Errores Congenitos Del Metabolismo

J.M. Saudubray, MC Nassogne, Pde Lonlay and G.
Touati
Clinical approach to inherited metabolic disorders in neonates: an
overview. Semin Neonatol 2002;7:3-15
Helene Ogier de Baulny
Manegement and emergency treatments of neonates with a suspicion
of inborn errors of metabolism. Semin Neonatol 2002;7:17-27
P.Sanjurjo Crespo
Monografía 2004: Urgencias metabólicas en el periodo neonatal y del
lactante
ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO
Diego López de Lara
Unidad de Endocrinología Infantil
Pediatría HCSC 2013
INTRODUCCIÓN
• Son enfermedades producidas por mutaciones en los
genes de proteínas concretas
– Estructura primaria
Enzima
– Cantidad sintetizada Receptor
Vehículo de transporte
De membrana
Estructural
Capacidad funcional afectada

INTRODUCCIÓN
• La mayoría de las mutaciones no conllevan secuela clínica
• Diferencias polimorfas : POLIMORFISMO GENÉTICO
• Estados patológicos
– Leves
– Mortales
• Síntomas y signos de muy distinto carácter
Acidosis metabólica Vómitos persistentes
Olor caracteristico Fallo de medro Retraso del desarrollo
Metabolitos en sangre y orina Hepatomegalia

INTRODUCCIÓN
• Individualmente muy raros pero colectivamente numerosos
• Espectometría de masas en tandem :

– Screening neonatal de enfermedades hereditarias
Se identifican las formas leves
• Alteraciones de la oxidación de ácidos grasos
• Aminoacidopatías
• Acidurias orgánicas
– Muchos ECM no pueden ser reconocidos a tiempo por los

screening – test neonatales
• Lentos
• Caros
• Irrealizables en ocasiones
INTRODUCCIÓN
• Los ECM que producen síntomas en el periodo neonatal
– Graves
– A menudo mortales
• Tratamiento inmediato (si existe)
• Síntomas inespecíficos
• Parecidos a los de los niños con SEPSIS
• Recién nacido grave Posibilidad de ECM

Estudios especiales
Sospecha fundada
INTRODUCCIÓN
• Lactantes normales al nacer
Pasan unas horas
Letargo Convulsiones
Dif alimentacion Vómitos
EHP
Deterioro clínico
Posibilidad de ECM
INTRODUCCIÓN
• El diagnóstico suele precisar estudios analíticos especificos
pH HCO3 NH4-
Normales ???
Aminoacidopatias NH4- ALTO
Galactosemia Acidemias
orgánicas
pH y HCO3 bajos
Ciclo de la Urea
pH y HCO3 normales
INTRODUCCIÓN
• Los ECM que producen síntomas en el periodo
postnatal
– Mas leves, comienzo mas insidioso
– Retraso en el Dx meses – años
– Sintomas inespecificos …. Que se atribuyen a otras causas
• Retraso mental
• Deficit motores
• Convulsiones
• Sintomas regresivos
• Vomitos
• Miopatia
• Miocardiopatia
REGLAS CLÍNICAS
1. Pensar en los ECM paralelamente a otros Dx más probables
(sepsis)
2. El RN tiene aparentemente un repertorio limitado de
respuesta ante una enfermedad grave (alimentación, letargia,
hipotonía...)
3. Pensar sistemáticamente en los ECM tratables (“tipo
intoxicación”)
4. Aunque muchos de estos ECM son hereditarios, autosómicos
recesivos, la mayoría se presentan de forma esporádica
5. La aproximación diagnóstica se puede hacer con un
adecuado uso de las pruebas diagnósticas accesibles
habitualmente
6. Diagnostico de sospecha manejo de urgencia
protocolizado
CLASIFICACIÓN
• Grupo 1: Trastornos que ocasionan
“intoxicación”
• Grupo 2: Trastornos que involucran al

metabolismo energético
• Grupo 3: Trastornos de la síntesis o

catabolismo de moléculas complejas
CLASIFICACIÓN
• Grupo 1
– Errores innatos del metabolismo intermedio
– Progresiva intoxicación por acumulación de un tóxico
– Metabolito proximal al BLOQUEO METABÓLICO
• Aminoacidopatías : Enf de la orina con olor a jarabe de arce
(EOJA)
• Acidemias orgánicas: metilmalónica, isovalérica, propiónica...
• Trastornos del ciclo de la urea
• Intolerancias a los azúcares: galactosemia, intolerancia a la
fructosa
– Clínica similar
Intervalo libre de síntomas “Clínica de intoxicación”
vómitos letargia coma Fallo hepático
– Muchos de ellos son tratables (dietas especiales,diálisis
peritoneal, hemodiafiltración)
CLASIFICACIÓN
“intoxicación”


CLASIFICACIÓN
• Grupo 2
– Síntomas debidos a deficiencias en producción o utilización de energía
• Fallo hepático, miocárdico, muscular, cerebral
– Predominantemente presentan HIPOGLUCEMIA
• Glucogenosis, alt neoglucogénesis e hiperinsulinismos, oxidación de los

ác grasos, acidemias lácticas congénitas
– Fallo de medro
– Hipoglucemia severa
– Hiperlactoacidemia Hipoglucemia =
– Hipotonía generalizada severa – miopatía tratamiento
– Cardiomiopatía – fallo cardiaco
– Arritmias – defectos de conducción – colapso circulatorio
– Muerte súbita Acidemias
– Dismorfia - malformaciones orgánicas =
generalmente no
tratamiento
CLASIFICACIÓN
“intoxicación”


CLASIFICACIÓN
• Grupo 3
– Alteraciones en la síntesis o en el catabolismo de moléculas
complejas
– Síntomas son :
• PERMANENTES
• PROGRESIVOS
• NO RELACIONADOS CON LA INGESTA DE ALIMENTOS
• Independientes de procesos intercurrentes
– Enfermedades lisosomales
– Enfermedades peroxisomales
– Alteraciones procesamiento intracelular
– Alteraciones en la síntesis del colesterol
No tratamiento de emergencia
PRESENTACIÓN CLÍNICA
• Respuesta limitada a la enfermedad grave
• Síntomas INESPECÍFICOS (distrés, succión, hipotonía,
letargia, vómitos, deshidratación...)
• Fácilmente atribuíbles a una infección grave
• Errores diagnósticos: importancia de necropsia
• Intensa asociación con RECIÉN NACIDOS A

TÉRMINO
DETERIORO NEUROLOGICO
• Grupo 1 : Coma / letargia
– Intervalo libre de síntomas (horas-semanas) (embarazo normal,

niño sano?)
– Deterioro progresivo sin razón aparente (no respuesta a terapéutica
sintomática)
– Dificultades en la alimentación – coma inexplicable
– Alt neurovegetativas – hipo, apneas, bradicardia, hipotermia
– Hipertonía relativa, opistótonos / boxeo, pedaleo
– Hipotonía axial, hipertonía de miembros, mioclonías (confusión
con convulsiones)
DETERIORO NEUROLOGICO
– OLOR ANORMAL (metabolitos volátiles)
– EOJA, Acidemia Metilmalónica, Propiónica, Isovalérica, DCM, alt ciclo
de la urea
– Cromatografia de aminoácidos en orina y sangre, Test de Guthrie...
• Grupo2
– Más variabilidad, a veces sin intervalo libre de síntomas
– HIPOTONÍA GENERALIZADA, deterioro neurológico rápido y
progresivo
– Rara vez la letargia y el coma como síntomas de comienzo
– Hiperlactoacidemia con o sin acidosis metabólica
– Síntomas hepáticos - cardiacos
CONVULSIONES
• Como primer síntoma o aisladas son raras excepto:
• Piridoxina – dependientes
• Folínico sensibles
Tratables
• Déficit carboxilasa múltiple
• Malabsorción congénita de Mg
• Hiperglicinemia no cetósica
• Déficit sulfito oxidasa
• Trastornos peroxisómicos (Sd Zellweger, Sd Refsum, Adrenoleucodistrofia neonatal...)
• EOJA, acidurias orgánicas, alt ciclo de la urea.... NO DEBUTAN ASÍ

– Estupor, coma, hipoglucemia
HIPOTONÍA
• Síntoma común en RN enfermos
• Enf no metabólicas como Trastornos neuromusculares
• Sólo unos pocos ECM se presentan con HIPOTONÍA AISLADA
• Se excluyen aquellos síndromes polimalformativos conocidos
– Sd de Prader – Willi, Sd Down
• Las hipotonías más severas se observan en:

– Hiperlactoacidemias hereditarias
– Enfermedades mitocondriales
– Alteraciones del ciclo de la urea
– Hipoglicinemia no cetósica
– Trastornos peroxisomales
• Acidurias orgánicas
PRESENTACIÓN HEPÁTICA
• Importancia del diagnóstico
– Tratamiento dramáticamente efectivo (galactosemia, tirosinemia tipo 1...)
• Falsos diagnósticos de ECM (atresia biliar, displasia septoóptica, sepsis)
• Signos de fallo hepático: hepatoesplenomegalia, ictericia colestásica,
coagulopatía, encefalopatía y ascitis
• 4 grupos clínicos
– Hepatomegalia + hipoglucemia + convulsiones (glucogenosis I y III,
hiperinsulinismos, def gluconeogénesis)
– Sd de fallo hepático (int fructosa, galactosemia, tirosinemia I,
hemocromatosis neonatal)
– Ictericia colestásica + fallo de medro (alfa 1 antitripsina, enf Byler, ECM
ác biliares, enf peroxisomales, Niemann-Pick)
– Hepatoesplemomegalia (enf lisosomales)
PRESENTACIÓN CARDIACA
• El fallo cardiaco, miocardiopatía, hipotonía, debilidad muscular, fallo
de medro
– 1.Enf cadenas respiratorias mitocondriales
– 2.Enf de Pompe o glucogenosis tipo II
– 3.Trastornos hereditarios de la glicosilación
– 4.Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

• Vía esencial de producción de energía
• Especial importancia durante el ayuno
• Utilización de grasa como sustrato energético en vez de hidratos de carbono
• Músculo esquelético y corazón
PRESENTACIÓN HIPOGLUCEMIA
• 1.Hiperinsulinismos
• 2.Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos
• 3.Enfermedades por almacenamiento de glucógeno (Glucogenosis)

– 12 formas de glucogenosis (nº - nombre propio)
• Glucogenosis I , enf de Von Gierke
• Glucogenosis II, enf de Pompe.....
– Hepática / muscular
• El metabolismo de los HdC en el hígado : homeostasis de la glucemia
– Hipoglucemia en ayunas, acidosis láctica y hepatomegalia
• En el músculo, el glucógeno aporta el sustrato para generar ATP (contracción)
¿Cómo debemos actuar ante la sospecha de
un EIM de comienzo neonatal?
SANGRE ORINA
Amonio Gasometría Olor

Ácido láctico Iones Cuerpos cetónicos
Ácido pirúvico Hemograma pH
Glucosa Cuerpos cetónicos Cetoácidos (DNPH)
Ácidos grasos Función hepática Sust reductoras (Clinitest)
Aminoácidos Ácido úrico Sulfitos (Sulfitest)
Reacción de Brand
ACTITUD DE URGENCIA
• Soporte vital
– Asistencia respiratoria (O2, ventilación)
– Equilibrio electrolítico y ácido – base (glucemia/acidosis)
– Control infeccioso
• Depuración toxinas endógena

– Aporte calórico >25% del normal (anabolismo)
– Prescindir del principio inmediato fuente del tóxico
– Detener alimentación enteral / parenteral
– Limitar ingesta proteica (MCT?)
– Glucosa i.v 15-25% vía central (insulina 0,05/UI/kg/h)
ACTITUD DE URGENCIA
• Aportar factores deficitarios
– Cofactores vitamínicos a dosis farmacológicas
• Riboflavina (B2): 50 mg/6h enteral
• Piridoxina (B6): 100 mg/Kg i.v y EEG
• Hidroxicianocobalamina (B12): 1-2 mg/día i.v
• Biotina: 10-20 mg/día i.v o enteral
• Carnitina: 50 mg/kg/día en 4 dosis
• Tiamina (B1), Coenzima Q, NTBC (quelante de succinilacetona), glicina...
• Fármacos
– Hiperamoniemia moderada
• Arginina, Benzoato de Na, Fenilbutirato de sodio
ACTITUD DE URGENCIA
• Depuración exógena
– Diuresis forzada (poco eficaz)
– Diálisis peritoneal
– Hemodiálisis
– Hemodiafiltración
– EIM de aa cadena ramificada

– Hiperamoniemias > 400 mcg/dl (o menos y sin resp inicial)
– Clínica de intoxicación grave
– Acidosis metabólica grave
CONCLUSIONES
• Impulsar y mejorar la sospecha clínica de los EIM
• Es necesario el conocimiento de ciertos
síndromes clínicos y bioquímicos
• Actuaciones terapéuticas de carácter agudo
mejoran claramente el pronóstico
• Hospitales terciarios: stock de fármacos para el
debut de enfermedad metabólica aguda
• Conexión Neonatólogo – Pediatra – Experto en
EIM

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J.M. Saudubray, MC Nassogne, Pde Lonlay and G.

Capacidad funcional afectada

• Síntomas y signos de muy distinto carácter

Acidosis metabólica Vómitos persistentes

Olor caracteristico Fallo de medro Retraso del desarrollo

Metabolitos en sangre y orina Hepatomegalia

• Espectometría de masas en tandem :

– Muchos ECM no pueden ser reconocidos a tiempo por los

• Recién nacido grave Posibilidad de ECM

Pasan unas horas

• Grupo 2: Trastornos que involucran al

• Grupo 3: Trastornos de la síntesis o

• Grupo 2: Trastornos que involucran al

• Grupo 3: Trastornos de la síntesis o

• Glucogenosis, alt neoglucogénesis e hiperinsulinismos, oxidación de los

• Grupo 2: Trastornos que involucran al

• Grupo 3: Trastornos de la síntesis o

• Intensa asociación con RECIÉN NACIDOS A

– Intervalo libre de síntomas (horas-semanas) (embarazo normal,

• EOJA, acidurias orgánicas, alt ciclo de la urea.... NO DEBUTAN ASÍ

• Las hipotonías más severas se observan en:

– 4.Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

• 3.Enfermedades por almacenamiento de glucógeno (Glucogenosis)

Amonio Gasometría Olor

• Depuración toxinas endógena

– EIM de aa cadena ramificada

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