Errores innatos

del metabolismo:
aproximación
diagnóstica.

Dra. Pérez Rodríguez

Dra. Rueda Valencia.
Dr. López de Lara.

16 de Enero de 2015
 INTRODUCCIÓN
 Mutaciones simples  proteínas alteradas en estructura o en número.
 Sin consecuencias. Leves, moderadas o letales.

CARACTERÍSTICAS COMUNES

1. Asintomáticas al nacimiento. Importante diagnóstico diferencial:

Cuanto más cerca del nacimiento se manifieste, mayor gravedad.

2. La mutación es diferente según la familia.

Diferente fenotipo.

2. Mayoría AR en casos heredados.

Mutaciones espontáneas en la mayor parte.

3. Importante diagnóstico precoz  tratamiento que frena evolución.

Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, Behrman RE. Nelson Textbook of Pediatrics.19th ed. Philadelphia: Saunders; 2011.p.414-416.
 SCREENING NEONATAL

Espectometría de masas
en tándem

Couce Pico ML, Fernandez Lorenzo JR, Fraga Bermúdez JM. Enfermedades congénitas del metabolismo en el período neonatal. Asociación Española
de Pediatría 2008.
 TRATAMIENTO
La mayoría responden a uno o varios de los siguientes tratamientos:

 Dieta específica.

 Diálisis peritoneal o hemodiálisis en fase aguda.

 Administración de metabolito, enzima o cofactor.

 Activación de vías metabólicas alternativas para

disminuir metabolitos acumulados.

 Transplante de médula ósea o de hígado: curativos*.


Terapia génica… en fase experimental.

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Couce Pico ML, Fernandez Lorenzo JR, Fraga Bermúdez JM. Enfermedades congénitas del metabolismo en el período neonatal. Asociación Española
de Pediatría 2008.
CLASIFICACIÓN
1. ALTERACIONES QUE CONLLEVAN INTOXICACIÓN
Aguda o progresiva por acumulación de componentes no metabolizados,
que se detectan en orina o en sangre.
Clínica similar, con periodo ventana y posteriores síntomas de intoxicación.
Cuadros agudos: exanguinotransfusión, diálisis peritoneal. Dieta.

Ejemplos:
Enfermedad del jarabe de arce.
Tirosinemia tipo 1
Mayoría de acidemias orgánicas: metilmalonica, propiónica, isovalérica.
Defectos en el ciclo de la urea
Intolerancia a azúcares: galactosemia, intolerancia a la fructosa.
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Semin Neonatol 2002; 7: 3-15
2. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGÉTICO

Errores en pasos intermedios del metabolismo energético:

producción y/o utilización de energía.
Tejidos afectados: miocardio, hígado, cerebro o musculatura esquelética.
Si conllevan hipoglucemia son más abordables que acidemias lácticas, que en
general no son tratables.

Ejemplos:
Alteraciones en la glucogenosis, gluconeogénesis, o en la oxidación de los ácidos
grasos.
Hiperinsulinismos.
Acidemias lácticas congénitas: déficit de PK, PDK, PDC, Ciclo de Krebs o cadena
respiratoria mitocondrial.

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Semin Neonatol 2002; 7: 3-15
2. ALTERACIONES DE MOLÉCULAS COMPLEJAS

Fallos en la síntesis o en el catabolismo de moléculas complejas.

Síntomas permanentes, progresivos, independientes de eventos intercurrentes, no

relacionados con la dieta.

Casi ninguno de presentación aguda. No tratamiento de emergencia.

Ejemplos:
Defectos lisosomales
Defectos peroxisomales
Defectos en el transporte intracelular
- Déficit de α1AT
- Defectos de la glicosilacion

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Semin Neonatol 2002; 7: 3-15
PRESENTACIÓN CLÍNICA

 El neonato tiene un repertorio limitado de respuestas a eventos adversos:

distress respiratorio, hipotonía, succión débil, vómitos, letargia, convulsiones…

 No se asocian necesariamente con prematuridad.

 Periodo ventana en neonatos a termino procedentes de gestación normal.

Deterioro progresivo que no responde a medidas de soporte habituales.

 Exploraciones complementarias normales: rx de tórax, estudios del LCR, cultivos, ecografía

transfontanelar… Hay que reevaluar al paciente.

 Aquellos que se presentan con hipoglucemia pueden tener clínica muy sugestiva:
hepatomegalia, esplenomegalia, hipoglucemia refractaria, alteraciones en el ritmo cardíaco…
 Neonato a término
- Trauma, hipoxia: rx, eco tf
-Infección: analítica, AB.
-Alteraciones electrolíticas:
alt. renales, hormonas.
-Sd. Polimarformativos:
Errores innatos del metabolismo pruebas de imagen. Genética.
Pensar primero en alteraciones susceptibles de tratamiento, sin
posponer exploraciones complementarias de diagnóstico

Deterioro neurológico Convulsiones Ictericia. Fallo cardíaco. Hipoglucemia

Fallo hepático. Alt. Conducción persistente.

Grupos 1 y 2: Déficits Grupos 1 y 3: Grupo 2: Grupo 2:

alteraciones que vitamínicos, Alteraciones Fallos en el Fallos en el
conllevan intoxicación de folatos y que conllevan metabolismo metabolismo
y fallos en el de magnesio. intoxicacción y energético. energético.
metabolismo alt. Sintesis de
energético. moléculas Ej: alteraciones Ej:
complejas. de la oxidación hipersinsulinismo,
Ej: Jarabe de arce, de los ácidos alt.glucogenosis,
acid. isovalérica, Ej: grasos. alteraciones de la
aciduria metilmalónica, galactosemia, oxidación de los
ciclo de la urea… tirosinemia, ácidos grasos.
defectos en la
glicosilacion,
alt. Sintesis
acidos
biliares…
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Semin Neonatol 2002; 7: 3-15
Leonard JV, Morris AA. Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting at the time of birth. Acta Paediatr 2006; 95:6.
Deterioro neurológico
 La mayoría de los errores innatos del metabolismo se remiten al especialista por deterioro
neurológico. La causa más frecuente es la succión débil y los problemas en la alimentación.

 El período ventana es más o menos largo dependiendo de la alteración. Son progresivos y

pueden llevar al coma a pesar de las medidas de soporte. Olores característicos.

 Síntomas neurovegetativos: anormalidades en el ritmo de la respiración, apneas,

bradicardias… Hasta el coma: episodios de hipertonía (ojo no metabólicas!), pedaleo,
elevación de miembros.

 Patrones neurológicos muy sugestivos: hipotonía axial con hipertonía de los miembros.

 Deficiencias energéticas: sin periodo ventana.

Hipotonía grave generalizada. Hiperlactacidemia sin acidosis metabólica.
Letargia y coma: raros.

 Defectos lisosomales: muy pocos se ven en período neonatal.

 Defectos peroxisosomales: presentacion neonatal. Dismorfismos. No tratamiento de

urgencia.
Convulsiones
 Las convulsiones como síntoma de presentación y de forma aislada son raras.

 Deficit de piridoxina  Enfermedad de jarabe de arce

 Déficit de folatos  Defectos del ciclo de la urea
 Deficit de carboxilasa de biotina  Acidurias orgánicas.
 Malabsorcion congénita de Mg.
Administrar B6, biotina, folatos o Mg.

Sin contexto neurológico previo

 Hiperglucemia no cetósica
 Déficit de sulfito oxidasa
 Alteraciones lisosomales

Dhamija R, Patterson MC, Wirrell EC. Epilepsy in children: when should we think in a metabolism
disease? J Child Neuroll 2012; 27:663.
Hipotonía
 Solo unos pocos errores congénitos del metabolismo presentan hipotonía aislada en neonatos.

 Todas tienen lugar en un contexto neurológico, siendo las más graves:

 Hiperlactacidemias hereditarias
 Fallos en la cadena respiratoria
 Defectos del ciclo de la urea
 Hiperglucemia no cetósica
 Deficit de sulfito oxidasa
 Defectos peroxisosomales

 Se suele tratar de hipotonía central con letargia, convulsiones u otros síntomas neurológicos.

 Enf. Pompe (glucogenosis II): hipotonia generalizada con cardiomiopatía.

Diagnóstico diferencial con fallos de la cadena respiratoria o déficits enzimáticos, que pertenecen
al mismo grupo. La enf. de Pompe no se suele manifestar en el período neonatal.

 Prader- Willi: hipotonía axial como signo neurológico aislado en el nacimiento.

Malformaciones y
dismorfias
 Dismorfismos faciales asociados o no a displasias o malformaciones.

 Todas pertenecen a los grupos 2 y 3.

 Dismorfia + hipotonía + sintomas cardiacos = Grupo 2.

 Dismorfia + hipotonia + convulsiones + condrodisplasia + retinitis pigmentosa + alt. Cutáneas = Grupo 3.

 Dismorfia + hipotonía + micrognatia + estridor + ambigüedad genital = Sd. Smith-Lemi-Opitz.

(Colesterol total disminuido)

 Dismorfia + Hidrops + Hepatoesplenomegalia = Grupo 3. Alteraciones lisosomales.

 Caso especial: dismorfia facial característica en hiperinsulinismo.

Macrosomia, convulsiones, Sd. Beckwith- Wiedeman.

Waterham HR, Koster J, Romeijn GJ. Mutations in the Bhidroxycolesterol reductasa gene cause desmoterolosis, an austosomal recessive
disorder of choresterol biosynthesis. Am J Um Genet 2001; 69: 685-694.
 Presentación hepática
Existen cuatro grupos principales de sintomatología hepática:

1. Hepatomegalia + hipoglucemia + convulsiones = glucogenosis tipo I y III o hiperinsulinismo.

 Plantearse otras opciones del mismo grupo de fallos en el metabolismo energético (2)

2. Insuficiencia hepática = intolerancia congénita a la fructosa, hemocromatosis o fallos cadena

respiratoria.
 Grupos 1 y 2.
Hipertransaminasemia, hiperbilirrubinemia, disminucion del tiempo de protrombina,
aumento del acido láctico.

3. Ictericia colestásica + fallo de medro = déficit α-1-AT, alteraciones en el metabolismo de los ácidos
biliares, alteraciones peroxisosomales, defectos en la síntesis de colesterol.
 Grupo 3.
Aumento de la bilirrubina conjugada y GGT normal o alta.

4. Hepatoesplenomegalia: defectos almacenamiento lisosomal.

Síntomas cardiológicos
 El distress metabólico puede conllevar una serie de síntomas cardiológicos,
con o sin cardiomiopatía (dilatada o hipetrófica).

 Sintomas cardiacos + hipotonia + fallo de medro: grupo 2!

Los defectos de la oxidación de los ácidos grasos dan típicamente lugar a arritmias y defectos
de la conducción: bloqueos auriculoventriculares, bloqueos de rama o defectos de la conducción.

Enfermedad de Pompe: linfocitos vacuolados.

Los fallos en la cadena respiratoria suelen acompañarse de acidosis láctica.

 Alteraciones congénitas de la glicosilación (Grupo 3) pueden dar lugar a este tipo de

síntomas por daño en el pericardio, taponamiento cardíaco y cardiomiopatía.
Hipoglucemia
 En hiperinsulinismo y en alteraciones de la oxidación de los ácidos grasos.

 En las enfermedades por almacenamiento del glucógeno: GLUCOGENOSIS.

Asociada a afectacion hepática o

muscular.

El metabolismo de los hidratos de

carbono en el hígado se ve afectado y
por tanto la homeostasis de la
glucemia.

En el músculo, el glucógeno es el
sustrato para generar ATP
(contracción).
 PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
 EN SANGRE  EN ORINA

 Recuento celular  Olor y color

 Electrolitos (anion GAP)  Acetona
 Gasometría  Sustancias reductoras
 Glucosa  Cuerpos cetónicos
 Acido úrico  pH
 Tiempo de protrombina  Sulfitos
 Transaminasas  Electrolitos
 Amoniemia  Ácido úrico
 Acido láctico. Piruvico.
 Acidos grasos libres.

 Ecocardiografía, ECG, ecografia transfontanelar,

radiografía de tórax, punción lumbar.

Cotejar screening  analitica fase aguda  corregir hipoglucemia, acidosis y aportar coenzimas
 congelar orina y plasma  contactar con un experto.
Weiner DL, Fleisher GR, Ludwig S, Henretig FM. Textbook of pediatric emergency medicine. Metabolic emergencies. 5th ed. Philadelphia 2006.p.1193.
Calvo M, Artuch R, Macia E. Diagnotic approach to inborn errors of metabplismo in a emergency unit. Pediatr emerg care 2000; 16:405.
 CINCO GRUPOS DE ALT.
METABÓLICAS
1. CETOSIS: Grupo 1.
Enf. Jarabe de Arce.

2. CETOACIDOSIS CON HIPERAMONIEMIA: Grupo 1.

Acidosis sin cetosis y con hipoglucemia: Grupo 2.
Sintomas cardiacos: Oxidacion de los ácidos grasos.

3. DETERIORO NEUROLOGICO CON ACIDOSIS LÁCTICA: Grupo 2.

Acidosis bien tolerada, moderada, que remite tras bicarbonato. Elevación del anión GAP.
Descartar hipoxia: en hipoxia no hay cetosis.
Descartar déficit de biotina: administrar en acidosis lácticas de causa desconocida.

4. A) DETERIORO NEUROLOGICO CON HIPERAMONIEMIA SIN CETOACIDOSIS: Grupo 1.

Diagnóstico diferencial con grupo 2: hipoglucemia, insuficiencia hepática, sint cardiacos y musculares.
B) DETERIORO NEUROLOGICO SIN HIPERAMONIEMIA SIN CETOACIDOSIS: Grupo 3.
Tres del Grupo 2: déficit de sulfito oxidasa , hiperglucemia no cetósica y alt. Oxidación ácidos grasos.

5. HEPATOMEGALIA Y DISFUNCION HEPÁTICA.

Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, Behrman RE. Nelson Textbook of Pediatrics.19th ed. Philadelphia: Saunders; 2011.p.414-416.
Weiner DL, Fleisher GR, Ludwig S, Henretig FM. Textbook of pediatric emergency medicine. Metabolic emergencies. 5th ed. Philadelphia 2006.p.1193
 ACTITUD DE URGENCIA
SOPORTE VITAL

 Asistencia respiratoria (oxígeno, ventilación)

 Equilibrio electrolítico y ácido-base (glucemia/acidosis)
 Control infeccioso

DEPURACIÓN ENDÓGENA DE TOXINAS

 Aporte calórico >25% del normal (anabolismo)

 Prescindir del principio inmediato fuente del tóxico
 Detener alimentación enteral / parenteral
 Limitar ingesta proteica.
 Glucosa i.v 15-25% vía central (insulina 0,05/UI/kg/h)

DEPURACIÓN EXÓGENA • EIM de aa cadena ramificada

 Hemodiálisis • Hiperamoniemias > 400 mcg/dl
(o menos y sin resp inicial)
 Hemodiafiltración
• Clínica de intoxicación grave
• Acidosis metabólica grave

Couce Pico ML, Fernandez Lorenzo JR, Fraga Bermúdez JM. Enfermedades congénitas del metabolismo en el período neonatal. Asociación Española
de Pediatría 2008.
 ACTITUD DE URGENCIA
APORTAR FACTORES DEFICITARIOS

Cofactores vitamínicos a dosis farmacológicas

 Riboflavina (B2): 50 mg/6h enteral
 Piridoxina (B6): 100 mg/Kg i.v y EEG
 Hidroxicianocobalamina (B12): 1-2 mg/día i.v
 Biotina: 10-20 mg/día i.v o enteral
 Carnitina: 50 mg/kg/día en 4 dosis
 Tiamina (B1), Coenzima Q, NTBC (quelante de succinilacetona), glicina...

Fármacos
 Hiperamoniemia moderada
 Arginina, Benzoato de Na, Fenilbutirato de sodio

Weiner DL, Fleisher GR, Ludwig S, Henretig FM. Textbook of pediatric emergency medicine. Metabolic emergencies. 5 th ed. Philadelphia
2006.p.1193.
 BIBLIOGRAFÍA
 Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, Behrman RE. Nelson Textbook of Pediatrics.19th ed. Philadelphia: Saunders;
2011.p.414-416.

 Couce Pico ML, Fernandez Lorenzo JR, Fraga Bermúdez JM. Enfermedades congénitas del metabolismo en el período neonatal.
Asociación Española de Pediatría 2008.

 Saudubray JM, Nassogne MC, De Lonlay P, Tonati G. Clinical approach to inherited metabolic disorders in neonates: an overview. Semin
Neonatol 2002; 7: 3-15

 Leonard JV, Morris AA. Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting at the time of birth. Acta Paediatr 2006;
95:6.

 Dhamija R, Patterson MC, Wirrell EC. Epilepsy in children: when should we think in a metabolism disease? J Child Neuroll 2012; 27:663.

 Weiner DL, Fleisher GR, Ludwig S, Henretig FM. Textbook of pediatric emergency medicine. Metabolic emergencies. 5th ed. Philadelphia
2006.p.1193.

 Calvo M, Artuch R, Macia E. Diagnotic approach to inborn errors of metabplismo in a emergency unit. Pediatr emerg care 2000; 16:405.

 Waterham HR, Koster J, Romeijn GJ. Mutations in the Bhidroxycolesterol reductasa gene cause desmoterolosis, an austosomal recessive
disorder of choresterol biosynthesis. Am J Um Genet 2001; 69: 685-694.
Gracias por no
 ALGORITMO DIAGNÓSTICO

ACIDOSIS METABOLICA
Sí no

Cetonuria Cetonuria

Sí no Sí no

Hiperlactatemia muy elevada Enfermedad Jarabe Hiperlactatemia Enfermedad Jarabe HIPERAMONIEMIA

de Arce de Arce
Sí no Sí no Sí no

Hiperglicinemia no
Defecto mitocondrial Aciduria Hipoglucemia Aciduria orgánica, Hipoglucemia
cetónica, deficiencia de
orgánica Aciduria piroglutámica
sulfito oxidasa - XO

Sí no Sí no

Oxidación de ácidos grasos, enfermedad Cadena respiratoria Oxidación de ácidos grasos , Trastornos del
por almacenamiento de glucógeno, hiperinsulinismo variante ciclo de la urea
defectos de gluconeogénesis (glutamato deshidrogenasa)