à trois semaines, associé fréquemment à
une pneumopathie atypique, une hépatite et des manifestations cutanées (72).
Les symptômes disparaissent souvent rapidement, sans séquelles après un traitement antibiotique,
néanmoins des complications plus ou moins sévères peuvent survenir et nécessiter l’hospitalisation pour
4 % d’entre elles (379).
Le pronostic est plus réservé lorsque l’infection devient chronique, c’est-à-dire évoluant pendant
plus de six mois, suite à la multiplication de la bactérie dans les macrophages. Celle-ci, révélée par une
bactériémie persistante et des taux d’anticorps très élevés, se traduit par une endocardite, le plus souvent
sur des patients immunodéprimés ou ayant des lésions valvulaires cardiaques (62).
1.4.5. Tularémie
Nous avons évoqué plus tôt que la tularémie, causée par des souches de virulence différente,
possède une grande variété de voies de contamination, ce qui influe sur ses manifestations cliniques.
Comme la plupart des autres pathologies, elle débute brusquement, après 1 à 14 jours d’incubation, par
un intense syndrome pseudo-grippal, souvent associé à une hépatosplénomégalie dans ce cas. Elle
évolue ensuite sous l’une des six formes cliniques suivantes : la plus fréquente est ulcéro-ganglionnaire
à l’origine d’une ulcération du point d’inoculation cutané et une nécrose des ganglions lymphatiques,
ganglionnaire, oculaire, oro-pharyngée, typhoïdique ou pulmonaire, la plus grave.
En effet, ce sont principalement les complications de l’appareil respiratoire qui sont
responsables de la mort de presque 5 % des malades infectés par F. tularensis subsp. tularensis, le biovar
américain et de moins de 0,5 % de ceux contaminés par F. tularensis subsp. holarctica, l’eurasien.
1.4.6. Babésiose
Le diagnostic clinique est une fois de plus indispensable en raison de l’absence de tests détectant
plusieurs espèces de Babesia ainsi que sa présence au-delà de deux semaines d’infection ou à une charge
parasitaire faible chez les porteurs asymptomatiques.
Babesia, étant un protozoaire, ne sera pas éradiqué par le même type de molécules anti-infectieuses
efficaces contre Borrelia ; d’où l’importance de soupçonner une éventuelle co-infection à Babesia
lorsque le patient se plaint toujours de symptômes, le plus souvent atypiques, après un traitement adapté
et bien suivi de la borréliose de Lyme.
En effet, le médecin américain J. J. Burrascano énumère dans son rapport sur les maladies
vectorielles à tiques, les conséquences, dénichées dans la littérature scientifique, d’une co-infection de
Borrelia avec Babesia qui :
– « entraîne généralement une maladie aiguë plus intense avec une plus grande variété de symptômes
et une convalescence prolongée par rapport à celle qui accompagne l’infection seule » ;
– « pourrait également accentuer les lésions induites par les spirochètes dans les articulations humaines,
le cœur et les nerfs » ;
– « induit la présence plus fréquente et prolongée de l’ADN de spirochète dans la circulation sanguine
que chez les sujets infectés par un seul pathogène » ;
– « peuvent altérer les mécanismes de défense de l’hôte humain […] » ;
– « doit être prise en compte lorsque la maladie de Lyme modérée à sévère a été diagnostiquée ».
92
Aux États-Unis, Burrascano nous rapporte la conclusion d’une étude indiquant la présence de
signes sérologiques de co-infection à Babesia microti chez 66 % des patients atteints de la maladie de
Lyme.
Par ailleurs, il a été constaté une importante variation de la gravité dans la traduction clinique de
l’infection à Babesia allant de formes légères à potentiellement mortelles. Les cas d’infection
subclinique passent généralement inaperçus du fait de l’attribution incorrecte de certains symptômes à
la borréliose. Il convient de ne pas les sous-estimer car l’infection parasitaire est susceptible de
s’aggraver, même après plusieurs années puis rappelons que ces patients constituent un risque de
transmettre le pathogène, lors de dons de sang notamment (201).
En premier lieu, la survenue d’une forte fièvre et de frissons en début de maladie de Lyme
doivent faire suspecter une babésiose concomitante. Ensuite, au fil de l’infection, les patients rapportent
des sueurs nocturnes favorisant un sommeil agité, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou
sternales accompagnées d’un essoufflement et d’une toux sèche occasionnelle, d’arthro-myalgies, une
asthénie, un mal de tête persistant semblable à une migraine, un état de malaise, une ataxie, des nausées
et des acouphènes entre autres (378).
Les formes concernant les patients aspléniques105 et impliquant Babesia divergens, la souche la
plus répandue en Europe, semblent plus sévères par l’installation d’une anémie hémolytique et
d’atteintes neurologiques, médullaires et hépatiques.
Enfin, la babésiose peut devenir persistante ou cyclique, notamment chez les immunodéprimés
en se manifestant par une fièvre intermittente et une parasitémie mesurable dans le sang.
L’infection par le virus TBE peut être asymptomatique ou évoluer en deux phases après une
période d’incubation pouvant atteindre quatre semaines. Dans sa forme classique, elle débute par un
syndrome pseudo-grippal aspécifique (fièvre, myalgies, céphalées) sur deux à sept jours. Après une
amélioration transitoire de quelques jours, peuvent survenir inconstamment des atteintes méningées
accompagnées, chez 50 % des patients, de signes d’encéphalite tels que des états confusionnels ou
somnolence, tremblements et troubles de l’équilibre, de la coordination motrice et du langage entre
autres ou de signes de myélite dans moins de 10 % des cas (228).
L’évolution est favorable dans la majorité des cas et la mortalité est comprise entre 0,5 et 3 %
pour les sous-types européen et sibérien mais atteint 35 % pour le biovar extrême-oriental (380).
En dehors des séquelles neurologiques post infectieuses rapportées chez 10 % des patients contaminés
par le sous-type européen, il n’y a, à l’heure actuelle, pas d’argument en faveur de formes chroniques
d’encéphalite à tique. Cette proportion est cependant plus élevée pour les autres biovars et une étude a
remarqué que le risque de séquelles et de mortalité augmentaient avec l’âge des patients.
93
2. Diagnostic biologique des maladies vectorielles à tiques
Nous avons vu que le diagnostic des maladies transmises par les tiques était avant tout fondé
sur l’observation de signes cliniques (principalement rhumatologiques, neurologiques, parfois cutanés)
et sur une anamnèse recherchant une exposition à un risque de piqûre de tique. Néanmoins, un
antécédent documenté de piqûre n’est pas indispensable car elle peut passer inaperçue.
Selon les manifestations cliniques, le diagnostic peut s’associer à des éléments biologiques par
l’utilisation de nombreuses techniques. Celles-ci ont des objectifs distincts et se déclinent en deux
groupes : la mise en évidence directe de la bactérie et de manière indirecte par la recherche d’anticorps
spécifiques, les immunoglobulines M (IgM) ou G (IgG), témoins de la réponse de l’hôte infecté (54).
L’élaboration de tests diagnostiques se fait selon le respect des deux constantes au préalable
bien définies, la sensibilité et la spécificité. D’une part, la sensibilité d’un test se définit par sa capacité
à détecter les malades et désigne la proportion de patients avec une sérologie positive sur l’ensemble
des patients ayant réellement une maladie de Lyme. D’autre part, la spécificité d’un test détermine sa
capacité à ne pas détecter les non-malades et représente le pourcentage de patients avec une sérologie
négative sur l’ensemble des patients n’ayant pas la maladie de Lyme.
L’intérêt de bien définir ces deux paramètres est d’indiquer la probabilité d’avoir raison ou tort
selon la réponse que le biologiste rend au clinicien, à travers le calcul des valeurs prédictives positives
(VPP) et valeurs prédictives négatives (VPN). La VPP désigne la proportion de patients avec un test
positif et malade sur l’ensemble des patients ayant un test positif. Quant à la VPN, elle définit la
proportion de patients avec un test négatif et non malade sur l’ensemble des patients ayant un test négatif.
Par ailleurs, des difficultés de diagnostic sont plus marquées en Europe qu’aux États-Unis en
raison de l’hétérogénéité européenne des espèces pathogènes de Borrelia impliquées dans la maladie de
Lyme. Celle-ci complique la composition des réactifs utilisés pour le test. De plus, la diversité s’amplifie
lorsque l’on tient compte des co-infections transmises par les tiques.
Le diagnostic direct a pour avantage une spécificité attendue de 100 %, essentiellement pour la
culture. Malheureusement, il est difficile du fait de la localisation tissulaire et de la faible quantité des
bactéries au niveau des sites biologiques prélevés.
À l’examen microscopique, les spirochètes ne sont pas visualisés par la coloration de Gram, technique
de routine en laboratoire visualisant les bactéries présentes dans les échantillons cliniques. Une
coloration argentique ou une coloration par immunofluorescence directe peuvent être réalisées mais
leurs faibles sensibilité et spécificité rendent la mise en évidence directe de B. burgdorferi s.l.
difficilement réalisable en pratique courante (54).
2.1.1. La culture
Le principe repose sur la mise en culture d’un liquide biologique (LCS, liquide synovial et
plasma) ou d’un prélèvement biologique (cutané, synovial) dans un milieu spécifique aux Borrelia, le
BSK II. Ce milieu diffère du BSK original, précédemment décrit, par la suppression de la glutamine
provenant du CMRL 1066 ainsi que l'addition d’extraits aqueux de levures.
Le recueil doit se faire dans des conditions strictes d’asepsie afin d’éviter au maximum la contamination
de ce milieu très riche, par des bactéries commensales apportées avec le prélèvement. De plus, la mise
en culture doit être immédiate, ce qui nécessite de disposer du milieu de culture, au moment du
prélèvement (370).
En raison du temps de génération de B. burgdorferi s.l. (7 à 20 heures), le délai de de positivité des
cultures à partir de prélèvements humains est long, de l’ordre de 10 à 20 jours. Une observation continue
de deux mois est nécessaire avant de conclure à la négativité de la culture (381).
En dépit de sa faible VPN, la culture de B. burgdorferi s.l. est et reste la technique de référence,
en particulier pour le diagnostic des formes cutanées de la borréliose de Lyme, où sa sensibilité est
estimée aux alentours de 50 % (382) dans les biopsies d’EM et de 60 % dans l’ACA (383).
94
En revanche, la sensibilité de la culture est très mauvaise à partir du LCS (384) où elle chute à environ
10 %. Les études sur les autres prélèvements sont insuffisantes pour donner des fourchettes de
sensibilité.
Bien qu’étant coûteuse et réservée à des laboratoires spécialisés (comme le CNR en France), la culture
constitue un « gold standard », permettant de définir une population de patients positifs pour la maladie
de Lyme, en cas d’isolement de B. burgdorferi sensu lato.
Ainsi, la présence de la bactérie dans le liquide biologique du patient est spécifique d’une
borréliose de Lyme évolutive. Ceci confère à la culture une spécificité de 100 %, car il n’existe pas, à
priori, de portage sain de B. burgdorferi sensu lato (54)
Les techniques moléculaires sont basées sur la recherche d’ADN de Borrelia par amplification
génique in vitro, directement sur l’échantillon clinique, à l’aide de sondes et d’amorces spécifiques.
Elles se pratiquent sur les mêmes prélèvements que la culture et les cibles recherchées sont soit
chromosomiques (rRNA, FlaB, recA, p66, hbb), soit plasmidiques (OspA, OspB).
Actuellement, ces méthodes de PCR (polymerase chain reaction) se sont fortement développées,
notamment la PCR quantitative en temps réel qui permet de déterminer l’espèce infectante sans culture
préalable tout en étant plus rapide que la PCR classique. Toutefois, la réalisation de la culture et de
l’analyse génomique est couplée dans la pratique afin d’augmenter la sensibilité de la recherche directe
de Borrelia burgdorferi sensu lato. Leur mise en œuvre pour le diagnostic direct reste délicate et
réservée aux laboratoires spécialisés (370).
La spécificité de l’amplification en chaîne par polymérase doit être de 100 % mais ce n’est pas
toujours le cas en fonction des fabricants. Comme pour la culture, sa sensibilité varie selon le stade et la
localisation de la maladie : de 65 à 90 % en cas d’EM, d’arthrite de Lyme et d’ACA. La sensibilité des
techniques de PCR est relativement similaire à celle de la culture pour les biopsies cutanées d’EM, et
d’ACA (385) mais est nettement supérieure pour les prélèvements de tissus synoviaux, de l’ordre de 50
à 70 % (386). Elle est comprise entre 10 à 40 % dans le LCS (387).
Bien que la PCR puisse générer des millions de copies d'une séquence d'ADN, son utilisation possède
des limites biologiques lorsqu'il s'agit de détecter B. burgdorferi sans amélioration (388).
Parmi les techniques associées aux réactifs utilisés en routine, nous distinguons les méthodes
quantitatives de dépistage des méthodes qualitatives de confirmation. Les premières regroupent les
techniques immuno-enzymatiques que nous venons de citer, notamment l’ELISA (Enzyme Linked
ImmunSorbent Assay). Les deuxièmes désignent les techniques par immuno-empreinte, appelées
Western-blot (WB) ou immuno-dot.
Les réactifs utilisés dans ces deux techniques sont des antigènes pouvant être spécifiques d’espèce ou
commun entre espèces de Borrelia ou bien commun à d’autres spirochètes comme Treponema pallidum,
l’agent de la syphilis. Les anticorps présents dans le sérum des sujets infectés réagissent avec les
antigènes présents dans le réactif, conduisant à une réponse positive (370).
95
2.2.1. Techniques immuno-enzymatiques
Le principe de dosage des méthodes immuno-enzymatiques est basé sur la fixation d’un antigène
soluble de Borrelia burgdorferi s.l. (réactif sérologique) sur des microcupules avec lequel réagissent les
anticorps présents (IgM, IgG ou anticorps totaux) dans le liquide biologique du patient. La majorité des
tests s’effectuent sur du sérum ou du plasma, certains d’entre eux permettent également le dosage sur le
liquide cérébro-spinal (LCS) et le sang total. Les tests réalisables sur sang total désignent les tests de
diagnostic rapide (TDR) et d’autodiagnostic (54).
Nous allons présenter à présent les avantages et les inconvénients de ces méthodes de dépistage
et de confimation afin de mieux comprendre les avis partagés à leur égard.
À titre d’exemple, l’utilisation des protéines OspC et VlsE est proposé mais il ne fait pas l’unanimité en
pratique. L’état actuel des connaissances ne permet pas d’affirmer que la diminution de la réponse
anticorps anti-VlsE signe la résolution des signes cliniques des patients traités par antibiothérapie et
inversement (389,390).
Ainsi, plusieurs générations de tests se sont succédées sur le marché. Initialement, l’antigène utilisé était
un simple lysat bactérien, appartenant le plus souvent à une seule espèce de Borrelia. Par la suite,
différentes méthodes de purification ont permis d’améliorer les performances des tests aussi bien en
termes de sensibilité que de spécificité.
✓ L’utilisation de réactifs de dépistage dosant distinctement les anticorps de type IgG et IgM
conduit à une meilleure interprétation des résultats sérologiques en fonction des formes
cliniques de la maladie ;
✓ Le calcul de la synthèse intrathécale106 des anticorps a une valeur diagnostique dans les cas
d’atteintes neurologiques selon l’EUCALB (370);
Cet index s’obtient à partir du quotient d’IgG spécifiques dans le sérum et dans le LCS rapporté à la
concentration d’IgG totales. Il implique la réalisation concomitante des prélèvements sanguins et de
LCS.
106 L’injection intrathécale désigne le plus souvent l’administration d’un produit dans l’espace sous-arachnoïdien, qui contient
le liquide cérébro-spinal.
96
Dans un deuxième temps, les inconvénients sont :
✓ La composition des réactifs de dépistage, existant en grand nombre sur le marché français, est
très variable entre les laboratoires commercialisant les tests et est à l’origine de performances
non équivalentes ; rappelons qu’il existe plus d’une vingtaine d’espèces de Borrelia dont
presque 10 sont pathogènes pour l’homme ;
Sur la base des recommandations du HCSP, le contrôle du marché des notices de réactifs de sérologie
de la borréliose de Lyme a été mis en place par l’ANSM. La publication de son rapport en 2016 renseigne
les rectifications de non-conformité et d’imprécisions effectuées par certains laboratoires, les
modifications sont en cours pour les autres. À ce propos, seuls 33,3 % (14 sur 42) des réactifs utilisés
pour les techniques ELISA et TDR correspondaient aux valeurs de sensibilité et spécificité
recommandées par l’EUCALB. À cela s’est ajouté, des études de sensibilité avec un manque
d’informations sur la sélection des patients en fonction des formes précoces et disséminées de la
borréliose et des études de comparaison avec un autre réactif absentes ou incomplètes.
Par contre, 69,2 %, soit 9 sur les 13 réactifs d’immunoblots étaient conformes (391)
Ce critère a pour conséquence qu’un même patient avec les mêmes symptômes peut avoir une sérologie
différente selon la région où il fait le prélèvement : elle aura de fortes chances d’être négative dans les
zones endémiques de la maladie et positive dans les régions peu touchées.
De plus, l’établissement et le calcul du cut-off n’est le même d’un laboratoire à un autre, d’où une
importante variabilité du rendu des résultats.
✓ L’interprétation des résultats des WB est fonction de la nature des bandes ou des protéines
reconnues, du nombre et de l’intensité des bandes. En plus d’être subjective, elle est liée à la
variabilité antigénique fonction de l’espèce et de la souche utilisée (54);
Par conséquent, l’absence de standardisation dans l’élaboration de ces tests de confirmation peut
s’expliquer en partie par la disparité de ces critères. On note également une disparité dans les critères de
diagnostics selon les pays, en particulier entre les États-Unis et l’Europe :
- Positivité en IgM : au moins deux bandes positives parmi les trois suivantes : OspC (24 kDa), BmpA
(39 kDa) et Flagelline (41 kDa) ; ne tenir compte de ce résultat uniquement dans les 30 premiers jours
après l’apparition des symptômes aux États-Unis
- Positivité en IgG, en Europe, si des bandes sont positives parmi : p17, p18, p21 (DbpA), OspC (p22-
25), OspD (p29), p30, OspA (p31), OspB (p34), p58, p93/100 et VlsE (p66) ;
Aux États-Unis, IgG est considéré positif lorsqu’au moins cinq des dix bandes citées sont présentes.
Dans la borréliose de Lyme, le développement de l’immunité chez le sujet piqué par une tique
est tardif. Cette évolution progresse lentement au cours des trois stades de la maladie donnant une forme
localisée précoce, disséminée précoce et disséminée tardive.
Au cours de la phase primaire, les IgM n’apparaissent que deux à six semaines après la piqûre
de tique et seulement dans 40 à 60 % des cas. La recherche des anticorps ne présente donc aucun intérêt
dans cette phase.
Au cours de la phase secondaire, les anticorps sont présents dans 70 à 90 % des cas. Ainsi, devant un
résultat négatif, il peut être utile de refaire un dosage quatre à six semaines plus tard afin de vérifier une
éventuelle ascension des anticorps ou de faire une ponction lombaire en présence de signes
neurologiques.
La démarche diagnostique recommandée comprend en première intention une recherche des anticorps
spécifiques par une technologie de dépistage telle que l’ELISA. En accord avec la Nomenclature des
Actes de Biologie Médicale, un résultat négatif n’a pas lieu d’être confirmé. En revanche, lorsqu’il est
positif ou douteux dans les deux classes d’anticorps, il doit toujours faire l’objet d’un test de
confirmation par immuno-empreinte (393).
Enfin, les anticorps peuvent être présents dans la phase tertiaire mais ils n’augmentent pas avec la
progression de la maladie ; bien au contraire, car certains patients n’atteignent pas un niveau détectable
d’anticorps en raison de l’affaiblissement de leur système immunitaire, engendré par Borrelia. Les tests
indirects dépendent finalement de la capacité du système immunitaire de l'hôte à répondre à l'infection
ainsi que de la composition du test lui-même.
D’un autre côté, ils peuvent perdurer à un certain seuil laissant une cicatrice sérologique. En effet, dans
les populations où la maladie de Lyme est endémique et où une exposition antérieure est fortement
probable, une sérologie positive peut plutôt représenter un contact antérieur qu'une infection active.
98
Dans les autres cas, le recours à telle ou telle technique diagnostique est déterminé en fonction des
manifestations cliniques de la borréliose retrouvées chez le patient (Tableau 2).
Mise en évidence de B.
burgdorferi s.l. (Bb sl) par
Érythème migrant Aucun Pas nécessaire
culture et/ou PCR sur biopsie
cutanée
Séroconversion ou
sérologie + Confirmation histologique EM récent ou
Lymphocytome borrélien
concomitant
Confirmation histologique Mise en évidence de Bb sl par
pour les cas douteux culture et/ou PCR sur biopsie
Acrodermatite chronique cutanée
atrophiante Sérologie IgG spécifiques
+ avec des taux Mise en évidence de Bb sl par Pas nécessaire
Troubles généralement élevés culture et/ou PCR dans le
rhumatologiques
liquide et/ou tissu synovial
Pléiocytose avec
lymphocytose du LCR Mise en évidence de Bb sl par
culture et/ou PCR sur LCR ;
Sérologie + dans le LCR,
parfois retardée dans le Synthèse intrathécale des IgM EM récent ou
Neuroborréliose de Lyme
sang et/ou IgG et/ou IgA totales ; concomitant
Par ailleurs, l’apparition de certains symptômes peut évoquer la présence de co-infections transmises le
plus souvent simultanément avec l’agent Borrelia lors de la piqûre de tique. La sérologie recherchant
les anticorps spécifiques contre chaque pathogène est la méthode de diagnostic couramment utilisée
(Figure 38)
99
Figure 38. Recherches biologiques proposées en présence de signes évocateurs de co-infections
(d’après la documentation du laboratoire Biomnis)
100
2.4. Perspectives diagnostiques
Les limites évoquées des techniques diagnostiques actuellement disponibles pour la borréliose
de Lyme soulignent le besoin d’approches améliorées et de technologies innovantes afin notamment de
détecter le stade précoce de la maladie, de déterminer l'efficacité du traitement et de faire la distinction
entre une infection active et une exposition antérieure au pathogène.
Ces dernières années, des travaux de recherche ont conduit à l’adaptation des techniques existantes
utilisées pour d’autres maladies infectieuses ainsi qu’à l'identification de diverses approches innovantes
grâce aux progrès récents de la technologie. Toutefois, les efforts doivent se poursuivre et des
financements sont nécessaires afin d’obtenir un diagnostic approprié des maladies vectorielles à tiques.
Tout récemment, en mai 2018, ces différentes technologies ont été décrites dans le rapport sur
les tests et diagnostics des MVT, publié sur le site du Ministère de la Santé américain, U.S. Department
of Health & Human Services (HHS) (388) (Tableau 3).
Ainsi, nous avons appris que des tests sérologiques ciblant des composants multiples et plus spécifiques
de Borrelia ou détectant simultanément toutes les infections transmises par les tiques sont en cours de
développement (395). Le séquençage métagénomique de l'ADN/ARN et l’usage de la protéomique
peuvent être utilisés pour identifier les agents pathogènes transmis par les tiques dans les échantillons
des patients. La transcriptomique et la métabolomique, qui sont des méthodes permettant d'évaluer de
façon exhaustive la réponse de l'hôte à tous les stades de l'infection, peuvent être potentiellement
utilisées comme méthode indiquant la maladie (396).
D’autres chercheurs ont, par ailleurs, remarqué qu’une protéine (la CCL19), qui attirait les
lymphocytes T vers le site d’inflammation, jouait un double rôle à la fois pendant l'infection aiguë et en
tant que facteur de risque immunologique pour le PTLDS durant la période après le traitement. Le niveau
élevé de la CCL19 après traitement antibiotique pourrait alors signifier que le système immunitaire du
patient est toujours activé. Cette activation pouvant être due au fait qu’il reste des antigènes de la bactérie
ou des bactéries intactes au site de l’infection et qu’ils sont responsables de l’inflammation.
L'identification d'un prédicteur potentiel de biomarqueurs pour le PTLDS permettrait de mieux
comprendre sa physiopathologie et d’intervenir plus précocement dans la prise en charge du patient
(404).
101
Autres technologies de
Description Avantages et inconvénients
recherche
Directe
-Potentiel de détection précoce de la borréliose en
l’absence d’EM
-Possibilité de surveiller la réponse au traitement
Détection de protéines -Association possible à la technologie de capture par
pathogènes spécifiques affinité pour améliorer la récolte des protéines qui
La protéomique
dans des échantillons de permettront de détecter les pathogènes
patients -Détection possible de tous les agents pathogènes
transmis par les tiques (séquencés et connus) en un
seul test
Ex : Nanotrap® Lyme Antigen test (397)
Capture et séquençage de - Détection possible de tous les agents pathogènes
la totalité de l’ADN ou transmis par les tiques (séquencés et connus) en un
ARN provenant seul test
Séquençage ADN/ARN d’échantillons de patients -Découverte possible de nouvelles cibles utiles au
métagénomique (398) puis identification développement de nouveaux tests
informatique des
« lectures » pathogènes -Sensibilité à étudier
spécifiques -Techniquement complexe
Indirecte
Identification des profils
-Découverte favorisée de biomarqueurs utiles au
d’expression de l’ARN
développement de nouveaux tests
La transcriptomique du patient à partir de ses
(399) gènes activés produits
-Peut manquer de sensibilité (faux-positifs)
spécifiquement en
-Techniquement complexe
réponse à l’infection
Identification des -Découverte favorisée de biomarqueurs utiles au
biomarqueurs développement de nouveaux tests
La métabolomique métaboliques produits
spécifiquement en -Peut manquer de sensibilité (faux-positifs)
réponse à l’infection -Techniquement complexe
Capture et séquençage
-Technologie émergente avec potentiellement mise
d’ADN pathogène ou
au point de nouveaux tests
Séquençage de d’ARN d’hôte humain
nanopores (400) dans des échantillons de
-Peut manquer de standardisation du fait de son
patients via un dispositif
caractère évolutif
miniature
Détection des Ac
sécrétés par le patient
(spécifique de -Technologie évoluant à partir des tests sérologiques
La microfluidique (401) l’infection) par actuels
l’utilisation de petits -Potentiel de mise au point de nouveaux tests
volumes d’échantillons
de fluides
-Technologie déjà utilisée pour la tuberculose :
Exposition des cellules
notamment, l’immunophénotypage des lymphocytes
immunitaires du patient à
CD-57+ (403)
Tests de libération de des protéines spécifiques
-Adaptable à de nombreux agents infectieux
cytokines de Lyme puis mesure de
-Potentiel de détection précoce de la borréliose en
leur production de
l’absence d’EM car protéines non-anticorps
cytokines (IFN-γ) (402)
-Surveillance possible de la réponse au traitement
102
TROISIÈME PARTIE : Les stratégies
thérapeutiques utilisées dans la prise en
charge des maladies vectorielles à tiques
1. Traitement préventif
L’information du risque étant la première étape de toute prévention, le Plan national de lutte
contre la maladie de Lyme et les maladies transmissibles par les tiques (Plan Lyme), publié en 2016,
recommande aux professionnels de santé, en particulier les médecins généralistes et pharmaciens,
d’informer leurs patients sur les maladies vectorielles à tiques, et les différentes mesures de prévention
pour les éviter. « Développer l’information sur les mesures de protection à l’orée des forêts et des
sentiers de randonnée » faisait notamment l’objet de son action n°5 au niveau de l’axe stratégique 2. Ce
plan d’action implique, entre autres, des partenariats entre Santé Publique France et l’Office national
des forêts (ONF) pour que des supports d’information (panneaux, dépliants) soient mis en place aux
endroits à risque et donnent aux promeneurs et randonneurs toutes les informations nécessaires à une
bonne prévention (405).
Les mesures de prévention à recommander lors d’une promenade ou d’un séjour dans une forêt
ou une zone boisée, prairie ou même jardin sont de deux ordres : la prévention primaire qui consiste à
éviter les piqûres de tique et la prévention secondaire permettant de ne pas contracter la borréliose de
Lyme et les autres MVT après une piqûre.
La prévention primaire est principalement basée sur des mesures vestimentaires simples comme :
• porter des vêtements longs et clairs afin de mieux repérer les tiques ;
• glisser le bas de pantalon dans les chaussettes, voire porter des guêtres ;
• porter des vêtements couvrants et des chaussures fermées ; protection de la tête et du cou surtout
chez les enfants.
Les répulsifs ou insectifuges sont des substances chimiques à application externe (cutanée ou
vestimentaire) qui perturbent le système olfactif des arthropodes, les repoussent et les empêchent de
piquer l’homme ou l’animal (406). Il faut les distinguer des insecticides/acaricides qui tuent les tiques
ou les insectes.
103
Aux États-Unis, le DEET (N1,N-diéthyl-m-toluamide) est le répulsif le plus largement employé
depuis six décennies. Ce produit, très utilisé avec les moustiques dans la lutte contre le paludisme, serait
également considéré comme le plus efficace contre les tiques. En France, le DEET apparaît également
dans la liste107 des produits figurant dans les recommandations du plan national de 2016.
Cette substance présente néanmoins quelques inconvénients, car elle altère certains tissus synthétiques
(vinyle, rayonne, etc.), des matières plastiques (lunettes…) ainsi que le cuir. Toutefois, compte tenu de
sa très large utilisation, peu d’effets indésirables sont rapportés et se limitent souvent à la sphère cutanée
(228).
Deux molécules plus récentes, l’IR35/35® et le KBR3023108 (ou Icaridine) pourraient également
être utilisées comme répulsifs contre les tiques et seraient moins toxiques que le DEET. L’icaridine est
la molécule la plus utilisée dans les produits répulsifs contre les arthropodes en Europe. Elle présente
effectivement plusieurs avantages par rapport au DEET : elle n’est pas grasse, peu odorante et n’abîme
pas les plastiques.
Après des recherches approfondies sur ces deux substances, l’OMS les recommande dans la lutte
antivectorielle personnelle.
107 Le tableau 4 récapitulant les répulsifs pour la protection contre les piqûres d’arthropodes se trouve à l’adresse suivante :
http://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/tableau_repulsif_recos_mars_2016.pdf
108 IR35/35® = N-acétyl-N-butyl-β-alaninate d’éthyle et KBR 3023 = sec-butyl 2-(2-hydroxyethyl)pipéridine-1-carboxylate.
104
Les recommandations de l’ANSM pour l’utilisation des répulsifs appliqués aux tiques sont présentées
dans le tableau ci-dessous (Tableau 4).
Nombre
Concentration maximum
Âge Substance active Noms commerciauxc
en PA d’applications
par jour
Citriodiola 19 à 25 % Phytosun aroms® (spray) Nourrisson à âge
Nourrisson entre de la marche : 1
IR35/35a Apaisyl® (spray)
6 et 24 mois 20 % puis de cet âge à
DEETb Derm’Alpes King® (gel) 24 mois : 2
Mosi-guard®
Citriodiol 19 à 25 %
(spray et stick)
Cinq sur Cinq®
famille/zones tempérées
IR35/35 20 à 35 %
(spray 20/25 %)/
Adultes et Tropic (lotion 35 %) De 24 mois à 12
enfants > 24 ®
Moustidose famille ans : 2
mois KBR3023a 20 à 25 % puis >12 ans : 3
(lait 25 %)
Moustifluid® zones à
hauts risques (spray 30 %)
DEET 20 à 50 % Insect Ecran® zones
infestées adultes
(spray 50 %)
IR35/35 Marie Rose® (spray)
Femmes
KBR3023 20 % Insect Ecran® famille 3
enceintes
DEET Idem nourrisson
Tableau 4. Répulsifs cutanés contre les piqûres de tique classés par tranche d’âge (à partir du
Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH) du 6 juin 2017, source Santé publique France110)
PA = principe actif ; Ne pas utiliser le citriodiol et le DEET si antécédents de convulsions.
a
La substance IR35/35 a été autorisée sur le plan européen au 1er novembre 2015 et les produits qui en
contiennent doivent désormais demander une AMM. Le KBR3023 et le Citriodiol sont en cours
d’évaluation au niveau européen.
b
Le DEET a été autorisé sur le plan européen au 1er août 2012, avec une restriction d’usage émise chez
l’enfant de moins de deux ans. Cependant, en cas de risque élevé de transmission d’une maladie
vectorielle, il est utilisable sur une période courte à une concentration comprise entre 30 et 50 % en
respectant scrupuleusement le nombre d’applications maximum préconisé par le fabricant et les
conditions pratiques d’usage chez l’enfant et la femme enceinte.
Attention, le DEET diminue d’environ un tiers l’efficacité des crèmes solaires.
c
Seuls quelques noms de produits répulsifs sont donnés afin de ne pas alourdir le tableau. Il en existe
un grand nombre dans chaque catégorie.
110http://invs.santepubliquefrance.fr/Publications-et-outils/BEH-Bulletin-epidemiologique-
hebdomadaire/Archives/2017/BEH-hors-serie-Recommandations-sanitaires-pour-les-voyageurs-2017
105
En complément de l’utilisation d’insectifuges cutanés, l’imprégnation vestimentaire par des
répulsifs dédiés est aussi recommandée. La perméthrine est la seule molécule d’imprégnation proposée
en France contre les arthropodes. Ce produit, à la concentration de 0,5 %, est plus un insecticide de
contact qu’un répulsif qui s’applique en pulvérisations uniquement sur la face externe des vêtements.
La perméthrine garde son efficacité pendant six semaines.
Néanmoins, il est essentiel de ne pas oublier que les répulsifs sont des produits potentiellement
toxiques et qu’il convient de les utiliser avec précaution en se référant aux précautions d’usage indiquées
sur la notice du produit.
Aucune mesure de prévention primaire n’est suffisante en elle-même. Par conséquent, il est
recommandé, au retour d’une randonnée, d’inspecter minutieusement l’ensemble de son corps. Il
convient d’examiner tout particulièrement les localisations préférentielles de la tique telles que les
aisselles, les plis derrière le genou, les zones génitales, le nombril, les oreilles et le cuir chevelu, qui se
caractérisent par une peau très fine. Il est également conseillé de refaire cet examen le lendemain, car la
tique sera plus facilement visible si elle s’est gorgée de sang.
En cas de piqûre, la prévention secondaire repose sur l’extraction mécanique de la tique, le plus
rapidement possible. Il s’agit de la méthode la plus efficace.
Il est recommandé de retirer la tique à l’aide d’un tire-tique, par rotation-traction de façon
perpendiculaire à la peau, en évitant d’arracher la tête de l’acarien. Cet ustensile est commercialisé en
pharmacie et existe en deux tailles : petite pour les nymphes et grande pour les tiques adultes. Après le
retrait, il convient de désinfecter le site de piqûre avec un antiseptique. Le contact de la tique avec tout
produit, avant son retrait, entraînerait la régurgitation de sa salive dans la peau de l’hôte, ce qui pourrait
favoriser la transmission de Borrelia burgdorferi s.l. et d’autres pathogènes si elle en contient.
Figure 39. Technique de retrait d’une tique à l’aide d’un tire-tique ou à défaut une pince fine
(d’après le dépliant Maladie de Lyme et prévention des piqûres de tiques146)
Après que la personne ait retiré la tique et dans les cas où l’érythème migrant est apparu les
jours suivants, on peut lui conseiller d’appliquer un mélange d’huiles essentielles (HE) en massage
jusqu’à pénétration sur la zone de piqûre trois fois par jour pendant six à dix jours.
106
L’un des protocoles proposés, non validé par une étude, correspond à l’application de : 2 gouttes d’HE
d’arbre à thé (Melaleuca alternifolia), 3 gouttes d’HE de ravintsara (Cinnamomum camphora
chémotype (CT) cinéole, 1 goutte d’HE de thym vulgaire (Thymus vulgaris CT thymol) et 1 goutte d’HE
de menthe poivrée (Mentha x piperita) à diluer dans une cuillerée à café d’huile végétale (amande, argan
ou calophylle).
L’esprit est que la synergie de monoterpénols, d’oxydes et de phénols possédant des activités
antalgique, anti-inflammatoire et antibactérienne à large spectre peut empêcher la dissémination de la
borréliose voire des co-infections. En revanche, les femmes enceintes et allaitantes, les enfants en
dessous de 7 ans (pour la voie locale) ainsi que les personnes allergiques à l’un des constituants ne
peuvent pas utiliser les huiles essentielles.
1.2.2. Surveillance
Une fois la tique retirée, il est préconisé aux professionnels de santé d’informer les patients sur
les signes à surveiller dans les jours et les semaines qui suivent la piqûre de tique. On pourra retrouver
une fatigue inexpliquée, de la fièvre, des douleurs et des atteintes dermatologiques comme l’apparition
d’un érythème migrant au site de la piqûre ou ailleurs, ds atteintes neurologiques classiques ou atypiques
et différentes atteintes d’organes bien reconnues comme évocatrices d’une borréliose de Lyme.
Il peut aussi être recommandé au patient de signaler la piqûre via le site web ou l’application
mobile Signalement-Tique111 qui ont vu le jour dans le cadre du projet CiTIQUE, mis en place par
l’INRA. Ces deux outils vont non seulement utiliser les données enregistrées pour assurer une meilleure
prévention, mais aussi délivrer une information sur les maladies transmises par les tiques et la conduite
à tenir lorsque l’on a été piqué.
1.2.3. Antibioprophylaxie
Lorsque l’antibioprophylaxie est prescrite, elle doit être mise en place dans les 3 jours suivant le
retrait de la tique pour être la plus efficace possible. Le protocole habituel varie selon le profil des
patients :
• Chez l’adulte et l’enfant de plus de 8 ans : doxycycline per os (200 mg en prise unique) ;
• Chez la femme enceinte : amoxicilline per os (500 mg, trois fois par jour) et chez l’enfant de
moins de 8 ans : (50 mg/kg/j, sans dépasser 2 g/j) pendant 10 jours ;
• Chez le patient immunodéprimé : doxycycline per os (200 mg en une prise) ou amoxicilline
(1 g, trois fois par jour) pendant 10 à 21 jours.
tique (https://www.chu-besancon.fr/infectiologie/lyme.pdf).
107
1.3. Vaccination chez l’homme
À ce jour, aucun vaccin contre la borréliose de Lyme n’a encore été mis au point. Le seul vaccin
humain qui ait été commercialisé est le Lymerix113 en 1999 aux États-Unis. Son mode d’action, basé sur
l’immunogénicité de la protéine OspA, reposait sur l’inhibition de la transmission de Borrelia de la tique
vers l’hôte accidentel que représente l’homme. Il a été retiré en 2002 pour plusieurs raisons dont le coût
et la lourdeur du protocole vaccinal et surtout les effets indésirables qu’il est susceptible d’engendrer. Il
subsiste une controverse autour de ce risque d’arthrite auto-immune dont les patients vaccinés se sont
plaints, car sa survenue chez l’homme n’a pas pu être démontrée.
L’échec des vaccins jusqu’alors réside probablement dans une connaissance insuffisante des interactions
hôte-pathogène et d’une mauvaise compréhension de l’immunité de l’hôte.
Toutefois, la piste du vaccin est toujours d’actualité. De nouveaux essais sont en cours,
notamment un chez l’homme utilisant à nouveau la protéine OspA. Par ailleurs, un groupe de chercheurs,
encadré par Sarah Bonnet (directrice de recherche à l’Inra), travaille sur le projet Vactix. Le but est de
développer un vaccin anti-tiques en ciblant cette fois des molécules de la tique elle-même et non pas
celles des microbes dont elle est le vecteur. Ces scientifiques s’intéressent à la physiologie des glandes
salivaires des tiques. Des tests d’efficacité vaccinale sur IrSPI (un inhibiteur de sérine protéase) sont
prévus prochainement sur des animaux. Si des résultats positifs sont obtenus, ces recherches pourront
alors être appliquées aux animaux domestiques avant d’envisager une application chez l’homme (234).
L’avantage de cette approche est que le vaccin serait efficace contre plusieurs agents infectieux.
Outre les mesures de protection individuelles que nous venons de décrire, la lutte contre les
tiques s’organise autour d’une prévention plus globale des populations. Ainsi, tout récemment en 2017,
plusieurs projets ont vu le jour. Ils sont encadrés, la plupart du temps, par l’INRA en association avec
des CHUR114.
L’aménagement de notre environnement immédiat fait aussi partie des pistes prometteuses à développer
pour l’avenir.
Cette prise de conscience des risques liés aux tiques et surtout aux microbes qu’elles
transmettent est récente. Des actions menées par la Fédération française contre les maladies vectorielles
à tiques (FFMVT), regroupant les malades, les médecins, les associations de malades et les chercheurs
(représentés par le Conseil Scientifique et d’autres collèges) ont amené la France à se doter à l’automne
2016 d’un plan de lutte national contre la maladie de Lyme et autres maladies transmissibles par
les tiques.
Ce dernier, lancé par le Ministère des Solidarités et de la Santé, s’est articulé autour de cinq axes
stratégiques allant notamment de l’amélioration de la surveillance vectorielle et des mesures de lutte
contre les tiques dans une démarche « One Health - une seule santé » (Axe stratégique n°1) jusqu’à une
plus grande mobilisation de la recherche sur les maladies transmissibles par les tiques (Axe stratégique
n°5) en passant par le renforcement de la prévention de ces pathologies (Axe stratégique n°2).
Le plan a notamment conduit à l’élaboration du protocole national de diagnostic et de soins (PNDS),
qui sera publié cette année par la Haute Autorité de Santé, suite au dialogue entre la FFMVT, la SPILF
et les autres sociétés savantes concernées (405).
113 Le vaccin est commercialisé sous le nom de LYMErix par la société GlaxoSmithKline.
114 CHUR = centres hospitaliers universitaires régionaux
108
Leurs recherches s’orientent notamment sur des méthodes de séquençage haut débit pour identifier
d’éventuels nouveaux microbes (234).
Les deux programmes suivants, lancés par l’INRA en 2017, ont l’originalité d’être des projets
de recherche participative fonctionnant sur le partenariat. Ils permettent non seulement d’obtenir des
données indispensables à la recherche scientifique, mais aussi de contribuer à améliorer le dialogue entre
les scientifiques et les malades.
Ainsi, le projet Citicks (rebaptisé CiTIQUE en juillet 2017) implique des volontaires souhaitant
participer à l’effort de recherche dans la lutte contre les tiques et les maladies qu’elles transmettent.
L’application Signalement-Tique, inspirées des applications suisse Zecke et allemande Tekenbeet qui
connaissent un grand succès, peut être téléchargée par chaque personne souhaitant s’informer et prendre
part à la collecte d’informations. Seulement un mois et demi après sa mise en ligne, le coordinateur du
projet nous informe qu’elle a déjà été téléchargée 23 643 fois et que 3 162 signalements ont été effectués.
Au-delà des besoins en connaissances nouvelles, l’un des objectifs de CiTIQUE est de permettre aux
chercheurs et aux citoyens d’apprendre les uns des autres et de faire tomber les préjugés.
En avril 2017, l’INRA et le CHU de Clermont-Ferrand ont mis en place le projet LymeSnap en
Auvergne. Son objectif est d’obtenir une meilleure estimation du nombre de nouveaux cas de maladie
de Lyme en Pays des Combrailles, dans le Puy-de-Dôme, grâce à l’auto déclaration des patients.
Afin de limiter la prolifération des tiques, quelques actions simples peuvent être réalisées dans
notre environnement immédiat.
J-F. Cosson, chercheur en écologie de la santé à l’INRA, insiste sur le fait qu’en Europe de l’Ouest,
30 % à 50 % des piqûres de tique ont lieu dans les jardins privés et les parcs municipaux115. Il prodigue
les conseils suivants :
Il est possible de réduire leur présence en enlevant les tas de feuilles, en coupant la végétation puis en
brûlant ou compostant ce qui a été coupé. En cas de proximité avec une forêt, il est judicieux de créer
une barrière avec cet espace, comme montré ci-dessous.
Figure 40. Aménager son jardin et les aires de jeux pour diminuer la présence des tiques (229)
115 Cette information a été tirée de l’article de Jean-François Cosson sur le site de l’Inra, à l’adresse suivante :
http://www.jouy.inra.fr/Toutes-les-actualites/Amenager-son-jardin
109
• Déparasitez les animaux domestiques
Les animaux domestiques peuvent ramener des tiques adultes qui pourront pondre des milliers d’œufs
dans nos parcs et jardins.
Comme nous l’avons dit plus haut, les poules et pintades semblent être de redoutables mangeuses de
tiques dans nos jardins.
Les tiques font partie des écosystèmes naturels et, comme pour d’autres arthropodes nuisibles,
il faut que l’homme apprenne à vivre avec.
Face à leur présence continue et croissante dans l’environnement, différentes approches sont nécessaires
pour contrôler leur densité et les maladies qu’elles transmettent. Celles-ci reposent sur une lutte intégrée
qui utilise aussi bien des insectifuges que des vaccins et tient compte des connaissances sur la biologie
et l’écologie des tiques prédisant leur dynamique. En parallèle, la recherche fondamentale à leur sujet et
sur les maladies à tiques progresse.
Il ne reste plus qu’à trouver les moyens d’exploiter efficacement l’ensemble de ces résultats afin de
réduire l’impact des tiques sur la santé humaine et animale. Toutefois, lorsque la maladie se déclare de
manière symptomatique, une prise en charge thérapeutique est nécessaire le plus précocement possible
afin de multiplier les chances de guérison.
110
2. Traitement conventionnel de la borréliose de Lyme
L’objectif du traitement antibiotique d’une borréliose de Lyme est l’éradication complète des
Borrelia quelle que soit leur localisation au niveau tissulaire. En son absence, l’évolution peut être
marquée, dans un délai variable, par la survenue de phénomènes infectieux plus tardifs, souvent associés
à des réactions inflammatoires ou dysimmunitaires. En pratique, l’objectif est la résolution complète des
symptômes en relation avec l’infection à Borrelia. Ainsi, le rapport de la conférence de consensus
publiée par la SPILF116 en 2006 notifie que le suivi post-thérapeutique sera avant tout clinique et la
négativation d’une sérologie borrélienne n’est pas l’objectif du traitement.
Le choix du traitement de la borréliose repose sur des données microbiologiques et pharmacologiques,
confirmées par des essais cliniques.
La diffusion tissulaire des β-lactamines, des cyclines et des macrolides est satisfaisante au
niveau cutané et articulaire. La diffusion au niveau du système nerveux central (LCR) est bonne pour
les C3G injectables, elle est supérieure à celle de l’amoxicilline à forte dose (moyenne), des cyclines
(médiocre) et de celle des macrolides qui est nulle. Les macrolides et les cyclines ont néanmoins une
excellente diffusion intracellulaire.
Les molécules dont l’activité clinique a été démontrée dans des essais thérapeutiques,
majoritairement réalisés aux USA, appartiennent aux trois classes suivantes : bêta-lactamines,
tétracyclines et macrolides. Cependant, il est nécessaire de noter que les doses et les durées de traitement
ainsi que les critères de jugement étaient différents au sein de ces travaux de recherche. Les principaux
avantages et inconvénients des différentes molécules sont présentés dans les paragraphes et tableaux
suivants.
111
2.2.1. Bêta-lactamines
2.2.1.1. Pénicillines
L’amoxicilline, pénicilline à large spectre est l’un des traitements de référence de la borréliose
du fait de son importante biodisponibilité (autour de 70 %), de son absorption rapide, de sa bonne
tolérance ainsi que de son faible coût. En effet, le délai d’obtention de la concentration plasmatique
maximale (Tmax) est d’environ une heure après administration orale. Elle est indiquée dans le traitement
des formes localisées et disséminées précoces chez l’ensemble de la population (adultes, femmes
enceintes et allaitantes et les enfants). Sa diffusion est satisfaisante dans les territoires cutanés et
articulaires, mais est considérée comme moyenne dans le système nerveux central (LCR). C’est
pourquoi la posologie proposée par l’AMM est supérieure aux posologies habituelles de l’amoxicilline
et peut être augmentée jusqu’à 6 g par jour lorsque des manifestations systémiques se déclarent, en
particulier neurologiques. En présence d’érythème migrant, elle est de 4 g par jour. Chez l’enfant, une
dose adaptée en fonction du poids de 50 mg/kg par jour en trois prises orales est utilisée, sans dépasser
4 g par jour.
Cette pénicilline semi-synthétique agit en inhibant une ou plusieurs enzymes (souvent désignées
par protéines de liaison aux pénicillines ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes
bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. Par conséquent, l’amoxicilline
conduit à une fragilisation de l’enveloppe cellulaire, souvent suivie de la lyse puis de la mort de la
bactérie. Elle est principalement active contre les bacilles à Gram positif et de manière inconstante sur
un certain nombre d’espèces dont Borrelia burgdorferi et les Gram négatives. La résistance acquise,
développée par plus de 10 % des espèces, s’explique par leur production de bêta-lactamases, dégradant
l’amoxicilline et la modification de leurs PLP, réduisant l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible.
Par ailleurs, afin d’être suffisamment efficace contre les spirochètes, les doses bactéricides
d’amoxicilline au niveau sanguin et tissulaire sont nécessaires durant au moins 72 h.
Ainsi, en raison de sa courte demi-vie et de son besoin de taux élevés, l’amoxicilline pouvait être
administrée avec le probénécide, commercialisé en France jusqu’en décembre 2016. Cet adjuvant au
traitement par pénicilline est plus habituellement prescrit aux États-Unis pour maintenir des
pénicillinémies élevées par l’inhibition de l’excrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline.
De plus, toujours en Amérique du Nord, une formulation à libération prolongée regroupant
l’amoxicilline et l’acide clavulanique (Augmentin XR®) peut également être envisagée lorsque des
concentrations résiduelles adéquates sont difficiles à atteindre chez les patients ainsi que lorsque des
bêta-lactamases sont susceptibles d’entraver l’activité de l’amoxicilline.
Les aminopénicillines sont contre-indiquées en cas d’allergie aux antibiotiques de la famille des
bêta-lactamines. Leurs principaux effets indésirables sont cutanés (allergie) et digestifs (nausées,
vomissements, diarrhées, douleurs abdominales). Plus exceptionnellement, les manifestations
allergiques peuvent être graves avec œdème de Quincke et choc anaphylactique.
Enfin, elles sont réputées pour engendrer chez les malades de Lyme des réactions d’exacerbation de
symptômes déjà présents ou d’apparition nouvelle.
Dès 1983, Steere démontra l’efficacité de la pénicilline G par voie parentérale à forte dose dans
la neuroborréliose (411). Deux ans plus tard, il observa son activité non négligeable sur les arthrites
lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse à forte dose, c’est-à-dire 20 millions d’unités (MUI)
par jour pendant 10 jours (412).
En 2003, une étude randomisée en double aveugle contre placebo l’établit comme antibiotique de
référence après le succès obtenu sur les patients atteints d’arthrite traités par 2,4 MUI de pénicilline G
par semaine par voie intramusculaire durant trois semaines (413).
Aujourd’hui, elle reste recommandée dans des cas exceptionnels, notamment en troisième intention dans
le traitement des atteintes neurologiques tardives à la dose de 24 MUI/j durant 28 jours.
112
La pénicilline V (ORACILLINE®) constitue une alternative par voie orale mais s’est révélée
moins puissante que l’amoxicilline.
Ces deux molécules existent sous forme retard, c’est-à-dire à longue durée d’action sous le nom
de benzathine benzylpénicilline et de benzathine phénoxyméthylpénicilline. Ce sont des injections
intramusculaires, sur lesquelles les praticiens ont du recul et reconnaissent leur sûreté. Bien que les doses
soient relativement faibles, les taux sanguins et tissulaires se maintiennent de manière soutenue, rendant
cette préparation si efficace, en particulier pour les patients chroniquement infectés (414). Il est d’autant
plus nécessaire d’augmenter progressivement les doses afin de contrôler la survenue d’éventuelles
réactions fortes et prolongées semblables à celles de Jarisch-Herxheimer (201).
Spectre étroit
Produit de Non ; utilisation
Pénicilline G IM Peu efficace
référence exceptionnelle dans
(benzylpénicilline sodique) IV 4 perfusions/j
historique la NB tardive
Allergie
Facilité
Biodisponibilité
d’emploi
Pénicilline V moyenne Non ; Treponema
PO Peu onéreux
(phénoxyméthylpénicilline) Efficacité plus faible sensible
Forme
que l’amoxicilline
pédiatrique
Longue durée
d’action Absorption très lente
Benzathine Bactéricide à Réaction forte et Non ; Indiquée dans
benzyl/phénoxyméthyl- IM faibles doses prolongée la syphilis précoce
pénicilline Faible coût d’exacerbation des et tardive
Peu EI gastro- symptômes
intestinaux
2.2.1.2. Céphalosporines
La ceftriaxone, C3G injectable (IV, IM, SC), est l’une des molécules de référence dans le
traitement des formes disséminées précoces et tardives chez l’adulte et l’enfant, y compris la femme
enceinte et le nouveau-né à partir de l’âge de 15 jours. Ceci grâce à son efficacité démontrée et ses
propriétés pharmacocinétiques intéressantes telles qu’une bonne diffusion dans le système nerveux
central, une CMB117 très faible ainsi qu’une longue demi-vie.
C’est en 1987 que Dattwyler testa pour la première fois la ceftriaxone chez sept patients atteints d’une
forme neurologique et/ou articulaire de maladie de Lyme n’ayant pas répondu à la pénicilline G en
intraveineuse. Il remarqua une amélioration significative des symptômes de l’ensemble des patients
(415).
113
L’année suivante, toujours aux USA, une étude randomisée portant sur les formes articulaires
ou neurologiques tardives de la borréliose de Lyme rapporte un succès thérapeutique plus affirmé dans
le groupe de patients traités par ceftriaxone, à la dose de 4 g par jour pendant 14 jours, comparé à celui
soigné par pénicilline G, à la posologie de 24 MUI/j durant 10 jours. Quelques mois plus tard, l’équipe
de Dattwyler constata une activité équivalente des deux molécules et une meilleure tolérance de la
ceftriaxone par les patients lorsqu’elle est administrée à 2 g par jour (416).
La posologie de l'AMM est de 2 g par jour en une injection chez l’adulte et de 50 à 100 mg/kg
par jour chez l’enfant (sans dépasser la dose adulte) pendant 14 à 21 jours. La voie à privilégier pour
l’administration de la ceftriaxone est la perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes.
Certains auteurs comme J. J. Burrascano préconisent une dose quotidienne de 4 g par jour, répartie en
deux injections de 2 g toutes les 12 h sur quatre jours consécutifs par semaine pendant 14 semaines ou
plus (201).
Les C3G injectables sont contre-indiquées en cas d’allergie aux antibiotiques de la famille des
bêta-lactamines car l’allergie aux pénicillines est croisée dans environ 1 % des cas à celle aux
céphalosporines.
En outre, l’excrétion de la ceftriaxone, à 95 % gastro-intestinale, entraîne un risque important
d’obstruction biliaire de type cholécystite à colique hépatique qui peut nécessiter sa co-administration
avec l’acide ursodésoxycholique (DELURSAN®). Toutefois, ces troubles potentiels peuvent être
atténués par une administration discontinue, dénommée thérapie pulsée, consistant à des injections
quatre jours de suite chaque semaine.
Le céfotaxime (CLAFORAN®), une autre C3G injectable, a une efficacité comparable à celle
de la ceftriaxone, notamment une distribution dans le SNC équivalente mais ne possède pas l’AMM
pour le traitement de la borréliose de Lyme. De ce fait, il est peu utilisé dans cette indication ; d’autant
plus que son administration est moins pratique (toutes les 8 h ou en perfusion continue). Néanmoins, le
céfotaxime a l’avantage de n’être excrété au niveau biliaire qu’à hauteur de 5 %, il n’est donc pas
responsable de complications biliaires et n’a pas d’impact sur la flore intestinale. Cette molécule a
également une meilleure pénétration pulmonaire.
Molécule
Forme Avantages Inconvénients AMM
antibiotique
Non ;
Alternative si échec
ttt de 2ᵉ
amoxicilline/doxycycline ;
intention
PO ttt EM atypique co-infecté EI gastro-intestinaux
Faible coût forme
Céfuroxime par pathogènes cutanés
Forme localisée
axétil communs
pédiatrique précoce
Dans le rapport de la 16ᵉ conférence de consensus organisée par la SPILF en 2006, le ZINNAT ®
constitue l’antibiothérapie per os de 2ᵉ ligne pour la prise en charge de l’EM (lorsque l’amoxicilline et
la doxycycline ont échoué ou ne sont pas envisageables) à la dose de 500 mg deux fois par jour durant
14 à 21 jours (370).
114
2.2.2. Tétracyclines
Les tétracyclines possèdent une bonne diffusion intra et extracellulaire, notamment au niveau
cutané et articulaire. En revanche, elle est faible dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ; c’est
pourquoi, elles restent indiquées dans la prise en charge de la paralysie faciale seulement dans le cas où
il n’y a pas de méningite associée. De plus, elles présentent un certain nombre de contre-indications
absolues : l’allergie aux antibiotiques de la famille des tétracyclines, son utilisation chez la femme
enceinte (à partir du 2ᵉ trimestre de grossesse) et chez l’enfant de moins de 8 ans en raison du risque de
coloration permanente des dents et de l’hypoplasie de l’émail dentaire ainsi que lors de l’association aux
rétinoïdes par voie générale (isotrétinoïne). Les cyclines ne doivent généralement pas être utilisées
durant l’allaitement.
En raison des risques de photosensibilisation, il est également conseillé d’éviter toute exposition
directe au soleil et aux UV pendant le traitement qui sera interrompu en cas d’apparition de
manifestations cutanées (érythème). La doxycycline qui contient du lactose peut aussi être mal tolérée
par les personnes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome
de malabsorption du glucose ou du galactose. Les troubles digestifs sont relativement fréquents chez les
malades souffrant de pathologies transmises par les tiques, son utilisation peut être déconseillée chez les
plus incommodés.
115
Par ailleurs, il est notifié dans le Vidal que certains patients atteints de MVT peuvent faire
l’expérience d’une réaction de Jarisch-Herxheimer118 peu de temps après l’instauration d’un traitement
par doxycycline. Il convient de rassurer les patients en les informant qu’il s’agit d’une conséquence de
l’antibiothérapie contre les infections à spirochète qui est habituellement spontanément résolutive.
Enfin, il est intéressant de relever que la doxycycline peut également être utilisée à des fins
prophylactiques du paludisme par son action schizonticide sanguine. Plus précisément, la molécule
inhibe la synthèse protéique et altère la membrane cytoplasmique du Plasmodium. Nous pouvons
supposer que ces propriétés s’appliquent à d’autres parasites, notamment Babesia sp. même si cette
molécule ne fait pas partie du référentiel conventionnel (420).
Molécules
Forme Avantages Inconvénients AMM
antibiotiques
Lymécycline Absorption rapide Demi-vie plus courte (≈ 10 h) Oui*
* La lymécycline est indiquée dans les infections suivantes : à spirochètes (borréliose de Lyme,
leptospirose, syphilis), fièvre Q (Coxiella burnetii), rickettsioses, à mycoplasmes et à Chlamydia sp.
** D’après le rapport de la conférence de consensus de 2006, la minocycline, qui n’avait fait l’objet que
d’une seule étude contrôlée, a été exclue de cette indication, compte tenu de son mauvais rapport
bénéfice/risque. Des effets indésirables potentiellement graves plus fréquents que ceux de la
doxycycline ont été observés.
En pratique, c’est l’azithromycine (ZITHROMAX®), de la classe des azalides, qui s’est imposée
comme traitement de 2ᵉ intention (lors de l’impossibilité de la 1ʳᵉ ligne), en particulier dans les atteintes
cutanées localisées et disséminées précoces, en raison de sa longue demi-vie (environ 40 h) et de sa
bonne tolérance. En effet, les études cinétiques ont mis en évidence des concentrations tissulaires
d'azithromycine nettement supérieures aux plasmatiques, reflétant ainsi la forte affinité de la molécule
pour les tissus. Il en est également ressorti que l’exposition globale à 1,5 g d'azithromycine administrée
sur 3 ou 5 jours est similaire. Cette action prolongée se vérifie également par leur pénétration puis
accumulation dans les phagocytes tels que les polynucléaires neutrophiles dont ils potentialisent le
pouvoir bactéricide. L’ensemble de ces caractéristiques permet d’expliquer l’activité des macrolides sur
les bactéries intracellulaires comme celles transmises par les tiques (B. burgdorferi s.l., Rickettsia sp.,
Anaplasma phagocytophilum, C. burnetii, etc.).
118Une réaction de Jarisch-Herxheimer correspond à une réaction d’exacerbation des symptômes après la prise d’un traitement
efficace contre la borréliose de Lyme.
116
Toutefois, les résultats cliniques avec les macrolides ont parfois pu apparaître décevants dans
les cas où B. burgdorferi est dans une cellule, ils se retrouvent maintenus dans une vacuole et baignés
dans un liquide de faible pH. Cette acidité peut notamment contribuer à inactiver l’action des macrolides
(201).
La posologie recommandée pour la borréliose dans la conférence de consensus de 2006 est de
500 mg en 1 prise orale quotidienne durant 10 jours chez l’adulte. L’EUCALB avait fait mention d’une
dose de charge de 1 000 mg à prendre au premier jour de traitement mais la SPILF ne put le justifier par
des études cliniques (370).
Les interactions médicamenteuses sont nombreuses avec les macrolides et peuvent engendrer
un allongement de l’intervalle QT en présence de facteurs de risques. Les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés sont des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs
abdominales), anomalies de la NFS, céphalées, sensations vertigineuses et allergie cutanée. Les contre-
indications absolues sont l’insuffisance hépatique sévère, les antécédents d’allergie aux macrolides et
apparentés ainsi que la prise concomitante d’alcaloïdes de l’ergot de seigle et de colchicine.
Les familles d’antibiotiques apparentées aux macrolides tels que les lincosamides et les
kétolides peuvent être utilisées par certains thérapeutes dans le traitement de la borréliose de Lyme.
Molécules et
familles Forme Avantages Inconvénients AMM
antibiotiques
Clarithromycine + efficace que azithromycine + difficile à tolérer Non ;
(ZECLAR®) PO/IV (PO) (prolifération sensibilité
[Macrolides vrais] Forme pédiatrique levures, dysgueusie) de Borrelia
Non ; pas de
Clindamycine Pas de forme
Activité sur bactéries IC et ATP sensibilité
(DALACINE® PO/IV pédiatrique
(Toxoplasma gondii) de Borrelia
[Lincosamides] Jusqu’à 4 prises / j
notifiée
Onéreux
Bien toléré Disponible en ADP Non ; pas de
Télithromycine
Stable dans l’environnement IC Réactions sensibilité
(KETEK®) PO
→ le + efficace d’exacerbation des de Borrelia
[Kétolides]
Peu d’EI GI symptômes fortes et notifiée
prolongées
Tableau 8. Présentation des macrolides et apparentés utilisés dans la borréliose de Lyme (201)
IC = intracellulaire ; EI GI = effets indésirables gastro-intestinaux ; ADP = autorisation de
distribution parallèle (car arrêt de commercialisation en janvier 2018) ; ATP = antiparasitaire
En cas d’érythème migrant isolé sans autre signe clinique, l’antibiothérapie est indispensable et
doit être débutée rapidement, sans attendre les résultats des sérologies recherchant Borrelia.
En général, la réponse au traitement est excellente avec une disparition rapide et complète de l’EM entre
une semaine et un mois après le début de l’antibiothérapie. Il serait dommage de manquer l’occasion de
traiter la maladie à son commencement car le taux de réussite y est le plus élevé.
Toutefois, en l’absence de réponse clinique après le mois faisant suite à la thérapeutique, il est
recommandé de s’assurer de la bonne observance du traitement par le patient et d’envisager un
diagnostic différentiel. Il est ensuite nécessaire de surveiller et revoir les patients traités pour un
érythème migrant simple en cas d’évolution atypique, de symptômes persistants ou d’apparition de
nouveaux troubles.
117
L’échec thérapeutique se justifie par un examen spécialisé, notamment effectué par un
dermatologue.
*Si l’intervalle des 8 h n’est pas faisable : 25 mg/kg x2/j toutes les 12 h
**La doxycycline est contre-indiquée chez l’enfant de moins de 8 ans et la femme enceinte aux 2ᵉ et 3ᵉ
trimestres en raison d’un risque de coloration des dents de lait de l’enfant né ou à naître.
Quelques études ont déterminé l’efficacité de trois molécules dans la prise en charge de
l’érythème migrant ; il s’agit de la doxycycline, l’amoxicilline et le céfuroxime-axétil.
Puis, ce sont les règles de bon usage des antibiotiques qui conduisent à privilégier l’emploi des
molécules anciennes, les mieux tolérées et les moins coûteuses, au spectre le plus étroit. Ainsi, le choix
de l’antibiothérapie se porte davantage sur l’amoxicilline ou la doxycycline.
Concernant les macrolides, la SPILF établit dans son rapport de 2006 que l’azithromycine, à la
dose de 500 mg par jour pendant 10 jours, constitue une alternative en cas de contre-indication à la
doxycyline et aux bêta-lactamines. En fait, l’efficacité clinique des macrolides reste controversée,
malgré une excellente activité in vitro de Borrelia burgdorferi sensu lato. Au début des années 1990,
deux études européennes semblaient attribuer un avantage de l’azithromycine sur la doxycycline par
une résolution plus rapide de l’érythème migrant (421) et de ses symptômes associés (422). Plus tard,
deux autres travaux rapportèrent une efficacité comparable de ces deux molécules (423,424).
En parallèle, l’érythromycine (ERYTHROCINE®) et l’azithromycine aux États-Unis ainsi que
la roxithromycine (RULID®) en Europe s’étaient montrés moins puissants que les autres antibiotiques
au cours de trois études (411,425). Toutefois, la posologie utilisée joue un rôle capital dans l’activité de
la molécule à étudier ; par conséquent, la faible dose d’érythromycine (1 g par jour) employée dans
l’étude pivot de Steere en 1983 pourrait en partie expliquer sa moindre efficacité.
Les travaux de recherche qui se sont intéressés à la durée nécessaire de prise en charge n’ont
pas mis en évidence de différence significative entre dix jours, deux et trois semaines de traitement.
Ainsi, aucune étude clinique n’a, à l’heure actuelle, pu affirmer le bénéfice d’allongement de la durée
de l’antibiothérapie au-delà de 21 jours dans les cas d’EM unique sans signes extra-cutanés (411,413).
Néanmoins, les disparités existantes reflètent le besoin de données scientifiques supplémentaires sur la
durée optimale de traitement.
118
Lors de la prise d’un traitement anti-infectieux, nous avons précédemment évoqué qu’il pouvait
survenir une aggravation transitoire des symptômes, désignée également comme réaction semblable à
celle de Jarisch-Herxheimer. Dans son rapport de 2006, la SPILF l’estime autour 15 % après avoir pris
connaissance des études sur le sujet et insiste sur son traitement symptomatique et son caractère bénin,
ne justifiant pas l’arrêt de l’antibiothérapie. Elle varie de 12 à 18 % dans les recherches nord-américaines
(411,426) et de 1 à 21 % dans les travaux européens (427).
Au stade d’érythèmes migrants multiples, le traitement doit être débuté en cas de suspicion
clinique forte, c’est-à-dire une notion de piqûre de tique identifiée par le patient quelques jours à
semaines avant, sans réaliser de sérologie sanguine. La présence d’atteinte extra-cutanée, notamment
neurologique ou cardiaque impacterait une prise en charge différente, que l’on va voir plus tard.
À la différence de la prise en charge de l’EM isolé, nous notons que la posologie de
l’amoxicilline peut être doublée pour chacune des populations (adultes, enfants et femmes
enceintes/allaitantes) : 1 à 2 g trois fois par jour soit 50 à 100 mg/kg/j. En revanche, celle de la
doxycycline reste inchangée. De plus, la durée du traitement est prolongée de 7 jours pour les deux
molécules, pour atteindre 21 jours car le risque de développer des complications tardives après un
traitement d’une durée inférieure à deux semaines est multiplié par deux (411) (accord professionnel).
L’antibiothérapie de 2ᵉ intention est identique, mis à part une recommandation de traitement par
azithromycine durant 10 jours, au lieu de 7.
En général, le pronostic après traitement est bon et les lésions cutanées disparaissent. De la même
manière que précédemment, en cas de non régression des signes, il faut s’assurer de l’observance de la
thérapie et demander un avis dermatologique.
Le lymphocytome borrélien (LB) est traité avec les mêmes molécules antibiotiques à
posologie identique. Le pronostic après traitement est aussi généralement bon, avec résorption des
lésions cutanées en deux à quatre mois, confortant par la même occasion le diagnostic.
En cas de neuroborréliose de Lyme précoce confirmée, les corticoïdes ne sont pas indiqués,
en particulier lors de paralysies faciales isolées à Borrelia.
L’évolution est généralement favorable sous traitement, mais il existe un risque de séquelles, notamment
en présence de paralysie faciale. Une prise en charge rééducative (kinésithérapie, orthophonie et
ophtalmologique en cas de paralysie faciale périphérique) doit être proposée dès le diagnostic en
association à l’antibiothérapie. Aucun examen de contrôle n’est indiqué quand l’évolution est
encourageante.
119
Population Antibiotique Posologie Durée
Atteintes cutanées (EM multiples et LB)
200 mg/j PO en 1 à 2
prises (adultes)
Doxycycline
1ʳᵉ intention ou 1 à 2 g/j (femmes 21 j
Amoxicilline enceintes) et
En l’absence
50 à 100 mg/kg/j (enfant)
d’atteinte
en 3 prises
extra-cutanée
1 000 mg le 1er jour puis
500 mg/j (adultes) et
2ᵉ intention Azithromycine 10 j
20 mg/kg/j en 1 prise
(max 500 mg/prise)
Atteintes neurologiques
2 g/j en IV, 100 mg/kg/j
chez l’enfant
Adultes et enfants Ceftriaxone (sans dépasser 2 g/j)
> 8 ans ou
(méningite ou non) Doxycycline 200 mg/j PO, soit
Atteintes 4 mg/kg/j
(sans dépasser 200 mg/j) 21 j
extra-cutanées
100 mg/kg/j
méningite Ceftriaxone
(sans dépasser 2 g/j)
< 8 ans
Sans 50 à 100 mg/kg/j
Amoxicilline
méningite en 3 prises
Tableau 10. Traitement des formes disséminées précoces de la borréliose de Lyme (< 6 mois après
piqûre de tique)
Le traitement antibiotique des atteintes cardiaques n’est en pratique pas dissociable de celui
des autres manifestations secondaires ayant permis leur découverte. Ce sera l’atteinte d’au moins deux
organes qui fera préférer un traitement parentéral tel que la ceftriaxone par rapport à une antibiothérapie
orale pour une durée de 14 à 28 jours.
Le recours à un pacemaker temporaire peut être indiqué selon avis spécialisé. L’évolution est
habituellement favorable en quelques semaines, suite à la mise en place d’une antibiothérapie adaptée
et aucune surveillance spécifique n’est nécessaire.
A ce jour, il n’y a toujours pas de protocole consensuel pour le traitement des différents troubles
ophtalmologiques mais cette atteinte est assimilée à la neuroborrélisose. Ils nécessitent dans tous les
cas un avis ophtalmologique spécialisé, en particulier si l’atteinte est postérieure ou accompagnée d’une
neuropathie.
120
Ainsi, le traitement repose sur l’administration parentérale de la ceftriaxone durant trois semaines à
laquelle on associe un corticoïde. Ce dernier est choisi pour son action locale dans les cas de
conjonctivite, épisclérite, sclérite et uvéite antérieure, entre autres.
En revanche, le spécialiste opte pour une corticothérapie systémique dans les uvéites intermédiaires et
postérieures ainsi que les formes neuro-ophtalmologiques. Lorsque l’inflammation oculaire est
importante, un agent cycloplégique119 et de la vitamine A sont ajoutés.
La surveillance doit être effectuée en ophtalmologie. D’une manière générale, l’évolution est
favorable sous traitement mais dépend de la structure oculaire touchée et de l’intensité de l’atteinte
initiale. Des baisses d’acuité visuelle peuvent alors persister et devenir séquellaires.
Tableau 11. Traitement des autres formes disséminées précoces et tardives de la borréliose de Lyme
En cas d’atteintes neurologiques tardives, des prises en charge non médicamenteuses doivent
être associées selon les besoins telles qu’une rééducation motrice (kinésithérapie, ergothérapie),
cognitive et orthophonique, la prise en charge de la douleur, un soutien psychologique et une prise en
compte de l’impact social (activité professionnelle) et du handicap.
L’amélioration des troubles neurologiques tardifs intervient tout de même, dans la majorité des
cas, à l’issue de quelques semaines à quelques mois de traitement. Des études mentionnent que 88 %
des signes neurologiques objectifs disparaissent à 12 mois puis 95 % à presque 3 ans (33 mois). Quant
aux signes subjectifs comme la fatigue, 50 à 90 % d’entre eux s’estompent en 5 ans.
Une première consultation de suivi à trois mois est recommandée après la fin du traitement. La
photographie des lésions de façon régulière s’avère utile pour le suivi de l’évolution de la pathologie.
En cas d’absence complète d’amélioration trois à six mois après traitement, les cures répétées
d’antibiothérapies ne sont pas recommandées. Un avis dermatologique doit être pris afin d’écarter les
diagnostics différentiels précédemment cités, notamment une insuffisance veineuse séquellaire. Celle-
ci peut être à l’origine de poussées de dermite de stase donnant une grosse jambe rouge non fébrile, que
l’on peut prévenir par le port d’une compression élastique mais ne justifiant pas la prescription
d’antibiotiques.
De la même façon, il est conseillé d’informer le patient du caractère atrophique de la peau qui
constitue une séquelle et non le signe d’une infection active, ne donnant pas lieu à la reprise d’une
antibiothérapie.
Tableau 12. Traitement des formes disséminées tardives de la borréliose de Lyme (> 6 mois après
l’apparition des premiers symptômes)
122
Au départ, le traitement de l’ACA a reposé, dans les années 1980, sur l’utilisation
d’antibiotiques parentéraux tels que la pénicilline G puis la ceftriaxone, par analogie avec les autres
manifestations tardives de la borréliose de Lyme. L’utilisation de la doxycycline fut privilégiée lorsque
des essais démontrèrent son équivalence aux traitements parentéraux durant 10 à 28 jours en obtenant
une guérison de tous les patients lors du suivi à long terme (428,429).
Au final, la doxycycline est une molécule très intéressante dans les manifestations cutanées
précoces, les arthrites aiguës, chroniques et récidivantes, les troubles neurologiques précoces avec ou
sans atteinte méningée ainsi que dans l’ACA, avec comme alternative un traitement parentéral par
ceftriaxone dans les formes disséminées.
À l’inverse, dans le traitement des troubles articulaires aigus, quelques études américaines ont
montré des échecs de l’antibiothérapie lorsqu’elle était précédée de l’infiltration de corticostéroïdes dans
l’articulation. À titre d’exemple, l’étude randomisée en double aveugle chez des patients atteints de
paralysie faciale a montré que l’ajout de corticoïdes à l’antibiothérapie par pénicilline G n’apportait
aucun bénéfice dans l’évolution clinique.
Cependant, la cohorte de malades de cardite de Lyme rapporte un succès de l’aspirine ou des corticoïdes
(40 à 60 mg/j), sans antibiotique associé, chez vingt patients souffrant de bloc auriculo-ventriculaire ou
de troubles de la repolarisation en rapport avec une dysfonction ventriculaire (430).
Par ailleurs, l’indication d’une synoviorthèse121 ou d’une synovectomie122 repose sur un avis
spécialisé rhumatologique et orthopédique et n’a lieu dans les seules conditions de PCR négative et
d’antibiothérapie ayant pris fin depuis plus de trois semaines.
L’infiltration intra-articulaire de corticoïde est un traitement d’appoint permettant de faire
disparaître efficacement l’épanchement au niveau du genou par exemple. Tout comme les AINS123, il
reste symptomatique et il convient d’être vigilant quant à la répétition de ces injections pouvant être
délétères. Ainsi, c’est pourquoi l’utilisation de corticoïdes ne se pratique ni avant, ni pendant mais après
une antibiothérapie (431).
Quant au traitement par corticothérapie générale, il n’est jamais envisagé, du fait de son effet
immunosuppresseur.
Avec les limites de l’expérience individuelle, certains médecins comme le docteur J.J.
Burrascano sont absolument contre toute utilisation de corticostéroïdes intra-articulaires, en particulier
lors d’arthrites chroniques en raison du risque d’immunodépression relative induit. Il indiquait dans son
rapport de 2008 : « Un certain nombre de preuves accumulées montre les effets néfastes graves de
l’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs, y compris des corticostéroïdes chez le patient atteint
d’une infection active par B. burgdorferi ». Il ajouta que « si un traitement immunosuppresseur est
absolument nécessaire, une antibiothérapie puissante doit commencer au moins 48 heures avant celui-
ci » (201).
121 Une synoviorthèse est une injection intra-articulaire d’une substance chimique ou radioactive ayant pour but de détruire la
synoviale pathologique (membrane tapissant l’intérieur de la capsule des articulations mobiles).
122 Une synovectomie permet de réséquer partiellement ou totalement la membrane synoviale de l’articulation.
123 AINS = anti-inflammatoires non stéroïdiens
123
Lors des atteintes oculaires de la borréliose de Lyme, les corticoïdes sont utilisés localement en
cas de conjonctivite, d’épisclérite, de sclérite et d’uvéite, surtout antérieure. La corticothérapie
systémique est proposée dans les formes sévères postérieures et neuro-ophtalmiques.
En résumé, l’état actuel des connaissances scientifiques ne permet pas de retenir un schéma
thérapeutique univoque, que ce soit en termes de choix de molécule ou de durée de traitement. La
réponse clinique partielle deux mois après la fin de l’antibiothérapie favorisera la discussion du recours
à une famille d’antibiotiques différente de celle choisie initialement, avant d’évoquer l’installation du
SPPT ou du PTLDS, dans les six mois suivant le traitement terminé et persistant au moins six mois.
Dans tous les cas, le contrôle biologique ne pourra pas le confirmer car son interprétation après la mise
en place d’un traitement est difficile.
Bien que des travaux scientifiques s’y soient intéressés ces dernières années et permis
l’évolution des connaissances sur le sujet, la physiopathologie du PTLDS reste actuellement inconnue
et la délimitation des rôles suivants est à approfondir. Ceux-ci comprennent un dérèglement du système
immunitaire induit par l’infection (404,432), par l’inflammation, à l’origine de lésions tissulaires, qui
est causée par les borrélies persistantes ou les débris bactériens antigéniques (433), ainsi que des co-
infections non reconnues ou sous-traitées. Parmi ceux-ci, les preuves les plus récentes (434) soutiennent
l’hypothèse que ce serait très probablement la persistance de la bactérie dans l’organisme qui
expliquerait la persistance des symptômes. Cela n’empêche pas la coexistence d’autres mécanismes et
la variation d’un patient à l’autre de l’étiologie exacte des manifestations persistantes.
La persistance de Borrelia burgdorferi après traitement antibiotique fut à la fois observée chez
des individus (435–437) et des modèles animaux (115,117,438).
Un ensemble de causes potentielles ont été établies, nous rappelons ici succinctement les capacités
d’adaptation de la bactérie que nous avons auparavant évoquée dans ce manuscrit :
• les nombreuses modifications morphologiques de B. burgdorferi dont les corps ronds, les
formes déficientes en paroi cellulaire et les vésicules membranaires ;
• l’évasion immunitaire via l’isolement physique du spirochète dans des sites tissulaires
immunologiquement protégés tels que le SNC, les articulations et les yeux, les tissus riches en
collagène, les cellules et les biofilms ;
• les altérations des profils Osp de la bactérie par variation antigénique et phasique ;
• la modulation immunitaire par altération du fonctionnement du complément, des polynucléaires
neutrophiles et des cellules dendritiques ainsi que par changement des taux de cytokines et de
chimiokines (432,439).
Ainsi, Borrelia burgdorferi est capable de s’adapter à l’hôte, d’échapper à la reconnaissance de son
système immunitaire et de rentrer en phase de croissance lente, voire de dormance, suite au contact avec
les antibiotiques administrés au patient.
Deux récentes études ont démontré la persistance des spirochètes après antibiothérapie de 28
jours chez les macaques rhésus infectés expérimentalement, comme étant à l’origine de la maladie de
Lyme disséminée tardive (434,440). Les primates non humains constituent actuellement le meilleur
modèle expérimental, imitant au mieux l’infection humaine à Borrelia burgdorferi et la réponse au
traitement, en raison de leur étroite homologie génétique avec les humains et de la démonstration chez
eux des trois stades cliniques de la maladie après l’infection.
Douze à treize mois après l’inoculation des tiques sur les singes, suivie de leur traitement par
doxycyline, les chercheurs ont remarqué une inflammation lymphoplasmocytaire minime à modérée
dans de multiples tissus, en particulier les espaces périvasculaires et les tissus collagéniques (méninges,
tronc cérébral, nerfs périphériques des membres antérieurs et postérieurs, tissu périsynovial, vessie,
muscles squelettiques, myocarde, etc.).
124
Satellite de cette inflammation tissulaire, on observe quelques spirochètes morphologiquement intacts
dans le cerveau de deux macaques rhésus traités, le cœur d’une femelle traitée et proche d’un nerf
périphérique d’un animal non traité.
Par conséquent, ces résultats confirment l’idée que les symptômes chroniques de la borréliose
de Lyme pourraient être en partie attribués à une inflammation résiduelle dans et autour des tissus qui
hébergent une faible quantité de spirochètes persistants adaptés à l’hôte (434).
Dans l’autre étude publiée dans Plos One, des signes de B. burgdorferi persistants, intacts et
métaboliquement actifs après un traitement antibiotique furent découverts à l’aide de plusieurs
techniques d’analyse dont un xénodiagnostic124. Ils s’aperçurent également que cette persistance pouvait
ne pas se traduire par le maintien de la production d’anticorps spécifiques par l’hôte (440).
Ainsi, B. burgdorferi peut non seulement survivre à la molécule antibiotique, mais aussi rester
pathologique, du moins chez le macaque rhésus.
Par ailleurs, il est intéressant de noter que la doxycycline, l’un des antibiotiques les plus prescrits
dans le traitement de la maladie de Lyme, qui a été utilisée dans ces essais, ne tue pas la bactérie mais
ne fait que stopper sa croissance. De sorte qu’une Borrelia en phase de croissance lente peut être plus
tolérante à la doxycycline et recroître lorsqu’elle n’est plus exposée à l’antibiotique. Face à cette action
bactériostatique, seul un système immunitaire efficace sera capable de combattre l’infection. Il
semblerait que B. burgdorferi et certains pathogènes associés réprimeraient le système immunitaire, ce
qui bien sûr pourrait concourir à la persistance et donc la chronicité.
À l’heure actuelle, un plus grand nombre d’études penche en faveur de l’hypothèse suggérant
qu’un re-traitement par antibiotique des patients comportant des manifestations persistantes de la
borréliose de Lyme n’offre, non seulement, aucun bénéfice durable mais qu’il serait en plus susceptible
d’engendrer des effets indésirables graves (365,414,441–444). Elles rapportent également un effet
placebo non négligeable. Telle est la conclusion dominante entre autres de quatre études randomisées,
en double aveugle et contrôlées contre placebo effectuées sur des patients se plaignant de symptômes
persistants qui perturbent considérablement leur quotidien. Leur qualité de vie s’est effectivement avérée
systématiquement inférieure à celle des populations témoins et même équivalente à celle des patients
atteints d’insuffisance cardiaque congestive (441).
Les deux premières études parues dans la même publication évaluèrent deux groupes de
patients : l’une, 78 séropositifs pour les anticorps IgG dirigés contre B. burgdorferi et l’autre, 51
séronégatifs à l’inclusion (441). L’ensemble de ces personnes avait une maladie de Lyme bien
documentée et avaient déjà reçu un traitement antibiotique. Un tirage au sort désigna les 64 malades
recevant de la ceftriaxone par voie intraveineuse (IV) à 2 g par jour pendant 30 jours, suivi de 200 mg
par jour de doxycycline per os durant 60 jours et les 65 patients qui ont pris les placebos IV et oraux
correspondants. Le résultat principal attendu était l’amélioration du score obtenu sur l’échelle SF-36 au
180ᵉ jour de l’étude, soit six mois après le début de l’étude.
Ils avaient déjà reçu en moyenne trois cycles d’antibiothérapie et avaient présenté des symptômes
pendant une période médiane de 4,6 ans qui étaient pour la plupart une douleur, fatigue et des troubles
cognitifs. Les deux études furent arrêtées plus tôt que prévu car aucune différence significative ne fut
établie entre les patients des groupes antibiotiques et placebo dans chacune d’elles.
Au terme des six mois, environ un tiers des patients s’était amélioré, un tiers inchangé et la
santé du dernier tiers avait empiré à chaque rendez-vous. Deux personnes nécessitèrent d’une
hospitalisation en raison de la survenue d’effets indésirables graves liés au traitement.
124Le xénodiagnostic est une technique de diagnostic utilisant un animal contaminé par le sang de la personne infectée pour
rechercher la cause de l’infection.
125
La troisième étude a inclus 55 patients souffrant d’une fatigue sévère persistante suite à une
maladie de Lyme (442). Vingt-huit d’entre eux ont été randomisés dans le groupe auquel on administrait
de la ceftriaxone par IV à la dose de 2 g par jour et vingt-quatre prirent un placebo par la même voie
d’administration tous les jours pendant 28 jours. De plus, dix-huit patients (64 %) dans le groupe
ceftriaxone et 19 (70,4 %) dans le groupe placebo étaient ELISA et Western blot séropositifs à
l’inclusion, tandis que 12 (43 %) dans le groupe ceftriaxone et 14 (52 %) dans le groupe placebo avait
reçu au moins 2 semaines de ceftriaxone intraveineuse avant l’étude.
Les critères cliniques principaux étaient l’amélioration de la fatigue et de la fonction cognitive à 6 mois.
En fin d’étude, les patients ayant reçu de la ceftriaxone, au préalable ou durant 28 jours, ont signalé une
diminution de l’asthénie mais aucun effet sur la fonction cognitive.
Trois malades de chaque groupe ont dû arrêter le traitement en raison d’effets indésirables, et
quatre ont nécessité une hospitalisation. Un nombre significatif de patients, ayant reçu de la ceftriaxone,
ont également été en mesure de deviner correctement leur affectation par rapport aux bénéficiaires du
placebo.
En plus de cette opinion plutôt défavorable au re-traitement par antibiotique des patients
chroniquement infectés, ces travaux ont, en l’occurrence, reconnu l’échec sur le long terme du traitement
antérieur pour la borréliose de Lyme (445) et son rôle dans l’installation du PTLDS ; ce qui ne fait pas
encore l’unanimité, à ce jour, au sein de l’ensemble de la communauté médicale.
D’autres, comme l’ILADS125, convaincue de son intérêt, regrette l’exclusion dans ces études
des patients présentant des caractéristiques couramment observées en pratique clinique telles que leur
infection par d’autres maladies transmises par les tiques (co-infections), la présence d’affections
confondantes mais aussi leur obtention de résultats sérologiques négatifs (ne confirmant pas les
manifestations tardives) ainsi que ceux n’ayant pas déclarés d’érythème migrant.
Cependant, nous savons que le statut séronégatif n’empêche pas nécessairement les médecins
de proposer une antibiothérapie d’épreuve à ces patients (446). De plus, la conception de ces essais ayant
conduit à des critères d’entrée très sélectifs et des restrictions de traitement s’est davantage préoccupée
à assurer leur validité interne au détriment de la généralisation des résultats à l’ensemble de la population
de malades. Ces études ont notamment refusé l’utilisation d’autres thérapeutiques, différentes des
antibiotiques, afin de ne pas fausser leurs résultats. L’équipe de Fallon a par exemple exclu un patient
ayant nécessité d’un traitement anti-douleur (414).
Cette méthodologie dépeint la différence entre les investigateurs, inquiets d’obtenir des conditions de
mise en œuvre irréprochables et les médecins informés, soucieux de prodiguer aux malades les soins les
plus adaptés, justifiant le plus souvent des critères de traitement plus larges et le recours à d’autres types
de thérapeutiques.
125 Pour rappel, ILADS= International Lyme and Associated Disease Society, ce qui signifie société internationale de la maladie
de Lyme et des maladies associées.
126
D’autre part, nous pouvons retenir que le traitement par ceftriaxone a tout de même été efficace
dans deux des quatre essais. Néanmoins, l’interprétation des résultats obtenus diffère entre les deux
courants de pensées.
Par exemple, au sujet de l’étude de Krupp, les uns insistent sur le manque d’efficacité sur l’un des deux
critères, notamment l’absence d’amélioration de la fonction cognitive des patients, comparé à la mise
en avant, pour les autres, du bénéfice cliniquement significatif et durable de l’antibiothérapie
supplémentaire obtenu pour 64 % des malades de l’étude. D’autant plus, que la taille de l’échantillon
était modérée à grande.
Quant à l’essai de faible effectif de Fallon et ses collaborateurs, un rétablissement modéré des troubles
cognitifs a été retrouvé dès les deux semaines suivant l’initiation de l’injection IV de ceftriaxone et s’est
maintenu pendant plus de 3 mois. Il serait intéressant d’approfondir les raisons, jusque-là inconnues, qui
expliqueraient les mécanismes menant à la perte ultérieure des gains cognitifs. Toutefois, ce manque
d’efficacité à long terme pourrait indiquer que la thérapie prescrite était incomplète.
De plus, les effets indésirables rapportés des re-traitements par antibiotiques varient selon l’agent et la
voie d’administration. Ils sont effectivement plus fréquents et graves avec la ceftriaxone, entre autres
par les réactions allergiques qu’elle peut engendrer mais aussi principalement en raison du besoin
d’accès veineux. En revanche, les soixante jours de traitement par doxycycline per os dans l’étude de
Klempner n’ont été associés à aucun événement indésirable significatif.
Depuis Février 2016, les recommandations de l’ILADS en date de 2014 sont les seules à figurer
sur le site officiel du National Guideline ClearingHouse, qui est un organisme relié au ministère de la
Santé américain (US Department HHS) (388). Celles de l’IDSA ont été retirées pour défaut
d’actualisation. Il faut tout de même préciser qu’un faible niveau de preuve est retenu pour ces dernières
recommandations dont voici une illustration :
• l’utilisation répétée de l’antibiotique initial est favorisée pour les patients qui présentent des
déficiences légères et ont obtenu une réponse forte à modérée à cet agent ;
• les malades présentant des déficiences modérées ou seulement une réponse modeste à
l’antibiotique initial peuvent bénéficier du passage à un agent ou une combinaison d’agents
différents ;
• ceux qui présentent des déficiences significatives et/ou une réponse thérapeutique minime ou
absente ainsi qu’une progression de la maladie malgré un traitement antérieur, une association
d’antibiotiques administrés par voie orale et injectable (pénicilline G, benzathine pénicilline ou
ceftriaxone) est préférée. N’oublions pas dans ces cas la nécessité d’une réévaluation du
diagnostic initial.
Avec les limites liées à la qualité méthodologique des différentes études disponibles, en 2014,
l’ILADS a conclu que les preuves existantes concernant l’infection persistante et les avantages possibles
du retraitement étaient en faveur de traitements prolongés tant que le patient reste symptomatique.
Bien que les antibiotiques ne soient pas toujours efficaces, l’importance de fournir aux patients la
possibilité de recevoir une antibiothérapie adaptée au stade de sa maladie est renforcée en l’absence
d’autres approches thérapeutiques actives. Les traitements symptomatiques, ne s’attaquant pas à la
cause, peuvent être également utiles pour parfois traiter certains symptômes invalidants comme une
forte douleur, mais ils comportent aussi des risques en ne résolvant pas l’infection persistante sous-
jacente.
Le comité de l’ILADS a également examiné le risque de ne pas administrer d’antibiotiques à
des patients atteints d’une infection à B. burgdorferi pouvant être traitée. Les tests diagnostiques
actuellement disponibles sur le marché sont incapables de confirmer ou de nier une infection persistante
en routine. Elle a toutefois été démontrée chez des patients atteints de la maladie de Lyme par PCR et
culture (113,421). Ces découvertes nous montrent que le non recours à une antibiothérapie
supplémentaire peut permettre à une infection de persister.
Par conséquent, le retraitement par antibiotiques s’avérera indiqué pour la majorité des patients restant
malades. Dans tous les cas, il est inapproprié de contraindre les cliniciens à ne pas exercer leur jugement
clinique.
Nous insistons sur l’impact majeur que les manifestations persistantes de la borréliose de Lyme peuvent
avoir sur les patients. Leur qualité de vie est similaire voire inférieure aux personnes souffrant de
dépression, de diabète, de maladie cardiaque, d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde (446) et les arrêts
de travail ou d’activités éducatives et de loisirs sont courants (414,441,442).
Qu’est-ce qu’un « traitement intégratif » ? Plusieurs qualificatifs existent mais j’ai retenu la
définition suivante qui semble bien résumer les principes généraux de cette démarche.
La médecine intégrative associe sur une base médicale scientifique, de nouvelles connaissances et de
nouveaux outils thérapeutiques en complément à la pratique médicale classique. Le but sera, comme l’a
défini la fédération des médecins omnipraticiens du Québec, « de combiner les meilleurs soins de la
médecine scientifique occidentale à ceux des approches complémentaires dans le but de maintenir la
santé et d’améliorer le bien-être ».
Le National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) précise que la médecine
intégrative est une combinaison entre les thérapies issues de la médecine conventionnelle et celles issues
de la médecine complémentaire et alternative pour lesquelles il existe des données scientifiques de haute
qualité quant à la sécurité et à l’efficacité des traitements.
Nous décrirons, dans un premier temps, le traitement anti-infectieux par antibiothérapie et ses
résultats. Puis, nous parlerons des autres options thérapeutiques proposées par la médecine intégrative,
de l’intérêt d’utiliser d’autres molécules et de l’apport des traitements naturopathiques.
L’un des principes fondamentaux du traitement de la borréliose de Lyme est qu’il n’existe pas
d’antibiotique universellement efficace, car le choix du médicament utilisé et le dosage prescrit varieront
selon les personnes en fonction de multiples facteurs. Ceux-ci comprennent la durée et la sévérité de la
maladie, les taux sanguins atteints, l’âge, le poids et la tolérance du patient liée entre autres à sa santé
gastro-intestinale, la présence de co-infections, les déficiences immunitaires et l’utilisation significative
au cours de l’infection d’agents immunosuppresseurs.
Il est tout de même conseillé d’initier la prise en charge thérapeutique par un traitement actif
contre la forme hélicoïdale de Borrelia présente en début de maladie puis de le modifier, si nécessaire,
en fonction de la réponse clinique, de l’intensité et de l’évolution dans le temps de la pathologie. Comme
nous l’avons vu, les classes d’antibiotiques privilégiées dans les formes précoces localisées et
disséminées sont les bêta-lactamines, les cyclines et éventuellement les macrolides. Néanmoins, une
résistance aux pénicillines et céphalosporines peut survenir du fait de la production de bêta-lactamases
par B. burgdorferi sensu lato. Ce mécanisme enzymatique d’action lente est généralement surmonté par
la prise d’une antibiothérapie maintenue à une concentration constante ou plus élevée, par exemple le
recours à la voie parentérale avec notamment la forme retard de la benzathine pénicilline ou la perfusion
continue de céfotaxime mais aussi l’emploi d’une autre classe d’antibiotiques dont le mécanisme
d’action est différent (cyclines, macrolides…).
D’une manière générale, après une piqûre de tique, Borrelia burgdorferi peut rejoindre le
système nerveux central une douzaine d’heures après son entrée dans la circulation sanguine. Par
conséquent, selon la symptomatologie retrouvée chez le patient, il peut être nécessaire d’envisager
l’emploi précoce d’une molécule antibiotique capable de pénétrer dans les tissus à des concentrations
connues pour être bactéricide pour le spirochète.
Les doses jugées efficaces sur le plan clinique peuvent être plus élevées que celles recommandées dans
les textes actuels en raison de la distribution de la bactérie dans les tissus profonds (capsule articulaire,
tendons, œil, cœur, etc) et à l’intérieur des cellules mais aussi du fait qu’un faible nombre, parmi la
multitude de souches connues de ce pathogène, a été étudié lors des tests de sensibilité aux antibiotiques.
129
Jusqu’il y a peu de temps, les essais étaient également effectués sur des modèles animaux se comportant
différemment des hôtes humains et ne portaient que sur l’étude de la maladie précoce.
De plus, il peut être intéressant de lutter simultanément et dès le début contre les éventuels autres
pathogènes transmis par les tiques. Lors d’infections intracellulaires multiples, il est conseillé de donner
simultanément deux antibiotiques à diffusion intracellulaire. À titre d’exemple, la doxycycline peut
s’ajouter à la rifampicine ou aux quinolones plus ou moins associées à l’hydroxychloroquine,
permettant entre autres de moduler le système immunitaire en surstimulation. Ces combinaisons sont
dites potentiellement efficaces contre certaines co-infections bactériennes comme Anaplasma
phagocytophilum, Rickettsia sp. et Coxiella burnetii mais aussi d’infections froides comme Chlamydia
sp. et Mycoplasma pneumoniae mais uniquement sur de l’expérience individuelle. L’association de
plusieurs molécules antibiotiques peut avoir l’avantage d’éviter les résistances à l’antibiothérapie.
En général, la borréliose de Lyme précoce se traite efficacement durant quatre à six semaines,
la forme tardive nécessite, quant à elle, un traitement d’entretien d’au moins quatre à six mois, selon
l’ILADS. Néanmoins, cela n’empêche pas la mise en place d’une thérapie individualisée et adaptée au
tableau clinique de chaque patient. Quel que soit le stade de la maladie, le choix du schéma thérapeutique
et son dosage sera jugé le plus efficient par le médecin traitant.
L’infection à Borrelia se caractérise notamment par une majoration cyclique des manifestations
cliniques toutes les quatre semaines environ. Les praticiens y voient le reflet du cycle cellulaire de la
bactérie, au cours duquel se produirait une fois par mois une phase de croissance. La croissance
intermittente est en effet courante chez les espèces de Borrelia et nous savons qu’un certain nombre
d’antibiotiques, comme les pénicillines et céphalosporines ne sont efficaces que sur les bactéries en
cours de développement, période où elles sont les plus vulnérables. Cette caractéristique conditionne
une durée minimale d’antibiothérapie d’au moins quatre semaines pour englober au minimum un cycle
de réplication.
L’efficacité des antibiotiques s’observe alors par une diminution progressive de la durée et de
la sévérité des troubles rapportés par le patient. Toutefois, le simple fait de continuer à observer des
cycles mensuels nous indique que le pathogène est toujours présent et que le traitement doit être
poursuivi.
L’intensification des troubles après la prise de de l’antibiothérapie s’explique par la lyse des spirochètes
qu’elle provoque, conduisant elle-même à la libération de fragments de matériel antigénique et
éventuellement de toxines bactériennes. Cette réaction d’exacerbation des symptômes est semblable
à celle de Jarisch-Herxheimer, qui peut survenir en quelques heures après la prise d’antibiotique actif
contre Treponema pallidum (agent responsable de la syphilis). À l’inverse, celle intervenant dans la
borréliose de Lyme est plutôt retardée car un délai de 48 à 72 heures de traitement, coïncidant avec
l’entrée en phase de croissance de B. burgdorferi, est nécessaire avant de commencer à l’anéantir.
De manière logique, les médecins suggèrent que la gravité de la réaction est proportionnelle à
une charge élevée de germes et donc à une maladie plus sévère du patient. Une symptomatologie
bruyante peut entre autres comporter une forte fièvre, des sueurs, un état de malaise, une faiblesse
extrême empêchant la marche et être associée à une leucopénie transitoire et/ou à une élévation des
enzymes hépatiques. Lorsqu’elle se produit, le plus souvent chez les patients sous traitement parentéral,
il est d’abord conseillé de diminuer temporairement la dose voire d’interrompre durant plusieurs jours
la thérapeutique. À sa reprise avec une posologie plus faible, les patients finissent habituellement par
s’améliorer.
Dans le cas des sujets ayant déclenché une forte réaction à la quatrième semaine de traitement
par intraveineuse, les médecins dit spécialistes recommandent la poursuite de l’antibiothérapie
parentérale durant plusieurs mois par la même voie d’administration. Ensuite, ce n’est qu’au moment
où l’intensité de cet épisode mensuel se réduit que le relai thérapeutique est envisagé par voie
intramusculaire ou orale. Ce dernier est classiquement maintenu, si les patients sont répondants, jusqu’à
disparition des signes d’infection active pendant quatre à huit semaines.
Nous allons voir à présent les molécules qui composent habituellement le traitement anti-
infectieux intégratif de la borréliose de Lyme ainsi que leur rythme d’administration correspondant au
stade de la maladie.
130
4.2. Description du traitement anti-infectieux des maladies vectorielles à tiques
Premièrement, il n’y a pas d’antibiotique à la fois actif dans les fluides et les tissus corporels. C’est
pourquoi une thérapie combinée associant une bêta-lactamine, active contre la forme spiralée à paroi de
Borrelia burgdorferi s.l. avec un macrolide dont l’affinité tissulaire est forte, paraît plutôt logique.
Deuxièmement, B. burgdorferi peut pénétrer et rester viable à l’intérieur des cellules, échappant ainsi à
l’action des molécules efficaces contre les formes extracellulaires. Dans ce cas, la combinaison adéquate
serait un antibiotique à action extracellulaire (β-lactamines) et un agent à diffusion intracellulaire tel
qu’un macrolide, un nitro-imidazolé ou un sulfamide. Cependant, nous rappelons que certains experts
déconseillent la co-administration de molécules bactéricides comme les bêta-lactamines avec des agents
bactériostatiques tels que les tétracyclines.
Troisièmement, nous avons vu que B. burgdorferi pouvait également prendre, au cours de l’infection,
une morphologie de type « forme L » avec absence ou déficience de paroi cellulaire (propagules
reproductrices ou corps coccoïdes entre autres), sur lesquelles les bêta-lactamines n’ont logiquement
aucun impact. Toutefois, ces sphéroplastes semblent être sensibles aux tétracyclines ainsi qu’aux
macrolides.
En dernier lieu, le pléomorphisme de Borrelia peut aussi conduire, par leur agrégation entre elles, à la
formation d’un biofilm amorphe, les rendant résistantes aux antibiotiques (114). Là encore, seules
certaines substances favorisent la destruction de ce type de colonie bactérienne, notamment les enzymes
serrapeptase et bromélaïne ou encore le carvacrol que nous décrirons ultérieurement.
Des études comme celle conduite par l’équipe du Dr Sapi en 2011 ont cherché à évaluer au sein
d’un même essai la sensibilité de trois familles d’antibiotiques sur les différentes morphologies de B.
burgdorferi, en particulier la forme spiralée, kystique et de biofilm. Les traitements par tigécycline,
métronidazole et tinidazole se sont distingués par leurs importantes capacités de réduction in vitro des
formes à la fois mobiles et de corps ronds. Ils ont effectivement conduit à la diminution de 90 % des
structures spirochétales et de 80 à 90 % des corps ronds. En termes d’effets qualitatifs, c’est le tinidazole
qui est apparu comme l’antibiotique le plus actif en engendrant la mort de 90 % de l’ensemble des
organismes bactériens viables. En revanche, les résultats obtenus pour la doxycycline et l’amoxicilline
sont plus mitigés. La bêta-lactamine anéantit les formes mobiles de 85 à 90 % mais les kystes que de
68 %. Certes, la doxycycline réduit les structures spirochétales d’environ 90 % mais elle entraîne aussi
un doublement de la formation de corps ronds à son contact.
131
Quant aux colonies bactériennes, les cinq molécules n’ont pu diminuer leur formation qu’entre 30 et
55 % (111). Nous constatons la limite des antibiotiques face aux organismes viables à l’intérieur des
formes circulaires et des biofilms. Leur persistance explique l’échec du traitement et la persistance des
symptômes après une antibiothérapie indiquée dans la borréliose de Lyme.
À partir de 2014, un groupe de chercheurs américains a criblé à haut débit l’ensemble des
molécules médicamenteuses des bibliothèques de la FDA et du NCI126 dans le but de trouver celles qui
seront actives sur les formes persistantes de Borrelia burgdorferi. Un certain nombre d’agents
antimicrobiens, dont les sulfamides qui sont des antibiotiques inhibant la synthèse de l’acide folique
bactérien, ont montré leur efficacité contre les spirochètes en phase stationnaire et les corps ronds (455).
Parmi les trois sulfamides testés, le sulfaméthoxazole (le plus prescrit) est toutefois apparu comme le
moins efficace. Son association avec le triméthoprime127, commercialisée sous le nom de BACTRIM®,
ajoute une action antiparasitaire qui ne s’est pas montrée synergique, contrairement à ce qui est constaté
pour d’autres bactéries.
De plus, les combinaisons de quatre médicaments regroupant un sulfamide à d’autres
antibiotiques se sont révélées plus efficaces que celles de trois. Les voici : dapsone (sulfone) +
minocycline (cycline) + céfuroxime (C2G) + azithromycine (macrolide vrai) ou rifampicine
(rifamycine) (456).
Du fait de leur bonne diffusion intracellulaire, la dapsone et la rifampicine sont actives sur les bactéries
atypiques, notamment les mycobactéries responsables de la lèpre et de la tuberculose.
La dapsone est un dérivé sulfoné ayant une action antibactérienne (lèpre), antifongique (pneumocystose)
et antiparasitaire qui inhibe les fonctions cytotoxiques des polynucléaires neutrophiles et l’activité des
lysosomes. La rifampicine, dont le mode d’action est la formation d’un complexe stable avec l’ARN
polymérase des bactéries, exerce son effet bactéricide à la fois sur les bacilles de Koch en phase de
multiplication active et les bacilles quiescents, qu’ils soient extracellulaires à multiplication lente ou
intracellulaires.
Récemment, avec les limites méthodologiques que comportent cette publication, la dapsone et
la rifampicine auraient montré un bénéfice clinique qu’elles pouvaient apporter dans le traitement des
patients présentant des symptômes persistants de la maladie de Lyme chronique et/ou PTLDS (457).
Par ailleurs, l’activité de ces deux combinaisons comportant les quatre médicaments seraient moindres,
comparé à l’association Daptomycine (lipopeptide) + céfuroxime + doxycycline qui prend la place, dans
la dernière étude de Feng et al, de contrôle positif éradiquant complètement les borrélies en phase
stationnaire (456).
Ceci coïncide avec leurs observations en 2014 de la haute activité de la daptomycine sur la membrane
cellulaire des formes persistantes de B. burgdorferi qui ne sont pas en croissance. En comparaison, elle
possède une concentration inhibitrice minimale (CMI) élevée contre B. burgdorferi en phase de
développement, lui confèrant une efficacité relativement faible (458). Plus précisément, cet antibiotique
lipopeptidique perturbe la fonction de la membrane cellulaire bactérienne en créant des pores à sa
surface faisant fuir les ions. La dépolarisation membranaire rapide qu’il engendre conduit à la mort de
la bactérie. Ce mécanisme d’action a favorisé l’utilisation de la daptomycine dans le traitement
d’infections graves causées par des bactéries Gram-positives résistantes aux antibiotiques, telles que le
Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) et les entérocoques résistants à la
vancomycine (ERV).
Ainsi, d’un point de vue théorique, pour les patients souffrant de symptômes chroniques et
récidivants, susceptibles d’être expliqués par les différentes formes adoptées par B. burgdorferi s.l., il
paraît justifié d’effectuer un traitement anti-infectieux adapté comportant plusieurs classes distinctes
d’antibiotiques prescrites de manière combinée ou de façon successive. Des effets indésirables tels
qu’une intolérance gastro-intestinale et/ou la survenue d’une candidose digestive sont effectivement
attendus avec toute antibiothérapie.
126 FDA : Food and Drug Administration, désigne l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux ; NCI :
National Cancer Institute pour Institut national de recherche sur le cancer des États-Unis.
127 Le triméthoprime est un anti-infectieux de la classe des diaminopyrimidines.
132
Toutefois, ces complications sont souvent évitées et facilement traitées avec en balance les bénéfices
cliniquement observés chez ces patients en comparaison avec les désagréments possiblement ressentis.
La thérapie combinée associe les différences de propriétés et de cibles d’action des molécules.
L’une des plus fréquemment utilisées se caractérise par la combinaison d’un agent inhibiteur de la
synthèse de l’enveloppe de la bactérie avec un bloqueur de la fabrication des protéines bactériennes.
L’emploi de l’amoxicilline (pénicilline) avec la clarithromycine (macrolide) en est un exemple.
Concernant le mécanisme d’action des macrolides, leur utilisation peut nécessiter l’ajout supplémentaire
d’une molécule à visée antirhumatismale, l’hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) afin d’optimiser leur
efficacité.
En 2003, une étude américaine dirigée par le Dr Donta a analysé l’évolution de l’état clinique
de 235 malades de Lyme chronique après la prise d’un antibiotique de la famille des macrolides associé
à de l’hydroxychloroquine. Nous avons évoqué auparavant que l’efficacité des macrolides était limitée
dans le traitement des patients atteints de borréliose en raison de la diminution de leur activité à un pH
bas, correspondant à la localisation de Borrelia burgdorferi dans un endosome acide ou phagolysosome.
Donta s’est aperçu que leur action pouvait être améliorée en alcalinisant ce compartiment à l’aide de
l’hydroxychloroquine ou de l’amantadine, un agent lysosomotrope128.
Ainsi, il obtint des résultats encourageants à l’issue des trois mois de ce traitement où 80 % des
patients de l’étude ont rapporté une amélioration de 50 % voire plus et 45 % furent nettement améliorés,
c’est-à-dire entre 75 et 100 % de la normale. Il est intéressant de relever que leur rétablissement n’a
débuté qu’après plusieurs semaines de traitement. Cependant, les patients ayant déjà été traité par un
antibiotique macrolide seul ou pris de l’hydroxychloroquine auparavant n’ont connu que peu ou pas de
soulagement. L’amélioration fut également lente à apparaître et le taux d’échec plus élevé chez les
patients malades de longue date, comparé à ceux depuis moins de trois ans. Le mécanisme d’action
d’autres antibiotiques tels que les cyclines n’étant pas le même, l’hydroxychloroquine n’optimise pas
leur puissance (449).
Par ailleurs, il a été démontré que plus la période d’évolution symptomatique est longue avant
une première antibiothérapie adaptée, plus la durée du traitement doit être rallongée et il semblerait
qu’une antibiothérapie plus lourde soit nécessaire lors d’infections tardives. La plupart des antibiotiques
ne sont effectivement pas capables de tuer la bactérie en dehors de son temps de réplication relativement
long et durant ses périodes de dormance.
Dans les cas où le traitement est interrompu avant que la totalité des symptômes ait disparu, le patient
n’étant pas vraiment guéri, pourra éventuellement rechuter puisque l’infection est toujours active.
128Un agent lysosomotrope perturbe le fonctionnement des lysosomes (organites des cellules) de certains types de cellules en
pénétrant à l’intérieur de ceux-ci.
133
Un autre mode d’administration de l’antibiothérapie semble intéressant dans la borréliose de
Lyme. Il s’agit de la thérapie séquentielle, consistant à administrer les antibiotiques, par voie
parentérale ou orale, deux à quatre jours d’affilée par semaine le plus souvent ou bien deux ou trois
semaines en alternance avec une ou deux semaines sans traitement.
Elle comporte plusieurs avantages, dont les suivants : représente une alternative efficace lorsque les
thérapies habituelles ont échoué (diminue les résistances et épuise moins le corps), est souvent moins
coûteuse que les schémas quotidiens tout en améliorant la qualité de vie du patient, permet le doublement
des doses visant à augmenter l’efficacité, l’utilisation d’un accès intraveineux qui peut être plus facile
ou mieux toléré, ainsi que l’administration plus sécurisée de médicaments toxiques.
Dans son guide de prise en charge thérapeutique, J. J. Burrascano recommande la mise en place de ce
type de traitement durant au moins dix semaines, pour se poursuivre habituellement au-delà d’une
vingtaine de semaines. L’efficacité de la thérapie pulsée est entre autres basée sur la durée nécessaire de
48 à 72 heures d’administration continue d’antibiotiques bactéricides pour tuer Borrelia burgdorferi
tout en sachant que le délai de quatre à cinq jours compris entre les prises médicamenteuses ne sera pas
suffisant à l’obtention du rétablissement des spirochètes.
Par définition, les patients atteints d’une infection active depuis un long moment auront très
probablement besoin de combinaisons d’antibiotiques à plus ou moins forte dose et administrées de
manière séquentielle et par voie injectable le plus souvent. Ceci en raison de leur plus grande fragilité
entretenue par une accumulation de facteurs néfastes tels qu’une charge plus élevée de spirochètes et de
neurotoxines, de mécanismes de défenses plus faibles, de souches potentiellement plus virulentes ou
résistantes et de la présence simultanée et significative de co-infections.
Ainsi, ces malades nécessitent une évaluation complète de tous leurs désordres et chacune des anomalies
doit absolument être traitée, sous peine d’entraver la réussite du traitement de leur borréliose de Lyme.
La thérapie parentérale est généralement envisagée lorsque la maladie est présente depuis plus
d’un an et comporte, entre autres, une atteinte neurologique et/ou articulaire majeure. Cette dernière se
traduit par une grande quantité de protéines ou de cellules dans le LCS et une synovite active mise en
évidence par une vitesse de sédimentation129 élevée. Elle est également vivement recommandée dans un
contexte d’immunité altérée, engendré par exemple par une corticothérapie antérieure dont l’action
immunosuppressive est conséquente. Ces indications reposent sur les observations faites au cours d’une
étude rétrospective sur plus de 600 patients souffrant d’une forme tardive de la maladie.
D’une manière générale, la prise en charge de ces patients consiste en une antibiothérapie de
longue durée (plusieurs mois) qui est modifiée périodiquement afin de relancer leur récupération en
interrompant une activité médicamenteuse stationnaire. Cependant, comme toute thérapie, elle présente
des risques : notamment, la colite associée aux antibiotiques (pseudo-membraneuse ou à Clostridium
difficile), la prolifération des levures dans le tractus intestinal, les complications des cathéters
intraveineux ainsi que différentes complications iatrogéniques d’organes.
Dans les cas où le traitement est bien toléré et peut être poursuivi à long terme, un retour à un
état de santé de qualité n’est pas rare.
Malgré tout, des patients atteints de la maladie de Lyme chronique ne se rétablissent pas
complètement et le traitement antibiotique peut ne pas éradiquer totalement l’infection active de
Borrelia burgdorferi sensu lato. Un maintien de l’antibiothérapie continue peut être justifiée chez de
tels individus, du fait qu’ils rechutent de façon répétée après l’arrêt des antibiotiques.
Pour le Dr Burrascano, trois raisons plausibles peuvent prédire l’échec d’une
antibiothérapie appropriée : la non observance, la consommation d’alcool et le manque de sommeil des
patients. En ce qui concerne le dernier point, il conseille de faire la sieste, idéalement avant que la fatigue
inévitable de l’après-midi ne s’installe.
129La vitesse de sédimentation est un marqueur de l’inflammation car elle varie en sa présence. Elle s’élève lorsque les protéines
inflammatoires, de fibrinogène ou encore d’immunoglobulines augmentent.
134
En revanche, la répétition des échecs thérapeutiques devrait alerter le praticien sur l’éventuelle
existence d’un déficit immunitaire passé inaperçu ou d’une co-infection pour laquelle les symptômes
peuvent être communs. Par exemple, une leucopénie, retrouvée lors d’une réaction similaire de Jarisch-
Herxheimer, peut également être le signe d’une anaplasmose ou d’une rickettsiose persistante. Un
traitement adapté pourra être conseillé et la recherche d’autres diagnostics sera envisagée.
Ainsi, il faudra systématiquement chercher une explication pour ceux qui ne répondent pas
complètement aux antibiotiques, même si les anomalies peuvent être extrêmement subtiles. Une fatigue
persistante accompagnée d’une endurance limitée, une hypotension et une perte de la libido suggéreront
notamment une insuffisance hypophysaire plus ou moins importante.
De même, une réponse immunitaire faible et des troubles neuropathiques persistants pourront
faire éventuellement suspecter une intoxication aux métaux lourds. Des médecins expérimentés ont
effectivement remarqué, par la réalisation de tests de provocation, qu’une proportion faible mais
significative de ces patients hébergent des niveaux toxiques de métaux lourds. Le traitement est alors
orienté vers la correction des anomalies spécifiques détectées, puis un test est à nouveau effectué à
l’issue de la thérapeutique afin d’évaluer son efficacité et de décider sa fin.
Par ailleurs, lorsque l’équipe de Feng rechercha en 2015 les médicaments actifs contre les
bactéries B. burgdorferi stables, ils s’aperçurent que ceux-ci ne furent pas uniquement des antibiotiques.
Ainsi, des molécules antiparasitaires dont les antihelminthiques mais aussi antifongiques et antivirales
correspondirent aussi aux critères recherchés. Certains de ces nombreux agents antimicrobiens, utilisés
pour traiter d’autres infections, ont même donné de meilleurs résultats que les antibiotiques actuels
contre la borréliose de Lyme, vis-à-vis de leur efficacité in vitro (455).
Parmi ceux-ci, quelques-uns possèdent une activité anti-infectieuse large. Nous avons
notamment l’exemple avec la dapsone, connue pour ses propriétés antipaludiques en plus de son action
antibactérienne, qui pourrait s’avérer utile chez les personnes co-infectées par le parasite Babesia sp.,
parasite transmis par les tiques précédemment décrit. Cette molécule a effectivement participé à
l’amélioration des symptômes de la babésiose (sueurs, frissons et bouffées de chaleur) résistants aux
thérapies standard (457).
Il semblerait que l’hydroxychloroquine, à efficacité inférieure, ait la même double action : une
action antibactérienne sur les formes kystiques de B. burgdorferi, ajoutée à une capacité de
potentialisation de l’effet de quelques antibiotiques et une activité antipaludique. Nous retrouvons
également l’atovaquone, en association ou non avec le proguanil (MALARONE®) pour diminuer les
résistances, dans le traitement des patients co-infectés par Babesia sp. et Borrelia burgdorferi s.l. pour
son effet antipaludéen. Une étude a mis en évidence une amélioration de l’état de santé de ce type de
patients avec notamment une réduction du nombre de leurs symptômes voire leur disparition après avoir
suivi un traitement prolongé par atovaquone et cholestyramine (462). La résine cholestyramine est entre
autres utilisée pour lier les neurotoxines de Borrelia présentes dans le tractus intestinal afin de favoriser
leur excrétion.
Des antihelminthiques telles que les benzimidazolés [albendazole (ZENTEL®) et flubendazole
(FLUVERMAL®)] ainsi que l’ivermectine (STROMECTOL®) sont généralement prescrits par le
médecin lorsqu’il perçoit des manifestations cliniques réfractaires à l’antibiothérapie précédemment
suivie. Le besoin d’un traitement antiparasitaire peut apparaître plus clairement dans les cas où le patient
possède des stigmates d’allergie (urticaire, prurit, hyperéosinophilie) et/ou des résultats sérologiques
positifs à la toxocarose voire d’une autre parasitose.
De la même manière, un puissant agent antifongique a été repéré par le criblage haut débit pour
son activité non négligeable sur la persistance de B. burgdorferi. Il s’agit de l’amphotéricine B
(FUNGIZONE®) qui a pour cible les stérols des membranes cellulaires fongiques (eucaryotes) et forme
un canal transmembranaire conduisant à une fuite d’ions. Son action sur Borrelia réside dans le fait qu’il
constitue l’un des rares procaryotes à posséder du cholestérol et des glycolipides au sein de sa paroi.
Ainsi, l’amphotéricine B est à même d’atteindre les radeaux lipidiques de la membrane de B. burgdorferi
sensu lato (458).
135
De très bons résultats ont été rapportés en 2004 au cours d’un essai clinique sur les effets du traitement
par fluconazole à la dose de 200 mg par jour pendant 25 jours chez onze patients atteints de
neuroborréliose, précédemment traités par antibiotiques. En effet, à l’issue de la thérapie antifongique,
huit d’entre eux ne se plaignaient plus d’aucun symptômes et ne connurent pas d’épisode de rechute
dans l’année qui a suivi. Les troubles des quatre autres s’étaient aussi considérablement améliorés.
L’équipe allemande explique ce bénéfice clinique par la dépendance de Borrelia vis-à-vis de certains
métabolites de ses cellules hôtes eucaryotes du fait de sa localisation intracellulaire. Ainsi, le fluconazole
qui inhibe les cytochromes dont le P450 peut neutraliser B. burgdorferi lors d’une exposition à long
terme (463).
La prise d’un agent antifongique, comme d’un antiparasitaire, peut également soulager les troubles
intestinaux révélant une dysbiose intestinale130 ou une candidose favorisée par l’antibiothérapie. Il est
souvent associé à des probiotiques dans cette indication afin d’ensemencer plus largement la flore
intestinale. Nous venons de voir que les antifongiques possèdent une action contre Borrelia, ils peuvent
aussi parfois contribuer à limiter les réactions d’exacerbations des symptômes pouvant apparaître lors
de la prise du traitement contre la borréliose.
Par conséquent, ces études nous montrent que l’usage de combinaisons de plusieurs agents
antimicrobiens paraît intéressant dans la prise en charge thérapeutique des maladies vectorielles à tiques
tardives, y compris le SPPT et le PTLDS. Il semble également apparaître comme une solution en faveur
du rétablissement des symptômes persistants des malades (douleur, asthénie chronique, sommeil
perturbé, difficultés cognitives, etc.).
En effet, plusieurs travaux ont souligné que les patients atteints de la maladie de Lyme et de co-infections
associées ont une symptomatologie plus bruyante, qui a la particularité d’être résistante aux thérapies
standard (présentées dans le chapitre 2 sur le traitement conventionnel de la borréliose de Lyme), se
résumant à quelques classes d’antibactériens.
Bien entendu, la mise en place d’autres essais prospectifs sera primordiale pour déterminer la
combinaison anti-infectieuse la plus appropriée au stade de la maladie et aux symptômes du patient, la
dose de chaque molécule ainsi que la durée nécessaire de traitement. Le but recherché sera l’obtention
d’une amélioration de l’état de santé des malades à long terme et l’évitement des rechutes voire d’une
guérison.
D’autres initiatives impliquent un peu plus les patients dans leur parcours de soin. Le fait de
tenir un journal quotidien soigneusement détaillé de leurs symptômes peut constituer une aide précieuse
pour le thérapeute avec les limites de la subjectivité. Cet outil pourra aidera non seulement à documenter
la présence d’un cycle classique de quatre semaines mais aussi à juger les effets du traitement afin
d’envisager des modifications et d’en déterminer l’arrêt sachant qu’aucun test diagnostique ne permet
d’affirmer la guérison du patient. Par conséquent, ce suivi clinique joue un rôle majeur dans les soins
apportés à la borréliose de Lyme et de ses maladies associées et il nécessite d’établir des grilles cliniques
méthodologiques et reproductibles de façon universelle qui font défaut actuellement.
De façon non systématique, il est recommandé aux patients d’avoir une alimentation saine, riche en
fibres, avec une préférence pour les sucres d’assimilation lente, en évitant toute sorte d’intolérance. Une
complémentation en vitamines et oligoéléments, des programmes de rééducation et d’exercice, le repos
forcé et la prévention du stress, l’abstinence de caféine et d’alcool ainsi que l’éviction totale
d’immunosuppresseurs (même localement lors des injections intra-articulaires de corticostéroïdes)
peuvent être utiles.
Dans le chapitre suivant, nous allons voir qu’il existe aussi d’autres options thérapeutiques,
distinctes de l’antibiothérapie et des molécules que nous venons de décrire.
Ces traitements naturopathiques comme la phytothérapie et l’aromathérapie, peuvent représenter une
alternative intéressante, associées ou non au traitement allopathique.
130La dysbiose intestinale désigne le déséquilibre chronique du microbiote intestinal. Elle augmente la perméabilité de l’intestin
grêle, favorisant ainsi le passage transmembranaire (de l’intestin vers le système lymphatique et sanguin) de molécules
étrangères ou inhabituelles.
136
4.3. Traitement naturopathique
D’une manière générale, la médecine complémentaire ou alternative débute par une évaluation
approfondie de l’état de l’organisme afin d’identifier les faiblesses et de prioriser les actions
thérapeutiques à mener. Elle vise à détoxifier l’organisme en profondeur puis de lui apporter tout ce
dont il a besoin pour se remettre à fonctionner de manière optimale. En effet, le but va être de corriger
le maximum de carences dont il fait l’objet car elles font le lit de la maladie et entravent l’obtention
d’une efficacité optimale des traitements. En parallèle de l’élimination des toxines et des débris
bactériens, le traitement naturopathique va combattre les pathogènes, aider au renforcement du système
immunitaire du patient et traiter symptomatiquement ses lésions et troubles. Il est vrai que lorsque
l’élimination des toxines et débris bactériens est effectuée et que l’équilibre acido-basique est rétablit,
le malade se trouve déjà en position de lutte contre les micro-organismes.
Ainsi, l’objectif final de la thérapie naturopathique est de redonner une capacité optimale à l’organisme
pour mieux combattre les agents pathogènes, sans avoir besoin de faire appel à une thérapeutique.
Nous avons vu que la prise d’un traitement antibiotique responsable de la lyse des spirochètes,
ce qui est à l’origine d’une libération de toxines pouvant entraîner elle-même une exacerbation des
symptômes. Par conséquent, il est tout à fait cohérent d’entreprendre une détoxification de l’organisme,
de manière simultanée à l’antibiothérapie, afin de lutter contre ces réactions proches de celles de Jarisch-
Herxheimer. Celle-ci passe par l’amélioration de la capacité naturelle du corps à éliminer les toxines et
les débris bactériens et/ou par la prise de remèdes absorbants favorisant leur excrétion.
Le plus souvent, le praticien conseille des plantes qui soutiennent les organes d’élimination du
patient (foie, reins, vessie, intestins, peau et poumons). Effectivement, lorsque le foie et le rein sont
dépassés, l’accumulation des déchets crée un environnement favorable aux pathogènes tels que les
borrélies.
Diverses plantes possèdent cette action et certaines agissent simultanément sur plusieurs
organes et peuvent être commercialisées en association dans des compléments alimentaires. Nous
pouvons entre autres citer le chardon-marie (Silybum marianum), l’artichaut (Cynara scolymus) et
l’achilée millefeuille (Achillea millefolium) qui contribuent au soutien de la détoxication131 hépatique.
Ils favorisent également le fonctionnement du foie comme le desmodium (Desmodium adscendens) et
le boldo (Peumus boldus). L’ortie (Urtica dioica) est une plante diurétique qui va stimuler l’évacuation
par la vessie.
Quant à la cardère (Dipsacus fullonum ou D. sylvestris) qui est connue pour sa forte action
dépurative stimulant à la fois le foie et le rein, elle est recommandée dans l’élimination des neurotoxines
produites par les bactéries transmises par les tiques, en particulier pour les patients ayant des symptômes
neurologiques et d’importantes douleurs articulaires. On la trouve notamment sous forme d’extrait de
racine concentrée dont la prise doit être progressive afin d’éviter de violentes réactions d’exacerbations
des symptômes. Une étude in vitro a également attribuée aux extraits lipophiles qui la composent une
activité inhibitrice de la croissance de la forme spiralée de Borrelia burgdorferi s.s., à partir d’un certain
seuil de concentration (464).
131
Le foie est le lieu privilégié de la détoxication qui correspond à la biotransformation des substances toxiques en composés
moins toxiques dans le but de les éliminer. La détoxication fait intervenir divers systèmes enzymatiques.
137
Par son action dépurative et de liaison progressive des résidus microbiens, la Salsepareille
(Smilax glabra) est également tout à fait indiqué dans la limitation de la réaction d’exacerbation des
symptômes. Elle protège ainsi divers organes de la pénétration des pathogènes et renforce l’action des
autres remèdes donnés simultanément (465).
Par ailleurs, il est important de ne pas sous-estimer le pouvoir détoxifiant de l’eau de source non
gazeuse, en particulier lorsqu’elle est bouillie sous forme de tisanes, de jus de légumes ou de fruits dilués
et consommée le matin. En effet, les déchets et toxines s’accumulent au cours de la nuit. Ses bienfaits
sont optimisés par l’ajout de charbon activé ou d’argile verte qui sont des poudres absorbantes.
Parfois, lorsque la situation l’exige, d’autres produits de détoxication plus spécifiques des
métaux lourds et des toxines produites par Borrelia peuvent être utilisés. Par exemple, la structure
cristalline de la zéolithe lui permet de chélater l’ensemble de ces substances. Non seulement, la zéolithe
microporeuse désacidifie, renforce le système immunitaire en stimulant la production de cellules de
défenses mais favorise aussi la restructuration des tissus en apportant du silicium sous forme assimilable.
La chlorella est également souvent employée pour sa capacité à capter les toxines du flux
hépato-biliaire avant leur franchissement de la paroi intestinale et leur réabsorption sanguine puis à les
retenir jusqu’à leur évacuation hors de l’organisme. C’est une algue riche en chlorophylle, en vitamines
(A, B6, B12, C), en fer et en protéines végétales.
Un certain nombre de plantes, d’huiles essentielles et d’enzymes protéolytiques ont montré leur
activité anti-infectieuse sur divers pathogènes transmis par les tiques, en particulier antibactérienne sur
les différentes formes adoptées par Borrelia. Par conséquent, elles peuvent jouer le rôle de relais à
l’antibiothérapie.
Par leur intérêt porté à l’étude des huiles essentielles (HE), une équipe de chercheurs est parvenu
à distinguer trois huiles essentielles par leur activité plus élevée, même à faible concentration, que la
daptomycine (antibiotique très efficace contre les formes persistantes de Borrelia). Les HE d’origan,
d’écorce de cannelle et de clou de girofle ont ainsi révélé, dans l’étude, leur aptitude à éradiquer
entièrement l’ensemble des spirochètes viables sans repousse ultérieure dans le milieu de culture frais
et à dissoudre les structures agrégées en biofilm (456).
L’HE d’origan sauvage Grec (Origanum vulgare heracleoticum hirtum) est particulièrement
employée dans le traitement de la borréliose de Lyme et des maladies associées. Elle est réputée pour sa
richesse en carvacrol, l’ingrédient le plus actif de l’huile d’origan qui présente une excellente activité
contre les cellules de B. burgdorferi en phase stationnaire et sa faible teneur en thymol, composé toxique
à concentration élevée (466). Comme pour la plupart des huiles essentielles destinées à la voie orale, sa
prise peut se répartir en plusieurs cures d’une dizaine de jours au maximum par mois en raison de la
potentielle toxicité hépatique de ses terpènes de type « phénols ».
L’HE de carotte pourra également prévenir les effets toxiques sur le foie lorsqu’elle est avalée
en même temps. Ce type de traitement est le complément adéquat de l’antibiothérapie s’étalant sur
plusieurs mois et l’idéal est de le prendre pendant les périodes de « fenêtres thérapeutiques », c’est-à-
dire dans les intervalles de temps où l’on arrête les antibiotiques. Ce protocole permet ainsi de suppléer
l’action bactéricide des médicaments de synthèse à leurs arrêts et constitue un atout supplémentaire
réduisant le risque de résistance aux molécules antibactériennes.
En revanche, les femmes enceintes et allaitantes, les enfants de moins de douze ans (pour la voie orale)
ainsi que les personnes allergiques à l’un des constituants ne peuvent pas prendre d’huile essentielle.
Conjointement à la prise per os de capsules contenant une ou plusieurs huiles essentielles anti-
infectieuses, certaines d’entre elles s’appliquent sur la peau de manière continue durant au moins six
mois voire jusqu’à dix-huit mois. Sachant que le traitement sera prolongé, leur application ne doit pas
engendrer de réaction cutanée. Si c’est le cas, les HE seront diluées dans de l’huile végétale. Il existe
des protocoles combinant divers mélanges d’HE biologiques à visée principalement anti-infectieuse.
138
Le patient peut appliquer matin et soir sur le devant des avant-bras quinze gouttes du mélange qu’il a
confectionné associant palmarosa, tea-tree et ravintsara, puis répartir sur le bas du dos la préparation de
thym à feuilles de sarriette, de bois de Hô et d’huile végétale d’avocat et enfin mettre trois gouttes de
l’association puissante de cannelle de Chine et de clou de girofle sur chaque plante des pieds en
interrompant deux jours par semaine.
Toutefois, de futurs essais cliniques sont nécessaires pour caractériser les huiles essentielles
actives in vitro et principalement sur l’être humain, en comparaison avec les médicaments allopathiques
et optimiser leur utilisation en étudiant leur innocuité et leurs propriétés pharmacocinétiques avant
qu’elles puissent être considérées comme un traitement supplémentaire de la maladie de Lyme
persistante (456).
On retrouve également chez certaines plantes une efficacité significative contre l’ensemble des
morphologies de Borrelia burgdorferi sensu stricto (spirochète végétatif, corps ronds et biofilms).
D’une part, l’activité de l’extrait de feuilles entières de Stevia rebaudiana est notamment
comparable à celle obtenue avec la combinaison des antibiotiques doxycycline, daptomycine et
céfopérazone (C3G). Ces bons résultats encouragent les chercheurs à identifier le composant de l’extrait
de Stevia responsable de cette activité antimicrobienne ainsi qu’à étudier sa sécurité dans l’optique
l’utiliser en pratique clinique (467).
Il en est de même pour deux autres extraits de plantes médicinales, Uncaria tomentosa (griffe
de chat) et Otoba parvifolia (banderilla rouge) qui se sont montrées efficaces in vitro sur les formes
actives et dormantes de Borrelia burgdorferi s.s., en particulier lorsqu’elles sont utilisées en association.
Uncaria tomentosa, participant, contrairement à Otoba parvifolia, à la réduction des colonies de type
biofilm, possède le statut de médicament en Équateur depuis 2004 sous une formulation spécifique à
visée anti-inflammatoire, antimicrobienne et modulatrice du système immunitaire (468). L’activité anti-
infectieuse large de l’écorce d’Otoba parvifolia, sur un grand nombre de bactéries, quelques virus et
champignons, lui confère une efficacité contre B. burgdorferi ainsi que sur les co-infections.
Le choix des plantes est également orienté en fonction des symptômes des patients. À titre
d’exemple, l’échinacée d’Inde (Andrographis paniculata), qui passe aisément la barrière hémato-
encéphalique, est préféré dans les cas de neuroborréliose. Elle favorise la restauration des lésions
inflammatoires du système nerveux et agit sur le brouillard cérébral et la confusion mentale, tous deux
caractéristiques de l’atteinte neurologique de la borréliose de Lyme (465).
Dans les cas où une parasitose telle que la babésiose est transmise par les tiques, le traitement
antiparasitaire et antibiotique peut être complété de l’action de plantes antipaludéennes lorsque les
symptômes de type paludique sont sévères ou persistent. Les plus couramment utilisées sont l’armoise
annuelle (Artemisia annua) possédant également une activité antibactérienne contre Bartonella sp. et
Anaplasma phagocytophilum, la quinine ghanéenne (Cryptolepis sanguinolenta) ou le margousier
(Azadirachta indica) (349).
D’autre part, l’extrait de pépins de pamplemousse, en anglais grapefruit seed extract (GSE),
s’est montré dans un certain intervalle de concentration comme un puissant agent in vitro faisant
disparaître rapidement les formes mobiles et kystiques de Borrelia burgdorferi sensu lato (notamment
sur B. afzelii) (469). À des concentrations plus faibles de GSE, les chercheurs ont constaté une protrusion
anormale des membranes bactériennes et éventuellement leur rupture engendrant la libération du
contenu cytoplasmique (470). Bien que la concentration bactéricide minimale (CMB) dépende
fortement de la durée d’incubation avec le GSE, cette étude a tout de même révélé une efficacité
importante de la substance en période d’incubation courte. De plus, étant actif contre de nombreuses
souches pathogènes, l’extrait de pépins de pamplemousse reste inoffensif sur la microflore intestinale
(471).
Toutefois, les travaux de recherche ne sont pas unanimes concernant sa cytotoxicité. Certains
ont remarqué que le GSE était gastro-protecteur et anti-inflammatoire (472), d’autres ont rapporté que
sa toxicité sur les fibroblastes, augmentant avec la concentration, entraînait une inflammation du tissu
conjonctif.
139
Par ailleurs, l’ajout d’enzymes protéolytiques comme la serrapeptase et la bromélaïne peut être
particulièrement intéressant dans le traitement des MVT car elles sont capables de dissoudre la couche
de fibrine qui entoure certains pathogènes formant le biofilm (Borrelia, Babesia, Bartonella et
Ehrlichia), sans exercer d’action néfaste sur les cellules ou tissus vivants de l’hôte. Une fois la fibrine
dissoute, le système immunitaire parvient à identifier plus facilement les agents pathogènes pour mieux
les éliminer.
Elles ne sont pas extraites de la même façon : la serrapeptase est produite par la bactérie Serratia
peptidase vivant dans l’intestin du ver à soie et la bromélaïne est l’ingrédient actif de l’ananas.
Quelques études ont suggéré que ces enzymes protéolytiques pouvaient augmenter
significativement l’action des antibiotiques contre le biofilm. Lors d’un essai, la serrapeptase a
notamment stimulé de façon importante l’activité de la quinolone ofloxacine et inhibé la formation du
biofilm (473). Quelques années auparavant, l’administration de l’association de serrapeptase et de
céfotiam (C3G) chez des patients atteints d’un cancer du poumon a permis d’obtenir une concentration
de l’antibiotique plus élevée dans les tissus inflammatoires par rapport à la circulation sanguine (474).
De la même façon, des chercheurs ont évalué l’effet de la prise de la combinaison de bromélaïne
avec un ou des antibiotiques par des patients souffrant d’une pathologie infectieuse et ayant suivi
précédemment une antibiothérapie sans succès. Presque la moitié des malades ont réagi favorablement
à ce traitement combiné et une réduction significative de la morbidité fut observée dans chaque maladie
étudiée, contrairement à l’antibiothérapie seule (475).
Plus globalement, la stimulation des défenses immunitaires s’obtient par un comblement des
carences en vitamines et minéraux qui sont impliqués dans de nombreuses fonctions métaboliques. Une
alimentation saine, variée et équilibrée constitue la première source mais parfois une supplémentation
peut être nécessaire.
Une carence en vitamine D3 est régulièrement retrouvée chez les patients atteints d’une
borréliose et de maladies associées. Un affaiblissement de son taux, par blocage de son absorption ou
altération de son activation métabolique hépatique, peut participer à la persistance de crampes et
douleurs musculaires diffuses mais aussi d’après un certain nombre d’experts, à une fonction
immunitaire et hormonale affaiblie (201). Ainsi, la déficience en vitamine D3 en fait un marqueur de
l’inflammation digestive chronique et indirectement un facteur de risque de maladies auto-immunes. Sa
richesse en cholécalciférol tend, au contraire, à réparer la perméabilité intestinale.
Son association aux vitamines A et C, jouant un rôle dans la production et le fonctionnement des
lymphocytes T, a même inhibé les spirochètes B. burgdorferi sensu strito et B. garinii (468).
140
Par conséquent, le renforcement du système immunitaire s’obtient par une système digestif optimisé et
équilibrée empêchant le développement d’une hyperperméabilité et d’une dysbiose intestinale. Dans un
premier temps, un assainissement du tube digestif par des substances détoxifiantes, une irrigation
colique et/ou un jeûne peut être recommandé. Ensuite, il est conseillé de désacidifier l’organisme par
l’apport d’aliments riches en fibres et en potassium afin de retrouver un équilibre acido-basique. Enfin,
il convient de recoloniser le microbiote intestinal par la prise de prébiotiques (fibres) et probiotiques
(micro-organismes), régularisant le transit et entraînant une meilleure assimilation des nutriments. Les
ferments lactiques se trouvent en abondance dans les yaourts ou boissons fermentés (kéfir, crème aigre,
choucroute) et légumes crus lacto-fermentés. Sinon, les probiotiques peuvent aussi être régulièrement
consommés en gélules gastro-résistantes, apportant au moins cinq milliards de germes vivants par jour
pendant au moins trois mois.
D’une manière générale, les plantes adaptogènes telles que le ginseng et l’éleuthérocoque vont
être également utiles au maintien de l’homéostasie de l’organisme.
Les douleurs articulo-musculaires associées à une fatigue importante et une diminution des
capacités cérébrales font partie des plaintes les plus fréquemment rapportées par les patients souffrant
de borréliose et de co-infections. En réalité, elles sont les conséquences de l’inflammation chronique
générant un stress oxydatif par la production amplifiée de radicaux libres par l’organisme.
Le curcuma, extrait du rhizome de Curcuma longa, compte comme l’un des traitements de choix
pour lutter contre les douleurs liées aux maladies inflammatoires. Parmi les curcuminoïdes présents dans
la racine de la plante, nous devons les propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes les plus
puissantes à la curcumine, qui va ainsi protéger les cellules du corps des dommages causés par les
radicaux libres (477).
Par sa richesse en harpagoside, la griffe du diable (Harpagophytum procumbens) est également une
plante incontournable favorisant l’amélioration de la mobilité articulaire et le soulagement de la douleur
rencontrée dans les troubles musculo-squelettiques (478).
En plus de leurs actions anti-infectieuses et activatrices du système immunitaire, les enzymes
protéolytiques furent d’abord connues pour leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-œdémateuses et
mucolytiques. Elles atténuent ainsi les douleurs articulaires, l’inflammation, les contusions et réparent
les tissus. Dans une étude clinique portant sur des adultes souffrant de douleurs modérées du genou
depuis presque trois mois, la bromélaïne notamment, améliora significativement les symptômes
physiques (raideur, douleur) mais aussi le bien-être général. La réduction des manifestations
d’ostéoarthrite et de polyarthrite rhumatoïde fut dose-dépendante dans l’essai (479).
Les multiples propriétés thérapeutiques du soufre organique, principalement attribuées au
méthyl-sulfonyl-méthane, vont également être intéressantes dans les MVT. Grâce à son effet anti-
inflammatoire et réparateur, il va entre autres assouplir les articulations et régénérer les tissus conjonctifs
et la matrice entourant les articulations. En tant que minéral, il va contribuer à réguler le pH de
l’organisme par son effet basifiant et rendre le terrain défavorable aux infections fongiques par son effet
oxygénant.
De la même manière que pour les autres objectifs du traitement naturopathique, l’alimentation
va jouer un rôle clé dans la réduction de l’inflammation. Une corrélation entre la charge glucidique
globale, l’inflammation et la prolifération de bactéries et de levures dans le tractus intestinal semble
établie. Outre la restriction en produits sucrés, il convient de réduire sa consommation de charcuterie et
de sel et d’éviter une cuisson de la nourriture à haute température. A contrario, les personnes vont
privilégier les aliments et huiles riches en oméga-3 (noix, petits poissons gras des mers froides, huile de
noix/colza/lin), consommer une gousse d’ail cru midi et soir (en particulier durant les traitements
antibiotiques) et augmenter leurs apports en oligo-éléments en particulier le zinc. Celui-ci réduit
notamment l’excès de cuivre, responsable d’états inflammatoires chez un grand nombre de malades de
Lyme (480).
141
L’approche naturopathique que nous devons de décrire n’est en aucun cas exhaustive. Nous
nous sommes essentiellement intéressés aux propriétés des plantes, des huiles essentielles et des
nutriments (vitamines, minéraux, enzymes) afin de simplifier notre propos et de ne pas perdre de vue la
démarche générale employée pour soulager les patients atteints de maladies transmises par les tiques.
D’autres médecines sont également attachées à la restauration du terrain du malade, qui est perçu dans
sa globalité ; nous pouvons citer l’homéopathie (nosode Borrelia burgdorferi), la mycothérapie
(mycéliums), l’acupuncture (points énergétiques), l’hypnose, l’électrothérapie (thérapie fréquentielle,
ondes scalaires), la thérapie par la chaleur (bains chauds, sauna) et l’oxygène.
Il a été reconnu qu’un grand nombre de substances naturelles paraît efficace et bien toléré par les
patients. Leurs différentes propriétés mises en évidence représentent un vaste potentiel à exploiter dans
la prise en charge thérapeutique des maladies vectorielles à tiques. Elles peuvent intervenir en tant
qu’adjuvant pour limiter les conséquences néfastes de l’antibiothérapie et se positionner comme une
solution face à la résistance au traitement conventionnel en association avec l’allopathie anti-infectieuse
employée par la médecine intégrative.
Toutefois, l’absence d’essais cliniques qui ait pu démontrer l’efficience du traitement intégratif entrave
sa mise en place auprès des patients dans la pratique médicale quotidienne. Cela commence à se mettre
en place car une étude de juillet 2016 révéla notamment que l’ajout de flavonoïdes à la doxycycline
avait amélioré l’efficacité de l’antibiotique dans la lutte contre Borrelia burgdorferi sensu lato (481).
142
QUATRIÈME PARTIE : Étude rétrospective
sur un échantillon de 58 patients vus en
consultation entre janvier 2014 et décembre
2016 à l’hôpital de Lannemezan
1. Objectifs
L’objectif de cette étude rétrospective est d’évaluer le bénéfice de la thérapie intégrative suivie
par une population de 58 patients atteints d’une maladie vectorielle à tique et soignés à l’hôpital de
Lannemezan. Nous avons identifié et mesuré, au sein de notre population, plusieurs paramètres
caractérisant ces pathologies dans le but d’apprécier l’amélioration de l’état de santé de ces patients.
2. Matériel et méthodes
Les 58 patients adultes ont été vus en consultation par le médecin référent ou hospitalisés pour
certains d’entre eux à l’hôpital de Lannemezan entre le 1er janvier 2014 et le 31 décembre 2016 inclus
(soit une période de trois ans).
La sélection des patients fut effectuée, dans un premier temps, à partir d’une liste de personnes
venues consulter le médecin spécialiste dans la période précédemment citée. Cette dernière fut établie
au Département d’Information Médicale (DIM) du centre hospitalier à partir des fichiers informatiques
du service de médecine interne. Ainsi, nous avons obtenu une série comprenant plus de 3000 personnes,
rangés dans l’ordre croissant de leur numéro d’IPP (identifiant permanent du patient) et qui respectaient
ces critères.
Les patients n’étaient pas pour autant classés de manière chronologique, c’est-à-dire selon leur
date de premier rendez-vous avec l’interniste car le numéro d’IPP est attribué dès le premier passage de
la personne à l’hôpital.
143
Après avoir consulté chaque dossier pour connaître le motif de consultation, je n’ai retenu que ceux qui
avaient une MVT, de façon avérée ou probable. En fait, seuls les diagnostics de patients hospitalisés
sont saisis et codés automatiquement dans les services puis transmis et vérifiés par le DIM. Il se trouve
que ces derniers ne représentent qu’un peu moins d’un quart (22,4 %) de la population de l’étude. Nous
aurons l’occasion d’approfondir ce point au moment de l’analyse des données.
Les informations concernant cette sélection de patients ont été recueillies de manière
rétrospective via leurs dossiers médicaux informatiques et manuscrits respectifs, conservés dans le
service de médecine interne de l’hôpital.
Tous les dossiers ont été consultés et les renseignements saisis dans un tableur informatique
préalablement construit. Celui-ci, constitué de 59 lignes et 157 colonnes, comporte un grand nombre
d’items s’intéressant aux critères épidémiologiques, cliniques, diagnostiques, thérapeutiques et
d’évolution de l’état de santé des patients atteints de MVT.
Pour la réalisation de l’étude, nous avons sélectionné les patients qui ont été suivis par le
médecin interniste à partir du 1er janvier 2014 jusqu’au 31 décembre 2016, en raison d’une découverte,
suspicion ou d’un relais de prise en charge d’une maladie vectorielle à tique.
Un certain nombre de patients sont revenus consulter le spécialiste en 2017 et 2018 ; toutefois, je n’ai
pas tenu compte des éléments cliniques, diagnostiques et thérapeutiques mis en œuvre au cours de cette
période.
Nous n’avons choisi que des patients du docteur référent, car c’est le médecin spécialiste de
l’hôpital de Lannemezan qui les prend en totalité en charge.
Par conséquent, nous avions à la fois des patients suivis depuis plusieurs années, comme depuis quelques
mois mais un minimum de deux rendez-vous était nécessaire pour évaluer une amélioration ou non de
leur état de santé après la prise en charge par le médecin. Le début de leurs symptômes pouvait être bien
antérieur.
De plus, j’ai inclus, dans le but d’avoir une population la plus homogène et représentative
possible, les femmes adultes de plus de 20 ans, en âge de procréer, enceintes et/ou allaitantes, qui sont
souvent exclues des essais cliniques. Étaient également présents dans l’étude ceux ayant obtenu une
sérologie de maladie de Lyme positive, douteuse ou négative.
✓ Critères de non-inclusion
N’étaient pas inclus dans cette étude les patients ne présentant pas l’ensemble des critères
d’inclusion cités précédemment.
Bien qu’un pic de fréquence non négligeable existe pour les enfants de 5 à 10 ans, j’ai décidé de ne pas
les inclure car leur nombre n’est pas significatif dans la patientèle du spécialiste. Par ailleurs, le
traitement aurait été différent des adultes selon l’âge ; par exemple, les antibiotiques de la famille des
cyclines sont contre-indiqués pour les moins de 8 ans, il en est de même pour les huiles essentielles
avant 7 ans, etc.
3. Résultats
▪ Données socio-démographiques
La population étudiée était constituée de 58 patients adultes, âgés d’une vingtaine à une
soixante-dizaine d’années. On retrouvait 35 femmes (60,3 %) pour 23 hommes (39,7 %), donnant un
sex-ratio (H/F) de 0,66 % et traduisant une majorité de femmes au sein de l’étude.
144
72,4 % de l’échantillon concernait la tranche d’âge allant de 41 à 70 ans, principalement les
quinquagénaires, à hauteur de 27,6 % (Graphique 2).
Les patients venaient de divers départements, appartenant à des régions différentes pour
quelques-uns d’entre eux. De façon logique, la grande majorité vivait dans le département des Hautes-
Pyrénées (65), auquel est rattachée la ville de Lannemezan. Elle représenta 69,0 % de l’ensemble, dont
25,0 % de Lannemezan.
Les départements limitrophes du 65, qui regroupèrent 20,7 % de l’échantillon, étaient la Haute-Garonne
(31) rassemblant 13,8 %, les Pyrénées-Atlantiques (64) comptant 5,2 % ainsi que le Gers (32) pour
1,7 %.
Les autres départements signalés, représentant 10,3 %, sont l’Ariège (09), le Tarn (81) au sein de la
région Occitanie et la Corrèze (19), la Charente (16), la Dordogne (24) ainsi que la Gironde pour la
Nouvelle-Aquitaine.
▪ Données médicales
Nous avons pris en considération un certain nombre d’antécédents rapportés par les patients de
l’étude, susceptible d’influencer l’évolution de la maladie vectorielle à tique dont souffrent ces patients
et engendrant parfois un suivi médical complémentaire à celui du médecin référent. Nous nous sommes
concentrés sur les maladies inflammatoires ou auto-immunes (MAI), les pathologies cancéreuses, les
allergies, (des infections) ainsi que les patients étiquetés fibromyalgiques.
67,2 %, soit 39 patients sur 58 présentaient un ou plusieurs antécédents de nature précédemment citée.
Les MAI représentaient 27,6 %. Celles qui étaient principalement rencontrées : l’hypothyroïdie
(ou thyroïdite d’Hashimoto) fut la plus fréquente (17,2 %), le psoriasis et parapsoriasis (5,2 %), le lupus
(3,5 %), le syndrome de Gougerot-Sjögren (1,7 %), la pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR), la
sclérose en plaque (SEP), l’hyperthyroïdie (ou maladie de Basedow) (1,7 %). De plus, trois d’entre eux
souffraient d’une association de deux pathologies auto-immunes dont l’hypothyroïdie.
145
12,1 %, soit 7 patients s’étaient déjà vus poser un diagnostic de maladie de Lyme.
Le diagnostic de fibromyalgie ou de syndrome de fatigue chronique (SFC) a été évoqué dans 5,2 % des
cas, chez deux femmes et un homme, dont l’un suite à une parésie des membres inférieurs.
En effet, il faut savoir qu’il existe des fibromyalgies secondaires à des maladies vectorielles à tiques,
notamment la borréliose de Lyme.
Neuf patients, soit 15,5 % avaient eu un cancer, cancer du côlon, de l’intestin grêle, de la
thyroïde, du sein, des surrénales (phéochromocytome) et de la prostate.
Les dossiers d’un certain nombre de cas recensaient des épisodes infectieux (20,1 %), récidivants ou
chroniques comme des infections de la sphère ORL (angines à répétition), à Chlamydiae, des
candidoses, amibiases, mononucléose infectieuse (MNI), etc.
Ainsi, nous constations, au sein de notre échantillonnage, quatre cas de maladies infectieuses
persistantes associées à des poly-arthralgies. La chronicité d’une infection à Chlamydiae s’était
compliquée d’une stérilité pour l’un d’entre eux.
Suspicion de pathologies chez quelques patients : notamment des MAI telle qu’une polyarthrite
rhumatoïde (PR) ou un syndrome de Gougerot-Sjögren, une fibromyalgie ainsi qu’une neuropathie sous-
jacente.
Une hospitalisation au centre hospitalier de Lannemezan fut justifiée pour 22,4 % de l’échantillon au
cours de leur prise en charge avec le médecin référent, dans la période de l’étude.
Quatre autres cas (6,9 %) ont également été hospitalisés durant leur parcours de soin pour certains, mais
ce n’était pas à l’hôpital de Lannemezan (principalement pour des raisons de proximité de leur lieu de
domicile), ou antérieurement aux consultations avec le médecin référent pour deux d’entre eux.
Les 58 patients de l’étude ont en moyenne consulté le spécialiste 4,7 fois au cours de la période
de l’étude s’étalant de janvier 2014 à décembre 2016. La moitié d’entre eux ont été suivis lors de deux
à quatre rendez-vous. Plus précisément, 20,7 %, 24,1 % et 19,0 % l’ont respectivement vu deux, trois et
quatre fois.
Sur l’ensemble des patients, le parcours de soin débuta en moyenne dans les quatre années
suivant l’apparition de leurs manifestations cliniques.
Seuls 24,1 % avait consulté le médecin du service dans les six mois suivant l’apparition de leurs
symptômes (tous confondus, y compris l’érythème migrant). Cette donnée nous informe que la grande
majorité des patients de cette étude (75,9 %) ont été pris en charge dans un délai supérieur à six mois
par le spécialiste.
D’une manière générale, 44 patients avaient consulté l’interniste dans les cinq années suivant la
survenue de leurs troubles. Parmi ceux-ci, 20 ont été suivis au cours de la première année et 24 l’ont été
entre 1 et 5 ans. Treize patients ont été pris en charge entre 5 et 20 ans après le commencement de leurs
symptômes et un seul cas avait consulté le médecin dans un délai supérieur à 20 ans (22 ans).
146
Nous avons mis en relation la durée moyenne du délai de prise en charge des patients par le
médecin avec le pourcentage d’amélioration obtenu de leur état de santé, afin d’étudier l’impact de celui-
ci sur cette amélioration.
Tout d’abord, en prenant la population dans son ensemble, on retrouve le même pourcentage (31 %)
avec 100 % et 90 % d’amélioration, 17,2 % entre 70 et 80 % et 20,7 % entre 0 et 60 % d’amélioration.
Dans les prises en charge inférieures à 5 ans (44 patients) : 36,4 % (16/44) ont eu 100 % d’amélioration,
27,3 %, soit 12 ont eu 90 %, 15,9 % (7) ont eu entre 70 et 80 % et 20,4 %, soit 9 patients ont eu moins
de 60 % d’amélioration.
→ 63,7 % pour une amélioration de 90 à 100 % ; 36,3 % pour les 0-80 %
*Parmi les 100 % : même nombre de patients (8) dans la catégorie inférieure à 1 an et celle comprise
entre 1 et 5 ans ;
*Parmi les 90 % : 66,7 % (<1 an) et 33,3 % (entre 1 et 5 ans) ;
*Parmi les 70 et 80 % : 14,3 % (<1 an) et 85,7 % (entre 1 et 5 ans) ;
*Parmi les 0-60 % : 33,3 % (<1 an) et 66,7 % (entre 1 et 5 ans).
Dans les prises en charge comprises entre 5 et 20 ans (13 patients) : 15,4 % (2) ont eu 100 %
d’amélioration, 38,4 % (5) ont eu 90 %, 23,1 % (3) entre 70 et 80 % et 3 patients ont eu aussi moins de
60 % d’amélioration.
→ 53,8 % pour les 90-100 % ; 46,2 % pour les 0-80 %
Sur les 58 patients, la moitié soit 29 personnes se souvenaient s’être fait piquer une ou plusieurs
fois par une tique. Dans le tableau ci-dessous (Tableau 13), nous voyons que pour 23 d’entre elles (soit
39,7 % de l’échantillon de notre étude) la piqûre était ancienne et remontait à plus de six mois avant la
première consultation avec le médecin référent. Pour les six autres, soit 10,3 % de la population étudiée,
la piqûre était considérée comme récente.
L’autre moitié de la population avait possiblement été piquée dans un contexte d’exposition à ces
acariens, toutefois, elle n’en avait soit pas le souvenir, soit n’y avait pas prêté attention. Parfois, nous ne
détenions pas l’information car certains dossiers ne le précisaient pas.
Tableau 13. L’amélioration de l’état de santé des patients en fonction de la piqûre de tique
De la même manière que nous avions étudié l’impact du délai de prise en charge thérapeutique
sur l’amélioration de l’état de santé des patients, nous avons cherché à analyser l’incidence de la
présence formelle d’une piqûre et son ancienneté sur l’efficacité du traitement.
On note que dans le groupe de patients améliorés de 90 à 100 %, 34,5 % ne se souvenaient pas avoir été
piqué par une tique et 27,6 % avaient déclaré une piqûre.
Sur les 23 patients ayant eu des piqûres anciennes, 30,4 % (soit 7 patients) ont été améliorés à 100 %.
Lorsque l’on y ajoute ceux ayant eu 90 % d’amélioration, on obtient un total de 52,2 % de cas améliorés.
La moitié des sujets avec des piqûres récentes a obtenu 100 % d’amélioration.
147
3.4. Diagnostic clinique
▪ Érythème migrant
Nous avons fait le choix d’analyser séparément des autres symptômes, la présence ou non de
l’érythème migrant (EM) par rapport à sa place particulière de signe pathognomonique de la maladie,
diagnostiquant de façon formelle une borréliose de Lyme.
Au sein de la population de notre étude, nous notions qu’un EM était apparu pour 15 d’entre eux
(25,9 %), fut absent pour 12 (20,7 %) et 31 patients (53,4 %) ne l’avaient pas remarqué ou nous n’avions
pas l’information (Tableau 14).
Tableau 14. L’amélioration de l’état de santé des patients en fonction de l’érythème migrant
Lorsque nous observons les pourcentages d’amélioration des 15 patients présentant un EM, la plupart
furent améliorés à 100 % (7/15), 4 à 90 % et les 4 autres de manière égale à 50 et 70 % (Tableau 15).
Parmi les 12 patients qui étaient sûrs de ne pas avoir vu d’EM, avec ou sans piqûre, on constate qu’ils
se répartissent de la manière suivante : 3 n’avaient pas noté d’amélioration de leur santé après traitement,
2 étaient à 70 %, 4 furent améliorés à 90 % et 3 à 100 %.
Tableau 15. Le délai d’amélioration de la santé des patients en fonction de l’érythème migrant
Dans le tableau ci-dessus (Tableau 15), nous avons étudié le délai d’amélioration de l’état de santé, soit
immédiat soit différé. Nous avons constaté que la majorité (11) des 15 patients, ayant remarqué un EM,
ont connu une amélioration immédiate, c’est-à-dire que leur état de santé s’est amélioré dans le mois
suivant le premier rendez-vous avec le spécialiste. Toutefois, nous observons aussi que pour plus de la
moitié des patients sans EM, soit 7 sur 12, l’amélioration est également apparue rapidement. Les cinq
restants (sur les 12 sans EM) n’ont pas forcément perçu une amélioration plus tardive ; trois d’entre eux
n’ont connu aucune amélioration.
148
Nous avons cherché à savoir ensuite, s’il y avait une corrélation entre le souvenir d’une piqûre et
l’apparition éventuelle d’un EM.
Parmi les 15 patients ayant constaté la présence d’un EM, le tableau ci-dessus nous montre que 53,3 %
(8) avaient déclarés une piqûre (Tableau 16). Dans le cas de piqûre ancienne, nous remarquons que
seulement 4 patients sur 23 avaient déclaré un EM. Lorsque la piqûre était récente, la majorité (4 sur 6)
avait signalé un EM (Graphique 3).
▪ Autres symptômes
Nous avons constaté 2 à 24 manifestations cliniques différentes, avec une moyenne de 8,1
symptômes par patient. La moitié de l’échantillon a signalé la présence d’une quantité inférieure ou
égale à six symptômes.
Deux des signes cliniques se dégagèrent par leur fréquence presque systématique (93,1 %) chez
les malades (54 sur 58) : il s’agissait de douleurs articulo-musculaires essentiellement migratrices et
d’une asthénie profonde et persistante. Cette fatigue était notamment associée à des troubles du sommeil
pour 33,3 % des patients asthéniques.
Le troisième symptôme le plus fréquent (56,9 %) fut la survenue de troubles neurologiques, englobant
céphalées, raideur de nuque, migraines, douleurs neuropathiques, paresthésies non constantes
(engourdissements accompagnés d’une sensation de brûlure) et paralysie faciale.
149
Afin de gagner en clarté, nous avons choisi de ranger les symptômes en trois catégories : la
triade principale que nous venons de décrire, les cinq groupes de troubles intermédiaires et les cinq
derniers groupes de symptômes moins fréquents.
Après la triade, les cinq groupes de symptômes intermédiaires furent retrouvées entre 27
(46,6 %) et 22 fois (37,9 %). Ce sont dans l’ordre décroissant les dysfonctions de la sphère ORL et
buccale, digestive, la présence de fièvre et de sueurs, les troubles psychiatriques et cognitifs.
Au sein des manifestations de la sphère ORL et buccale, nous avons retrouvé l’ataxie et l’instabilité dont
les vertiges, douleurs dentaires et gingivales, acouphènes, épisodes fréquents de rhinosinusite, des
troubles olfactifs et otalgies. Plus précisément, les douleurs dentaires et gingivales associées ou non à
des acouphènes ont été retrouvées dans 55,6 % des patients souffrant de troubles ORL et buccaux et
dans 25,9 % de l’échantillon global.
Les signes digestifs regroupaient l’alternance de diarrhée et de constipation, les douleurs
abdominales, une gastrite s’expliquant ou non par la présence d’une dysbiose.
Un certain nombre de patients s’étaient également plaint d’une sorte de syndrome pseudo-grippal avec
une fièvre, des sueurs permanentes ou seulement nocturnes, des frissons et plus ou moins des bouffées
de chaleur.
Les troubles psychiatriques concernaient le même nombre de patients que la catégorie
précédente ; ils rassemblaient les troubles de l’humeur (irritabilité, labilité émotionnelle), une anxiété
exacerbée, une dépression ainsi que des délires et/ou hallucinations.
Quant aux troubles cognitifs, nous avons relevé des problèmes de concentration et/ou de l’attention, de
mémoire (manque de mots), un ralentissement idéomoteur, un brouillard cérébral, une sensation
d’ébriété, une confusion (désorientation spatio-temporelle) mais aussi parfois des absences (se
rapprochant de troubles épileptiques).
Nous avons ensuite noté l’apparition de cinq autres types de symptômes, un peu moins fréquents (entre
27,6 et 15,5 %) : les troubles oculaires, cardiaques, cutanés, respiratoires et génito-urinaires.
Parmi les troubles oculaires, nous avons essentiellement constaté une baisse de l’acuité visuelle,
des troubles de l’accommodation, des douleurs rétro-orbitaires, une sécheresse oculaire et parfois une
conjonctivite ainsi qu’une photophobie.
Au niveau des troubles cardiaques, les patients se sont plaints de palpitations, parfois
d’hypotension orthostatique pouvant se compliquer de vertiges.
Les troubles cutanés les plus fréquemment rapportés étaient des éruptions urticariennes, un
prurit, photosensibilité et une alopécie (perte de cheveux).
Au sein des troubles respiratoires, nous avons retrouvé des douleurs thoraciques pouvant être
intenses conduisant à une sensation d’oppression, des phénomènes de dyspnées (difficultés
respiratoires) et parfois, une gêne pharyngée chronique.
Les troubles génito-urinaires décrivaient une pollakiurie (envie fréquente d’uriner) et des
infections génitales à répétition.
À l’aide des tableaux ci-dessous, nous avons recherché une éventuelle corrélation entre l’amélioration
de l’état de santé des patients et le nombre de leurs symptômes (Tableau 17).
Tableau 17. L’amélioration de l’état de santé des patients en fonction du nombre de symptômes
150
Sur les 18 personnes considérées en rémission (100 %), on constate pour presque 3/4 d’entre elles (13),
cinq symptômes au maximum. Celles ayant perçu 90 % d’amélioration avaient ressenti, pour plus de
3/4 d’entre elles (14), entre quatre et huit signes cliniques. De même, environ les 3/4 des patients
améliorés entre 70 et 80 %, eurent entre cinq et dix symptômes. Enfin, les patients du groupe des 0-
60 % d’amélioration eurent pour la même proportion entre 4 et 13 manifestations cliniques.
En analysant de manière plus détaillée le profil des 18 patients ayant eu 100 % d’amélioration,
nous nous sommes aperçus que 72,2 % (13) eurent entre un et trois symptômes de la triade principale
(douleurs articulo-musculaires, asthénie et troubles neurologiques) accompagnés souvent de 0 à 2
symptômes du groupe des cinq troubles intermédiaires.
Pour ceux ayant atteint 90 % d’amélioration, les 18 patients furent répartis de manière très
homogène. Toutefois, il en est ressorti un groupe de 7 (38,9 %) ayant eu 3 symptômes de la triade avec
le plus souvent entre 2 et 3 symptômes intermédiaires ainsi qu’1 ou 2 symptômes de la troisième
catégorie.
La répartition des 70-80 % fut également très homogène : 4 d’entre eux avaient eu 5 symptômes
de la triade auxquels s’étaient rajoutés plusieurs troubles intermédiaires (1, 2, 4 et jusqu’à 8 signes
cliniques) et jusqu’à trois symptômes de la 3ème catégorie, mais ce n’était pas systématique.
Les 0-60 % se répartirent de façon étalée et un peu moins homogène : la moitié (6) d’entre eux
avaient eu 4 symptômes de la triade puis plusieurs manifestations intermédiaires (0, 2, 3, 4 et jusqu’à 9
et 10 troubles), associées plus ou moins à quelques symptômes de la 3ème catégorie (1, 3 et jusqu’à 7).
Par ailleurs, nous avons comparé les 29 patients ayant été en contact avec au moins un pathogène distinct
de Borrelia à ceux qui ne l’avaient pas été. Sur les 12 personnes atteintes de 5 symptômes, la moitié
avait une sérologie positive à d’autres microbes. Parmi les 7 patients souffrant de 6 symptômes, 5 d’entre
eux avaient obtenu une sérologie négative à d’autres microbes contre 2 avec un résultat positif. Pour les
5 sujets ayant rapporté 8 manifestations cliniques, un seul a été en contact avec d’autres agents infectieux
et 4 ne l’avaient pas été, à priori.
Nous avons décrit dans le tableau ci-dessous le profil sérologique de la population totale de
l’échantillon, selon les techniques ELISA et Western-Blot (WB). Ce qui ressort de notre étude est que
43% de celle-ci, soit 25 personnes, ont présenté une sérologie divergente, c’est-à-dire qu’ils ont eu un
résultat différent pour ELISA et WB (l’un positif, l’autre négatif). Une sérologie négative a été obtenue
pour 17 patients, soit 29% de la population étudiée. Seuls 3 patients ont obtenu une sérologie positive
(IgG et IgM positives pour les deux tests). Le reste se répartit en 2 cas présentant une sérologie douteuse
avec les deux techniques (résultat intermédiaire entre le seuil négatif et positif), 8 patients ont eu des
IgG positives et 3 autres des IgM positives avec ELISA et WB.
151
Résultats sérologiques
%
IgG IgM Population
d'amélioration Divergent Douteux Négatif Positif
positif positif
0% 1 1 1 2 5
30% 1 1
40% 1 1
50% 2 2 4
60% 1 1
70% 1 1 4 6
80% 2 2 4
90% 7 5 4 2 18
100% 11 1 2 3 1 18
Total 25 2 8 3 17 3 58
Tableau 18. L’amélioration de la santé des patients en fonction de leurs résultats sérologiques
L’EM étant le signe pathognomonique de la maladie de Lyme, nous avons trouvé intéressant de
rapprocher les résultats des sérologies de la présence ou non d’un EM. Ainsi, on constate que parmi les
15 patients qui présentaient un EM, 5 ont eu une sérologie négative, 7 une sérologie divergente, 2 cas
ont révélé la présence d’IgG au-dessus du seuil et 1cas avec seulement des IgM.
Parmi les 12 personnes n’ayant pas vu d’EM, la plus grande partie se répartit entre sérologie négative
(5) et sérologie divergente (4). Nous notons une sérologie positive pour l’un d’entre eux.
Pour 29 patients de la population étudiée, soit la moitié de notre échantillon, nous avons trouvé
une sérologie positive à d’autres pathogènes transmis par les tiques, différents de Borrelia. Parmi ceux-
ci, 20 avaient été en contact avec l’agent de la babésiose (Babesia divergens), 3 avec celui de la fièvre
Q (Coxiella burnetii), 3 avec celui causant la toxocarose (Toxocara canis), 2 avec la bactérie responsable
de l’anaplasmose granulocytaire humaine (Anaplasma phagocytophilum) puis 1 avec l’agent de la
bartonellose (Bartonella henselae) et enfin un cas de candidose (Candida albicans). Les analyses
biologiques indiquaient pour ces patients un contact avec une à trois co-infections. De plus, la sérologie
fut divergente pour 15 cas et négative pour 8 d’entre eux.
Afin d’évaluer l’impact du diagnostic différentiel, nous avons également relevé les informations
portant sur le bilan d’auto-immunité des patients de l’échantillon. Malheureusement, nous n’avions que
les résultats de 21 patients sur 58 : 4 avaient des facteurs auto-immuns positifs, 3 montraient une auto-
immunité douteuse et 14 possédaient un bilan auto-immun négatif. Par l’analyse du profil protéinémique
des patients, nous avons noté que la gammaglobulinémie était souvent limite pour la plupart d’entre eux.
Concernant les infections pouvant interférer avec le résultat de la sérologie de Lyme, nous avons relevé,
à titre d’exemple, 3 cas de patients ayant été en contact avec la toxocarose. 2 d’entre eux avaient obtenu
une sérologie de Lyme divergente : avec des IgM positives à l’ELISA et un WB négatif pour l’un et des
IgG positives à l’ELISA et un WB douteux pour l’autre. Le troisième sujet a eu des IgG positifs
confirmés par les deux techniques.
3.6. Thérapeutique
D’une manière générale, nous avons voulu décrire la prise en charge thérapeutique des patients
de l’étude et tenté d’évaluer son efficacité.
Dans le tableau 19, presque tous les patients de l’étude (54 sur 58) se sont vus prescrire une
antibiothérapie et 90 % de l’échantillon (52) ont bénéficié d’un traitement naturopathique associé. De
plus, nous pouvons noter que l’antibiothérapie (ATB) a été combinée à l’hydroxychloroquine
(PLAQUENIL®) pour plus de la moitié de l’échantillon (52 %).
152
Concernant les autres molécules anti-infectieuses, les antiparasitaires (ATP) et antifongiques (ATF) ont
été prescrits dans une proportion quasi-identique, autour de 33,5 %. Nous remarquons ensuite que
l’association des trois groupes de molécules antibiotiques, antiparasitaires et antifongiques fut donnée
pour 11 patients de la population, soit 19,0 %.
Tableau 19. La description des traitements et amélioration ressentie par les patients de l’étude
Lorsque l’on s’intéresse de manière plus précise aux antibactériens utilisés, nous observons que
les patients ont bénéficié de différentes classes d’antibiotiques. Nous avons décidé de comptabiliser
l’ensemble des molécules anti-infectieuses prises par les patients durant leur parcours de soin, y compris
avant d’être pris en charge par le médecin spécialiste de l’hôpital de Lannemezan (Tableau 20).
La famille antibactérienne la plus prescrite fut les bêta-lactamines : 43 patients en ont pris au moins une
fois. Lorsque l’on compte le nombre de prises par patient de plusieurs molécules différentes de cette
famille, ce chiffre passe à 62 et se compose de 30 administrations d’amoxicilline (CLAMOXYL®), 21
de céfuroxime (ZINNAT®) et 11 de ceftriaxone (ROCEPHINE®). La famille des tétracyclines suit de
près avec 46 prises par 40 patients de l’étude dont 30 de lymécycline (TETRALYSAL®), 15 de
doxycyline (TOLEXINE®) et 1 de minocycline (MYNOCINE®). Ensuite, ce sont les nitro-imidazolés,
représentés par le métronidazole (FLAGYL®) et tinidazole (FASIGYNE®), qui ont été prescrits pour 23
patients. 22 patient ont pris des macrolides et apparentés avec un nombre de prises égal à 32 : 11 de
clarithromycine (ZECLAR®), 10 d’azithromycine (ZITHROMAX®), 9 de roxithromycine (RULID®) et
2 de clindamycine (DALACINE®). D’autres molécules comme le sulfaméthoxazole + Triméthoprime
(BACTRIM®) et la rifampicine (RIFADINE®), appartenant respectivement aux familles des sulfamides
et des rifamycines, ont été prises par 8 patients.
153
Population
Action Molécule 0-60 % 70-80 % 90 % 100 % totale
chiffre %
F. spiralées
β-lactamines 7 8 15 13 43 79,6
à paroi
Cyclines 8 8 13 11 40 74,1
Macrolides et
6 5 9 2 22 40,7
apparentés
F. intracellulaires
Autres
(Rifamycines 3 2 2 1 8 14,8
et Sulfamides)
Imidazolés 4 5 6 8 23 42,6
F. kystiques PLAQUENIL ®
8 7 10 5 30 55,6
EPP 4 7 13 7 31 57,4
Total 11 10 17 16 54 100
Tableau 20. L’amélioration ressentie par les patients selon les molécules prescrites
En rassemblant ces différentes molécules par mécanisme d’action, nous obtenons la fréquence
d’administration des antibiotiques par effet thérapeutique recherché. Un grand nombre de patients a pris
des antibiothérapies luttant contre les formes intracellulaires et spiralées de la bactérie, 44 et 43
respectivement. Les molécules efficaces contre les formes kystiques ou corps ronds ont été prises par
37 patients (Tableau 21).
Population totale
Action ATB 0-60 % 70-80 % 90 % 100 %
chiffre %
F. spiralées à paroi 7 8 15 13 43 79,6
F. intracellulaires 10 8 15 11 44 81,5
F. kystiques
9 12 7 9 37 68,5
(dont PLAQUENIL®)
Total 11 10 17 16 54 100
Tableau 21. L’amélioration ressentie par les patients selon la cible des molécules prescrites
Dans les trois tableaux ci-dessus, nous avons également cherché à analyser la variation du pourcentage
d’amélioration selon le traitement pris par ces patients.
Si nous reprenons le Tableau 19, nous remarquons qu’un nombre plus important de patients
améliorés entre 0 et 80 % ont pris des antiparasitaires (50,0 %) et des antifongiques (45,5 %) comparé
à 22,2 et 27,8 % respectivement pour ceux ayant obtenu 90 à 100 % d’amélioration. De même, nous
retrouvons la même tendance lors de l’association d’un antibactérien avec l’hydroxychloroquine (68, 2
% pour les 0-80% et 41,7 % pour les 90-100%).
Le Tableau 21 nous montre que les molécules antibiotiques utilisées contre la forme végétative
de Borrelia ont été données à 77,8 % des patients améliorés entre 90 et 100 % et à 68,2 % de ceux
améliorés à moins de 80 %. Les deux autres groupes de molécules efficaces contre les formes
intracellulaires et kystiques ont été prescrites en majorité chez les patients ayant été améliorés entre 0 et
80 % (81,8 et 95,5 % respectivement contre 72,2 et 44,4 % chez les améliorés de 90 à 100 %).
154
Le Tableau 20 qui permet d’affiner l’analyse par famille d’antibiotique rapporte également une
proportion plus élevée d’antibiotiques prescrits chez la catégorie de patients améliorés entre 0 et 80 %.
Nous avons relevé la répartition suivante :
- les cyclines sont données à 72,7 % comparé à 66,7 % pour les 90-100 % d’amélioration ;
- les macrolides et apparentés à 50,0 % contre 30,6 % ;
- les sulfamides et rifamycines à 22,7 % contre 8,3 % ;
- l’hydroxychloroquine à 68,2 % contre 41,7 % ;
- les nitro-imidazolés à 40,9 % contre 38,9 % pour les améliorés de 90 à 100 % (faible différence) ;
- l’extrait de pépins de pamplemousse (EPP) est prescrit à hauteur de 50,0 % aux patients améliorés à
moins de 80 % par rapport à 55,6 % pour ceux entre 90 et 100 %.
Par ailleurs, nous avons jugé intéressant de rapprocher, dans les tableaux ci-dessous, le pourcentage
d’amélioration obtenu après traitement, du nombre puis de la durée des antibiotiques prescrits.
Tableau 22. L’amélioration ressentie par les patients en fonction du nombre d’antibiotiques
prescrits
Parmi ceux qui ont été améliorés à 100 %, on observe que sur les 18 patients, 1/3 (soit 6
personnes) ont pris un seul antibiotique. La proportion est environ du même ordre de grandeur chez ceux
améliorés à 90% où 1/3 ont pris entre 1 et 2 antibiotiques. Concernant le taux de patients ayant pris 3 et
plus d’antibiotiques, il représente 38,9 % des patients améliorés à 100 %, 70 % de ceux dont
l’amélioration est comprise entre 70 et 80 %, la moitié de ceux améliorés entre 0 et 60 % et tout de
même 61,1 % des patients améliorés à 90 % (Tableau 22).
Tableau 23. L’amélioration ressentie par les patients selon la durée d’antibiotiques prescrits
La durée de l’antibiothérapie a été évaluée en comparant les résultats sur l’état de santé des
patients améliorés à 90 et 100 % selon s’ils ont pris des antibiotiques durant une période inférieure ou
supérieure à 2 mois. Nous remarquons que 58,3 % de ces patients avaient pris des antibiotiques pendant
plus de 2 mois, 41,6 % en avaient eu moins longtemps (Tableau 23).
Enfin, nous nous sommes intéressés aux effets engendrés par les traitements, notamment leurs effets
indésirables et la réaction dite de Jarisch-Herxheimer qui est d’intensité et de durée variable (Tableau
24). Environ ¼ de la population de l’étude (25,9 %) a rapporté des effets indésirables et l’aggravation
transitoire des symptômes est apparue chez 21 patients (36,2 %) dont le tiers a été amélioré à 100 %.
155
Un autre phénomène intervient lors de la prise d’un traitement contre la borréliose de Lyme et
ses maladies associées, il s’agit des rechutes qui se définissent comme une réapparition de symptômes
après une période asymptomatique. Parmi les 58 patients de notre échantillon, 31 (53,4 %) ont déclaré
une ou plusieurs rechutes dont 12 ont rapporté un retour des symptômes dès l’arrêt de la thérapeutique.
Une partie, 10 sujets (17,2 %), reconnaît avoir alterné entre période de rechute, d’amélioration avec
douleurs persistantes ou pas. Les 17 restants (29,4 %) rassemblent les patients n’ayant pas connu de
rechute symptomatique.
Pourcentages d'amélioration
Symptômes Total
0 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 %
Aggravation 2 1 1 1 1 5 1 2 7 21
Persistance 5 1 1 4 1 6 3 16 9 46
4. Discussion
Nous pouvons constater que quel que soit le délai de prise en charge, les chiffres les plus
importants (notés en gras) se situent dans les deux tranches de 90 % et de 100 % d’amélioration, avec
le meilleur résultat pour les prises en charge inférieures à 5 ans. Cela laisse penser que celui-ci n’influe
pas vraiment sur la réussite du traitement mis en œuvre. Ainsi, un important taux de malades traité
tardivement a tout de même perçu les bénéfices de leur thérapeutique.
En effet, concernant ceux qui ont eu 100 % d’amélioration, on remarque qu’il n’y a pas eu de
différence entre une prise en charge dans la première année et entre 1 et 5 ans (8 patients dans les deux
cas). Toutefois, en analysant plus précisément les résultats par taux d’amélioration, on s’aperçoit que le
délai de prise en charge a tout de même une importance. Les 2/3 de ceux améliorés à 90 % l’ont
effectivement été dans leur première année de maladie.
D’autre part, on constate que le plus grand nombre des patients pris en charge entre 1 et 5 ans après le
début de leurs symptômes se situe dans la catégorie d’une amélioration plus faible (inférieure à 80 %).
Cette prise en charge plus tardive peut aussi suggérer que ce sont des cas plus difficiles et que
l’amélioration de leur état de santé est plus incertaine.
Par ailleurs, on observe qu’indépendamment du délai de prise en charge, il existe sans doute une
corrélation entre un taux d’amélioration élevé (90 à 100 %) et la rapidité avec laquelle elle est
intervenue. Sur les 36 patients concernés, 26 d’entre eux ont bénéficié d’une amélioration immédiate de
leurs symptômes.
Dans un premier temps, nous remarquons qu’un nombre non négligeable de patients ignore s’il
s’est fait piquer ou non (50 %). Toutefois, les résultats obtenus montrent que l’efficacité du traitement
mis en place n’est pas influencée par la présence et le souvenir ou non d’une piqûre.
Comme attendu, on constate que l’on obtient de meilleurs taux d’amélioration lorsque la piqûre est
récente. On remarque aussi que la majorité des patients piqués avec une faible amélioration (< 80 %) a
déclaré une piqûre ancienne.
156
Étonnamment, si l’on ne considère que les piqûres anciennes, un peu plus de la moitié des cas a obtenu
une amélioration importante (90 et 100 %). Ces résultats prouvent que l’ancienneté de la piqûre chez les
patients n’empêche pas une amélioration de leur état de santé.
De même, nous pouvions suggérer qu’un nombre plus important de consultations était
nécessaire pour les patients n’étant pas certains de s’être fait piquer par une tique, en raison de
l’incertitude du diagnostic. En réalité, ce ne fut pas le cas car plus de la moitié des patients (63,8 %)
avait vu le médecin entre 2 et 4 fois. Les 21 autres, qui avaient consulté plus fréquemment le spécialiste
se répartirent de manière égale pratiquement à nombre de rendez-vous identique.
▪ Érythème migrant
Dans le Tableau 14, nous avons trouvé intéressant de comparer les cas sans EM améliorés à 90
et 100 % à ceux présentant un EM et améliorés à 100 %. Nous avons obtenu une proportion
pratiquement identique (58 % contre 60 %). Ce résultat montre l’importance du diagnostic clinique qui
prend en compte l’ensemble des symptômes. En l’absence d’EM et même parfois aussi de piqûre, le
patient peut être atteint d’une MVT et son état de santé peut être bien amélioré par le traitement donné
par le médecin. En effet, nous avons remarqué une diminution des symptômes pour une grande partie
des patients qui n’avait pas déclaré d’EM.
Les résultats obtenus dans le Tableau 15 montrent que la rapidité de l’amélioration des patients n’est
pas forcément tributaire de la présence ou non de l’érythème migrant. L’amélioration peut apparaître
rapidement même s’il n’y a pas eu d’EM déclaré.
Nous nous sommes intéressés ensuite au délai de prise en charge pour les 15 patients présentant un EM.
Sur le tiers pris en charge précocement (dans les 6 mois suivant l’apparition de leurs symptômes), la
plupart furent améliorés à 100 % (3/5), et les deux autres à 50 et 70 %. Pour les dix autres, pris en charge
plus tardivement, la majorité (8 patients) perçurent aussi une grande amélioration de leur état de santé.
Cela peut s’expliquer par le suivi du patient effectué en priorité par son médecin généraliste, retardant
ainsi la visite chez un spécialiste.
Cela signifierait que le délai de prise en charge thérapeutique n’a pas eu vraiment d’influence sur la
réussite du traitement.
Dans le cas de piqûre ancienne, les résultats obtenus dans le tableau n°3 pourrait démontrer que
le souvenir de l’EM a pu s’estomper entre le moment de la piqûre et la consultation avec le médecin.
Il s’est certainement ajouté à cela la méconnaissance des signes cliniques de la maladie par les personnes
exposées et la banalisation d’une piqûre de tique. Par conséquent, la rougeur autour du point de piqûre,
dans les cas où elle survint, a pu être confondue avec une autre cause (allergie, piqûre par un autre type
d’arthropode, etc.). Il fut ainsi difficile d’interpréter les données obtenues car la moitié des sujets ne
savait pas si une tique les avait piqués et lorsque c’était le cas, si un érythème cutané était apparu dans
le mois ayant suivi la piqûre.
Nous avons aussi constaté que la présence ou non d’EM n’influe pas directement sur le nombre
de consultations avec le médecin. En effet, on a relevé le même nombre de consultations (deux et trois)
dans les deux cas. On observe même un nombre plus important de cas présentant un EM dans les patients
ayant consulté 4 fois le médecin.
En conséquence, bien que le diagnostic fût formel pour ces malades, leur prise en charge thérapeutique
n’en a pas été forcément facilitée.
157
▪ Autres symptômes
D’une manière générale, nous pouvons remarquer que le tableau clinique décrit dans la
population de notre étude, évoque une sémiologie persistante polymorphe après piqûre de tique (SPPT).
Nous avons effectivement retrouvé ses caractéristiques, dont voici les principales : une asthénie
constante et profonde pouvant contribuer à un sommeil non réparateur, un syndrome poly-algique
associant des douleurs articulaires et musculaires migratrices et diffuses, neuropathiques et des
céphalées ainsi que des atteintes cognitives caractérisées par des troubles de la concentration et/ou de
l’attention, une sensation de brouillard cérébral et des troubles mnésiques.
Certains symptômes ont plus particulièrement retenu notre attention. Les douleurs dentaires et
gingivales associées à des acouphènes peuvent notamment évoquer une infection à plusieurs pathogènes
transmis par les tiques. Parmi la quantité de symptômes retrouvés, elles peuvent contribuer à guider le
thérapeute vers ce diagnostic élargi. De la même manière, les sueurs accompagnées de douleurs
thoraciques ou sternales peuvent être le signe d’une infection au parasite Babesia et apparaître lors de
la sécrétion de toxines bactériennes. D’autres symptômes comme les troubles neurologiques et cognitifs
chroniques peuvent suspecter une contamination à Bartonella sp.
Nous avons aussi remarqué que les diverses manifestations dermatologiques, qui sont souvent
longuement décrites dans les publications, se trouvent au sein de la catégorie des signes cliniques les
moins fréquents dans notre étude. Cela se vérifie pour l’érythème migrant (si l’on ne considère que les
15 cas d’EM formellement identifiés), pour le lymphocytome borrélien et l’acrodermatite chronique
atrophiante pour lesquels il n’y a pas eu de cas. De plus, les troubles cutanés de type éruption urticarienne
et alopécie observés chez nos patients ne sont pas habituellement évoqués.
L’étude des trois tableaux nous amène à suggérer que le nombre de symptômes des patients
influence l’amélioration de leur état de santé. Nous avons majoritairement retrouvé une amélioration
plus grande lorsque les symptômes étaient moins nombreux et une addition de symptômes moins
fréquents en supplément des autres troubles pour les patients les moins bien améliorés.
Toutefois, nous n’avons pas noté d’augmentation de la quantité des symptômes chez les patients co-
infectés, comparé à ceux n’ayant pas montré de contact avec des pathogènes distincts de Borrelia.
Il est intéressant de constater que sur les 25 patients ayant présenté une sérologie divergente,
c’est-à-dire un résultat différent pour les techniques ELISA et WB, un nombre important a vu son état
s’améliorer après le traitement. Effectivement, 18 ont été améliorés entre 90 et 100 %. De même, parmi
les cas où la sérologie était négative, 7 patients soit 41% de ce groupe ont été soulagés à hauteur de 90
à 100%.
Ces chiffres montrent qu’il n’y a pas forcément de lien entre la sérologie et le taux d’amélioration obtenu
après traitement. Ces résultats soulignent à la fois la faiblesse des tests diagnostiques, et aussi l’intérêt
de traiter les patients qui présentent une sérologie négative.
De plus, si l’on revient sur les résultats observés pour les 15 patients ayant eu un EM, on constate
qu’aucun d’entre eux n’a obtenu de sérologie formellement positive et 5 d’entre eux ont même eu une
sérologie négative. Cela pourrait s’expliquer par la précocité de la sérologie à visée diagnostique. En
effet, nous avons vu que les anticorps n’apparaissaient que dans les 4 à 6 semaines après le
développement de l’EM. Toutefois, sachant qu’un certain nombre des patients de l’étude a effectué une
sérologie après un délai suffisant, nous pouvons également mettre en doute le résultat diagnostic obtenu.
D’une manière générale, il est préférable de réaliser les examens diagnostiques au moment où la
symptomatologie est bruyante afin d’augmenter les chances de détection des pathogènes.
Parmi les 12 cas qui étaient sûrs de n’avoir pas eu d’EM, un seul a obtenu une sérologie positive. Cela
montre que l’on peut développer une maladie vectorielle à tiques sans pour autant avoir présenté un
érythème migrant.
158
Concernant les 29 personnes pour lesquelles un contact avec d’autres pathogènes que Borrelia
avait été détecté, on pourrait ainsi expliquer l’origine des symptômes des 8 patients ayant eu une
sérologie de Lyme négative par le fait qu’ils aient été en contact avec d’autres agents infectieux.
Si l’on rajoute à ce chiffre le nombre de patients présentant une sérologie divergente, on
s’aperçoit que cela représente la majorité des cas.
Toutefois, nous constatons qu’environ la moitié de ce groupe (15 sur 29) a été améliorée de 90 à 100 %.
On peut en déduire que le contact antérieur avec des co-infections n’empêche pas pour autant d’obtenir
une bonne amélioration de l’état de santé des personnes.
Avant d’aborder la notion de diagnostic différentiel, une sérologie de Lyme peut être interprétée
de différentes façons. Les sérologies des 11 patients indiquant des IgG ou des IgM au-dessus du seuil
dans les deux techniques évoquent leur contact avec Borrelia burgdorferi. En revanche, les biologistes
ne peuvent pas déterminer de façon précise le statut de la maladie : une positivité des IgG peut soit être
le résultat d’une cicatrice sérologique, soit le signe de symptômes chroniques. Quant aux IgM positives,
elles indiqueraient le développement de l’infection à Borrelia au stade précoce mais leur apparition doit
être confrontée à la présence de symptômes.
Nous avons abordé au cours des parties précédentes l’importance d’écarter les diagnostics
différentiels avant de pouvoir confirmer une maladie vectorielle à tiques chez le patient en question.
Les sérologies d’un certain nombre de patients de l’échantillon ont effectivement rapporté un contact
avec des infections autres que celles transmises par les tiques et la présence d’anticorps auto-immuns.
Ces facteurs, se limitant à certaines pathologies, peuvent induire une sérologie de Lyme faussement
positive. Parmi les infections, la bactérie Treponema pallidum et les virus d’Epstein-Barr (EBV) et de
l’herpès (HSV) sont ceux qui interfèrent le plus fréquemment ; la séropositivité au virus de
l’immunodéficience humaine (HIV) ou au parasite responsable de la toxocarose peuvent également
fausser l’interprétation des tests biologiques dépistant la borréliose de Lyme.
Lors d’un bilan, les facteurs auto-immuns retrouvés et leur spécificité selon les pathologies auto-
immunes vont orienter le diagnostic de la maladie du patient. Au vu des informations détaillées
précédemment, les maladies auto-immunes intercurrentes les plus souvent suspectées sont : la
polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la sclérose en plaque… La présence du
facteur rhumatoïde (FR), des anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP) et des anticorps
antinucléaires (ANA ou ACAN) évoquent notamment un rhumatisme inflammatoire.
Toutefois, certains facteurs comme les ANA sont retrouvés physiologiquement à hauteur de 5 %
environ et augmentent avec l’âge (20 % pour les plus de 60 ans). En présence d’infections chroniques,
ceux-ci se situent entre 10 à 50 % (notamment, 10 à 25 % pour la fibromyalgie).
Le profil protéique dans le sang peut également aider au diagnostic : une hypogammaglobulinémie est
souvent caractéristique des borrélioses chroniques tandis qu’une hypergammaglobulinémie polyclonale
(et cytopénies) doivent plutôt faire évoquer une maladie auto-immune, en particulier un lupus
systémique ou un syndrome de Gougerot-Sjögren.
4.5. Thérapeutique
Par l’analyse de la prise en charge conduite par le médecin spécialiste, nous retrouvons les
principes du traitement intégratif décrit précédemment dans le manuscrit.
Il a effectivement eu recours à plusieurs classes d’antibiotiques dont les différents mécanismes d’action
se complètent dans la lutte contre les diverses formes Borrelia. La famille des bêta-lactamines, mettant
à disposition un large panel de molécules, fut la plus utilisée pour agir contre les formes spiralées à
paroi. La famille des tétracyclines le fut presque tout autant pour son activité contre les formes
intracellulaires de la bactérie. La très satisfaisante diffusion dans le compartiment intracellulaire des
macrolides et apparentés, principalement, et des rifamycines et sulfamides leur confère une place de
choix dans les options thérapeutiques à disposition.
En comparaison, nous constatons que l’interniste a également très souvent utilisé les molécules efficaces
contre les corps ronds (ou formes kystiques), notamment les nitro-imidazolés et l’hydroxychloroquine
(connue pour son effet optimisant l’antibiothérapie). Cette décision a sans doute été motivée par la
présence de la maladie depuis une longue durée chez la plupart des patients lors de leur prise en charge
par le médecin.
159
De plus, nous remarquons que la naturopathie, représentée en majorité par la phytothérapie,
l’aromathérapie et la supplémentation en vitamine D, fait partie intégrante de la prise en charge
thérapeutique utilisée par le spécialiste.
Lorsque nous avons cherché à analyser l’influence du traitement sur l’amélioration ressentie par les
patients, nous nous sommes aperçus que les patients améliorés dans les tranches les plus faibles ont pris
une quantité supérieure de médicaments de différentes classes. Nous avons remarqué qu’il s’agissait de
molécules actives contre les formes persistantes de la bactérie (formes intracellulaires et kystiques) qui
sont susceptibles d’engendrer des symptômes récidivants et chroniques chez les patients.
Nous pouvons émettre deux hypothèses : d’une part, les cas qui furent améliorés entre 0 et 80 %,
pourcentages les plus faibles de l’étude, étaient plus compliqués et ont, de ce fait, nécessité l’usage de
diverses options thérapeutiques anti-infectieuses larges afin de pallier à la résistance observée de leur
traitement antibiotique. Cela est cohérent avec un nombre plus important de prises d’antiparasitaires,
d’antifongiques et d’hydroxychloroquine par les patients dans le groupe amélioré à moins de 80 %.
D’autre part, ces données pourraient signifier qu’une plus grande prise d’antiparasitaires et
d’antifongiques associée aux antibiotiques ne conduit pas pour autant à une amélioration plus
importante.
Par ailleurs, nous avons constaté un recours plus important aux bêta-lactamines et à l’extrait de
pépins de pamplemousse chez les sujets améliorés entre 90 et 100 %. La famille des bêta-lactamines,
efficace contre la forme végétative de la bactérie, est employée dès le stade précoce localisé de la
borréliose de Lyme et l’EPP, plutôt lorsque la maladie prend une forme disséminée. Nous pouvons
expliquer leur utilisation fréquente par le fait que cette famille d’antibiotique est incontournable dans le
traitement des pathologies transmises par les tiques. Pour autant, on ne peut pas en déduire que ces
composés aient une efficacité supérieure aux autres molécules utilisées.
L’étude de l’amélioration de l’état de santé des patients selon les caractéristiques du traitement prescrit
a révélé d’une part que le nombre d’antibiotiques administré ne constituait pas à lui seul un facteur
d’amélioration. D’autre part, le recours à une antibiothérapie prolongée a pu avoir une influence
bénéfique sur l’amélioration de l’état de santé des patients.
Les ratios mesurant l’impact du nombre d’antibiotiques sont difficiles à interpréter car ils ne
vont pas dans le même sens et sont « patient-dépendant » ; il semblerait que la prise de peu de molécules
antibactériennes suffise à engendrer une amélioration très satisfaisante de la santé de certains patients et
que lorsque le cas nécessite un traitement plus diversifié, son état s’améliore avec un nombre plus élevé
de molécules anti-infectieuses.
Les bons résultats obtenus avec une durée de prescription d’antibiotiques supérieure à deux mois
plaident en faveur du mode d’administration séquentiel des molécules anti-infectieuses (plusieurs jours
par semaine pendant plusieurs semaines).
Concernant les effets engendrés par les traitements, nous avons évalué la réaction d’exacerbation des
symptômes à 36,2 %. Ce taux est supérieur aux 15 % estimé dans les études (5-25 %). Ainsi, cette notion
nous indique que la survenue d’une aggravation transitoire des symptômes, signe de l’activité du
traitement mis en place, ne compromet pas l’amélioration obtenue à l’issue et justifie la poursuite de
cette thérapie.
Outre le peu d’effets indésirables qu’ils engendrent, les traitements utilisés contre les maladies
vectorielles à tiques ne sont pas pleinement efficaces dès la première administration et n’évitent pas la
survenue de rechutes. Ces dernières, touchant la moitié de l’échantillon, ne sont effectivement pas
négligeables et peuvent s’expliquer par la croissance cyclique de la bactérie. En parallèle, la persistance
des symptômes, observée pour les trois quarts des patients, s’installe de manière plus fréquente, plus
l’amélioration est faible. L’ensemble de ces caractéristiques font préférer l’usage du terme de patients
en rémission plutôt que guéris pour les maladies vectorielles à tiques.
160
5. Conclusion de l’étude
• L’étude d’une population sur trois années afin de pallier aux aléas des MVT, à savoir des
symptômes pouvant disparaître et réapparaître lors d’une rechute. Cette période de trois ans
nous a permis d’obtenir des résultats plus représentatifs de l’évolution de l’état de santé des
patients ;
• À la différence d’autres études qui sélectionnent les patients au début de leur maladie, nous
n’avons pas tenu compte du stade de leur pathologie ;
• L’inclusion de patients présentant une sérologie négative afin d’étudier l’utilité de leur prise en
charge.
Cependant, notre étude présente des limites, notamment des biais d’information et d’interprétation :
✓ Concernant la clinique des patients, les données recueillies par l’anamnèse ont été tributaires de
la mémoire des patients et certaines informations n’ont de ce fait pas pu être obtenues ;
✓ L’absence de renseignements sur les facteurs de risques d’exposition à une piqûre de tique
(profession et activités de loisirs) car non précisée dans tous les dossiers ;
✓ L’échantillon de petite taille n’a pas permis pas de tirer de réels enseignements sur l’action de
tel ou tel médicament ;
✓ L’absence de population témoin (ayant suivi une thérapie conventionnelle) pour confronter et
comparer les résultats entre les deux stratégies thérapeutiques ;
✓ L’inclusion dans l’étude de patients pour lesquels le dossier médical faisait mention d’un
diagnostic seulement probable de MVT ;
✓ L’absence d’une échelle évaluant la qualité de vie (type SF-36) pour déterminer le pourcentage
d’amélioration de l’état de santé des patients.
161
CONCLUSION
La prise de conscience des risques liés aux tiques et aux microbes qu’elles transmettent est
récente. La borréliose de Lyme, la plus répandue et donc la plus médiatisée fait l’objet aujourd’hui de
nombreux débats et controverses. Son polymorphisme, son diagnostic difficile à établir, la difficulté de
la prise en charge des formes tardives et d’une manière plus générale l’absence de connaissances
précises sur les agents pathogènes véhiculés par les tiques en sont les principales raisons.
Au cours de ma pratique officinale, j’ai découvert cette maladie qui peut être, dans certains cas
très handicapante. Proches des Pyrénées, région naturellement boisée et humide, nous sommes souvent
sollicités au comptoir sur la prophylaxie liée aux piqûres de tiques.
Le Plan national de lutte est une avancée importante dans la prise en charge de ces maladies.
Ses actions vont permettre à des malades en errance médicale de trouver des réponses à leurs problèmes.
La prévention, qu’elle soit primaire ou secondaire, constitue l’un des axes stratégiques de ce plan.
D’une manière générale, toutes les initiatives visant à limiter le contact homme-tique sont à
privilégier. Il faut développer la recherche sur les tiques dans l’objectif de pouvoir contrôler leur
population et aussi limiter leur prolifération en travaillant notamment sur les facteurs qui influencent
celle-ci. Des actions très prometteuses sont menées sur notre territoire, en particulier par l’INRA, en
matière de lutte contre les tiques avec des recherches sur le développement de nouveaux acaricides sans
impact sur l’environnement et la mise au point de vaccin anti-tiques basé sur des protéines salivaires
d’Ixodes ricinus qui sont des voies intéressantes pour l’avenir.
162
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Driving forces for changes in geographical distribution of Ixodes ricinus ticks in Europe. Parasit
Vectors. 2 janv 2013;6:1.
184
ANNEXES
I. ricinus
Borréliose de Lyme
B. burgdorferi Europe I. uriae
Rongeurs (préférentiellement
sensu stricto Amérique du Nord I. scapularis
arthrites)
I. pacificus
I. jellisonii
B. californensis Etats-Unis I. pacificus Cerf Non pathogène
I. spinipalpis
B. carolinensis Etats-Unis I. minor Rongeurs, oiseaux Non pathogène
B. chiliensis Amérique du Sud I. stilesi Rongeurs Non documenté
B. finlandensis Europe I. ricinus Lièvre variable Non pathogène
Europe
I. ricinus Oiseaux,
Asie, îles d'Amérique Borréliose de Lyme
B. garinii I. persulcatus rongeurs,
du Nord, arctiques et (neuroborréliose)
I. uriae oiseaux marins
subantarctiques
B. japonica Japon I. ovatus Rongeurs Non pathogène
Potentiellement
B. kurtenbachii Etats-Unis I. scapularis Rongeurs
pathogène
Lézards,
Europe I. ricinus Potentiellement
B. lusitaniae rongeurs,
Afrique du Nord I. uriae pathogène
oiseaux de mer
B. sinica Asie I. ovatus Rongeurs Non pathogène
Loirs, Borréliose de Lyme
B. spielmanii Europe I. ricinus
rongeurs (atteinte cutanée-ACA)
B. tanukii Asie I. tanuki Inconnu Non pathogène
B. turdii Europe et Asie I. turdus Oiseaux Non pathogène
I. ricinus
Europe Oiseaux, Potentiellement
B. valaisiana I. columnae
Asie lézards pathogène
I. nipponensis
I. granulatus
B. yangzte Asie Rongeurs Non pathogène
I. nipponensis
185
Annexe 2. Distribution d’I. ricinus sensu stricto en Europe en 2013 (srce ECDC/VBORNET) (236)
186
ABSTRACT
187
Solène AUBIES-TROUILH – Place de la médecine intégrative dans la prise en charge
thérapeutique des maladies vectorielles à tiques
RESUME
Les maladies vectorielles à tiques sont des pathologies transmises par les tiques, deuxième
vecteur au monde de maladies infectieuses en santé humaine, après le moustique. La première
maladie à transmission vectorielle de l’hémisphère Nord est la borréliose de Lyme. En
France, le taux annuel d’incidence de la maladie était estimé en 2016 à 84 cas pour 100 000
habitants (54 647 nouveaux cas par an). Cette borréliose est causée par la transmission à
l’homme de bactéries du complexe d’espèces Borrelia burgdorferi sensu lato par piqûre
d’une tique dure du genre Ixodes lors de son repas sanguin. Mais Borrelia n’est pas le seul
agent pathogène transmis par les tiques, d’autres bactéries (Anaplasma sp., Rickettsia sp. …),
des parasites (Babesia sp.) et des virus (Flavivirus sp.) vont provoquer des co-infections et
mettre à mal le système immunitaire des patients atteints de ces maladies. Borrelia, à la
différence d’autres bactéries moins évoluées, possède de multiples capacités de défense
contre le système immunitaire de son hôte influençant notamment l’évolution en trois stades
de la borréliose de Lyme. La diversité des symptômes cliniques des maladies vectorielles à
tiques rend leur prise en charge complexe et justifie le rôle prépondérant du diagnostic
clinique par rapport aux tests biologiques. L’examen minutieux du médecin va ainsi
permettre d’écarter les diagnostics différentiels. Parmi les traitements proposés, le traitement
conventionnel a principalement recours à l’antibiothérapie. L’objectif de cette thèse est de
montrer la place occupée par les différentes options thérapeutiques de la médecine
intégrative, avec l’utilisation d’autres molécules et l’apport de la naturopathie. Une étude
rétrospective menée au Centre Hospitalier de Lannemezan entre janvier 2014 et décembre
2016 illustrera pour les 58 patients pris en charge, les bénéfices de la thérapie intégrative.
TITLE
DISCIPLINE
Pharmacie - Infectiologie
MOTS-CLES
ADRESSE DE L’U.F.R.
188